CH636845A5 - N(1)-acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane, verfahren zur herstellung derselben und sie enthaltende arzneimittel. - Google Patents

N(1)-acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane, verfahren zur herstellung derselben und sie enthaltende arzneimittel. Download PDF

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CH636845A5 CH503478A CH503478A CH636845A5 CH 636845 A5 CH636845 A5 CH 636845A5 CH 503478 A CH503478 A CH 503478A CH 503478 A CH503478 A CH 503478A CH 636845 A5 CH636845 A5 CH 636845A5
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Description

Die Erfindung betrifft neue N1-Acyl-2-hydroxy-l,3-di-aminopropane, deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen als Wirkstoff enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Einige, vom hier beanspruchten Schutz ausgenommene Nj-Acyl-l-hydroxy-l^-diaminopropane sind z.B. in den DE-OS 22 21 558, DE-OS 23 14 993, DE-OS 24 48 259, DE-OS 25 20 937 sowie der CH-PS 605 834 beschrieben worden und stellen dort wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Benzodiazepin- und Benzodiazocinderivaten dar, welche das Zentralnervensystem beeinflussen und aufgrund ihrer Eigenschaften als Tranquilizer, Sedative oder Anticonvulsiva dienen können. Eine selbständige pharmakologische Wirkung ist für diese N1-Acyl-2-hydroxy-l,3-diamino-propane nicht beschrieben worden.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue l-Acyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropane mit eigenen wertvollen pharmakologischen und therapeutischen Eigenschaften zu schaffen.
Überraschenderweise wurde nämlich gefunden, dass die neuen N1-Acyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropane einen ulkus-therapeutischen Effekt besitzen, ohne dass Einflüsse auf die Magensekretion und das Zentralnervensystem gegeben sind.
Die neuen Nj-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane besitzen die allgemeine Formel I
r, -c0-nh-ch-,-ch-ch_-n
I I
oh r
Ä4
wobei Rj ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein
1.3-Pentadien-l-ylrest, ein Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-methylenrest mit jeweils 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls mit einer Methylgruppe substituiert sind, ein Cycloalken- oder Cycloalkenmethylenrest mit jeweils 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls mit einer Methylgruppe substituiert sind, ein Adamantyl-oder Adamantylmethylenrest, ein Phenylmethylen-, Phenyl-äthenylen-, 3,4-Dimethoxyphenylmethylen-, 3,4-Dimethoxy-phenyläthylenrest, ein Dimethoxyphenyl-, 3,4-Methylendi-oxyphenyl-, 3,4-Äthylendioxyphenyl-, 2-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl- oder 2-Trifluormethylphenylrest, ein 2-, 3-oder 4-Pyridylrest oder ein 2-Furylrest ist, R2 ein Wasserstoffatom, ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Methoxyäthylrest ist, R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, C1-C3-Alkyl- oder C^Cj-Alkoxyreste darstellen, mit Ausnahme der Verbindungen, in welchen Ri
3.4-Dimethoxyphenyl, 2-Trifluormethylphenyl oder 2-Furyl, R2 Methyl, R3 ein Wasserstoffatom und R4 4-Chlor sind, bzw. Rt 3,4-Dimethoxyphenyl, R2 Methyl, R3 und R4 zusammen 3,4-Dimethoxy sind, bzw. Rx 2-Fluorphenyl, R2 Methyl oder Äthyl, R3 ein Wasserstoffatom und R4 4-Chlor sind, bzw. Rj 2-Fluorphenyl, R2 Methyl, R3 und R4 je ein Wasserstoffatom sind, sowie deren Säureadditionsverbindungen, oder wobei Rt Dimethoxyphenyl, 3,4-Methylendioxy-phenyl, 3,4-Äthylendioxyphenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Fluor-phenyl oder 2-Trifluormethylphenyl ist, R2 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Methoxyreste sind.
Als gerade oder verzweigte Alkylreste für Ri kommen beispielsweise in Frage: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, 2-Butyl, 2-Methylpropyl, tert.-Butyl, Pentyl, 2-Pentyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 3-Pentyl, 1,1-Dimethylpropyl, 5 Neophentyl, Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, 1,1-Dimethylbutyl, Heptyl, 2-Heptyl, 3-Heptyl, 4-Heptyl, Octyl, 3,4,4-Trimethyl-pentyl, 1-Methyl-l-äthylpentyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Do-decyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Hepta-decyl, Octadecyl, Nonadecyl oder Eicosyl. Bevorzugt werden io die Alkylreste mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen.
Geeignete Alkenylreste sind beispielsweise Vinyl, 1-Pro-pen-l-yl, Allyl, 3-Buten-l-yl, 2,2-Dimethylvinyl, 1,2-Dime-thylvinyl, 1-Penten-l-yl, 1-Hexen-l-yl, 4-Hexen-l-yl, 1-Hepten-l-yI, 5-Hepten-l-yI; der bevorzugte ungesättigte 15 Rest mit 5 Kohlenstoffatomen kann auch als 1,3-Pentadien--1-ylrest zwei Doppelbindungen enthalten.
Als Cycloalkylreste, welche gegebenenfalls über eine Methylengruppe mit der Carboxamidgruppe verbunden sein können, eignen sich beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, 20 Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Diese Cycloalkyl-bzw. Cycloalkylmethylenreste können mit einer Methylgruppe substituiert sein. Beispielsweise kommen dafür in Frage: 1-Methylcyclopentyl, 1-Methylcyclohexyl, 1-Methylcyclo-heptyl. Für einfach ungesättigte Cycloalkenyl- bzw. Cyclo-25 alkenylmethylenreste kommen beispielsweise in Frage: 1-Cyclopenten-l-yl, (l-Cyclopenten-l-yl)-methylen, (2-Cy-clopenten-l-yl)-methylen, 1-Cyclohexen-l-yl, 3-Cyclohexen--1-yl, (l-Cyclohexen-l-yl)-methylen, (3-Cyclohexen-l-yl)-me-thylen, 4-Cyclohepten-l-yl.
30 R2 hat vorzugsweise die Bedeutung von Wasserstoff oder Methyl, kann aber auch die Bedeutung von Äthyl, Propyl, Isopropyl oder Methoxyäthyl haben.
R3 und R4 können gleich oder verschieden sein, wobei sie die Bedeutung Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Fluor 35 oder Chlor, aber auch Brom oder Jod, Alkyl, insbesondere Methyl, aber auch Äthyl, Propyl oder Isopropyl, oder Alk-oxy, vorzugsweise Methoxy, aber auch Äthoxy, Propoxy oder Isopropoxy haben können. Bevorzugt wird die Monosubstitution in 4-Stellung durch Fluor oder Chlor. 40 Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die neuen Verbindungen werden dadurch erhalten, dass man ein 2-Hydroxy-l,3-diaminopropan der allgemeinen Formel II
wobei R2, R3 und R4 die oben genannte Bedeutung haben, 55 mit einem Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel III
R—C—X
ii
O
60 wobei Rj die obengenannte Bedeutung hat und X Halogen, eine niedermolekulare Alkoxygruppe oder O-CO-Y ist, worin Y Rj oder eine niedermolekulare Alkoxygruppe bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen — 10°C und dem Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmit-65 tels bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck zur Umsetzung bringt.
Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Reagenzes, wie z.B. Kaliumcarbonat, Na-
5
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triumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triäthyl-amin oder Pyridin durchgeführt. Im Überschuss eingesetzt, können die tertiären Amine zusätzlich als inerte Lösungsmittel dienen. Als inerte Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Aceton, Tetrahydro-furan, Dioxan, Benzol, Toluol oder Chlorbenzol.
Bei Verwendung einer Verbindung III, in welcher X die Bedeutung einer niedermolekularen Alkoxygruppe hat, wird die Umsetzung zweckmässigerweise in einem geschlossenen Gefäss durchgeführt, wobei auch im Überschuss eingesetzter Ester als Lösungsmittel dienen kann. Die Umsetzung kann durch Zugabe eines Metallalkoholats als Katalysator, wie beispielsweise Aluminiumisopropylat, begünstigt werden.
Die nach diesem Verfahren gewonnenen Verbindungen der Formel I, in welchen R2 die Bedeutung Wasserstoff hat, können durch nachträgliche Alkylierung in an sich bekannter Weise in die entsprechenden N-AlkylVerbindungen übergeführt werden. Dies geschieht beispielsweise nach den aus der Literatur bekannten Verfahren der reduktiven Carbonyl-Aminierung wie der Leuckart-Wallach- bzw. Eschweiler-Clarke-Reaktion (s. H. Krauch, W. Kunz, Reaktionen der Organischen Chemie (1976), S. 126 und 131) oder durch Alkylierung mit Dialkylsulfaten (s. Houben-Weyl, XI/1 (1957), S. 207 ff).
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können auf die von M. Chadwick et al. in J. Med. Chem. 9. S. 874 (1966) beschriebene Weise hergestellt werden.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren nach an sich bekannten Methoden in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Cyclohexylaminosulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Chlor- und Bromwasserstoffsäure oder Orthophosphorsäure als geeignet erwiesen.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von l-Acyl-2--hydroxy-l,3-diaminopropanen der allgemeinen Formel I
R1-CO-NH-CH2-CH-CH2-N- /
OH
in welcher Rj, R2, R3 und R4 die oben genannte Bedeutung haben, ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel IV
R—CO—NH—CH2—Z
in welcher Ri die oben genannte Bedeutung hat und Z -CH(OH)-OH2-Halogen, vorzugsweise die Äthylenchlor-hydringruppe, oder -CH-CH2 ist, mit einem Anilin der
O
allgemeinen Formel V
in welcher R2, R3 und R4 die oben genannte Bedeutung haben, in Gegenwart eines Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 15°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, aber höchstens 150°C, umsetzt. 5 Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol, Iso-propanol, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Xylol, Sulfolan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexa-methylphosphorsäuretriamid bzw. Eisessig, durchgeführt, io Bei Verwendung einer Verbindung der Formel IV, in welcher Z die Bedeutung -CH(OH)-CH2-Halogen hat, kann das im Überschuss eingesetzte Anilin der Formel V das Lösungsmittel ersetzen und die Umsetzung beispielsweise bei 80-150°C durchgeführt werden. Vorzugsweise wird man bei ls Temperaturen zwischen 15-60°C in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie z.B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, arbeiten.
Die Umsetzung der Verbindung IV, wobei Z eine Äthy-lenepoxygruppe bedeutet, mit dem Anilin der allgemeinen 20 Formel V kann beispielsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels ausgeführt werden. Die Reaktion kann aber auch in Gegenwart eines Katalysators erfolgen. So kann die Umsetzung beispielsweise in Eisessig durchgeführt werden.
Ausgangsverbindungen der Formel IV, worin Z die Be-25 deutung von -CH(OH)-CH2-Halogen hat, können beispielsweise durch Umsetzung von 2-Phenyl-5-chlormethyloxazo-lidin mit den aliphatischen oder cycloaliphatischen Säurechloriden, in welchen Rj die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise gewonnen werden [H. E. 30 Carter et al., J. Amer. Chem. Soc. 75 S. 2503 (1955), M. Bergmann et al., Chem. Ber. 54 S. 1645 (1921)].
Ausgangsverbindungen der Formel IV, in welchen Z Epoxyäthyl ist, können z.B. entsprechend der Literaturstelle «Houben-Weyl», Methoden der Org. Chemie, 6/3, S. 374 35 ff., (1965), hergestellt werden, indem die 1,2-Halogenhydrine der Formel IV in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. gepulvertem Natrium- oder Kaliumhydroxid, und eines inerten Lösungsmittels, wie Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol, bei Raumtemperatur oder erhöhter 40 Temperatur umgesetzt werden. Auch ohne vorherige Isolierung können die Epoxide IV entsprechend dem obigen Verfahren in die gewünschten l-Acyl-2-hydroxy-l,3-diamino-propane I übergeführt werden.
Die nach diesem Verfahren gewonnenen Verbindungen 45 der Formel I, in welchen R2 die Bedeutung Wasserstoff hat, können durch nachträgliche Alkylierung in an sich bekannter Weise in die entsprechenden N-Alkylverbindungen übergeführt werden.
50
Durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren können in an sich bekannter Weise die erhaltenen freien Basen der allgemeinen Formel I in die gewünschten Säureadditionssalze übergeführt werden. Aus den erhaltenen Säureadditionssalzen lassen sich die freien Basen isolieren.
55 Die neuen Verbindungen und ihre Salze weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf, insbesondere zeigen sie eine ausgeprägte ulkushemmende Wirkung. Es ist bekannt, dass die Ätiologie des Ulkusleidens sehr komplexer Natur ist. Da mit den bisher gebräuchlichen Pharmaka jeweils nur 60 Teilaspekte dieses vielschichtigen Geschehens beeinflusst werden, konnten auch nur begrenzte Erfolge erzielt werden [s. Blum, Schweiz. Med. Wochenschrift, 106 (1976) S. 1457].
Nach Demling [L. Demling, Klin. Gastroenterologie I, (1973), S. 202] ist im Falle der Magen- und Darmulzeration 65 das Gleichgewicht der auf die Schleimhaut einwirkenden aggressiven und defensiven Faktoren gestört. Eine Therapie muss daher darauf ausgerichtet sein, dieses Gleichgewicht wieder herzustellen.
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6
Bisherige therapeutische Bestrebungen zielten auf eine Reduktion der aggressiven Faktoren (Salzsäure, Pepsin) ab.
