CH636870A5 - Herstellung von 1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dialkoxycarbonyl-1-(4'-hydroxy-3',5'-dimethoxyphenyl)6,7-methylendioxynaphthalin und dessen verwendung zur herstellung von picropodophyllon. - Google Patents

Herstellung von 1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dialkoxycarbonyl-1-(4'-hydroxy-3',5'-dimethoxyphenyl)6,7-methylendioxynaphthalin und dessen verwendung zur herstellung von picropodophyllon. Download PDF

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CH636870A5
CH636870A5 CH892778A CH892778A CH636870A5 CH 636870 A5 CH636870 A5 CH 636870A5 CH 892778 A CH892778 A CH 892778A CH 892778 A CH892778 A CH 892778A CH 636870 A5 CH636870 A5 CH 636870A5
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potassium
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sodium
bisulfite
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CH892778A
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Peter S Dr Rutledge
Andrew S Dr Kende
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Univ Rochester
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der Formel (XlVa)
oh
4'-Demethylpicropodophyllon (II)
45 Die Verbindungen (I) und (II) lassen sich leicht in herkömmlicher Weise in bekannte antineoplastisch wirksame Mittel, wie Podophyllotoxin, 4'-Demethylepipodophyllo-toxin-ß-D-äthyliden-glucosid und 4'-Demethylepipodophyllo-toxin-ß-D-thenylidenglucosid überführen.
so Podophyllotoxin (III)
OH
55
0-
0
XlVa
60
65
III
oh och.
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4
ein bekanntes Lignan-Lacton, isoliert aus verschiedenen Spe-cies von Podophyllum, ist ein wirksames zytotoxisches Mittel. Eine ganze Reihe verwandter Verbindungen mit der charakteristischen Aryltetralin-Ring-Struktur, entweder natürlich vorkommend oder deriviert von natürlich vorkommenden Verbindungen, sind bekannt, wobei einige dieser Verbindungen, antineoplastische Aktivität aufweisen, während andere in Verbindungen mit dieser Aktivität übergeführt werden können. Viele dieser Verbindungen konnten bis heute durch Totalsynthese hergestellt werden.
US-PS 3 524 844 beschreibt 4'-Demethylepipodophyllo-toxin-ß-D-(substituierte)-glucoside der Formel
„o A r\\^o
HC
COCQ
= o
OCH
OH
worin unter anderen R1 Wasserstoff und R2 Alkyl oder 2-Thienyl bedeutet, welche antineoplastische Mittel sind.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue und wirksame Totalsynthesen von (±)-Picropodophyllon (I) und (±)-4'-Demethylpicropodophyllon (II), welche leicht in herkömmlicher Weise in bekannte antineoplastische Mittel übergeführt werden können, inklusive Podophylotoxin (III) 4'-De-methylepipodophyllotoxin-ß-D-äthylidenglucosid (XH-a; R1 = Methyl) und 4'-Demethylepipodophyllotoxin-ß-D-the-nylidenglucosid (XH-b; R1 = 2-Thienyl).
K
HO
HO
XH-a R1 = Methyl XH-b R1 = 2-Thienyl
OÇH.
OH
Verbindungen I und II können durch Totalsynthese hergestellt werden, ausgehend von der Verbindung (XlVa), die erfindungsgemäss aus einem Phenol der Formel XIII,
coor coor"
och oh worin R2 Niederalkyl darstellt, hergestellt wird. Die Verbindung XIII wird mit Thallium-(III)-trifluoracetat (TTFA) behandelt, wobei eine Verbindung der Formel XlV-a coor coor
XlV-a; R3 = H XIV-b; R3 = Methyl och
OR
erhalten wird, worin R3 Wasserstoff ist. Die Verbindung XlV-a kann mit Dimethylsulfat zu einer Verbindungen der Formel XIV-b methyliert werden, in welcher R3 Methyl bedeutet. Die Verbindungen XlV-a und XIV-b können dann individuell gemäss den nachfolgenden Reaktionsschritten in 4'-Demethylpicropodophyllon (II) oder Picropodophyllon (I) übergeführt werden. Das folgende Reaktionsschema illustriert die Verwendung der Verbindung XIV-b zur Herstellung von Picropodophyllon (I); bei Verwendung der Verbindung XlV-a als Ausgangsprodukt für die nachfolgende Reaktion kann man 4'-Demethylpicropodophyllon (II) herstellen.
