CH636643A5 - Tablet containing test reagents, process for its preparation, and its use - Google Patents

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CH636643A5
CH636643A5 CH287678A CH287678A CH636643A5 CH 636643 A5 CH636643 A5 CH 636643A5 CH 287678 A CH287678 A CH 287678A CH 287678 A CH287678 A CH 287678A CH 636643 A5 CH636643 A5 CH 636643A5
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Description

Gegenstand der Erfindung ist somit eine Tablette für die Untersuchung von Mikroorganismen, die durch einen Gehalt an einer mikroporösen, festen und nicht zerbröckelnden Lösung eines Testreagens und einem organischen Trägerstoff gekennzeichnet ist.
Als Trägerstoff für die erfindungsgemässe Tablette geeignet ist jede organische Verbindung, die zu einer nicht zerbröckelnden mikroporösen Matrix gefriergetrocknet werden kann.
Diese Matrix ist vorzugsweise hydrophil und nicht hygroskopisch, selbstverständlich bakteriologisch inert und mit dem Reagens verträglich. Der Trägerstoff sollte wasserlöslich sein, um ein leichtes Freisetzen des Reagens aus der Tablette beim Kontakt mit dem wässrigen Medium zu ermöglichen. Ausserdem sollte die Tablette genügend steif sein, damit sie beim Handhaben nicht zu leicht verformt wird.
Geeignete organische Trägerstoffe für die erfindungsgemässe Tablette sind organische synthetische Polymerisate, wie Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylpyrrolidon-Polyvinylacetat-Copolymerisate, organische halbsynthetische Polymere, wie Methyl- und Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxy-methylcellulose und andere Cellulosepolymere, einige Saccha-ride, wie Saccharose, Lactose und Mannit. Besonders geeignet sind die im Handel erhältlichen Polyvinylpyrrolidon-Polymeri-sate und Polyvinylpyrrolidon-Polyvinylacetat-Copolymerisate.
Als Testreagens für die erfindungsgemässe Tablette geeignet ist jedes Material, das mit einem bestimmten Mikroorganismus oder einer Klasse von Mikroorganismen eine positive Reaktion gibt, wie das Reagens auf Cytochromoxidase.
Das Testreagens kann auch ein antibakterielles Mittel sein, z.B. ein ß-Lactam-Antibiotikum, wie Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Carbenicillin, Methicillin, Propicillin, Ampicillin, Amoxycillin, Epicillin, Ticarcillin, Cyclacillin, Cephatriazin, Cephaloridin, Cephalothin, Cefazolin, Cephal-exin, Cefoxitin, Cephacetril, Cephamandol, Cephapirin, Ceph-radin und Cephaloglycin sowie andere bekannte Penicilline und Cephalosporine und deren Vorstufen, wie Hetacillin, Metampicillin, der Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl- oder Phthalidylester von Benzylpenicillin, Ampicillin, Amoxycillin oder Cephaloglycin, oder der Phenyl-, Tolyl- oder Indenyl-a-
3
636 643
ester von Carbenicillin oder Ticarcillin und Salze dieser Verbindungen, Aminoglycosid-Antibiotika, wie Gentamycin, Makrolid-Antibiotika, wie Erythromycin, Pseudomonsäure und deren Salze und Ester, die unter der Bezeichnung «MM4550», «MM 13902» und «MM 17880» bekannten Antibiotika und deren Salze, Thienomycin und Clavulansäure, deren Salze, Ester und Äther.
Pseudomonsäure der Formel I
C02(CH2) g.C02H
(I)
ist in der GB-PS 1 395 907 beschrieben.
Die Verbindung «MM4550» der Formel II
die Verbindung «MM 13902» der Formel III
(II)
H03S-0
C-NH-CO-CH.
(III)
und die Verbindung «MM 17880» der Formel IV
H03S-0
CH2CH2-NH-CO-CH3
(IV)
deren Salze sowie deren Herstellungsverfahren sind in den DE-OSen 25 13 855,25 13 854 bzw. 26 09 766 beschrieben. Die Clavulansäure der Formel V
H
(V)
deren Salze und Ester sind in der BE-PS 827 926 und in der DE-OS 25 17 316 beschrieben. Die Herstellung und die Eigenschaften der Äther (z.B. der Methyl- und Äthyläther) der Cla-60 vulansäure sind in der DE-OS 26 46 004 beschrieben.