Anticholinergika, wie z.B. Atropin, haben sich vor allem wegen ihrer schon bei geringer Dosierung auftretenden Nebenwirkungen in der Ulkustherapie nicht durchgesetzt. Antazida haben keine heilungsfördernde Wirkung. Ihr therapeutischer Wert beschränkt sich auf die schmerzlindernde Komponente, die nach neueren Untersuchungen beim Ulcus duodeni bestritten wird (s. Blum a.a.O.). Die Abkömmlinge der Glycyrrhetinsäure sollen einen ulkustherapeutischen Effekt besitzen. Schwerwiegende Nebenwirkungen, wie aldo-steronähnliche Effekte mit Kaliumverlust, Natrium- und Wasser-Retention, limitieren jedoch die Möglichkeit einer breiten Anwendung. Psychopharmaka haben sich in der Ulkustherapie aus Mangel an Wirkung nicht durchsetzen können. Ihre ZNS-Wirkungen, wie Sedierung und Motili-tätsbeeinflussung, sind zudem in der ambulanten Therapie unerwünscht.
Die vorliegenden neuen Verbindungen besitzen hingegen eine ausgeprägte direkte ulkushemmende Wirkung bei guter therapeutischer Breite, ohne dass die Magensekretion beein-flusst wird. So kommt es zu einer Wiederherstellung des durch die Erkrankung gestörten physiologischen Gleichgewichts an der Schleimhaut.
Beschreibung der pharmakologischen Untersuchungsmethoden
1. Akute Toxizität
Die akute 7-Tage-Toxizität wird nach einmaliger Applikation per os an der weissen nüchternen NMRI-Maus bestimmt. Die Berechnung der LD50-Werte erfolgt über EDV durch eine Probitanalyse [L. Cavalli-Sforza, Gustav Fischer-Verlag, Stuttgart (1964), Grundbegriffe der Biometrie, S. 153 ff.].
2. Prüfung am Indomethacinulkus der Ratte
[Modifizierte Versuchsanordnung nach U. Jahn und
R. W. Adrian, Arzneim. Forsch. (Drug Res.) 19, (1969),
S. 36]
Die Prüfsubstanz wird mindestens 6 männlichen Ratten von 170 bis 220 g Körpergewicht in einem Volumen von 0,5 ml Suspensionsmedium/100 g Tiergewicht per os appliziert. Die Tiere der Kontrollgruppe erhalten das entsprechende Volumen des Suspensionsmediums. Eine Stunde nach der Applikation werden den Ratten 20 mg/kg Indomethacin oral in 0,5 ml Suspensionsmedium/100 g Tiergewicht zur Erzeugung von Ulzera verabreicht. Die Tiere werden 24 h nach der Indomethacin-Applikation getötet.
Die Auswertung erfolgt modifiziert nach O. Münchow, [Arzneim. Forsch. (Drug Res.) 4, (1954) S. 341-344]. Es werden Mittelwert und Standardabweichung der Ulkuszahlen berechnet und anschliessend die Hemmwirkung von Test-und Standardsubstanz in Prozent gegenüber der Kontrolle bestimmt.
3. Wirkung auf die Magensekretion der narkotisierten Ratte
(pH-Messung)
Für die Untersuchung der Substanzwirkung auf die Magensekretion wird die modifizierte Versuchsanordnung nach M. N. Ghosh und H. O. Schild [Brit. J. Pharmacol. 13, (1958) S. 54] benutzt. Die Untersuchung wird an narkotisierten (Urethan-Narkose) männlichen Ratten im Gewichts von 200 bis 230 g durchgeführt. Hierfür werden die Rattenmägen über einen Kardia- und Pylorus-Katheter mit 1 ml/min. einer n/4000 Natriumhydroxidlösung perfundiert. Die pH-Werte des Perfusates, das den Magen über den Pylorus-
Katheter verlässt, werden mit Einstab-Messketten gemessen und fortlaufend registriert.
Zur Kontrollwertbestimmung erfolgt nach einer Vorlaufzeit von 20 Minuten eine intraperitoneale Applikation von 10 mg/kg Acetylcholin. Der Kontrollwert wird gleich 100 gesetzt. Nach Wiedererreichen der Ausgangsbasis wird die Testsubstanz intraduodenal appliziert.
Zur Auswertung wird das Flächen-Intregal numerisch mit Hilfe der Simpsonschen Regel ermittelt. Die Sekretionshemmung ergibt sich aus der Differenz zwischen den Flächen vor und nach Substanzgabe.
Z.B. wurden folgende neue Verbindungen nach den beschriebenen Methoden untersucht:
1. N1-Acetyl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3--diaminopropan
2. N1-Hexanoyl-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-- 1,3-diaminopropan
3. N1-Hexadecanoyl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hy-droxy-l,3-diaminopropan
4. N1-Cyclopropylcarbonyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy--1,3-diaminopropan
5. N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy--1,3-diaminopropan
6. N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2--hydroxy-l,3-diaminopropan
7. NrCyclohexylcarbonyl-N2-propyl-N2-phenyl-2-hydroxy--1,3-diaminopropan
8. N1-Phenacetyl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy--1,3-diaminopropan
9. N1-Cinnamoyl-Nz-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy--1,3-diaminopropan
10. N1-(3,4-Dimethoxycinnamoyl)-N2-methyl-N2-(4-chlor-phenyl)-2-hydroxy-l, 3-diaminopropan
11. N1-Picolinoyl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy--1,3-diaminopropan
12. N1-Furoyl-N2-methyl-N2-(3,4-dichlorphenyl)-2-hydroxy--1,3-diaminopropan
13. N1-Furoyl-N2-methoxyäthyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hy-droxy-1,3-diaminopropan
14. N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(2-chlorphenyl)-2-hy-droxy-1,3-diaminopropan
15. N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-Ns-(4-fluor-phenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan
16. N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(3,4-dichlor-phenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan
17. N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-propyl-N2-(4-chlor-phenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan
18. N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2-(3,4-dichlorphenyl)--2-hydroxy-1,3-diaminopropan
19. N1-Furoyl-N2-methyl-N2-(4-isopropylphenyl)-2-hydroxy--1,3-diaminopropan.
Als Standard-Substanzen dienten:
A) Atropinsulfat
B) Sucus liquiritiae
Die nachfolgende Tabelle I enthält die gefundenen Werte. Aus ihnen geht eindeutig hervor, dass die erfindungsgemäs-sen Substanzen bei fehlender Magensekretionshemmung eine gute Ulkuswirkung aufweisen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze lassen sich in bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z.B. in Lösungen, Suppo-sitorien, Tabletten, Kapseln oder Dragées, einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene bei oraler Applikation 50 bis 150 mg und die Tagesdosis 150 bis 450 mg.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
636845
TABELLE I
Nr.
LD50 p. o. (mg/kg)
Indomethacinulkus Dosis p. o. % Hemmung
(mg/kg)
Magensekretionshemmung Dosis p. o. % Hemmung
(mg/kg)
1
2260
150
33
■ 300
0
2
4320
150
44
300
0
3
>
6810
150
40
300
0
4
>
1470
147
36
300
0
5
3200
150
47
300
0
6
>
1470
150
40
300
0
7
>
1470
150
34
300
0
8
3860
75
26
300
0
9
>
6810
68
32
300
0
10
>
6810
75
32
300
0
11
3300
68
71
300
0
12
>
1470
75
29
300
0
13
>
1470
75
35
300
0
14
>
6700
75
33
300
0
15
>
6810
75
32
300
0
16
>
6810
75
38
300
0
17
>
6810
75
34
300
0
18
>
1470
75
33
300
0
19
>
1470
75
31
300
0
A
721
12
26
0,5 i. p. *)
100
B
> 10000
150
13
300
0
*) Atropin zeigt bei niedriger Dosierung bereits eine starke Hemmung der Magensekretion, aber hat hierbei keinen ausreichenden Effekt auf das Magengeschwür; eine höhere Dosis ist wegen der bekannten Nebenwirkungen nicht indiziert.
Bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung, weiche 45 11. NrIsovaleryl-N2-methyl-N2-(4-chIorphenyl)-2-hydroxy-
beliebig nach einem der erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden können, sind:
1. N1-Acetyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan
2. N1-Propionyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan
3. N1-Butyryl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-di-aminopropan
4. N1-Butyryl-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy--1,3-diaminopropan
5. N1-Butyryl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy--1,3-diaminopropan
6. Nj-Isobutyryl-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy--1,3-diaminopropan
7. NrValeryl-N2-methyl-N2-(4-f Iuorphenyl)-2-hydroxy--1,3 -diaminopropan
8. N1-Hexanoyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-di-aminopropan
9. Nj-^S-DimethylacryloyO-Nj-methyl-N^phenyl^-hy-droxy-1,3 -diaminopropan
10. N1-(2,2-Dimethylpropionyl)-N2-methyI-N2-phenyl-2--hydroxy-1,3-diaminopropan
1,3 -diaminopropan
12. N1-Hexanoyl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy--1,3-diaminoprcpan
13. NrHexanoyl-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-50 -1,3-diaminopropan
14. N1-Diäthylacetyl-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hy-droxy-1,3-diaminopropan
15. N1-Heptanoyl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy--1,3-diaminopropan
55 16. N1-Capryloyl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy--1,3-diaminopropan
17. N1-(2-Äthylhexanoyl)-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyI)-2--hydroxy-1,3-diaminopropan
18. N1-Nonanoyl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-60 -1,3-diaminopropan
19. N1-Hexadecanoyl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hy-droxy-1,3-diaminopropan
20. N1-Octadecanoyl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hy-droxy-1,3-diaminopropan
65 21. Nr(6-Heptenoyl)-N2-methyl-N2 phenyl-2-hydroxy-l,3--diaminopropan
22. N1-(2,4-Hexadienoyl)-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy--1,3-diaminopropan
636845
23. N1-(3-Hexenoyl)-N2-methyl-N2-pheny]-2-hydroxy-l,3--diaminopropan
24. N1-Cyclopropylcarbonyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hy-droxy-1,3-diaminopropan
25. Nl-Cyclobutylcarbonyl-N2-methyI-N2-phenyl-2-hydroxy--1,3-diaminopropan
26. N1-Cyclopentylcarbonyl-N2-methyl-N2-pheniyl-2-hy-droxy-1,3-diaminopropan
27. N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-phenyI-2-hydroxy-l,3-diaminopropan
28. N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-(2-methylphenyl)-2-hydroxy--1,3-diaminopropan
29. N-L-Cyclohexylcarbonyl-Njj-P-methylphenyl^-hydroxy--1,3-diaminopropan
30. Ni-Cyclohexylcarbonyl-N2-(2-chlorphenyl)-2-hydroxy--1,3-diaminopropan
31. N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-(4-bromphenyl)-2-hydroxy--1,3-diaminopropan
32. N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-(3-chlor-2-methylphenyl)-2--hydroxy-1,3-diaminopropan
33. N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-(2,6-dimethylphenyl)-2-hy-droxy-1,3-diaminopropan
34. N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-methyl-N2-R5-2-hydroxy--1,3-diaminopropan, worin R5 Phenyl, 4-Methylphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 3,4-Di-chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl oder 3,4-Dimethoxy-phenyl bedeutet
35. NrCyclohexylcarbonyl-N2-R2-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3--diaminopropan, worin R2 Äthyl, Propyl, Isopropyl oder Methoxyäthyl bedeutet
36. Ni-(l-Methylcyclohexylcarbonyl)-N2-methyl-N2-phenyl--2-hydroxy-1,3-diaminopropan
37. N1-Cyclohexylacetyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy--1,3-diaminopropan
38. N1-Cyclohexylacetyl-N2-methyl-N2-(3,4-dichlorphenyl)--2-hydroxy-1,3 -diaminopropan
39. N1-(3-Cyclohexen-l-yl-carbonyl)-N2-methyl-N2-phenyl--2-hydroxy-l,3-diaminopropan
40. N1-CycIoheptylcarbonyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hy-droxy-1,3-diaminopropan
41. N1-(l-Adamantylcarbonyl)-N2-methyl-N2-phenyl-2-hy-droxy-1,3-diaminopropan
42. NTr(l-Adamantylacetyl)-N2-methyl-N2-phenyl-2-hy-droxy-1,3-diaminopropan
43. N1-(l-Adamantylacetyl)-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)--2-hydroxy-1,3-diaminopropan
44. N1-Phenacetyl-N2-methyl-N2-R5-2-hydroxy-l,3-diaminopropan, worin R5 Phenyl, 4-Fluorphenyl oder 4-Chlor-phenyl bedeutet
45. N1-(3,4-Dimethoxyphenylacetyl)-N2-methyl-N2-(4-chlor-phenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan
46. N1-Cinnamoyl-N2-methyl-N2-R5-2-hydroxy-l,3-diaminopropan, worin R5 Phenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphe-nyl bedeutet
47. Nj-(3,4-Dimethoxycinnamoyl)-N2-methyl-N2-(4-chlor-phenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan
48. N1-Nicotinoyl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy--1,3-diaminopropan
49. N1-Isonicotinoyl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hy-droxy-1,3-diaminopropan
50. N1-Picolinoyl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy--1,3-diaminopropan
51. N1-Furoyl-N2-methyl-N2-R5-2-hydroxy-l,3-diamino-propan, worin R5 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 3,4--Dichlorphenyl oder 3,4 Dimethoxyphenyl bedeutet
52. NrFuroyl-N2-(2-methoxyäthyl)-N2-(4-chlorphenyl)-2--hydroxy-1,3-diaminopropan
53. N1-(2,3-DimethoxyberLzoyl)-N2-methyl-N2-(4-chlor-phenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan
54. N1-(2,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-chlor-phenyl)-2-hydroxy-l, 3-diaminopropan
5 55. N1-(3,5-DimethoxybenzoyI)-N2-methyl-N2-(4-chlorphe-nyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan
56. N1-(2,6-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-chlor-phenyl)-2-hydroxy-1,3 -diaminopropan
57. Nr(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-io -diaminopropan