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5
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XIV-b J^"Br°rosuccinimiH HA Dioxane, hv
*R
*0%
ji-
OCH.
XV
OCH.
OCH.
XVI
y^6
Picropodophyllon (I)
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6
Picropodophyllon (I), hergestellt nach dem oben stehenden Reaktionsschema, kann in Picropodophyllin durch Zinkborhydrid-Reduktion übergeführt werden, wie beschrieben durch W. J. Gensler und Mitarb. in J. Am. Chem. Soc., 82, 6074-6081 (1960). Das so hergestellte Picropodophyllin kann durch das Gensler-Enolat Quenching-Verfahren in das bekannte antineoplastische Mittel Podophyllotoxin (III) übergeführt werden, wie beschrieben in J. Org. Chem., 31, 3224-7 (1966).
Wenn 4'-Demethylpicropodophyllon (II) nach dem obenstehenden Reaktionsschema hergestellt wird (ausgehend von der Verbindung XlV-a), kann es in herkömmlicher Weise in 4'-Demethylpodophyllotoxin übergeführt werden.
Das resultierende 4'-Demethylpodophyllotoxin kann dann in die bekannten antineoplastischen Mittel 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin-ß-D-äthylidenglucosid (Xll-a) oder 4'-De-methylepipodophyllotoxin-ß-D-thenylidenglucosid (XH-b) übergeführt werden, nach den Verfahren, beschrieben in US-PS 3 524 844.
Der Ringschluss der Verbindung XIII (R2 = Äthyl) mit TTFA unter normalen Reaktionsbedingungen (z.B. 1,3-1,5 Äquivalente von TTFA, 1,2-Dichloräthan, 84°C, 30 min), gefolgt von Reduktion mit Natriumbisulfit, liefert eine 52%-ige Ausbeute eines Gemisches, enthaltend ca. 17 % Phenol XlV-a und ca. 83% Catechol XVII.
<
coor coor och oh
<
COOR
COOR'
oh
CH-.0
oh
Wenn das gewünschte Endprodukt Picropodophyllon (I) für die nachfolgende Herstellung des antineoplastischen Mittels Podophyllotoxin, ist, ist eine solches Gemisch verwendbar, da die Methylierung mit Dimethylsulfat das gewünschte XVI-b als einziges Produkt liefert. Wenn jedoch das gewünschte Endprodukt 4'-Demethylpicropodophyllon (II) für die nachfolgende Herstellung von 4'-Demethylepipodo-phyllotoxin-ß-D-(substituierte)-glucoside ist, wie Xll-a und
XH-b, kann ein solches Gemisch von Phenyl XlV-a und Catechol XVII nicht verwendet werden. Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass der oxidative Ringschluss von XIII mit TTFA in Gegenwart eines Überschusses einer Lewis-Säure gute Ausbeuten des Phenols XlV-a als einzigem Produkt liefert. Die Reaktion erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichloräthan, oder ähnliche, unter Verwendung von ca. 1 bis ca. 2 Molen (und vorzugsweise von ca. 1 bis ca. 1,5 Molen) TTFA pro Mol der Verbindung XIII in Gegenwart eines Überschusses einer Lewis-Säure wie A1C13, ZnCl2, Bortrifluoridätherat oder ähnliche (vorzugsweise jedoch Bortrifluoridätherat). Bis zu 10 Molen Lewis-Säure werden verwendet pro Mol TTFA; es können sogar grössere Anteile eingesetzt werden, ohne dass jedoch die Ausbeute des gewünschten Produkts verbessert wird. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur von ca. 10 bis ca. 35°C (am besten bei Zimmertemperatur) während ca. 24 h oder mehr (und vorzugsweise von ca. 4 bis ca. 18 h). Nach Beendigung der Reaktion wird ein mildes Reduktionsmittel zugegeben um überschüssiges TTFA zu reduzieren. Solche milde Reduktionsmittel sind bekannt und sind z.B. Natriumbisulfit, Kaliumbisulfit, Natriummetabisulfit, Kaliummeta-bisulfit, Natriumthiosulfat, Kaliumthiosulfat, Schwefeldioxid, Zinnchlorid, Zinkmetall, KI, Nal, Lil und ähnliche. Wenn KI, Nal oder Lil zur Reduktion von überschüssigem TTFA verwendet werden, ist es wünschbar einen genügenden Anteil eines weiteren milden Reduktionsmittels, z.B. Natriummetabisulfit, zuzugeben, um das gebildete freie Jod zu reduzieren.
