CH637018A5 - Mittel zur verbesserung der durchblutung und wundheilung. - Google Patents
Mittel zur verbesserung der durchblutung und wundheilung. Download PDFInfo
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Description
Die Erfindung wird im folgenden anhand einiger Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
400 mg Blutextrakt (Extr. sanguin, deprot. sicc.) und 100 ng Bradykinin werden mit einer Zelluloseglycolat-Pro-pylenglycol-Geleegrundlage ad 100 ml vermischt. Der erhaltene Gelee dient zur äusserlichen Anwendung bei offenen Hautdefekten.
Beispiel 2
100 mg Blutextrakt (Extr. sanguin, deprot. sicc.) und 40 ng Bradykinin werden mit einer Polyäthylen-glycol-ce-
tylalkohol-Grundlage ad 100 ml vermischt. Die erhaltene 40 Creme dient zur äusserlichen Anwendung bei nichtnässen-den Hautschäden.
Beispiel 3
0,5 g Blutextrakt (Extr. sanguin, deprot. sicc.) und 15 |ig 45 Bradykinin werden in aqua pro injectione ad 250 gelöst. Die Lösung dient zur intravenösen Infusion bei einer Infusionszeit von etwa 30 Minuten.
so Beispiel 4
100 mg Blutextrakt (Extr. sanguin, deprot. sicc.), 0,230 g NaCl und 1 Hg Bradykinin werden in aqua pro injectione ad 100 gelöst. Die erhaltene Lösung dient zur intraarteriellen Infusion.
55
Beispiel 5
Bradykinin und pulverisierter Blutextrakt (Extr. sanguin, deprot. sicc.) werden mit einer Tablettengrundmasse aus etwa gleichen Teilen Agar-Agar, Calciumcarbonat und Tal-60 kum so vermischt und zu 0,5 g schweren Tabletten verpresst, dass jeweils 100 mg Blutextrakt und 150 Hg Bradykinin in einer Tablette enthalten sind. Mit einer Dosierung von 3-6 x 1 Tablette über den Tag verteilt, konnten die schmerzhaften Zustände der Patienten mit Durchblutungs-65 Störungen am Herzen, Hirn oder den Extremitäten deutlich gebessert werden.
s
Claims (4)
1,72 + 0,20"
1 Stunde später Vergleichslösung (ohne Kinin)
Durchblutung
(in ml/100 g 3,82 ±0,35
Gewebe/min)
Glukoseverwertung
(H Mol/100 g 0,65+0,13
Gewebe/min)
Durchblutung
(in ml/100 g 3,56+0,28
Gewebe/min)
Glukoseverwertung
(H Mol/100 g 0,75+0,10
Gewebe/min)
8,74+0,36a
1. Mittel zur Verbesserung der Durchblutung und Wundheilung enthaltend Extraktstoffe aus enteiweisstem Kälberblut, dadurch gekennzeichnet, dass es 0,001-2,5 [ig Kinin je mg Trockenextraktstoff enthält.
2,21+0,19"
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es für parenterale Injektionen oder Infusionen 100-1000 mg Trockenextraktstoffe und 0,1-100 jxg Kinin je 100 ml Lösung enthält.
2
PATENTANSPRÜCHE
3
637 018
genügend Glucose als Energielieferant für die Gewebeerneuerung von dem betreffenden Gewebe aufgenommen werden kann. Diese Störung der Substrataufnahme wird offenbar, wenn man an einem solchen Bein die Konzentration von Glukose in der Femoralaterie und der Vene nach der Methode von J. Wahren et al., J. Clin. Invest. 51,1870-78, 1972, misst und mit Hilfe eines Venenverschlussplethys-mographen den Durchfluss des Beins registriert, wie dies von R.J. Whitney in J. Physiol. (Lond.) 121,1-9,1953 beschrieben ist.
Es wurden nun bei 5 Diabetikern mit multiplen peripheren Gefässverschlüssen und Hautdefekten am Bein die
Infusionslösung gemäss Beispiel 4 (100 ml enthalten 100 mg Blutextrakt und 0,230 g NaCl und 1 jj.g Bradykinin) 40 Minuten lang in die Femoralarterie infundiert. Nach weiteren 20 Minuten, d.h. also 1 Stunde nach Versuchsbeginn, wur-s den jeweils den Patienten dann in gleicher Weise eine Vergleichslösung (wie Beispiel 4 jedoch ohne den Gehalt an Kinin) infundiert.
Die Ergebnisse der Messungen der Durchblutung und der Glucoseverwertung zu Beginn und nach der angegebe-lo nen Versuchsdauer mit der jeweiligen Lösung sind als statistische Mittelwerte ± SEM in der nachfolgenden Tabelle angegeben.
