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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VII)
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in welcher
R, Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1-5 C-Atomen und R9 Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-5 C-Atomen, gegebenenfalls im Phenylteil substituiertes Phenylniederalkyl, dessen Substituentengruppen Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils 1-5 C-Atomen oder Halogen sind und dessen Niederalkylteil 1-5 C-Atome enthält, Niederalkoxy mit 1-5 C-Atomen oder gegebenenfalls im Phenylteil substituiertes Phenylniederalkoxy ist, dessen Substituentengruppen Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils 1-5 C-Atomen oder Halogen sind, wobei dann, wenn R7 Niederalkyl ist, R9 Wasserstoff ist und dann, wenn R9 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, R, Wasserstoff ist,
dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende Esterverbindung der Formel (IV)
EMI1.2
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Naphthacenonderivaten der in Patentanspruch 1 angegebenen Formel (VII).
Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Umwandlung der erhaltenen Verbindung (VII) in das entsprechende 9 Ethinylderivat der in Patentanspruch 5 angegebenen Formel (VIII).
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen bieten einen neuen Weg für die Herstellung von Antibiotika, insbeoder deren Enol der Formel (V)
EMI1.3
wobei R8 in den Formeln (IV) und (V) Niederalkyl mit 1-5 C-Atomen, Phenyl oder gegebenenfalls im Phenylteil substituiertes Phenylniederalkyl ist, dessen Substituentengruppen Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils 1-5 C-Atomen oder Halogen sind und dessen NiederalkyIteil 1-5 C Atome enthält, zur Esterspaltung hydrolysiert.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R7 Methyl oder Wasserstoff und R9 Methyl, Methoxy oder Wasserstoff ist.
3. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 hergestellte Verbindung der Formel (VII).
4. Verbindung nach Patentanspruch 3, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 2.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VIII)
EMI1.4
in der R7 und Rg die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren von Patentanspruch 1 die Verbindung der Formel (VII) herstellt und diese Verbindung mit einem Ethinylierungsmittel umsetzt.
6. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 5 hergestellte Verbindung der Formel (VIII).
sondere von bestimmten Analogverbindungen des (*)-7-
Deoxydauomycinon mit antineoplastischer Wirkung.
Methoden zur Herstellung der Ausgangsverbindungen des erfindungsgemässen Verfahrens sowie die Verwendung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindung für die Her stellung von therapeutisch wertvollen Syntheseprodukten werden nachfolgend in einer Übersicht erläutert.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln (IV) bis (V) für das erfindungsgemässe Verfahren sind beispielsweise nach folgendem Schema erhältlich:
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EMI2.1
worin R2, R3 Alkylgruppen bedeuten und R7, Rg die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
Die Verbindung (IV) oder deren Enol (V) wird nach dem in Patentanspruch 1 angegebenen Verfahren in eine Verbindung der in Patentanspruch 1 angegebenen Formel (VII) umgewandelt, die dann nach dem Verfahren von Patentanspruch 5 in eine Verbindung der Formel (VIII) umwandelbar ist.
Die so erhaltene Verbindung der Formel (VIII) kann nach folgendem Reaktionsschema zur Synthese von Daunomycinon bzw. Daunomycinon-Analoga verwendet werden, worin R7, Rg die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R6 Niederalkanoyl oder Wasserstoff ist:
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Die Verbindungen der Formel (II) fallen in zwei allgemeine Kategorien. Die erste ist die, bei der die Positionen des A-Rings, d.h. die 5., 6., 7. und 8. Position des Chinizarinchinon-Anteils, unsubstituiert oder durch eine Alkylgruppe, beispielsweise an der 5. und 8. oder 6. und 7. Stelle, substituiert sind. Die zweite Kategorie ist die, bei der die 5.
und 8. Position durch Ätheranteile substituiert sind. In der ersten Kategorie können die Verbindungen der Formel (II) ohne weiteres durch eine Friedel-Crafts-Reaktion zwischen dem entsprechenden Phthalsäure-Anhydrid und dem entsprechenden Diäther von Hydrochinon hergestellt werden.
Die entstehende Säure (I) wird dann z.B. durch ein zyklodehydrierendes Mittel, zweckmässig konzentrierte Schwefelsäure, wasserfreien Fluorwasserstoff oder Polyphosphorsäure zum gewünschten 1 ,4-Diäther (11) cyclisiert.