In der vorliegenden Beschreibung bedeutet der Ausdruck «Niederalkyl» eine geradkettige oder verzweigtkettige Al-kylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen. Alle Temperaturangaben erfolgen in °C. «Florisil» ist eine registrierte Handelsmarke der Floridin Company für Magnesia-Silicagel (Magnesiumsilicat), verwendet in der Chromatographie.
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Herstellung des Ausgangsprodukts XIII (Rz = Äthyl)
O-mesyl xvm
XIX
-COOC^H-
\ 2 5
COOC^Hj. Z D
XIX +
XIII
XX
Äthyl-2-carbäthoxy-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-butyrat (XIX)
Eine 50%ige Dispersion von 1,92 g (40 mMol) NaH in Mineralöl wurde in einen vorher erhitzten Rundkolben gegeben und das Mineralöl wurde durch Waschen mit Hexan entfernt. 50 ml Benzol wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde mit Stickstoff überschichtet. 7,05 g (44 mMol) Diäthylmalonat wurden tropfenweise unter Wasserstoffentwicklung zugegeben. Nach Beendigung der Gasentwicklung wurde das Reaktionsgemisch bis knapp unterhalb Rückflusstemperatur erhitzt, und anschliessend wurden 4,90 g (20 mMol) 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-äthylmesylat (XVIII) in 30 ml Benzol auf einmal mit einer Injektionsspritze zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Umrühren während 14 h rückflussiert und dann abgekühlt. Anschliessend wurde es in einen Scheidetrichter übergeführt und mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man ein Öl, aus dem überschüssiges Diäthylmalonat durch Evakuieren auf 1 mm Hg bei 70°C entfernt wurde. Man erhielt 5,8 g (94%) eines Rohprodukts (XIX), welches genügend rein war für die nachfolgende Reaktion, welches jedoch durch Destillation bei 1 mm Hg gereinigt werden konnte, Sdp. 163-171°. IR (CHClj, cm"1): 1730
NMR (CDClj, 100 MHz): 5 6,66 (Multiplet!, 3H), 5,89
(Singulett, 2H), 4,19 (Quartett, J=7, 4H), 3,31 (Triplett,
J=7, 1H) 2,59 (Triplett, J=7, 2H), 2,19 (Multiplett, 2H).
MS (70 eV): m/e 808 (M+), 217, 189, 148. Äthyl-2-carbäthoxy-2-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)-4--(3,4-methylendioxyphenyl)-butyrat (XIII)
Eine 50%ige Dispersion von 40 mg (0,8 mMol) NaH in Mineralöl wurde in einen Rundkolben gegeben und das Mineralöl wurde durch Waschen mit Hexan entfernt. 67,8 mg (0,22 mMol) der Verbindung XIX in 1 ml Benzol wurden zugegeben, gefolgt von vorsichtiger Zugabe von 3,6 |il (0,20 mMol) Wasser. Anschliessend wurden 70,2 mg (0,20 mMol) 4-Benzoyloxy-3,5-dimethoxybenzylbromid (XX) in 0,3 ml Dimethylformamid zugegeben und das Gemisch wurde während 3 h bei 50° gerührt. Anschliessend wurde es vorsichtig in 4% ige HCl gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit gesättigter Natriumbicarbonat-
■H3
OCO-phenyl lösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt 77,4 mg (82%) 30 der genannten Verbindung (XIII) als klares Öl. Durch Ausschütteln mit Äther erhielt man einen weissen Feststoff, der aus Methanol umkristallisiert wurde, Smp. 80-81°. IR (CHCI3, cm-1): 3530, 1730 NMR (CDC13, 100 MHz): 5 6,56 (Multiplett, 3H), 6,29 35 (Singulett, 2H), 5,83 (Singulett, 2H), 5,40 (breites Singulett, 1H), 4,15 (Quartett, J=7,4H), 3,77 (Singulett, 6H), 3,19 (Singulett, 2H), 2,50 (Multiplett, 2H), 2,04 (Multiplett, 2H), 1,21 (Triplett, J=7, 6H).