58. N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(2-chlorphenyl)-2-hy-droxy-1,3-diaminopropan
59. N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(4-fluorphenyl)-2-hy-droxy-1,3-diaminopropan
15 60. N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(4-bromphenyl)-2-hy-droxy-1,3-diaminopropan
61. N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(4-methoxyphenyl)-2--hydroxy-1,3-diaminopropan
62. N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(2-methylphenyl)-2-hy-20 droxy-1,3-diaminopropan
63. N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(3-methylphenyl)-2-hy-droxy-1,3-diaminopropan
64. N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(3-chlor-2-methylphe-nyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan-hydrochlorid
25 65. N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(2,6-dimethylphenyl)-2--hydroxy-1,3-diaminopropan
66. N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-phenyl-2--hy droxy-1,3 -diaminopropan
67. Nr(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-Nz-(3-chlor-30 phenyl)-2-hy droxy-1,3-diaminopropan
68. N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-brom-phenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan
69. N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-fluor-phenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan
35 70. N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-methyl-phenyl)-2-hydroxy-l, 3-diaminopropan
71. N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-isopro-pylphenyl)-2-hydroxy-l, 3-diaminopropan
72. Ni-P^-DimethoxybenzoyO-Njj-methyl-N^CS^-dichlor-40 phenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
73. N]:-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-äthyl-N2-phenyl-2-hy-droxy-1,3-diaminopropan
74. N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-propyl-N2-(4-chlor-phenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan
45 75. Nr(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-isopropyl-N2-phenyl-2--hydroxy-1,3-diaminopropan
76. Nr(3,4-Methylendioxybenzoyl)-N2-(4-chlorphenyl)-2--hydroxy-1,3-diaminopropan
77. N1-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-chlor-50 phenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan
78. N1-(3,4-Äthylendioxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-chlor-phenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
79. N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan
55 80. N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-(2-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3--diaminopropan
81. N1-(2-Fluorbenzoyl)-Na-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3--diaminopropan
82. N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-(4-bromphenyl)-2-hydroxy-l,3-6o -diaminopropan
83. N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-(2-methylphenyl)-2-hydroxy--1,3-diaminopropan
84. Nj-(2-Fluorbenzoyl)-N2-(3-methylphenyl)-2-hydroxy--1,3-diaminopropan
65 85. N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-isopropylphenyl)--2-hydroxy-l,3-diaminopropan
86. N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(4-chlorphenyl)-2-hy-droxy-1,3-diaminopropan
9
636845
87. N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-hy droxy-1,3 -diaminopropan
88. N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2-(3,4-dichIorphenyl)--2-hydroxy-1,3-diaminopropan
89. N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-äthyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3--diaminopropan
90. N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-propyl-N2-phenyl-2-hydroxy--1,3-diaminopropan
91. N1-(2-FluorbenzoyI)-N2-isopropyl-N2-phenyl-2-hydroxy--1,3-diaminopropan
92. N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-methyI-N2-(4-fluorphenyl)-2--hydroxy-1,3-diaminopropan
93. N1-(4-FIuorbenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-isopropylphenyl)--2-hydroxy-l,3-diaminopropan
94. N 1-(4-Fluorbenzoyl)-N2-äthyl-N2-phenyl-2-hydroxy--1,3-diaminopropan
95. N1-(4-Fluorbenzoyl)-N2-propyl-N2-phenyl-2-hydroxy--1,3 -diaminopropan
96. N1-(2-TrifIuormethylbenzoyI)-N2-methyl-N2-phenyl-2--hy droxy-1,3 -diaminopropan
97. N1-(2-Trifluormethylbenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-fluor-phenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan
98. N1-Furoyl-N2-(4-bromphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
99. N1-Furoyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan
100. N1-Furoyl-N2-(4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan
101. N1-Furoyl-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy--1,3-diaminopropan
102. N1-Furoyl-N2-methyl-N2-(4-bromphenyI)-2-hydroxy--1,3 -diaminopropan
103. Nj-Furoyl-N2-methyl-N2-(4-methylphenyl)-2-hydroxy--1,3-diaminopropan
104. N1-Furoyl-N2-methyl-N2-(4-isopropylphenyl)-2-hydroxy--1,3-diaminopropan
105. N1-Furoyl-N2-äthyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan
106. N1-Furoyl-N2-propyI-N2-(4-chlorphenyI)-2-hydroxy--1,3-diaminopropan
107. N^Furoyl-Nj-isopropyl-Nj-phenyl^-hydroxy-l,3-diaminopropan.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung der
Erfindung.
Beispiel 1
27,0 g N^Methyl-Nj-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan (IIa) werden in 300 ml Chloroform gelöst. Zu der Lösung werden 16,5 g Triäthylamin zugegeben. Anschliessend werden 15,4 g Acetanhydrid in 50 ml Chloroform bei Raumtemperatur zugetropft. Nach 15stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mit Wasser versetzt und gut durchgemischt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird ein öliger Rückstand gewonnen, der aus Äthylacetat/Äther kristallisiert. Man erhält 19,1 g Nj-Acetyl-Nj-methyl-N^phenyl^-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt von 73-74°C.
IR-Spektrum (KBr): 1637 cm-1 (-CONH-)
Beispiel 3
Wird die Verbindung (IIa) gemäss Beispiel 1 mit der entsprechenden Menge Buttersäureanhydrid umgesetzt, so erhält man N1-Butyryl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-5 -diaminopropan mit Schmelzpunkt 55-56°C.
Beispiel 4
Wird anstelle (IIa) das N1-Methyl-N1-(4-fluorphenyl)-2--hydroxy-1,3-diaminopropan (IIb) mit der entsprechenden io Menge Buttersäureanhydrid entsprechend Beispiel 1 umgesetzt, so erhält man N1-Butyryl-N2-methyl-N2-(4-fluorphe-nyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 59 bis 60°C.
15 Beispiel 5
Wird die Verbindung (IIb) mit der entsprechenden Menge Isobuttersäureanhydrid gemäss Beispiel 1 umgesetzt, so erhält man N1-Isobutyryl-N2-methyl-N2-(4-fIuorphenyl)-2-hy-droxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 110-112°C.
20
Beispiel 6
Wird die Verbindung (IIb) gemäss Beispiel 1 mit der entsprechenden Menge Valeriansäureanhydrid umgesetzt, so erhält man N1-Valeryl-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hy-25 droxy-1,3-diaminopropan als Öl.
Beispiel 7
Wird die Verbindung (IIa) gemäss Beispiel 1 mit der entsprechenden Menge Hexansäureanhydrid umgesetzt, so 30 erhält man N1-Hexanoyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy--1,3-diaminopropan als Öl.
Beispiel 8
50,0 g N1-Methyl-N1-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-di-35 aminopropan (Ile), gelöst in 500 ml Chloroform, werden mit 25,7 g Triäthylamin versetzt. Anschliessend werden bei Raumtemperatur unter Rühren 24,8 g n-Butyrylchlorid zugetropft. Nach 16 Stunden wird die Reaktionslösung mit Wasser versetz, und gut durchgemischt. Die organische Phase 40 wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird ein öliger Rückstand gewonnen, der aus Äthylacetat/Petroläther kristallisiert. Es werden 45 g N1-ButyryI-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-45 -diaminopropan mit Schmelzpunkt 72-73°C gewonnen.
Beispiel 9
Entsprechend Beispiel 8 wird Ni-Methyl-N^phenyl-2-50 -hydroxy-1,3-diaminopropan (IIa) mit der entsprechenden Menge 3,3-Dimethylacrylsäurechlorid zu N,:-(3,3-Dimethyl-acryloyl)-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 75-77°C umgesetzt.
55
Beispiel 10
Entsprechend Beispiel 8 wird N^Methyl-N^phenyl-2--hydroxy-1,3-diaminopropan (IIa) mit der entsprechenden Menge PivaloylchLorid zu N1-(2,2-Dimethylpropionyl)-N2-60 -methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 79-80°C umgesetzt.
Beispiel 2
Wird die Verbindung (IIa) gemäss Beispiel 1 mit der entsprechenden Menge Propionsäureanhydrid versetzt, so erhält man N1-Propionyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3--diaminopropan mit Schmelzpunkt 75-77°C.
Beispiel 11
65 Entsprechend Beispiel 8 wird die Verbindung (Ile) mit der entsprechenden Menge Isovalerylchlorid zu Nj-Isova-leryl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 80-82°C umgesetzt.
I 1
636845
Beispiel 12
Entsprechend Beispiel 8 wird die Verbindung (Ile) mit der entsprechenden Menge Hexanoylchlorid zu Nj-Hexanoyl--N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hy droxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 79-80°C umgesetzt.
IR-Spektrum (KBr): 1634 cm"1 (-CONH-).
Beispiel 13
Entsprechend Beispiel 8 wird die Verbindung N^Me-thyl-N1-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan (IIb) mit der entsprechenden Menge Capronsäurechlorid zu Nx--Hexanoyl-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 46-49°C umgesetzt. IR-Spektrum (KBr): 1642 cm"1 (-CONH-).
Beispiel 14
Wird die Verbindung (IIb) mit Diäthylacetylchlorid entsprechend Beispiel 8 umgesetzt, so erhält man NrDiäthyl-acetvl-N2-methyl-N2-(4-f luorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 91-92°C.
Beispiel 15
Wird die Verbindung (Ile) mit n-Heptanoylchlorid entsprechend Beispiel 8 umgesetzt, so erhält man Nj-Heptanoyl--N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l, 3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 70-71°C.
Beispiel 16
21,5 g der Verbindung (Ile) werden in 250 ml Benzol gelöst. Nach Zugabe von 15 ml Pyridin werden 16,3 g Ca-pryloylchlorid zugefügt. Nach 15stündigem Stehen können nach Aufarbeitung der Reaktionsmischung entsprechend Beispiel 1 20,4 g N1-Capryloyl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)--2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 55-56°C aus Hexan gewonnen werden.
Beispiel 17
Wird die Verbindung (IIb) entsprechend Beispiel 8 mit 2-Äthylhexanoylchlorid umgesetzt, so erhält man Nr(2--Äthylhexanoyl)-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy--1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 73-75°C.
Beispiel 18
Eine Lösung von 21,5 g NrMethyl-Nr(4-chlorphenyI)--2-hydroxy-l,3-diaminopropan (Ile) in 15 ml Pyridin und 250 ml Methylenchlorid wird mit 17,7 g Pelargonsäure-chlorid unter Rühren tropfenweise versetzt. Zunächst belässt man die Reaktionslösung 6 Stunden bei Raumtemperatur, erwärmt dann 2 Stunden auf 40-45°C. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erhält man ein Rohöl, das nach Filtration über Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe II mit Toluol/Chloroform ein Öl ergibt, das aus Äther/Hexan kristallisiert. Es werden 16,9 g NrNonanoyl-N2-methyl-N2-(4-•chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 62-64°C erhalten.
Beispiel 19
Wird die Verbindung (Ile) entsprechend Beispiel 18 mit Palmitinsäurechlorid umgesetzt, so erhält man NrHexa-decanoyl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 78°C.
Beispiel 20
Wird die Verbindung (Ile) entsprechend Beispiel 12 mit Stearinsäurechlorid umgesetzt, so erhält man Nj-Octa-decanoyl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 52-53°C.
10
Beispiel 21
9 g Nj-Methyl-Nj-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan . (IIa) werden mit 150 ml Äthylacetat 8 Stunden im Autoklaven bei 130°C erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmit-s tels wird das Rohöl durch Säulenchromatographie an A1203 der Aktivitätsstufe II unter Verwendung von Methylenchlorid gereinigt. Man erhält nach Kristallisation aus Äthyl-acetat/Äther 6,8 g N1-Acetyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hy-droxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 73-74°C.
10
Beispiel 22
In Abänderung des Beispiels 21 wird die Verbindung (IIa) mit 150 ml Äthylacetat 8 Stunden im Autoklaven bei 130°C erhitzt, wobei 2 g Aluminiumisopropylat zugesetzt 15 werden. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, das Rohöl in 150 ml Äthanol gelöst und unter Rühren bei 60°C mit 50 ml 10%-iger wässriger Natriumhydroxidlösung behandelt. Nach 1,5 Stunden wird das Äthanol im Vakuum abdestilliert. Aus 20 dem Rückstand werden durch Kristallisation aus Äthyl-acetat/Äther 7,1 g N1-Acetyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hy-droxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 73-74°C gewonnen.
25 Beispiel 23
Wird die Verbindung (IIa) entsprechend Beispiel 8 mit Hepten-6-säurechlorid umgesetzt, erhält man Nr(6-Hepten-oyl)-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan als
Öl.