Die Verbindungen «MM4550», «MM 13902» und «MM17880» und deren Salze, die Clavulansäure, deren Salze, Ester und Äther wirken mit ß-Lactam-Antibiotika synergistisch. Deshalb enthält die erfindungsgemässe Tablette häufig 65 als Testreagens ein ß-Lactam-Antibiotikum und einen dieser Synergisten, im allgemeinen in einem Gewichtsverhältnis von etwa 10:1 bis 1:10.
Als Synergist für die erfindungsgemässe Tablette besonders
636 643
geeignet sind Salze der Clavulansäure, wie das Lithium-, Natrium-, Kalium- und Calciumsalz und ähnliche Salze, die mit Penicillinen und Cephalosporinen gebildet werden, insbesondere das Natrium- und Kaliumsalz, sowie Äther der Clavulansäure, z.B. der Methyl- und Äthyläther.
Als ß-Lactam-Antibiotika, die mit Clavulansäure-Derivaten in der erfindungsgemässen Tablette synergistisch wirken, geeignet sind Penicilline oder Cephalosporine und deren Salze, die in Stellung 6 oder 7 eine Seitenkette der Formel VI haben
D
R - CH - CO -
NH.
(VI)
in der R ein Phenyl-, p-Hydroxyphenyl- oder Cyclohexadienyl-rest ist. Geeignete Penicilline dieses Typs sind Ampicillin und Amoxycillin und deren Salze, wie das Natrium- und Kaliumsalz. Geeignete Clavulansäure-Derivate sind die obenbeschriebenen Clavulansäuresalze.
In diesen Tabletten beträgt das Gewichtsverhältnis von Antibiotikum zu Clavulansäure-Derivat im allgemeinen 10:1 bis 1:10, z.B. 5:1 bis 1:1.
Das Verhältnis von Reagens zu Trägerstoff in der erfindungsgemässen Tablette kann gegebenenfalls verändert werden, vorausgesetzt, es ist genügend Trägerstoff für die Bildung der Matrix vorhanden. Die erfindungsgemässe Tablette enthält beispielsweise 0,1 bis 25 Gewichtsprozente, insbesondere 0,1 bis 10 Gewichtsprozente Reagens.
Die Form der erfindungsgemässen Tablette ist nicht wichtig, solange sie für die Auflösung in einem Lösungsmittel bestimmt ist (z.B. in einem wässrigen Medium zur Herstellung einer Lösung mit einer Standardreagenskonzentration, wie sie für die Bestimmung der Mindesthemmkonzentration durch Serienverdünnung notwendig ist). In diesen Fällen kann die erfindungsgemässe Tablette als Sphäroid, Hemisphäroid, stumpfer Kegel, gegebenenfalls gewölbte Scheibe oder in jeder anderen geeigneten Form vorliegen. Soll die erfindungsgemässe Tablette jedoch anstelle von Papierscheiben im Agar-platt-Empfindlichkeitstest verwendet werden, so ist es wesentlich, dass sie mindestens eine flache runde Oberfläche hat, um durch den Kontakt mit dem Agar eine kontrollierte Diffusion des Reagens zu gewährleisten. Unter diesen Voraussetzungen sind die erfindungsgemässen Tabletten für diesen Zweck in der gleichen allgemeinen Grösse und Form wie die bekannten Papierempfindlichkeitsscheiben geeignet.