MS (70 eV): m/e 474 (M+), 460, 429, 383, 326, 280. 40 Analyse für: C25H30O9
berechnet: gefunden:
C 63,27 C 63,52
H H
6,38 6,37
45
Beispiel 1
2,2-Dicarbäthoxy-l-(4'-hydroxy-3',5'-dimethoxyphenyl)--6,7-methylendioxytetralin (XlV-a; R2 = Äthyl)
Eine Suspension von 733 mg (1,35 mMol) Thallium--(Ill)-trifluoracetat in 12 ml Dichlormethan wurde im Eisso bad unter Stickstoff abgekühlt. 474 mg (1,00 mMol) Äthyl--2-carbäthoxy-2-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)-4-(3,4--methyIendioxyphenyl)-butyrat (XIII; R2 = Äthyl) und 1,45 ml (11,49 mMol) Bortrifluoridätherat wurden rasch zugegeben, das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur ge-55 bracht und über Nacht gerührt. Anschliessend wurden Kaliumjodid in Überschuss zugegeben, das Gemisch wurde während 30 min gerührt, mit Natriumcarbonat basisch gemacht und mit 300 mg (1,58 mMol) Natriummetabisulfit versetzt. Das Thallium(I)-jodid wurde abfiltriert und gründ-60 lieh mit Chloroform gewaschen. Äthylacetat wurde zum vereinigten Filtrat und Waschlösung gegeben, die organische Phase wurde getrocknet (Kochsalzlösung, Natriumsulfat) und die Lösungsmittel wurden entfernt. Eine Ätherlösung des erhaltenen braunen Feststoffs, 430 mg, wurde auf eine Säule 65 mit Florisil gegeben. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhielt man ein gelbes Öl, aus dem feine weisse Nadeln ausfielen (260 mg, 55%) nachdem Äther zugegeben wurde.
Nach Umkristallisieren aus Äther erhielt man 2,2-Dicarb-
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äthoxy-l-(4'-hydroxy-3',5'-dimethoxyphenyl)-6,7-methylen-dioxytetralin als weisse Nadeln, Smp. 147-148°. NMR (CDC13, 100 MHz): 5 6,52 (Singulett, 1H), 6,40 (Singulett, 1H), 6,24 (Singulett, 2H), 5,84 (Singulett, 2H), 5,36 (breit, IH, OH) 4,72 (Singulett, 1H), 4,28-3,88 (zwei überlagerte Quartetts, 4H) 3,76 (Singulett, 6H), 2,86-2,28 (Multiplett, 4H), 1,16 (Quartett, zwei überlagerte Tripletts, 6H)
MS (70 eV): 472 (M+), 455, 398.
Beispiel 2
2,2-Dicarbäthoxy-l-(3' ,4' ,5'-trimethoxyphenyl)-6,7-methylen-dioxytetralin (XIV-b; R? = Äthyl)
6,5 g (11,96 mMol) Thallium-(III)-trifluoracetat wurden in 75 ml 1,2-Dichloräthan suspendiert und unter Stickstoff auf Rückflusstemperatur erhitzt. 4,2 g (8,86 mMol) Äthyl-2--carbäthoxy-2-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)-4-(3,4-me-thylendioxyphenyl)-butyrat (XIII) in 5 ml 1,2-Dichloräthan wurden zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch tief rot wurde. Nach 30 min Rückflussieren wurde die Lösung abgekühlt, in gesättigte Natriumbisulfitlösung gegossen, wobei die Farbe nach gelb umschlug. Die wässrige Phase wurde mit Äthylacetat extrahiert und die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Einengen im Vakuum erhielt man ein braunes Öl, welches in 50 ml Aceton gelöst wurde. Dazu wurden 3 ml Dimethylsulfat und 18 g wasserfreies Kaliumcarbonat gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht rückflussiert, abgekühlt und in Wasser gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Einengen im Vakuum erhielt man ein braunes Öl, welches durch Ausschütteln mit Methanol 1,8 g der genannten Verbindung (XIV-b; R2 = Äthyl) ergab. Chromatographieren des Methanolrückstands auf Silicagel (1/1 Äther/Cyclohexan) ergab weitere 0,5 g (45% Totalausbeute). Durch Umkristallisieren aus Methanol erhielt man einen weissen Feststoff (Smp. 149-152°).