Tabelle
Durchblutung und Glukoseverwertung durchblutungsgestörter Beine bei Patienten mit diabetischer Stoffwechsellage während intraarterieller Infusion
Infusionslösung Basal Infusion
10 min 30 min 40 min
Beispiel 4 (mit Kinin)
3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es als Salbe, Gelee odçr Creme für lokale Wundbehandlung 0,1-10 mg Trockenextraktstoffe 0,1-100 |ig Kinin je g Salbe, Gelee oder Creme enthält.
4. Mittel nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass es Bradykinin oder Kallidin enthält.
5. Mittel nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass es nichtresorbierbare Antibiotika enthält.
Es ist bekannt, dass Extraktstoffe aus enteiweisstem Blut junger Kälber bei der Behandlung schlecht heilender Wunden eine Verbesserung der Durchblutung des Gewebes bewirken und damit eine Abheilung der Wunde beschleunigen. Sie finden auch bei cerebralen Durchblutungs- und Stoffwechselstörungen Anwendung, vgl. Schnellen, Med. Welt, Bd. 19, S. 198 (1968). Im Handel ist dieses Mittel u.a. unter der geschützten Bezeichnung «Actihaemyl» der Firma Hormonchemie, München. Es kann intravenös oder intraarteriell infundiert oder intramuskulär injiziert oder als Salbe lokal appliziert werden.
Welche Stoffe in der eiweissfreien Blutflüssigkeit für die Wirkung verantwortlich sind, konnte bisher nicht festgestellt werden. Die in dem Extrakt enthaltenen Wirkstoffe beeinflussen anscheinend auch den Glucosestoffwechsel wie Moh-nike et al. in Arzneimittel-Forschung, Bd. 18, S. 1021 (1968) berichtet haben. Diese Autoren stellten eine Aktivierung des oxydativen Glucoseabbaus und Verstärkung der Brenz-traubensäurebildung fest. Auch Bachmann, Förster und Mehnert haben eine unsulinähnliche Wirkung auf den Kohlehydratstoffwechsel beobachtet [Arzneimittel-Forschung, Bd. 18, S. 1023 (1968)].
Bei der praktischen Anwendung des Extrakts aus enteiweisstem Kälberblut treten jedoch insbesondere bei längerer Applikation Unverträglichkeitserscheinungen auf, die besonders bei allergischer Disposition der Patienten zu Komplikationen wie anaphylaktischen Schock, Reizerscheinungen usw. führen, so dass das Mittel abgesetzt werden muss.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass die Zugabe von Kininen zu dem Extrakt aus enteiweisstem Kälberblut eine deutliche Aktivierung der darin enthaltenen Wirkstoffe zur Folge hat, so dass die zur Behandlung erforderliche Menge reduziert werden kann, was die Gefahr allergischer Komplikationen vermindert. Erfindungsgemäss enthält das neue Mittel zur Verbesserung der Durchblutung und Wundheilung neben den Extraktivstoffen des eiweissfreien Kälberblutes Kinine wie z. B. Bradykinin oder Kallidin in einer Menge von 0,001-2,5 mg je g Trockenextrakt. Diese Kinine sind Oligopeptide mit 9-11 Aminosäureeinheiten. Das Nonapeptid Bradykinin mit der Aminosäurefolge (NH2) Arginin - Prolin - Prolin - Glycin - Phenylalanin - Serin - Prolin - Phenylalanin - Arginin (COOH) und das durch einen zusätzlichen Lysinrest an dem Aminoende verlängerte Dekapeptid Kallidin stellen ebenso wie das durch einen weiteren Methioninrest verlängerte Meth-Lys-Brady-kinin Substanzen dar, die schon in geringsten Mengen eine kallikreinartige vasodilatorische Wirkung auf den Kreislauf besitzen, die glatte Muskulatur zur Kontraktion erregen und schon in kleinsten Mengen bei subkutanen Injektionen heftige lokale Schmerzreaktionen hervorrufen [vgl. Werle, An-gew. Chemie 1961, S. 689-720; Arzneimittel, Bd. 1, Verlag Chemie (1968), S. 876-880 und G.P. Lewis in Handbook of Expérimental Pharmacology, Bd. XXV, E.G. Erdös Springer-Verlag, New York, 1970, S. 516-530]. Aus der DE-OS 2 357 507 ist bekannt, dass die Kinine, wie Bradykinin und Kallidin, die Beweglichkeit der Spermatozonen fördern, weshalb sie als Mittel zur Fertilitätssteigerung, z. B. bei künstlicher Befruchtung, empfohlen wurden.
Die Kinine sind natürliche Spaltprodukte von bestimmten Eiweisskörpern, die als Kininogene bezeichnet werden und die daraus durch die fermentative Wirkung des Kalli-kreins entstehen. Da ihre Konstitution inzwischen bekannt ist, können sie auch leicht auf chemisch-synthetischem Wege aus den Aminosäuren hergestellt werden.