30 Beispiel 24
11,2 g Sorbinsäure, gelöst in 150 ml Chloroform, werden mit 11,6 g Triäthylamin und 11,9 g Chlorameisensäureäthylester bei 0-5°C versetzt. Nach 30 Minuten wird auf — 10°C gekühlt und von (IIa) 18 g, gelöst in 200 ml Chloroform, zu-35 gegeben. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung entsprechend Beispiel 1 aufgearbeitet. Es werden nach Kristallisation in Aceton/Petroläther 15 g N1-(2,4-Hexadienoyl)-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3--diaminopropan mit einem Schmelzpunkt von 187-189°C 40 erhalten.
Beispiel 25
Wird die Verbindung (IIa) entsprechend Beispiel 8 mit Sorbinsäurechlorid umgesetzt, erhält man N1-(2,4-Hexadien-45 oyl)-N,-methyl-N,-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 187-189°C.
Beispiel 26
Wird die Verbindung (IIa) entsprechend Beispiel 24 mit 50 dem gemischten Anhydrid der trans-3-Hexensäure umgesetzt, erhält man N1-(3-Hexenoyl)-N2-methyl-N2-phenyl-2--hydroxy-1,3-diaminopropan als Öl.
Beispiel 27
55 19 g der Verbindung (IIa) werden mit 11,6 g Triäthylamin in 150 ml Chloroform gelöst und bei Raumtemperatur mit 11g Cyclopropylcarbonsäurechlorid umgesetzt. Nach lOstündigem Stehen wird entsprechend Beispiel 1 aufgearbeitet. Es werden 23 g Nj-Cyclopropylcarbonyl-Nz-methyl-60 -Nz-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 86-88°C aus Aceton/Petroläther erhalten.
IR-Spektrum (KBr): 1645 cm"1 (-CONH-).
Beispiel 28
65 Wird die Verbindung (IIa) entsprechend Beispiel 27 mit Cyclobutylcarbonsäurechlorid umgesetzt, erhält man Nx--Cyclobutylcarbonyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3--diaminopropan als Öl.
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Beispiel 29
Die Verbindung (IIa) wird entsprechend Beispiel 27 mit Cyclopentylcarbonsäurechlorid zu Nj-Cyclopentylcarbonyl--N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 88-90°C umgesetzt.
Beispiel 30
Die Verbindung (IIb) wird entsprechend Beispiel 27 mit Cyclopentylcarbonylchlorid in NrCyclopentylcarbonyl-N2--methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 90-92°C übergeführt.
Beispiel 37
7,8 g des nach Beispiel 32 erhaltenen Nj-Cyclohexylcar-bonyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropans werden in 54 ml Ameisensäure mit 27 ml 36%iger wässriger Formalin-j lösung 3 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Zur Aufarbeitung giesst man auf Eis. Die mit verdünnter Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellte Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Nach der üblichen Aufarbeitung, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man 6,2 g NrCyclohexylcarbo-io nyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan, Schmelzpunkt 83-85°C.
Beispiel 31
Die Verbindung (Ile) wird entsprechend Beispiel 8 mit Cyclopentylcarbonsäurechlorid in Nj-Cyclopentylcarbonyl--N2-methyl-N2-(4-chIorphenyI)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 94-96°C übergeführt.
Beispiel 32
Entsprechend Beispiel 27 werden 25 g 3-Anilino-2-hy-droxy-l-aminopropan in 350 ml Chloroform gelöst, mit 16,6 g Triäthylamin und anschliessend mit 22,1 g Cyclo-hexylcarbonsäurechlorid versetzt. Es werden 27 g N^Cyclo-hexylcarbonyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 149-150°C aus Äthanol kristallisiert erhalten.
Beispiel 38
2,3 g des nach Beispiel 32 erhaltenen Nj-Cyclohexyl-15 carbonyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropans werden in 30 ml Dioxan mit 2,5 g Natriumbicarbonat in 5 ml Wasser und 2,7 ml Dimethylsulfat 30 Minuten bei 60°C gerührt. Man versetzt mit 5 ml 10%iger Natriumhydroxidlösung und belässt die Temperatur weitere 10 Minuten. Anschliessend 20 wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und die Substanz, wie in Beispiel 1 beschrieben, aus Chloroform isoliert. Durch Kristallisation werden 1,6 g Nj-Cyclohexylcar-bonyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 83-85°C erhalten.
Beispiel 33
19 g Nj-Methyl-Nj-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan (IIa) werden entsprechend Beispiel 27 mit 15,5 g Cyclo-hexylcarbonsäurechlorid umgesetzt. Nach 12stündigem Stehen bei Raumtemperatur wrid das Reaktionsprodukt entsprechend Beispiel 1 aufgearbeitet. Es werden 25,8 g Nr Cyclohexylcarbonyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan kristallin aus Benzol/Petroläther erhalten mit Schmelzpunkt 83-85°C.
IR-Spektrum (KBr): 1642 cm"1 (-CONH-).
Beispiel 34
In Abänderung des Beispieles 33 werden 19 g der Verbindung (IIa) in 150 ml Pyridin gelöst. In die eisgekühlte Lösung werden 11,5 g Cyclohexylcarbonsäurechlorid getropft. Nach 12stündiger Reaktionszeit ist die Ausbeute an isoliertem N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-methyl-N2-phenyl-2--hydroxy-1,3-diaminopropan 25 g. Der Schmelzpunkt ist 83-85°C.
Beispiel 35
In Abänderung des Beispiels 33 werden 9 g der Verbindung (IIa) in 200 ml Benzol gelöst und 10 ml Cyclohexyl-carbonylchlorid zugegeben. Nach 4stündigem Erhitzen unter Rückfluss werden 50 ml 10%ige wässrige Natriumhydroxidlösung zugegeben und 1 Stunde bei etwa 60°C gerührt. Nach Aufarbeitung entsprechend Beispiel 1 werden 11g NrCyclo-hexylcarbonyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 83-85°C erhalten.
Beispiel 36
In Abänderung des Beispieles 33 werden 12,8 g Cyclo-hexylcarbonsäure in 300 ml Chloroform gelöst. Nach Zugabe von 11,1 g Triäthylamin werden bei 0-5°C 11,9 g Chlorameisensäureäthylester zugesetzt. Nach 30 Minuten wird auf — 10°C abgekühlt und eine Lösung von 18 g der Verbindung (IIa) in 200 ml Chloroform zugefügt. Nach 2stündigem Stehen bei 0-5°C wird die Reakt'onsmischung aufgearbeitet. Die Ausbeute an NrCylcohexylcarbonyl-N2--methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan beträgt 20,4 g; Schmelzpunkt 83-85°C.
Beispiel 39
Wird N1-(2-Methylphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Cyclohexylcarbonsäurechlorid entsprechend Beispiel 32 3o umgesetzt, erhält man N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-(2-methyl-phenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 100-103°C.
Beispiel 40
35 Wird N1-(3-Methylphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Cyclohexylcarbonsäurechlorid entsprechend Beispiel 32 umgesetzt, erhält man N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-(3-methyI--phenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 142-145°C.
40
Beispiel 41
Wird N1-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Cyclohexylcarbonsäurechlorid entsprechend Beispiel 32 umgesetzt, erhält man N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-(2-chlor-45 phenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 87-89°C.
Beispiel 42
Wird Ni-(4-Bromphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 50 mit Cyclohexylcarbonsäurechlorid entsprechend Beispiel 32 umgesetzt, erhält man N1-CyclohexyIcarbonyl-N2-(4-brom-phenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 148-150°C.
55 Beispiel 43
Wird N1-(3-Chlor-2-methylphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Cyclohexylcarbonsäurechlorid entsprechend Beispiel 32 umgesetzt, erhält man NrCyclohexylcarbonyl--N2-(3-chlor-2-methylphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 60 mit Schmelzpunkt 124-126°C.
Beispiel 44
Wird N1-(2,6-Dimethylphenyl)-2-hydroxy-1,3-diamino-65 propan mit Cyclohexylcarbonsäurechlorid entsprechend Beispiel 32 umgesetzt, erhält man N^Cyclohexylcarbonyl-Nj--(2,6-dimethylphenyl)-2-hydroxy-l ,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 100-101°C.
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Beispiel 45
Wird Cyclohexylcarbonsäurechlorid entsprechend Beispiel 32 mit a) N1-Methyl-N1-(4-methylphenyl)-2-hydroxy-l,3-diamino-propan,
b) Nj-Methyl-Nj-Q-chlorphenyl^-hydroxy-l,3-diaminopropan,
c) N1-Methyl-N1-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diamino-propan,
d) N1-Methyl-N1-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan,
e) N1-Methyl-N1-(4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan,
f) Nj-Methyl-N^S^-dichlorphenyl^-hydroxy-l, 3-diaminopropan,
g) N1-Methyl-N1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan,
h) N1-Mechyl-N1-(4-isopropylphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan,
i) Ni-Äthyl-Nj-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan, k) Ni-Propyl-Nj-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan,
1) Nj-Isopropyl-Nj-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan oder m) Nj-Methoxyäthyl-Nj-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan umgesetzt, so erhält man a) N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-methyl-N2-(4-methylphenyl)--2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 110 bis 113°C,
b) N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-methyl-N?-(3-chlorphenyl)-2--hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 121 bis 123°C,
c) Ni-Cyclohexylcarbonyl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2--hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 112 bis 117°C,
d) N1-CyclohexyIcarbonyl-N2-methyI-Ns-(4-fluorphenyl)-2--hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 105 bis 106°C,
e) N1-CycIohexylcarbonyI-N2-methyl-N2-(4-methoxyphenyl)--2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 95 bis 98°C,
f) Nj-Cyclohexylcarbonyl-N2-methyl-N2-(3,4-dichlorphenyl)--2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 136 bis 138°C,
g) N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-methyl-N2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 104 bis 105°C,
h) N1-CycIohexylcarbonyl-N2-methyl-N2-(4-isopropylphenyl)--2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzunkt 107 bis 108°C,
i) N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-äthyl-N2-phenyl-2-hydroxy--1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 87 bis 89°C,
k) N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-propyl-N2-phenyl-2-hydroxy-
-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 84-85°C, 1) Nj-Cyclohexylcarbonyl-^-isopropyl-Na-phenyl^-hy-droxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 80 bis 82°C oder m) NrCyclohexylcarbonyl-N2-methoxyäthyl-N2-phenyl-2-hy-droxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 118 bis 120°C.
Beispiel 46
Entsprechend den Versuchsbedingungen des Beispiels 38 werden 3,8 g NrCyclohexylcarbonyl-N2-phenyl-2-hydroxy--1,3-diaminopropan in 30 ml Dioxan mit 4,1 g Natrium-bicarbonat in 6,9 ml Wasser nach Zugabe von 6,0 ml Di-äthylsulfat 30 Minuten auf 60°C erwärmt. Das wie in Beispiel 38 isolierte Rohöl ergibt nach Reinigung über präpara-tive Schichtchromatographie (Kieselgelplatten PF-254, Fa. Merck, mit Chloroform/Äthylacetat/Äthanol 70/70/30 als Lauf mittel) 2,1 g aus Cyclohexan kristallisierendes N^Cyclo-hexylcarbonyl-N2-äthyI-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 87-89°C.
Beispiel 47
Durch Umsetzung von Nj-Methyl-Nj-phenyl-2-hydroxy--1,3-diaminopropan (IIa) mit 1-Methyl-cyclohexylcarbon-säurechlorid entsprechend Beispiel 32 erhält man N1-(1-Me-thylcyclohexylcarbonyl)-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3--diaminopropan mit Schmelzpunkt 83-85°C.
Beispiel 48
Wird die Verbindung (IIa) mit Cyclohexylacetylchlorid entsprechend Beispiel 32 umgesetzt, erhält man NrCyclo-hexylacetyl-N2-methyl-N2-phenyI-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 100-101°C.
Beispiel 49
Wird N1-Methyl-N1-(3,4-dichlorphenyl)-2-hydroxy-l,3--diaminopropan mit Cyclohexylacetylchlorid entsprechend Beispiel 32 umgesetzt, so erhält man Nj-Cyclohexylacetyl--N2-methyl-N2-(3,4-dichlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diamino-propan mit Schmelzpunkt 118-121°C.
Beispiel 50
Wird N1-Methyl-N1-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan (IIa) mit (3-Cyclohexen-l-yl)-carbonylchlorid entsprechend Beispiel 32 umgesetzt, so erhält man N1-(3-Cyclohexen-l-yl--carbonyl)-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diamino-propan mit Schmelzpunkt 87-88°C.
Beispiel 51
Wird die Verbindung (IIa) mit Cycloheptylcarbonsäure-chlorid entsprechend Beispiel 32 umgesetzt, erhält man Nr -Cycloheptylcarbonyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3--diaminopropan mit Schmelzpunkt 89-91°C.
Beispiel 52
Wird die Verbindung (IIa) mit 1-Adamantylcarbonyl-chlorid entsprechend Beispiel 32 umgesetzt, erhält man Nr -(l-Adamantylcarbonyl)-Nj,-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3--diaminopropan mit Schmelzpunkt 120-122°C.
Beispiel 53
Wird die Verbindung (IIa) mit 1-Adamantylacetylchlorid entsprechend Beispiel 32 umgesetzt, erhält man Nr(l-Ada-mantylacetyl)-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diamino-propan mit Schmelzpunkt 143-144°C.