IR (CHC13, cm"1): 1730
NMR (CDC13, 100 MHz-PFT): 5 6,54 (Singulett, 1H) 6,43 (Singulett, 1H), 6,23 (Singulett, 2H), 5,86 (Dublett, J = 1,2, 2H), 4,76 (Singulett, 1H), 4,08 (zwei überlagerte Quartetts, 4H), 3,79 (Singulett, 3H), 3,74 (Singulett, 6H), 2,84(-2,30 (Multiple«, 4H), 1,21 (Triplett, J = 7,2, 3H), 1,12 (Triplett, J = 7,3, 3H)
MS (70 e/V): m/e 486 (M+), 468,411, 367 Analyse für: C26H30O9
berechnet: C 64,18 H 6,23 berechnet: C 64,06 H 6,24
Beispiel 3
2,2-Dicarbäthoxy-l-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-6,7-methylen-dioxy-4-tetralon (XV; R2 = Äthyl)
In ein kleines Pyrexrohr mit Rührer wurden 50 mg 2,2--Dicarbäthoxy-l-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-6,7-methylen-dioxytetralin (XIV-b; R2 = Äthyl) und 72 mg (4,0 Äquivalente) N-Bromsuccinimid (umkristallisiert aus Wasser) gegeben. 2 ml Dioxan wurden in das Reaktionsgefäss destilliert (aus Na/Benzophenon) und das Reaktionsgefäss wurde verschlossen und unter Stickstoff gebracht. Das Gemisch wurde während 2 min mit einer Quarzlampe bestrahlt, wobei gleichzeitig mit kaltem Wasser gekühlt wurde. Anschliessend wurden 30 jil Wasser eingespritzt und die Bestrahlung und das
Abkühlen wurde während 18 bis 20 min fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in gesättigte Natriumbisulf itlösung gegossen und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde zweimal mit 2N Natriumhydroxid, 5 zweimal mit Wasser, einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Einengen im Vakuum erhielt man die gewünschte Verbindung (XV; R2 = Äthyl) zusammen mit dem Ring-bromierungsprodukt bei C-2' (< 10%). Nach Umkristalli-10 sieren aus Methanol erhielt man 46 mg (90% der reinen Verbindung (Smp. 152-153°C).
IR (CHCI3, cm"1): 1730, 1690
NMR (CDCI3,100 MHz): 5 7,49 (Singulett, 1H), 6,63 (Singulett, 1H), 6,24 (Singulett, 2H), 5,99 (Singulett, 2H), 15 5,05 (Singulett, 1H), —4,08 (zwei überlagerte Quartetts, 4H), 3,79 (Singulett, 3H), 3,72 (Singulett, 6H), 3,24 (Singulett, 2H), ■—• 5 1,12 (zwei überlagerte Tripletts, 6H) MS (70eV): m/e 500 (M+), 455, 426, 405, 381 Analyse für: C26H28O10 20 berechnet: C 62,39 H 5,64 gefunden: C 62,42 H 5,66
Beispiel 4
25 trans-l-(3',4',5'-Trimethoxyphenyl)-6,7-methylendioxy-4--tetralon-2-carbonsäu.re (V)
45 mg 2,2-Dicarbäthoxy-l-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)--6,7-methylendioxy-4-tetralon (XV; R2 = Äthyl) wurden in 30 10 ml Methanol suspendiert. 10 ml 5% ige wässrige NaOH wurden zugegeben und das Gemisch wurde während 3,5 h rückflussiert. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äther gewaschen. Die basische Phase wurde mit verdünnter Schwefelsäure auf 35 pH 2 gebracht und viermal mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde anschliessend zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Einengen im Vakuum erhielt man einen weissen Feststoff, wel-40 eher unter Stickstoff kurz auf 110°C erhitzt wurde. Umkri-stallisation des weissen Feststoffs aus Methanol ergab 24 mg (66%) der gewünschten Verbindung, Smp. 221-223°C. IR (CHCI3, cm"1): 1710, 1685, 3500-3000 breit. NMR (CDCI3,100 MHz): S 9,86 (Singulett, breit austausch-45 bar, 1H), 7,49 (Singulett, 1H), 6,48 (Singulett, 1H), 6,30 (Singulett, 2H), 6,01 (Singulett, 2H), 5,52 (breites Dublett, 1H), 4,78 (Singulett, 3H), 4,72 (Singulett, 6H), 3,30 (Multiplett, 1H), 2,80 (breites Dublett, 2H) MS (70 eV): m/e 400 (M+), 385, 372, 369, 355.