Die erfindungsgemässe Tablette hat zweckmässigerweise einen grössten Durchmesser von etwa 2 bis 10 mm, z.B. etwa 6 mm, und wiegt z.B. 1 bis 100 mg, insbesondere 5 bis 50 mg.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Tabletten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Lösung des Reagens und des Trägerstoffs gefriertrocknet. Geeignete Mengen der Lösung werden in Formen gefüllt oder auf eine geeignete Fläche getropft und dann gefriergetrocknet. Je nach Löslichkeit des Reagens und des Trägerstoffs werden die Lösungen entweder in wässrigen oder organischen oder gemischten Lösungsmitteln hergestellt. Das Reagens und der Trägerstoff werden in dem Lösungsmittel in den für die Tablette notwendigen Verhältnissen gelöst. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind inerte flüchtige Lösungsmittel, wie sie für die Gefriertrocknung geeignet sind, z.B. Wasser, tert.-Buta-nol, Acetonitril, Carbonsäuredimethylester und Dimethylsulf-oxid. Wo es möglich ist, wird Wasser als Lösungsmittel bevorzugt.
Zweckmässigerweise enthält die zu gefriertrocknende Lösung etwa 3 bis 25% Trägerstoff.
Bei der Gefriertrocknung von herkömmlichen mit Reagenslösung angefeuchteten Papierscheiben treten eine Anzahl von Nachteilen auf, z.B. schlechter oder unvollständiger Kontakt mit dem Wärmeleitmedium oder grosse Handhabungsprobleme sowohl vor als auch nach der Trocknung. Diese Nach-5 teile werden im erfindungsgemässen Verfahren überwunden. An sich kann man zur Feststellung des geeigneten Trägerstoffs das erfindungsgemässe Verfahren mit ganz bestimmten Reagenzien und Trägerstoffen durchführen und die Tablette dann auf ihre Mikroporosität und Festigkeit untersuchen.
io Die erfindungsgemässen Tabletten sollen in Gegenwart eines Trockenmittels gelagert werden.
Die erfindungsgemässen Tabletten können dazu verwendet werden, bei der Bestimmung von Mikroorganismen eine bekannte Mikrodosis eines Testreagens zur Verfügung zu stel-15 len. Ist z.B. das Reagens ein Indikator für einen bestimmten Mikroorganismus, so können die Tabletten zur Bestimmung eines unbekannten Mikroorganismus verwendet werden, wobei • eine wirkungsvolle Medikamenttherapie dann darauf abgestimmt werden kann.
2o Ist das Reagens ein antibakterielles Mittel, so kann die Empfindlichkeit eines bestimmten Mikroorganismus gegenüber diesem antibakteriellen Mittel in herkömmlichen Bestimmungen der Mindesthemmkonzentration oder der Hemmzone auf Agarplatten untersucht werden. 25 Die erfindungsgemässen Tabletten können aber auch für andere Zwecke als für Empfindlichkeitsbestimmungen von Mikroorganismen verwendet werden, z.B. für die chemische Untersuchung des Reagens selbst.
Die erfindungsgemässen Tabletten haben folgende zusätz-30 liehe Vorteile:
1. Sie verbessern die Löslichkeit von wenig löslichen oder unlöslichen Reagenzien.
2. Nach dem Gefriertrocknen verleihen sie Reagenzien, die in Lösung oder während des Trocknens bei normalen Tempera-
35 turen nicht stabil sind, eine gute Stabilität.
3. Die Verwendung von wasserlöslichen Trägerstoff en in den erfindungsgemässen Tabletten bedingt, dass das Reagens in wässrigen Medien vollständig zur Verfügung steht.
4. Sie erlauben eine gute Reproduzierbarkeit.
40 5. Sie können gegebenenfalls sterilisiert werden.
6. Sie sind leicht zu handhaben, z.B. mit Pinzetten.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
45 110 mg Natriumamoxycillin werden in 25 ml Wasser gelöst. 64 mg Clavulansäure-lithiumsalz werden in weiteren 20 ml Wasser gelöst. 3 ml der Amoxycillinlösung und 2 ml der Clavu-lansäurelösung werden zu einer Lösung von 2 g Polyvinylpyrrolidon in 10 ml Wasser gegeben, die Lösung wird auf 20 ml mit so Wasser aufgefüllt. 50-mg-Tropfen dieser Lösung werden bei Raumtemperatur auf ein Blech aus rostfreiem Stahl getropft und 1 Stunde bei —40 °C gefroren. Unter vermindertem Druck werden die Tropfen im Verlauf von 24 Stunden bei einer Endtrockentemperatur von 40 °C gefriergetrocknet. Man erhält 55 harte Tabletten in Form von nicht zerbröckelnden mikroporösen Scheiben.