Beispiel 54
Wird die Verbindung (Ile) mit 1-Adamantylacetylchlorid entsprechend Beispiel 32 umgesetzt, so erhält man nach Isolierung und anschliessender Überführung in das Hydro-chlorid das N1-(l-Adamantylacetyl)-N2-methyl-N2-(4-chlor-phenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropanhydrochlorid mit Schmelzpunkt 166-170°C.
Beispiel 55
Setzt man Phenacetylchlorid entsprechend Beispiel 8 mit a) N1-Methyl-N1-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan (IIa),
b) N1-MethyI-N1-(4-fIuorphenyI)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan (IIb) oder c) NI-Methyl-N1-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan (Ile)
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um, so erhält man a) N1-Phenacetyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3"diaminopropan mit Schmelzpunkt 82-84°C,
b) N1-Phenacetyl-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy--1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 84-86°C oder c) N1-Phenacetyl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy--1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 88-90°C.
Beispiel 56
In Abänderung des Beispiels 55a werden 3,6 g NrMe-thyl-N^phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan (IIa) mit 3,2 g Phenacetylchlorid in 80 ml Benzol vier Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird nach Zugabe von 50 ml 10%iger wässriger Natriumhydroxidlösung eine Stunde bei etwa 60°C gut durchgemischt. Nach Aufarbeitung entsprechend Beispiel 1 lassen nach Abziehen der getrockneten Lösung 3,7 g kristallines NrPhenacetyl-N2-methyl-N2-phenyl--2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 82-84°C aus Aceton/Äther erhalten.
Beispiel 57
In Abänderung des Beispiels 55c erhitzt man 7,5 g Phe-nylessigsäuremethylester mit 10,7 g der Verbindung (Ile) in 100 ml Toluol sechs Stunden unter Rückfluss. Die erkaltete Lösung wird mit Wasser versetzt und gut durchgemischt. Dabei fällt nicht umgesetzte Verbindung (Ile) aus und wird durch Filtrieren abgetrennt. Aus der organischen Phase des Filtrats werden nach Aufarbeitung wie in Beispiel 8 und anschliessender Kristallisation aus Aceton/Petroläther 4,0 g N1-Phenacetyl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3--diaminopropan mit Schmelzpunkt 88-90°C erhalten.
Beispiel 58
Setzt man 3,4-Dimethoxyphenylacetylchlorid entsprechend Beispiel 8 mit der Verbindung (Ile) um, erhält man N1-(3,4-Dimethoxyphen.ylacetyl)-N2-methyl-N2-(4-chlorphe-nyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan, dessen p-Toluolsulfonat einen Schmelzpunkt von 170-172°C hat.
Beispiel 59
Setzt man Cinnamoylchlorid entsprechend Beispiel 55 mit den Verbindungen (IIa), (IIb) oder (Ile) um, erhält man a) Ni-Cinnamoyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 121-123°C,
b) N1-Cinnamoyl-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy--1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 116-118°C oder c) N1-Cinnamoyl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy--1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 114-115°C.
Beispiel 60
Entsprechend Beispiel 8 erhält man durch Umsetzung von 3,4-Dimethoxycinnamoylchlorid und Verbindung (Ile) das N1-(3,4-Dimethoxycinnamoyl)-N2-methyl-N2-(4-chlor-phenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 119-123°C.
Beispiel 61
Zu einer Lösung von 23,0 g N1-Methyl-N1-(4-chlorphe-nyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan (Ile) und 12,1 ml Triäthylamin in 200 ml Chloroform werden bei Raumtemperatur unter Rühren 15,3 g Nicotinoylchlorid in 50 ml Chloroform zugetropft. Die Reaktionslösung wird nach 16 Stunden mit Wasser versetzt und gut durchmischt, anschliessend die organische Phase mit Wasser gewaschen und aber Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhaltene ölige Rückstand kristallisiert aus Benzol. Man erhält 26,5 g Ni-Nicotinoyl-N2-me-
thyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 112-114°C.
Beispiel 62
Wird die Verbindung (Ile) entsprechend Beispiel 55 mit Isonicotinoylchlorid umgesetzt, erhält man nach Überführung des isolierten Amides in das Hydrochlorid Nj-Iso-nicotinoyl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-di-aminopropan-hydrochlorid mit Schmelzpunkt 180-182°C.
Beispiel 63
13,5 g Picolinsäure werden in 250 ml Chloroform und 15 ml Triäthylamin gelöst und bei 0-5°C mit 12 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt. Nach 30 Min. wird auf — 10°C abgekühlt und eine Lösung von 21,5 g N^Methyl--N1-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan (Ile) in 200 ml Dimethylformamid zugegeben. Man lässt die Temperatur wieder auf 0-5°C ansteigen. Nach 2 Stunden wird die Lösung im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Chloroform gelöst und entsprechend aufgearbeitet. Durch,Kristallisation des isolierten Rohöls aus Benzol werden 22 g Nj--Picolinoyl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-di-aminopropan mit Schmelzpunkt 106-107°C erhalten.
Beispiel 64
Wird Furoylchlorid entsprechend Beispiel 8 mit a) N1-Methyl-N1-(2-fluorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diamino-propan,
b) N1-Methyl-N1-(3-fluorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan,
c) N1-Methyl-N1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-hydroxy-l,3--diaminopropan,
d) N1-Methyl-N1-(3,4-dichlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan oder e) N1-(2-Methoxyäthyl)-N1-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3--diaminopropan umgesetzt, erhält man a) NrFuroyl-N2-methyl-N2-(2-fluorphenyl)-2-hydroxy-l,3--diaminopropan als Öl,
b) N1-Furoyl-N2-methyl-N2-(3-fluorphenyl)-2-hydroxy-l,3--diaminopropan mit Schmelzpunkt 86-88°C,
c) N1-Furoyl-N2-methyl-N2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-hy-droxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 81-83°C,
d) N1-Furoyl-N2-methyl-N2-(3,4-dichlorphenyl)-2-hydroxy--1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 73-77°C oder e) N1-Furoyl-N2-(2-methoxyäthyl)-N2-(4-chlorphenyl)-2-hy-droxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 106-108°C.
Beispiel 65
Zu einer Lösung von 36,0 g Nj-Methyl-Nj-phenyl-2-hy-droxy-1,3-diaminopropan und 22 g Triäthylamin in 400 ml Chloroform werden bei Raumtemperatur unter Rühren 40,0 g 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid in 50 ml Chloroform zugetropft. Die Reaktionslösung wird nach 16 h mit Wasser versetzt, anschliessend die abgetrennte organische Phase mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhaltene ölige Rückstand kristallisiert aus Aceton/Petroläther. Man erhält 56,5 g Nr(3,4-Dimethoxy-benzoyl)-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 141-143°C.
Beispiel 66
In Abänderung der Reaktionsbedingungen von Beispiel 65 werden 5 g Dimethoxybenzoylchlorid in 100 ml Dioxan mit 4,5 g Ni-Methyl-Nj-phenyI-2-hydroxy-l,3-diaminopropan und 4 g Pottasche 12 h gerührt. Die filtrierte Lösung wird im s
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Vakuum abgezogen und der verbleibende Rückstand in 50 ml Methanol mit 15 ml 10%iger Natriumhydroxidlösung 1 h auf 60°C erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und die Substanz aus Chloroform, wie in Beispiel 65 beschrieben, isoliert. Aus Aceton/Äther werden 5,8 g kristallines N.-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-phenyl-2--hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 141-142°C erhalten.
Beispiel 67
In Abänderung der Reaktionsbedingungen von Beispiel 65 werden 10,2 g Veratrumsäure in 300 ml Chloroform und 6,2 g Triäthylamin gelöst und bei 0-5°C mit 6,7 g Chlorameisensäureäthylester versetzt. Nach 30 min. wird auf — 10°C abgekühlt und eine Lösung von 10,1 g Nj-methyl--Nj-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan in 150 ml Chloroform zugegeben. Man lässt die Temperatur wieder auf 0-5°C ansteigen. Nach 2 h wird die Lösung, wie in Beispiel 65 beschrieben, aufgearbeitet. Durch Kristallisation des isolierten Rohöls werden 12,9 g Nr(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2--methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 141-143°C erhalten.
Beispiel 68
Entsprechend den Reaktionsbedingungen der Beispiele 65 bis 67 können aus den entsprechenden N1-Phenyl-2-hydroxy--1,3-diaminopropanen und den entsprechenden Dimethoxy-, 3,4-Methylendioxy- oder 3,4-Äthylendioxybenzoesäurederi-vaten die in der Tabelle 1 aufgeführten l-Acyl-2-hydroxy--1,3-diaminopropane hergestellt werden.
TABELLE 1 (Fortsetzung)
Fp. °C
TABELLE 1
Fp. °C
N1-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-
-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 96-97
N1-(2,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-
-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l ,3-diaminopropan 132-134
Nl-(3,5-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-
-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 128-130'
N1-(2,6-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyI-N2-
-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 140-142
N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-phenyl-2-
-hydroxy-1,3-diaminopropan Öl
Nr(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(2-chlorphenyl)-
-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 114-116
Nj-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(4-chlorphenyl)-
-2-hydroxy-l ,3-diaminopropan 168-170
N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(4-fluorphenyl)-
-2-hydroxy-l,3-diaminopropan Öl
N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(4-bromphenyl)-
-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 166-168
N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(4-methoxy-
phenyl)-2-hydroxy-l ,3-diaminopropan 125-127
N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(2-methyl-
phenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 122-125
Nj-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(3-methyl-
phenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 96-100
N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(3-chlor-2-me-thylphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan-hy-drochlorid
Nl-(3,4-DimethoxybenzoyI)-N2-(2,6-dimethyi-10 phenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan
N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(3--chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan
15
20
N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2--(4-bromphenyl)-2-hydroxy-l, 3-diaminopropan
N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2--(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan
N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2--(4-methyIphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan
N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4--isopropylphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan
25 N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(3,4--dichlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan
N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-äthyl-N2--phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan
30 Nj-ß^-DimethoxybenzoyO-Na-propyl-Nj--(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3 -diaminopropan
Nj-P^DimethoxybenzoyO-N^isopropyl--N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan
35 N1-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-N2-(4-chlor-phenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan
N1-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-N2-methyl-N2--(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
40 N1-(3,4-Äthylendioxybenzoyl)-N2-methyl-N2--(4-chIorphenyI)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan
158-163
99-101
155-159
103-105 132-134
104-108 107-108 138-142 143-145 126-128 103-104 158-160 140-143 186-187
Beispiel 69
45 Entsprechend Beispiel 65 werden 39,6 g Nj-Methyl-N^ -(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan in 35,0 ml Chloroform unter Zusatz von 23,0 g Triäthylamin mit 33,0 g 2-Fluorbenzoylchlorid 14 h umgesetzt. Nach entsprechender Aufarbeitung werden 44,1 g N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-50 -N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan kristallin aus Toluol vom Schmelzpunkt 95-96°C erhalten.
Beispiel 70
3,6 g Nj-MethyI-Ni-phenyI-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 55 werden mit 4,0 g 2-Fluorbenzoylchlorid in 100 ml Benzol 6 h unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird nach Zugabe von 20 ml 10%iger wässriger Natriumhydroxidlösung 1,5 h bei ca. 60°C gut durchmischt. Man trennt in die Phasen und arbeitet die organische Phase, wie in Beispiel 65 beschrieben, 60 auf. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe I mit Chloroform/Toluol erhält man 3,8 g aus Iso-propanol/Cyclohexan kristallisiertes N1-(2-Fluorbenzoyl)--N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 91-92°C.
65
Beispiel 71
Entsprechend den Beispielen 69 und 70 werden aus den entsprechend Nj-Phenyl^-hydroxy-l^-diaminopropanen und
15
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den entsprechenden. 2-Fluor-, 4-Fluor- oder 2-Trifluorme-thylbenzoesäurederivaten die in der Tabelle 2 aufgeführten l-Acyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropane hergestellt.
TABELLE 2
Fp. °C
N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-phenyl-2-hydroxy-
-1,3-diaminopropan Öl
N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-(2-chlorphenyl)-
-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 79-81
Nr(2-Fluorbenzoyl)-N;,-(4-chlorphenyl)-2-
-hydroxy-1,3-diaminopropan 156-157
N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-(4-bromphenyl)-2-
-hydroxy-1,3-diaminopropan 151-152
N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-(2-methylphenyl)-2-
-hydroxy-1,3-diaminopropan 90-94
N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-(3-methylphenyl)-2-
-hydroxy-1,3-diaminopropan 74-76
N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-iso-
propylphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 81-83
Nr(2-FIuorbenzoyl)-N2-methyl-N2-(3,4-di-
methoxyphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 96-97
N1-(2-FluorbenzoyI)-N2-methyl-N2-(3,4-di-
chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 100
Nj-(2-Fluorbenzoyl)-N2-äthyl-N2-phenyl-2-
-hydroxy-1,3-diaminopropan 84-85
N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-propyl-N2-phenyl-
-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 63-64
Nr(2-Fluorbenzoyl)-N2-isopropyl-N2-phenyl-
-2-hydroxy-1,3 -diaminopropan 101-102
N1-(4-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-iso-
propylphenyl)-2-hydroxy-1,3 -diaminopropan 142-143
N1-(4-Fluorbenzoyl)-N2-äthyl-N2-phenyl-2-
-hydroxy-1,3-diaminopropan 94-96
N1-(4-Fluorbenzoyl)-N2-propyl-N2-phenyl-
-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 96-97
N1-(2-Trifluormethylbenzoyl)-N2-methyl-N2-
-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 96-98
N1-(2-Trifluormethylbenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-
-fluorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 88-89
Beispiel 72
Entsprechend Beispiel 65 werden 25,9 g IS^-Methyl-Nj--(4-bromphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan in 200 ml Chloroform mit 13,1 g Furan-2-carbonsäurechlorid in Gegenwart von 11,1g Triäthylamin innerhalb 14 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Aufarbeitung der Reaktionsmischung werden aus Isopropanol 21g kristallines Nj-Fur-oyl-N2-methyl-N2-(4-bromphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 106-107°C erhalten.