Die potenzierende Wirkungssteigerung der Kinine auf die periphere und cerebrale Durchblutung und damit Beschleunigung der Wundheilung durch die eiweissfreien Blutextrakte ist deshalb so überraschend, weil diese Substanzen nach den bisherigen Untersuchungen eher zu einer Blutzuk-ker steigernden Wirkung führen sollten. Sie fördern nämlich den Durchtritt der Glucose im Dünndarm aus dem Speisebrei in den Blutkreislauf, vgl. Meng und Haberland, Kinino-genases and Kallikrein, F. K. Schattauer-Verlag New York 1973, S. 75-80 sowie Moriwaki et al. in Kalinogenase and Kallikrein, F.K. Schattauer-Verlag New York 1975, S. 57-62. Es war daher gerade bei der Behandlung von diabe-togenen Ulcera nicht zu erwarten, dass sie die heilenden Wirkungen des Blutextrakts potenzieren werden.
Überraschend ist auch die gute Verträglichkeit der neuen Mischung, weil bei intrakutaner Injektion des Bradykinins oder Kallidins schon bei Mengen von 0,1 (ig in 1 ml Lösung starke Schmerzreaktionen auftreten. Trotz der relativ grossen Menge an Kinin in dem Kombinationspräparat mit den Blutextraktstoffen sind bei den Injektions- oder Infusionslösungen solche Schmerzreaktionen nicht beobachtet worden, ebenso wenig wie bei der lokalen Anwendung auf Wundgewebe. Gerade dort hätte man im Hinblick auf die bekannte Schmerzreizwirkung der Kinine bei intrakutaner Applikation befürchten müssen, dass ein derartiges Wundheilmittel, welches Kinine enthält, Schmerz hervorrufen müsse. Dies ist aber bei den erfindungsgemäss anzuwendenden Konzentrationen nicht der Fall.
Durch das Einsparen an eiweissfreiem Blutextrakt bei der Anwendung des neuen Mittels zur Förderung der Durchblutung und Wundheilung wird die Gefahr einer Antikörperbildung und nachfolgender Allergiereaktion vermindert. Die Glucoseaufnahme in die Gewebe wird durch den Zusatz an Kininen erhöht und die Sensibilität der Gewebe auf die Wirkstoffe des Kälberblutextrakts verbessert und damit die Heilung beschleunigt. Besonders bei diabetogenen Ulcera wird der Stoffwechsel des verletzten Gewebes verbessert und die Abheilung beschleunigt.
Bei den erfindungsgemäss Kinine enthaltenden Injektions- oder Infusionspräparaten mit eiweissfreiem Blutextrakt können auch die anderen bisher bekannten Zusätze vorhanden sein, wie Glucose, Mineralsalze, Natriumlaktat und dergleichen. Die erfindungsgemässen, kininhaltigen Salbenzubereitungen können antibakterielle Stoffe z.B. nichtresorbierbare Antibiotika, enthalten.
Zum Nachweis der Wirksamkeit der erfindungsgemässen Kombination kann folgender Versuch dienen:
Wenn bei einem Diabetiker in einem infolge peripherer Gefässverschlüsse minderdurchbluteten Bein ein Hautdefekt vorliegt, so kann dieser meist deshalb nicht heilen, weil nicht
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Die Statistische Auswertung wurde gemäss Student-T-Test vorgenommen, wobeia signifikant gegen Ausgangswert (p 0,05; paired t-Test) und b signifikant gegen Vorversuch (p 0,05; unpaired t-Test) bedeutet.
Diese Versuche lassen eine starke Steigerung der Durchblutung von einem Ausgangswert von 3,82 + 0,35 auf 8,74 + 0,36 und eine deutliche Verbesserung der Glucoseverwertung von 0,65 + 0,13 n Mol je 100 g Gewebe pro Minute auf 2,21 + 0,19 |i Mol je 100 g Gewebe pro Minute erkennen. Wenn an den gleichen Patienten 1 Stunde später der gleiche Versuch unter Benützung einer Vergleichsinfusionslösung ohne Bradykinin durchgeführt wurde, so konnte nur eine geringe Steigerung der Durchblutung von 3,56 + 0,28 auf 4,11 + 0,24 und der Glucoseverwertung von 0,75 + 0,10 auf nach 30 Minuten 0,95 + 0,20 (x Mol je 100 g Gewebe pro Minute gemessen werden. Es ist somit ersichtlich, dass die Kininzugabe zu der blutextrakthaltigen Lösung eine Verbesserung der Durchblutung und Glucoseverwertung der betreffenden Gewebe bewirkt.
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