Beispiel 2
100 mg Dinatriumticarcillin werden in 50 ml Wasser aufge-60 löst. 33 mg Clavulansäure-lithiumsalz werden in weiteren 100 ml Wasser gelöst. 5 ml der Ticarcillinlösung und 5 ml der Cla-vulansäurelösung werden zu einer Lösung von 3 g eines Copo-lymerisats, das aus 60% Vinylpyrrolidon und 40% Vinylacetat besteht, in 10 ml Wasser gegeben. 75-mg-Tropfen der entstände-65 nen Lösung werden bei Raumtemperatur auf ein Blech aus rostfreiem Stahl getropft und bei —40 °C 1 Stunde gefroren. Unter vermindertem Druck werden diese Tropfen bei einer Endtrok-kentemperatur von 40 °C 24 Stunden gefriergetrocknet. Man
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erhält harte Tabletten in Form von nicht zerbröckelnden mikroporösen Scheiben.
Die in der Tabelle angegebenen Tabletten werden entsprechend hergestellt. Es handelt sich allgemein um nicht zerbrök-kelnde und mikroporöse Scheiben.
Die Tabletten der Beispiele 3 bis 12 werden auch auf Kunststoffflächen mit Vertiefungen (Durchdruckpackungen) und in einem Metallformer hergestellt, man erhält Tabletten in Form von stumpfen Kegeln bzw. Scheiben.
Die mit Natriumcarboxymethylcellulose gebildeten Tabletten sind zwar deformierbar, sie zerbröckeln jedoch nicht.
; Das als Träger verwendete Polyvinylpyrrolidon-Polyvinyl-acetat-Copolymerisat ist wasserlöslich und besteht aus 60% Vinylpyrrolidon und 40% Vinylacetat.
Tabelle
Bei- Reagens/ spiel Scheibe, Mg
Konzentration der ursprünglichen Reagenslösung (A)
Trägerin der Lösung (B), g/100ml
Herstellungs- Tropfen-
Trägerendkonzentration in gewicht,
der gefriergetrockneten mg
Lösung, %
76
15
76
15
76
15
76
15
3 Gentamycin, 250
4 Erythromycin, 250
5 Pseudomonsäure, 250
6 Cytochrom-Oxi-dase-Reagens,
100
20 mg freie Säure in 3 ml H2O dito
38 mg in 5 ml H2O 52 mg in 20 ml H2O
Polyvinylpyrrolidon/ Polyvinylacetat, 30 dito dito dito
2 ml (A) + 2 ml (B) dito
5 ml (A) + 5 ml (B) dito
7
Lithiumclavulan-
28 mg dito dito
76
15
säure, 20
in 50 ml H2O
8
dito
32,3 mg
Natriumcarboxyme dito
130
4
in 100 mimO
thylcellulose, 8
9
dito dito
Saccharose, 30
dito
130
15
10
Natrium-Fluclo-
85,4 mg
Natriumcarboxyme dito
130
4
xacillin, 50
in 100 ml H2O
thylcellulose, 8
11
Ampicillin, 20
36 mg
Natriumcarboxyme
5 ml (A)
130
4
in 100 ml H2O
thylcellulose, 8
+ 5 ml (B)
12
Ampicillin, 20
dito
Saccharose, 30
dito
130
15
Hi

Claims (20)

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1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung des Testrea- 50 gens und des Trägerstoffs gefriertrocknet.
1. Tablette für die Untersuchung von Mikroorganismen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer mikroporösen festen, nicht zerbröckelnden Lösung eines Testreagens und einem organischen Trägerstoff. 5
2. Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Trägerstoff ein gefriertrockenbares Material enthält, das eine nicht zerbröckelnde mikroporöse Matrix bildet.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Tablette nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen wasserlöslichen Trägerstoff enthält. 10
4. Tablette nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Trägerstoff Polyvinylpyrrolidon oder ein Polyvinyl-pyrrolidon-Polyvinylacetat-Copolymerisat enthält.