Beispiel 73
Entsprechend Beispiel 67 werden 11,2 g Furan-2-carbon-säure in 300 ml Chloroform und 11,1 g Triäthylamin gelöst und bei 0-5°C mit 11,9 g Chlorameisensäureäthylester versetzt. Nach 30 min. wird auf — 10°C abgekühlt und eine Lösung von 25,9 g N1-Methyl-N2-(4-bromphenyl)-2-hydroxy--1,3-diaminopropan in 200 ml Chloroform zugegeben. Anschliessend lässt man die Temperatur wieder auf 0-5°C an-s steigen. Nach 2 h Reaktionszeit wird die Lösung, wie in Beispiel 65 beschrieben, aufgearbeitet. Es werden aus Isopropanol 23,2 g N1-Furoyl-N2-methyl-N2-(4-bromphenyl)-2-»hydroxy-1,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 105-107°C erhalten.
10
Beispiel 74
Entsprechend den Beispielen 72 und 73 werden aus den entsprechenden N^Phenyl^-hydroxy-l^-diaminopropanen oder Nj-Alkyl-Nj-phenyl-2-hydroxy-1,3 -diaminopropanen 15 mit Furancarbonsäurederivaten die in der Tabelle 3 aufgeführten l-Furoyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropane hergestellt.
TABELLE 3
Fp. °C
N1-Furoyl-N2-(4-bromphenyl)-2-hydroxy-1,3-
-diaminopropan
132-134
N1-Furoyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-
-diaminopropan
125-127
N1-Furoyl-N2-(4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-
-1,3-diaminopropan
113-116
N1-Furoyl-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-
-hydroxy-1,3-diaminopropan
Öl
NrFuroyl-N2-methyl-N2-(4-methylphenyl)-
-2-hydroxy-l,3-diaminopropan
87-88
N1-Furoyl-N2-methyl-N2-(4-isopropylphenyl)-
-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
112-113
N1-Furoyl-N2-äthyl-N2-phenyl-2-hydroxy-
-1,3-diaminopropan
81-82
N1-Furoyl-N2-propyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-
-hydroxy-1,3-diaminopropan
104-105
N1-Furoyl-N2-isopropyl-N2-phenyl-2-hydroxy-
-1,3 -diaminopropan
89-90
Beispiel 75
Zu einer Lösung von 39,5 g 2-Phenyl-5-chlormethyl-oxazolidin in 150 ml Chloroform und 16 ml Pyridin werden so bei —40°C 15,7 g Acetylchlorid tropfenweise unter Rühren gegeben. Die Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 14 h Reaktionszeit werden 100 ml konzentrierte Salzsäure zugefügt. Nach gutem Durchmischen wird die abgetrennte wässrige Phase mit Wasser auf das doppelte 55 Volumen verdünnt und mit Natriumchlorid gesättigt. Durch Extraktion mit Methylenchlorid erhält man nach Trocknen und Abziehen des Lösungsmittels 19,7 g N-Acetyl-2-hy-droxy-3-chlor-l-aminopropan als Öl, das ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet werden kann.
60 15 g des N-Acetyl-2-hydroxy-3-chlor-l-aminopropans werden zu 6,1 g gepulvertem Kaliumhydroxid in 200 ml Dioxan gegeben. Nach Zugabe von 14 g 4-Chloranilin wird 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird filtriert und im Vakuum das Lösungsmittel abgezogen. Der ölige 65 Rückstand wird in wenig Äthanol aufgenommen. Nach Zusatz von Äther kristallisieren 8 g Ni-Acetyl-N2-(4-chlorphe-nyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 123-124°C.
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16
Beispiel 76
In Abänderung des Beispiels 75 werden 4,7 g N-Acetyl--2-hydroxy-3-chlor-l-aminopropan mit 4,0 g 4-Chloranilin in 50 ml Isopropanol gelöst und mit 10 ml 30%iger wäss-riger Natriumhydroxidlösung 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit Toluol,
trennt die organische Phase ab, wäscht diese mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird ein öliger Rückstand erhalten. Dieser wird mit Äther digeriert, um nicht umgesetztes 4-Chloranilin abzutrennen. Es kristallisieren, wie im Beispiel 65 beschrieben, 3,0 g N1-Acetyl-N2-(4--chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 123-124°C aus Äthanol/Äther.
Beispiel 77
6,8 g des nach Beispiel 75 erhaltenen N1-Acetyl-N2-(4--chIorphenyI)-2-hydroxy-l,3-diaminopropans werden in 54 ml Ameisensäure mit 27 ml 36%iger wässriger Formalinlösung 3 h auf dem Wasserbad erhitzt. Zur Aufarbeitung giesst man auf Eis. Die mit verdünnter Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellte Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird ein öliger Rückstand gewonnen, der aus Äthylacetat/Äther kristallisiert. Man erhält 4,8 g N1-Acetyl-N2-methyl-N2-(4-chlor-phenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 85-86°C.
Beispiel 78
3,0 g des nach Beispiel 75 gewonnenen N1-Acetyl-N2--(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropans werden in 45 ml Dioxan mit 3,7 g Natriumbicarbonat in 7,5 ml Wasser und 4,1 ml Dimethylsulfat 30 min. bei 60°C gerührt. Man versetzt mit 10 ml 10%iger Natriumhydroxidlösung und belässt die Temperatur weitere 10 min. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und die Substanz in Chloroform aufgenommen. Nach Aufarbeitung entsprechend Beispiel 75 erhält man 2,0 g Nj-Acetyl-N^methyl--N2-(4-chIorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 85-86°C.
Beispiel 79
Werden 19,8 g 2-Phenyl-5-chlormethyl-oxazolidin entsprechend Beispiel 75 mit 14,7 g Cyclohexylcarbonylchlorid in 8 ml Pyridin und 100 ml Chloroform umgesetzt, so erhält man nach Kristallisation aus Äther/Petroläther 14,0 g N-Cyclohexylcarbonyl-2-hydroxy-3-chlor-1 -aminopropan mit Schmelzpunkt 90-91°C.
4,4 g des auf diese Weise erhaltenen Amids werden entsprechend Beispiel 75 mit 2,2 g Anilin in 50 ml Dioxan unter Zusatz von 1,3 g Kaliumhydroxid umgesetzt. 3,0 g Nj-Cyclohexylcarbonyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 149-150°C werden aus Äthanol kristallin erhalten.
Beispiel 80
1 g N-Methylanilin werden mit 2,0 g N-Cyclohexylcar-bonyl-2-hydroxy-3-chlor-l-aminopropan 2 h auf 130°C erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung wird in Chloroform gelöst und mit verdünnter wässriger Natriumhydroxidlösung gewaschen. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 75 wird ein Rohöl erhalten, das durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe II mit Toluol/Methylen-chlorid gereinigt wird. Aus Äthylacetat werden 1,4 g Nx--Cyclohexylcarbonyl-N2-methy l-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3 -diaminopropan mit Schmelzpunkt 83-85°C erhalten.
Beispiel 81 r
In Abänderung des Beispiels 80 werden 2,2 g N-Cyclo-hexylcarbonyl-2-hydroxy-3-chlor-l-aminopropan und 1,3 g N-Methylanilin mit 0,7 g Kaliumhydroxid in 50 ml Dioxan s entsprechend Beispiel 79 umgesetzt. Es werden 2,3 g Nj--Cyclohexylcarbonyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3--diaminopropan mit Schmelzpunkt 83-85°C aus Benzol/ Petroläther erhalten. -
io Beispiel 82
Wird N-Cyclohexylcarbonyl-2-hydroxy-3-chlor-l-amino-propan entsprechend Beispiel 75 mit 3-Chlor-2-methylanilin umgesetzt, so erhält man Ni-Cyclohexylcarbonyl-N^Q-chlor--2-methylphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelz-15 punkt 122-123°C.
Beispiel 83
6,0 g N-CyclohexylcarbonyI-2-hydroxy-3-chlor-l-amino-propan werden in 80 ml Äther mit 1,8 g gepulvertem Ka-20 liumhydroxid 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von Natriumsulfat wird die Lösung filtriert und im Vakuum eingeengt. Beim Abkühlen kristallisieren 4,5 g N-Cy-clohexylcarbonyl-2,3-epoxy-l-aminopropan mit Schmelzpunkt 78-80°C. 2,5 g des auf diese Weise hergestellten Ep-25 oxids werden mit 1,5 g N-Methylanilin und 0,8 g Eisessig 5 h auf 60°C erwärmt. Anschliessend wird das Reaktions gemisch in Chloroform gelöst, mit wässriger Natriumhydroxidlösung gewaschen und, wie in Beispiel 77 beschrieben, aufgearbeitet. Aus Äthylacetat werden 2,6 g N^Cyclohexyl-30 carbonyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan kristallin vom Schmelzpunkt 83-85°C erhalten.
Beispiel 84
In Abänderung des Beispiels 83 werden 1,8 g N-Cyclo-35 hexylcarbonyl-2,3-epoxy-l-aminopropan mit 1,1 gN-Methyl-anilin in 50 ml Isopropanol 6 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum werden entsprechend dem vorhergehenden Beispiel 1,6 g aus Äthylacetat kristallisiertes NrCyclohexylcarbonyl-N2-methyl-N2-phenyl-40 -2-hydroxy-l,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 83-85°C erhalten.
Beispiel 85
Entsprechend Beispiel 75 erhält man aus 2-Phenyl-5-45 -chlormethyloxazolin mit 3,4-Dimethoxyphenylacetylchlorid das N-(3,4-Dimethoxyphenylacetyl)-3-chlor-2-hydroxy-l--aminopropan mit Schmelzpunkt 128-130°C. Hieraus lässt sich entsprechend Beispiel 73 in Benzol/Tetrahydrofuran N-(3,4-Dimethoxyphenylacetyl)-2,3-epoxy-l-aminopropan so vom Schmelzpunkt 71-74°C herstellen.
5,2 g der vorstehend beschriebenen Epoxyverbindung werden mit 1,2 g Essigsäure und 2,9 g N-Methyl-4-chlor-anilin 5 h auf 60°C erwärmt. Nach Aufarbeitlng wie in Beispiel 84 erhält man ein Öl, das nach Umsetzung mit p-To-55 luolsulfonsäure und nach Digerieren mit Petroläther als Salz der p-Toluolsulfonsäure aus Aceton kristallisiert. Es werden 6,0 g Nj-(3,4-Dimethoxyphenylacetyl)-N2-methyl-N2-(4-chlor-phenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan-p-Toluolsulfonat vom Schmelzpunkt 170-172°C erhalten.
Beispiel 86
Entsprechend Beispiel 75 erhält man aus 9,1 g N-Furoyl--2-hydroxy-3-chlor-l-aminopropan (Schmelzpunkt 73-74°C) 65 mit 2,6 g Kaliumhydroxid in 130 ml Tetrahydrofuran 7,0 g N-Furoyl-2,3-epoxy-l-aminopropan, das ohne Reinigung als Rohöl weiter mit 4,6 g 3-Fluoranilin und 2,7 g Essigsäure umgesetzt wird. Nach der Aufarbeitung erhält man 4,6 g
17
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Nj-Furoyl-Nj-Q-fluorphenyO-Z-hydroxy-l,3-diaminopropan als öl.
Beispiel 87
4,5 g Nj-Furoyl-Nj-ß-fluorphenyl^-hydroxy-l,3-diaminopropan werden entsprechend Beispiel 77 in 31 ml Ameisensäure mit 15,5 ml 36%iger wässriger Formalinlösung 3 h auf dem Wasserbad erhitzt und wie in Beispiel 67 aufgearbeitet. Man erhält 2,2 g Nj-Furoyl-Nj-methyl-Nj-Q--f lu orphenyI)-2-hy droxy-1,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 86-88°C aus Isopropanol/Äther kristallisiert.
Beispiel 88
Zu einer Lösung von 15,0 g 2-Phenyl-5-chlormethyl-oxazolidin in 200 ml Chloroform und 6 ml Pyridin werden bei —40°C unter Rühren 15,2 g 3,4-Dimethoxybenzoyl-chlorid in 40 ml Chloroform zugetropft. Die Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 14 h Reaktionszeit werden 20 ml konzentrierte Salzsäure hinzugefügt, die Phasen 10 min. gut durchgemischt und getrennt. Die abgetrennte wässrige Phase wird auf das doppelte Volumen mit Wasser verdünnt und mit Kochsalz gesättigt. Durch Extraktion mit Chloroform erhält man nach Trocknen und Abziehen des Lösungsmittels 15,0 g N-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-3-chlor-2--hydroxy-l-aminopropan als Öl, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden kann. Die aus Äthanol/Toluol kristallisierende Substanz schmilzt bei 104-106°C.