50
Beispiel 5
(±)-3-Hydroxymethylpicropodophyllon XVI
55 46 mg Trans-l-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-6,7-methylen-dioxy-4-tetralon-2-carbonsäure (V) wurden in 1 ml 5% Natriumhydroxid gelöst. 1,9 ml (37%) Formaldehyd wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde während 24 h gerührt. Die Lösung wurde anschliessend mit Wasser ver-60 dünnt und mit 5%iger Salzsäure angesäuert. Anschliessend wurde zweimal mit Chloroform und zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtra-65 tion, Einengen im Vakuum, Chromatographie (Si02, Ben-zol/Äthylacetat, 3/2) und Umkristallisieren aus Benzol erhielt man 30 mg (59%) der gewünschten Verbindung, Smp. 107-109°C.
9
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IR (CHClj, cm"1): 1780, 1680, 3400 NMR (CDClj, 100 MHz): 5 7,46 (Singulett, 1H), 6,68 Singulett, 1H), 6,14 (Singulett, 2H), 6,07 (Singulett, 2H), 4,77 (breites Singulett, 1H), 4,48 (AB Quartett, 2H), 3,80 (Singulett, 3H), 3,73 (Singulett, 6H), 3,73 (überlagertes 2H, breit), 3,38 (Dublett, 2H).
MS (70eV): m/e 442 (M+), 412, 411, 397.
Beispiel 6 ( ± )-Picropodophyllon (1)
A. Retroaldol-Methode
12 mg 3-Hydroxymethylpicropodophyllon (XVI), gelöst in 2 ml trockenem Xylol in einem verschlossenen Reaktionsgefäss wurden während 40 h auf 190°C erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und Chromatographieren auf Silicagel (Methylenchlorid/Aceton, 7/1) erhielt man 7,6 mg (70%) von (±)-Picropodophyllon.
B. Oxidations-Verfahren
Ein grosser Überschuss von Jones-Reagens wurde zu 24 mg 3-Hydroxymethylpicropodophyllon (XVI) in 3 ml
Aceton gegeben. Nach 45 min wurde die Reaktion mit Methanol zum Stillstand gebracht und das Ganze in Chloroform gegeben. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natrium-5 sulfat getrocknet. Nach Filtrieren, Einengen im Vakuum und Chromatographieren wie unter A beschrieben, erhielt man 15,1 mg (71%) (±)-Picropodophyllon.
Das synthetische (±r)-Picropodophyllon wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei sich ein Schmelzpunkt von 10 198-199,5° ergab. Sämtliche Spektraldaten (IR, NMR, MS und UV) und Dünnschichtchromatographie in sechs Lösungsmittelsystemen waren identisch mit denjenigen einer natürlichen Probe von (—)-Picropodophyllon, hergestellt durch Equilibrieren und MnOa-Oxidation von natürlichem Podo-13 phyllotixin.
IR (CHC13, cm"1): 1765, 1670
NMR (CDClj, 100 MHz, PFT): 8 7,495 (Singulett, 1H), 6,684 (Singulett, 1H), 6,231 (Singulett, 2H), 6,040 (Singulett, 2H), 5,3 (breites Multiplett), 3,799 (Singulett, 3H), 20 3,750 (Sinugulett, 6H), 3,300 (Dublett)
US (abs. Äthanol): Xmax 320, 278, 237 und 210 nm MS (70 eV): 412 (M.+), 397, 381, 367, 354, 337, 327, 313.
v

Claims (8)

  1. 636870
    2
    mei
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der For-
  2. 5. Verfahren nach Anspruch 4, worin die Lewis-Säure Bortrifluoridätherat ist.