5. Tablette nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Testreagens ein antibakterielles Mittel enthält. 15
6. Tablette nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Testreagens ein ß-Lactam-Antibiotikum enthält.
7. Tablette nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Testreagens ein ß-Lactam-Antibiotikum und einen Synergisten dafür enthält. 20
8. Tablette nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Penicillin oder Cephalosporin oder deren Salz mit einer Seitenkette der Formel VI in Stellung 6 oder 7
R -
D
CH - CO !
NH_
(VI)
30
in der R ein Phenyl-, p-Hydroxyphenyl- oder Cyclohexadienyl-rest ist, und Clavulansäure, deren Salz, Ester oder Äther enthält.
9. Tablette nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass 35 sie das Penicillin oder Cephalosporin und das Clavulansäurede-rivat in einem Gewichtsverhältnis von 5:1 bis 1:1 enthält.
10. Tablette nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Testreagens 0,1 bis 25% der Tablette ausmacht.
11. Tablette nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeich- 40 net, dass sie ein Gewicht von 1 bis 100 mg hat.
12. Tablette nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen grössten Durchmesser von 2 bis 10 mm hat.
13. Tablette nach Anspruch 1 bis 12, in Form einer gegebenenfalls gewölbten Scheibe. 45
14. Tablette nach Anspruch 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine spezifische Mikrodosis des Testreagens enthält.
15. Verfahren zur Herstellung der Tablette nach Anspruch
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Lösung in Formen füllt oder auf eine Fläche tropft und dann gefriertrocknet.
17. Verfahren nach Anspruch 15 und 16, dadurch gekenn- 55 zeichnet, dass man als Lösungsmittel für die Lösung Wasser verwendet.
18. Verfahren nach Anspruch 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung mit einem Trägerstoffgehalt von 3 bis 25 g/100 ml Lösung gefriertrocknet. 60
19. Verwendung der Tablette nach Anspruch 1 zur Bestimmung der Empfindlichkeit eines Mikroorganismus gegenüber einem Testreagens.
20. Verwendung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man den Mikroorganismus mit der Tablette in Berüh- 65 rung bringt.
Es ist bekannt, dass man die Empfindlichkeit von Mikroorganismen, wie Bakterien, gegenüber Antibiotika herkömmlicherweise im Mikromassstab bestimmen kann. In einem dieser Verfahren wird eine Serienverdünnung des Antibiotikums hergestellt, in ein geeignetes Medium, wie Brühe oder Agar, einverleibt und das Bakterium mit jeder Verdünnung in herkömmlicher Weise beimpft. Durch Feststellen der Mindestkonzentration an Antibiotikum, bei der kein Bakterienwachstum mehr erfolgt, kann die Mindesthemmkonzentration des Antibiotikums bestimmt werden. In einem andern Verfahren werden mit dem Antibiotikum imprägnierte Papierscheiben auf die mit dem Bakterium beimpften Agarplatten gelegt und das Wachstum beobachtet. Unter der Voraussetzung, dass die Antibiotikumkonzentration auf der Scheibe genügend hoch ist,
kann man um jede Scheibe eine Zone beobachten, in der die Konzentration an dem diffundierten Antibiotikum hoch genug ist, um das Wachstum zu verhindern. Aus den Abmessungen dieser Zonen und der Antibiotikumkonzentration in den Scheiben kann man die Mindesthemmkonzentration des Antibiotikums gegen dieses Bakterium berechnen.
Man kann aber auch einen unbekannten Mikroorganismus mit Material, das in Gegenwart eines bekannten Mikroorganismus eine positive Reaktion gibt, bestimmen.
Es wurde nun festgestellt, dass man Testreagenzien enthaltende Tabletten herstellen kann. Diese Tabletten sind leicht zu handhaben, enthalten die entsprechenden Mikromengen an Testreagenzien und können z.B. für die oben beschriebene Untersuchung von herkömmlichen Mikroorganismen verwendet werden.
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