Zu 1,8 g fein gepulvertem Kaliumhydroxid in 160 ml Dioxan werden 8,2 g der obigen Substanz und 4,0 g 4-Chlor-anilin gegeben. Nach 14stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung nach Filtrieren im Vakuum abgezogen, der verbleibende Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Abziehen des Lösungsmittels erhält man 5,1 g N1-(3,4-Dimeth-oxybenzoyl)-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan als öligen Rückstand, der aus Aceton kristallisiert. Schmelzpunkt 168-170°C.
Beispiel 89
3,5 g N-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-2-hydroxy-3-chlor-l--propylamin werden in 250 ml Benzol mit 0,8 g fein gepulvertem Kaliumhydroxid 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird filtriert und im Vakuum abgezogen. Nach Kristallisation aus Toluol werden 2,5 g N-(3,4-Dimethoxy-benzoyl)-2,3-epoxy-l-aminopropan vom Schmelzpunkt 108-111°C erhalten.
2,4 g des vorstehend beschriebenen Epoxids werden mit 1,9 g 4-Brom-N-methylanilin und 0,7 g Essigsäure 6 h auf 60°C erwärmt. Die anschliessend in Chloroform gelöste Reaktionsmischung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Abziehen des Lösungsmittels werden 2,6 g öliges N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)--N2-methyl-N2-(4-bromphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan erhalten. Die aus Aceton/Petroläther kristallisierte Substanz schmilzt bei 103-105°C.
Beispiel 90
4,2 g N-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)-3,4-dimethoxybenz-amid werden in 75 ml Dioxan mit 3,0 g 4-Bromanilin und 1,0 g gepulvertem Kaliumhydroxid 6 h bei 30-40°C gerührt. Die filtrierte Lösung wird im Vakuum abgezogen und das verbleibende Rohöl über Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe II mit Chloroform/Äthylacetat filtriert. 2,7 g N1-(3,4-Di-methoxybenzoyl)-N2-(4-bromphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan kristallisieren aus Aceton/Petroläther mit Schmelzpunkt 166-168°C.
Beispiel 91
4.1 g N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(4-bromphenyl)-2--hydroxy-1,3-diaminopropan werden in 19 ml Ameisensäure und 10 ml 36%iger wässriger Formalinlösung 3 h auf dem Wasserbad erhitzt. Die anschliessend mit Eis versetzte Reaktionslösung wird mit verdünnter Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und" die Substanz aus Chloroform isoliert. 3,3 g N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-brom-phenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan kristallisieren aus Äthylacetat mit Schmelzpunkt 103-105°C.
Beispiel 92
3,4 g N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(4-bromphenyl)-2--hydroxy-1,3-diaminopropan werden in 60 ml Dioxan gelöst, mit 2,5 g Natriumbicarbonat in 5 ml Wasser versetzt und' nach Zugabe von 2,7 ml Dimethylsulfat 0,5 h auf 60-70°C erwärmt. Anschliessend rührt man die Lösung mit 10 ml 15%iger Natriumhydroxidlösung, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und isoliert die Substanz aus Chloroform. Es werden 2,0 g Nj-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2--(4-bromphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 103-105°C erhalten,
Beispiel 93
Entsprechend Beispiel 88 werden 5,6 g N-(3-Chlor-2--hydroxypropyl)-3,4-dimethoxybenzamid mit 1,2 g Kaliumhydroxid und 2 g Anilin in 350 ml Benzol umgesetzt. 3,1 g isoliertes N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-phenyl-2-hydroxy--1,3-diaminopropan werden als Rohöl entsprechend Beispiel 92 in 30 ml Dioxan mit 4,1 ml Diäthylsulfat und 2,7 g Natriumbicarbonat in 5,6 ml Wasser umgesetzt. Es werden 1,3 g N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-äthyl-N2-phenyl-2-hy-droxy-1,3-diaminopropan erhalten. Die Substanz kristallisiert aus Äthylacetat mit Schmelzpunkt 143-145°C.
Beispiel 94
2,4 g N-(2,3-Epoxypropyl)-3,4-dimethoxybenzamid und 1,2 g N-Methylanilin werden in 30 ml Toluol 5 h unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockene eingeengt und der verbleibende Rückstand über Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe II mit Chloroform/Toluol filtriert. 2,2 g N]-(3,4-Dimethoxybenz-oyl)-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan werden aus Aceton/Petroläther kristallin erhalten. Schmelzpunkt 141-143°C.
Beispiel 95
Entsprechend Beispiel 89 werden 14,5 g N-(3,4-Methy-lendioxybenzoyl)-2-hydroxy-3-chlor-l-aminopropan vom Schmelzpunkt 128-130°C mit 3,5 g Kaliumhydroxid in 600 ml Benzol umgesetzt. Die Reaktionslösung wird anschliessend über Natriumsulfat gerührt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Es werden aus der konzentrierten Lösung 10,5 g N-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-2,3-epoxy-l-aminopropan vom Schmelzpunkt 117-119°C erhalten.
2.2 g des vorstehend beschriebenen Epoxids werden mit 1,5 g 4-Chlor-N-methylanilin und 1 ml Eisessig 6 h auf 60°C erhitzt. Nach Aufarbeitung entsprechend Beispiel 89 erhält man 2,0 g N1-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-N2-methyl--N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 140-143°C aus Methylenchlorid/Äther kristallisiert.
Beispiel 96
Entsprechend Beispiel 89 werden aus N-(2,3-Epoxy-propyl)-3,4-methylendioxybenzamid und 4-Chloranilin Nr -(3,4-Methylendioxybenzoyl)-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy--1,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 158-160°C erhalten.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
636845
18
Beispiel 97
Entsprechend Beispiel 91 werden 9,8 g Nj-ß^-Methy-lendioxybenzoyl)-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l, 3-diaminopropan in 54 ml Ameisensäure und 27 ml 36%igem For-malin umgesetzt. Die isolierte Substanz kristallisiert aus Methylenchlorid/Äther. Es werden 1 g Nr(3,4-MethyIendioxy-benzoyl)-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 140-143°C erhalten.
Beispiel 98
Entsprechend den Beispielen 88 bis 97 werden aus den Nj-Dimefhoxybenzoyl-, (3,4-Methylendioxybenzoyl)- oder (3,4-Äthylendioxybenzoyl)-3-chlor-2-hydroxy-l-aminopropa-nen die entsprechenden l-Acyl-2-hydroxy-N2-phenyl-l,3--diaminopropane oder l-Acyl-2-hydroxy-N2-alkyl-N2-phenyl--1,3-diaminopropane hergestellt, wobei gegebenenfalls die erstgenannten Acylverbindungen alkyliert werden können.
TABELLE 4
Fp. °C
TABELLE 4 (Fortsetzung)
N1-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4--chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan
N1-(2,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4--chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
Nx-(3,5-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4--chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan
Nj-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4--f luorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4--methylphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan
N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4--isopropylphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(3,4--dichlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan
Nj-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-propyl-N2-(4--chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan
Ni-G^-DirnethoxybenzoylJ-ISLj-isopropyl--N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan
N1-(3,4-Äthylendioxybenzoyl)-N2-methyl-N2--(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan
Nr( 1,6-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4--chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan
N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(2-chlor-phenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan
N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(4-fluorphenyl)--2-hydroxy-1,3-diaminopropan
N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(4-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-Nii-(2-methyl-phenyI)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
Nr(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N?-(3-methyl-phenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(3-chlor-2-me-
thylphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan-
-hydrochlorid
Fp. °C
5 N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(2,6-dimethyl-phenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan
N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(3--chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan
99-101 155-159
10
Beispiel 99
Entsprechend Beispiel 89 werden 2,3 g N-(3-Chlor-2--hydroxypropyl)-2-fluorbenzamid mit Kaliumhydroxid zu N-(2,3-Epoxypropyl)-2-fluorbenzamid umgesetzt. In Abände-15 rung der Bedingungen von Beispiel 12 wird das erhaltene Rohöl ohne Reinigung mit 1,1g N-Methylanilin in 50 ml Toluol 6 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels kristallisieren aus Isopropanol/Cyclohexan 1,6 g N!-(2;-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy--1,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 91-92°C.
20
96-97
132-134
128-130
132-134
104-108
107-108
138-142
126-128
103-104
186-187
140-142
114-116
Öl
125-127
Beispiel 100
Entsprechend Beispiel 88 erhält man bei der Umsetzung des N-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)-2-fluorbenzamids mit Ani-25 lin N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan als Öl.
Beispiel 101
2,9 g N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan werden in 25 ml Dioxan mit 3,0 g Natrium-bicarbonat in 6 ml Wasser und 4,4 ml Diäthylsulfat 30 min auf 60°C erwärmt. Nach Aufarbeitung entsprechend Beispiel 93 werden 1,5 g N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-äthyl-N2-phe-nyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 84-85°C aus Isopropanol/Cyclohexan erhalten.
30
35
40
Beispiel 102
Entsprechend den Beispielen 100 und 101 werden aus den entsprechenden N1-(2-Fluorbenzoyl)-, N1-(4-Fluorbenz-oyl)- oder N1-(2-Trifluormethylbenzoyl)-3-chlor-2-hydroxy--1,3-diaminopropanen die entsprechenden l-Acyl-N2-phenyl--2-hydroxy-l,3-diaminopropane oder l-Acyl-N2-alkyl-N2--phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropane hergestellt, wobei die erstgenannten Acylverbindungen gegebenenfalls alkyliert wer-45 den können.
TABELLE 5
50
Fp. °C
55
60
N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-(2-chlorphenyl)--2-hydroxy-1,3-diaminopropan
N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-(4-chlorphenyl)-2--hydroxy-1,3-diaminopropan
N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-(4-bromphenyl)-2--hydroxy-1,3-diaminopropan
96-100
122-125 N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-(2-methylphenyl)-2--hy droxy-1,3 -diaminopropan
N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-(3-methylphenyl)-2--hydroxy-1,3-diaminopropan
N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-fluor-158-163 phenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
65
79-81
156-157
151-152
90-94
74-76 95-96
19
636845
TABELLE 5 (Fortsetzung)
TABELLE 6
Fp. °C
Fp. °C
Nr(2-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-iso-propylphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 81-83
N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2-(3,4-di-methoxyphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 96-97
N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2-(3,4-dichlor-phenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 100
N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-propyl-N2-phenyl-2--hydroxy-1,3-diaminopropan 63-64
N1-(2-FIuorbenzoyl)-N2-isopropyl-N2-phenyl-
-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 101-102
Ni-(4-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-iso-propylphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 142-143
Ni-(4-Fluorbenzoyl)-N2-äthyl-N2-phenyl-2--hydroxy-1,3-diaminopropan 94-96
N1-(4-Fluorbenzoyl)-N2-propyl-N2-phenyl--2-hydroxy-l,3-diaminopropan 96-97
N1-(2-Trifluormethylbenzoyl)-N2-methyl-N2--phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 96-98
N1-(2-Trifluormethylbenzoyl)-N2-methyl-N2--(4-fIuorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 88-89
Beispiel 103
Wird 2-Chlormethyl-5-phenyloxazolidin entsprechend Beispiel 88 mit 2-Furancarbonsäurechlorid umgesetzt, erhält man N-Furoyl-3-chlor-2-hydroxy-l-aminopropan vom Schmelzpunkt 73-74°C.
Entsprechend Beispiel 89 lassen sich aus 20,4 g der oben beschriebenen Verbindung in 300 ml Tetrahydrofuran mit 6,0 g Kaliumhydroxid 10 g N-(2,3-EpoxypropyI)-furan-2--carbonsäureamid als Öl erhalten.
Hiervon werden 8,2 g Substanz mit 3,2 ml Eisessig und 8,2 g 4-Bromanilin entsprechend Beispiel 12 umgesetzt und aufgearbeitet. Aus dem Rohöl kristallisieren beim Verreiben mit Äther 6,0 g N1-Furyol-N2-(4-bromphenyl)-2-hydroxy-l,3--diaminopropan. Die aus Äthylacetat/Petroläther umkristallisierte Substanz schmilzt bei 132-133°C.
Beispiel 104
4,8 g N1-Furoyl-N2-(4-bromphenyl)-2-hydroxy-l,3-di-aminopropan in 27,0 ml Ameisensäure und 13,5 ml 36%-iger Formalinlösung werden 3,5 h auf dem Wasserbad erhitzt. Das auf Eis gegossene Reaktionsgemisch wird entsprechend Beispiel 91 aufgearbeitet. Es werden 3,3 g aus Isopropanol kristallisiertes N1-Furoyl-N2-methyl-N2-(4-brom-phenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 106-107°C erhalten.
Beispiel 105
Entsprechend den Beispielen 103 und 104 werden aus dem NrFuroyl-3-chlor-2-hydroxy-l,3-diaminopropan die entsprechenden Nj-Furoyl-Nj-phenyl^-hydroxy-l^-diamino-propane oder N1-FuroyI-N2-alkyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3--diaminopropane hergestellt, wobei die erstgenannten Acylverbindungen gegebenenfalls alkyliert werden können.