  3. 6. Verfahren nach Anspruch 5, worin R2 Äthyl ist.
  4. 7. Verfahren nach Anspruch 6, worin die Reaktion bei 5 ca. 20°C während einer Zeitdauer von 4 bis 18 h durchgeführt wird.
  5. 8. Verwendung der gemäss Anspruch 1 erhaltenen Verbindung der Formel XlVa zur Herstellung von (=fc) Picro-podophyllon der Formel I
    10
    XI Va oh worin R2 Niederalkyl darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
    15
    20
    25
    o och.
    indem man die Verbindung der Formel XlVa zur Verbin-30 dung der Formel XlVb methyliert
    XIII
    oh in einem inerten organischen Lösungsmittel mit 1 bis 2 molaren Äquivalenten von Thallium-(III)-trifluoracetat in Gegenwart eines Überschusses einer Lewis-Säure und bei einer Temperatur von 10 bis 35°C, behandelt wird, worauf das überschüssige Thallium-(III)-trifiuoracetat mit einem milden Reduktionsmittel reduziert wird und worauf das gewünschte Produkt aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.
  6. 2. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Lewis-Säure AICI3, ZnCl oder Bortrifluoridätherat ist und in einem Anteil von 1 bis 10 Molen pro Mol Thallium-(III)-trifluoracetat verwendet wird.
  7. 3. Verfahren nach Anspruch 2, worin das milde Reduktionsmittel (a) Natriumbisulfit, Kaliumbisulfit, Natriummetabisulfit, Kaliummetabisulfit, Natriumthiosulfat, Kalumthio-sulfat, Schwefeldioxid, Zinnchlorid oder Zinkmetall ist, oder (b) KI, Nal oder Lil ist, gefolgt von Natriumbisulfit, Kaliumbisulfit, Natriummetabisulfit, Kaliummetabisulfit, Natriumthiosulfat, Kaliumthiosulfat, Zinnchlorid oder Zinkmetall zur Reduktion des freien Jods.
  8. 4. Verfahren nach Anspruch 2, worin die Lewis-Säure Bortrifluoridätherat ist und das milde Reduktionsmittel (a) Natriumbisulfit, Kaliumbisulfit, Natriummetabisulfit, Kaliummetabisulfit, Natriumthiosulfat, Kaliumthiosulfat oder Schwefeldioxid ist, oder (b) KI, Nal oder Lil ist, gefolgt von Natriumbisulfit, Kaliumbisulfit, Natriummetabisulfit, Kaliummetabisulfit, Natriumthiosulfat, Kaliumthiosulfat oder Schwefeldioxid zur Reduktion des freien Jods.
    35
    40
    45
    XlVb och3
    diese zur Verbindung der Formel (XV) oxidiert
    50
    55
    60
    65
    XV,
    och.
    3
    636870
    diese durch Verseifung und Decarboxylierung in die Verbindung der Formel V überführt
    0
    und deren Verwendung in einer neuen und wirksamen Totalsynthese von (zh)-Picropodophyllon (I). Die Verbindung der Formel (XlVa) kann aber auch für analoge Herstellung des (±)-4'DemethylpicropodophylIon (II) verwendet werden.
    O
    10
    v,
    och.
    15
    20
    och.
    diese durch einen Ringschluss in Anwesenheit von Formaldehyd in die Verbindung der Formel XVI überführt
    Picropodophyllon (I)
    30
    XVI
    35
    40
    und durch Abspaltung der Hydroxymethylgruppe die Verbindung der Formel I erhält.
CH892778A 1977-08-25 1978-08-23 Herstellung von 1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dialkoxycarbonyl-1-(4'-hydroxy-3',5'-dimethoxyphenyl)6,7-methylendioxynaphthalin und dessen verwendung zur herstellung von picropodophyllon. CH636870A5 (de)

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