N1-Furoyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy--1,3-diaminopropan 125-127
NrFuroyl-N2-(4-methoxyphenyl)-2-hydroxy--1,3-diaminopropan 113-116
N1-Furoyl-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2--hydroxy-1,3-diaminopropan Öl
N1-Furoyl-N2-methyl-N2-(4-methylphenyl)-2--hydroxy-1,3-diaminopropan 87-88
N1-Furoyl-N2-methyl-N2-(4-isopropylphenyl)--2-hydroxy-l,3-diaminopropan 112-113
N1-Furoyl-Nz-äthyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3--diaminopropan 81-82
N1-Furoyl-N2-propyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-
-hy droxy-1,3-diaminopropan 104-105
N1-Furoyl-N2-isopropyl-N2-phenyl-2-hydroxy-25 -1,3-diaminopropan 89-90
10
15
20
30
Die Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen sollen die folgenden Beispiele verdeutlichen:
Beispiel I
Kapseln mit 100 mg N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(2--chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan als Wirksubstanz. 1 Kapsel enthält:
35
40
Wirksubstanz Lactose Aerosil 200 Talkum
Magnesiumstearat
100 mg 90 mg 4 mg 4 mg 2 mg
200 mg
Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz wird mit den 45 Hilfsstoffen vermischt und in Kapseln der Grösse 2 abgefüllt. Entsprechende Kapseln mit 100 mg Wirksubstanz werden aus N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-propyl-N2-(4-chlor-phenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan bzw. N1-(3,4-Dimeth-oxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(3,4-dichlorphenyl)-2-hydroxy-J0 -1,3-diaminopropan hergestellt.
Beispiel II
Tabletten mit 100 mg N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-me-thyI-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan als 55 Wirksubstanz. 1 Tablette enthält:
Wirksubstanz Lactose Maisstärke 60 Primojel Gelatine Aerosil 200 Magnesiumstearat
65
100 mg 60 mg 30 mg 4 mg 2 mg 2 mg 2 mg
200 mg
Herstellungsverfahren: Aus Gelatine wird in Wasser ein 10%iger Schleim hergestellt. Die Wirksubstanz, Lactose,
636845
20
Maisstärke und Primojel werden gemischt und mit dem vorstehend hergestellten Schleim durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird bei 40°C getrocknet, nochmals durch das Sieb passiert, mit Aerosil 200 und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpresst. Stempel 9 mm.
Beispiel III
Dragées mit 100 mg N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2--(3,4-dichlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan als Wirksubstanz. Die wie in Beispiel II hergestellten Tabletten wer-5 den nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen. Die fertigen Dragées werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
v

Claims (13)

I 636845 PATENTANSPRÜCHE 1. Nj-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane der allgemeinen Formel I R, r,-co-nh-ch--ch-ch--1 z | l oh r wobei Rj ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein
1.3-Pentadien-l-ylrest, ein Cycloalkyl- oder Cycloalkylme-thylenrest mit jeweils 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls mit einer Methylgruppe substituiert sind, ein Cycloalken- oder Cycloalkenmethylenrest mit jeweils 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls mit einer Methylgruppe substituiert sind, ein Adamantyl- oder Ada-mantylmethylenrest, ein Phenylmethylen-, Phenyläthenylen-,
2. Verfahren zur Herstellung von Nj-Acyl^-hydroxy-l^--diaminopropanen der allgemeinen Formel I
r1-co-nh-ch2-ch-ch2-n oh
3
636845
wobei Rj ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein 1,3-Pen-tadien-l-ylrest, ein Cycloalkyl- oder Cycloalkylmethylenrest mit jeweils 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls mit einer Methylgruppe substituiert sind, ein Cycloalken- oder Cycloalkenmethylenrest mit jeweils 5 bis 7 Ring-kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls mit einer Methylgruppe substituiert sind, ein Adamantyl- oder Adamantyl-methylenrest, ein Phenylmethylen-, Phenyläthenylen-, 3,4-Dimethoxyphenylmethylen-, 3,4-Dimethoxyphenyläthenylen-rest, ein Dimethoxyphenyl-, 3,4-Methylendioxyphenyl-, 3,4-Äthylendioxyphenyl-, 2-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-oder 2-Trifluormethylphenylrest, ein 2-, 3- oder 4-Pyridyl-rest oder ein 2-Furylrest ist, R2 ein Wasserstoffatom, ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Methoxyäthylrest ist, R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, CrC3-Alkyl- oder CrC3-Alkoxyreste darstellen, mit Ausnahme der Verbindungen, in welchen Ri 3,4-Dimethoxy-phenyl, 2-Trifluormethylphenyl oder 2-Furyl, R2 Methyl, R3 ein Wasserstoffatom und R4 4-Chlor sind, bzw. Rj 3,4-Di-methoxyphenyl, R2 Methyl, R3 und R4 zusammen 3,4-Di-methoxy sind, bzw. Rx 2-Fluorphenyl, R2 Methyl oder Äthyl, R3 ein Wasserstoffatom und R4 4-Chlor sind, bzw. Rt 2-Fluorphenyl, R2 Methyl, R3 und R3 je ein Wasserstoffatom sind, sowie deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
R—CO—NH—CH2—Z [IV]
in welcher Rx die oben genannte Bedeutung hat und Z -CH(OH)-CH2-Halogen oder -CH-CH2 ist, mit einem q/
Anilin der allgemeinen Formel V
[V]
in welcher R2, R3 und R4 die oben genannte Bedeutung haben, in Gegenwart eines Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, aber höchstens 150°C, umsetzt, anschliessend die freie Base isoliert und gegebenenfalls in die gewünschte Säureadditionsverbindung überführt.
3. Verfahrennach Patentanspruch 2, dadurch gekenn-40 zeichnet, dass man die Umsetzung des 2-Hydroxy-l,3-di-
aminopropans der allgemeinen Formel II mit dem Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines säurebindenden Reagenzes, nämlich Kaliumcarbonat, Na-triumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triäthyl-45 amin oder Pyridin, durchführt und gegebenenfalls das im Überschuss eingesetzte tertiäre Amin als Lösungsmittel verwendet.
3 Kohlenstoffatomen oder ein Methoxyäthylrest ist, R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, C1-C3-Alkyl- oder Cj-Cj-Alkoxyreste darstellen, mit Ausnahme der Verbindungen, in welchen Rj 3,4-Di-j methoxyphenyl, 2-Trifluormethylphenyl oder 2-Furyl, R2 Methyl, R3 ein Wasserstoffatom und R4 4-Chlor sind, bzw. Rx 3,4-Dimethoxyphenyl, R2 Methyl, R3 und R4 zusammen 3,4-Dimethoxy sind, bzw. Rt 2-Fluorphenyl, R2 Methyl oder Äthyl, R3 ein Wasserstoffatom und R4 4-Chlor sind, bzw. io Ri 2-Fluorphenyl, R2 Methyl, R3 und R3 je ein Wasserstoffatom sind, sowie deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Hydroxy-l,3-diaminopropan der allgemeinen Formel II
R,
15
NH2-CH2-
20
•CH-CH2-N
OH
25
(I)
wobei Ri ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein 1,3-Pentadien-l-ylrest, ein Cycloalkyl- oder Cycloalkylme-thylenrest mit jeweils 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls mit einer Methylgruppe substituiert sind, ein Cycloalken- oder Cycloalkenmethylenrest mit jeweils 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls mit einer Methylgruppe substituiert sind, ein Adamantyl- oder Adamantylmethylenrest, ein Phenylmethylen-, Phenyläthenylen-, 3,4-Dimethoxyphenylmethylen-, 3,4-Dimethoxyphe-nyläthylenrest, ein Dimethoxyphenyl-, 3,4-Methylendioxyphenyl-, 3,4-Äthylendioxyphenyl-, 2-Fluorphenyl-, 4-Fluor-phenyl- oder 2-Trifluormethylphenylrest, ein 2-, 3- oder 4-Pyridylrest oder ein 2-Furylrest ist, R2 ein Wasserstoffatom, ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis wobei R2, R3 und R4 die oben genannte Bedeutung haben, mit einem Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel III
R,—C—X
O
30 wobei Rx die oben genannte Bedeutung hat und X Halogen, eine niedermolekulare Alkoxygruppe oder O—CO—Y ist, worin Y oder eine niedermolekulare Alkoxygruppe bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen — 10°C und dem Siedepunkt des eingesetzten Lö-35 sungsmittels bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck zur Umsetzung bringt, anschliessend die freie Base isoliert und gegebenenfalls in die gewünschte Säureadditionsverbindung überführt.
3.4-Dimethoxyphenylmethylen-, 3,4-Dimethoxyphenyläthe-nylenrest, ein Dimethoxyphenyl-, 3,4-Methylendioxyphenyl-, 3,4-Äthylendioxyphenyl-, 2-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-oder 2-Trifluormethylphenylrest, ein 2-, 3- öder 4-Pyridyl-rest oder ein 2-Furylrest ist, R2 ein Wasserstoffatom, ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Methoxyäthylrest ist, R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, C1-C3-Alkyl- oder C1-C3-Alkoxyreste darstellen, mit Ausnahme der Verbindungen, in welchen Rx 3,4-Dimethoxy-phenyl, 2-Trifluormethylphenyl oder 2-Furyl, R2 Methyl,
r3 ein Wasserstoffatom und r4 4-Chlor sind, bzw. ri 3,4-Dimethoxyphenyl, r2 Methyl, r3 und r4 zusammen 3,4-Di-methoxy sind, bzw. ri 2-Fluorphenyl, r2 Methyl oder Äthyl, r3 ein Wasserstoffatom und r4 4-Chlor sind, bzw. rj 2-Fluor-phenyl, r2 Methyl, r3 und r4 je ein Wasserstoffatom sind, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionsverbindungen.
4. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des 2-Hydroxy-l,3-di-
50 aminopropans der Formel II mit dem Carbonsäurederivat III, in welchem X eine niedermolekulare Alkoxygruppe bedeutet, in einem geschlossenen Gefäss durchgeführt und gegebenenfalls den im Überschuss eingesetzten Ester als Lösungsmittel verwendet.
55
5. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Me-tallalkoholates durchführt.
6. Verfahren zur Herstellung von Nj-Acyl-2-hydroxy--1,3-diaminopropanen der allgemeinen Formel I
.r,
r1-co-nh-ch2-ch-ch2
65
I I
oh r
[I]
7. Verfahrennach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV einsetzt, in welcher Z die Gruppe -CH(OH)-CH3-Cl bedeutet.
8. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der Verbindung der Formel IV, in welcher Z die Bedeutung -CH(OH)-CH2-Cl hat, mit einem Überschuss des Anilins der Formel V bei Temperaturen zwischen 80 und 150°C umsetzt.
9. Verfahren nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der Verbindung der Formel IV in Gegenwart eines säurebindenden Reagenzes, nämlich Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, durchführt.
10. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der Verbindung IV, in welcher Z eine Äthylenepoxygruppe bedeutet, mit dem Anilin der Formel V in einem inerten Lösungsmittel, nämlich Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Xylol, Sulfolan, Dimethyl-5 formamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäure-triamid durchführt.
11. Verfahren nach Patentanspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von Eisessig durchführt.
io
12. Verfahren zur Herstellung von Nj-Acyl-2-hydroxy--1,3-diaminopropanen der allgemeinen Formel Ia
,r„
-SJ
li Rj^CO-NH-Cf^-CH-CI^
OH R»
20
wobei Rj ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein 1,3-Pentadien-l-ylrest, ein Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-25 methylenrest mit jeweils 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls mit einer Methylgruppe substituiert sind, ein Cycloalken- oder Cycloalkenmethylenrest mit jeweils 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls mit einer Methylgruppe substituiert sind, ein Adamantyl-30 oder Adamantylmethylenrest, ein Phenylmethylen-, Phenyl-äthenylen-, 3,4-Dimethoxyphenylmethylen-, 3,4-Dimethoxy-phenyläthenylenrest, ein Dimethoxyphenyl-, 3,4-Methylendioxyphenyl-, 3,4-Äthylendioxyphenyl-, 2-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl- oder 2-Trifluormethylphenylrest, ein 2-, 3-35 oder 4-Pyridylrest oder ein 2-Furylrest ist, R'2 ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Methoxyäthylrest ist, R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, C]-C3-Alkyl- oder Cj-C3-Alkoxyreste darstellen, mit Ausnahme der 4o Verbindungen, in welchen Rx 3,4-Dimethoxyphenyl, 2-Trifluormethylphenyl oder 2-Furyl, R2 Methyl, R3 ein Wasserstoffatom und R4 4-Chlor sind, bzw. Rj 3,4-Dimethoxyphenyl, Rj Methyl, R3 und R4 zusammen 3,4-Dimethoxy sind, bzw. Ri 2-Fluorphenyl, R2 Methyl oder Äthyl, R3 ein 45 Wasserstoffatom und R4 4-Chlor sind, bzw. Ri 2-Fluorphenyl, R2 Methyl, R3 und R4 je ein Wasserstoffatom sind, sowie deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein N1-Acyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan der allgemeinen Formel Ib
50
r _c0—nh —ch2—ch—ch2
55
0H
wobei Rj, R3 und R4 die oben genannte Bedeutung haben, durch nachträgliche Alkylierung in die Verbindung der alleo gemeinen Formel Ia überführt, in welcher R2 den gewünschten Alkylrest darstellt, anschliessend die freie Base isoliert und gegebenenfalls in die gewünschte Säureadditionsverbindung überführt.
13. Arzneimittel, dadurch gekeimzeichnet, dass es eine 65 oder mehrere Verbindungen der Formel I gemäss Patentanspruch 1 enthält.
636845
CH503478A 1977-05-10 1978-05-09 N(1)-acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane, verfahren zur herstellung derselben und sie enthaltende arzneimittel. CH636845A5 (de)

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