Die zweite Kategorie von Verbindungen (II) kann durch Umwandlung von 1,8-Diamino-4,5-dihydroxyanthrachinon in 1,4,5,8-Tetraalkoxyanthrachinon, zweckmässig das Tetramethoxyanthrachinon, nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Verbindung (II) kann dann zum entsprechenden Chinizarinchinon (III) oxidiert werden. Wenn die Verbindung (II) ein Tetraäther ist, wird als Oxidationsmittel vorzugsweise Silber-(II)-oxid in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Mineralsäure benutzt. Wenn in der Verbindung (II) R7 gleich R9 gleich H oder Alkyl ist, kann die Oxidation mit oxidierenden Schwermetallverbindungen, z. B. Cerammoniumnitrat oder Bleitetraacetat in Essigsäure, durchgeführt werden.
Die Verbindung (III) kann dann mit einer Verbindung (IIIa), d.h. einem Ester des l-Hydroxy-1,3-butadiens, zur Herstellung der Verbindung (IV), d. h. einem 7,10-Dihydro 5,6,11,1 2-naphthacentetraon-9-ester, einer Diels-Alder-Kondensation unterzogen werden.
Zur Herstellung der Verbindung (VII) nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird entweder die Verbindung (IV) als solche verwendet und zur Esterspaltung hydrolysiert, z. B. durch Behandlung mit einer starken Säure in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel.
Alternativ wird die Verbindung (VII) aus dem entsprechenden Enol (V) gewonnen, das durch Behandlung der Verbindung (IV) mit einem Protonenacceptor oder einem Protonendonor, meist in einem Lösungsmittel, erhältlich ist.
Die Hydrolyse zur Abspaltung der 9-Estergruppe aus der Verbindung (V) kann z. B. mit Mineralsäure in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Ethanol, wässriger Essigsäure oder Tetrahydrofuran, erfolgen; anstelle von Mineralsäure kann auch eine milde Base dienen, was meist aber nicht so wirkungsvoll ist.
Zur Herstellung der Verbindung (VIII) wird die so erhaltene Verbindung der Formel (VII) mit einem Ethinylierungsmittel umgesetzt, z. B. mit einem Alkalimetallacetylid oder einem Ethinyl-Grignard-Reagens.
Die Verbindung der Formel (VIII) kann durch Hydrieren in die Verbindung (IX) umgewandelt und die letztere dann nach verschiedenen Methoden in die entsprechende 7 Hydroxylverbindung (X) und schliesslich in die gewünschten Endprodukte, z. B. der Formel (XI), umgewandelt werden.
Die Einführung von 7-Hydroxyl kann durch Benzylbromierung und folgender Solvolyse erreicht werden. Eine anschliessende Glykosidierung am C-7-Hydroxyl kann nach der im belgischen Patent Nr. 839 090 beschriebenen Methode erfolgen.
Die Auftrennung von racemischen synthetischen (+) Daunomycinon-Analoga kann nach bekannten Methoden durchgeführt werden. Vorzugsweise wird das (+)-Dauno- mycinon-Analog monoverestert, und zwar mit l-Methoxyacetylchlorid in Pyridin; die diastereomeren C-7-Ester können durch Chromatografie getrennt und der vom (+) Daunomycinon-Analog abgeleitete Ester mit verdünnter Base zum (IT )-Daunomycinon-Analog umgesetzt werden.
Daunomycinon kann nach bekannten Methoden in die entsprechenden Glykoside umgewandelt werden.
Die Verbindungen (III) sind entweder bekannt, wie das 4-Hydroxychinizarinchinon, oder können - wenn es neue 1,4-Diäther sind - nach bekannten Methoden aus dem entsprechenden Äther von 3 ,6-Dihydroxyphthalsäureanhydrid hergestellt werden. Die Art der Athergruppe ist unkritisch und kann beispielsweise Alkyl, zweckmässig Niederalkyl sein, wobei hier Niederalkyl ein solches mit 1-5 C-Atomen ist. Der Äther kann auch ein Aralkyläther sein, beispielsweise ein Phenylalkyl- oder substituierter Phenylalkyl äther, zweckmässig mit Niederalkyl, wobei die Phenylsubstituenten Alkyle, wie Niederalkyl, Alkoxy, wie Niederalkoxygruppen oder Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod sein können.
Das Phthalsäureanhydrid kann durch Friedel-Crafts-Reaktion mit Hydrochinon, Hydrochinondiäther oder Hydrochinondiester umgesetzt werden und es kann mit gleichen oder unterschiedlichen Äthergruppen gearbeitet werden. Da die Äthergruppen nachfolgend zur Bildung der Chinonstruktur entfernt werden müssen, bevorzugt man die einfach zugänglichen Äther, wie z.B. p-Dimethoxybenzol. Zur Durchführung der Friedel-Crafts-Reaktion kann man das 3 Hydroxyphthalsäureanhydrid oder ein Derivat hiervon in einem trockenen inerten organischen Lösungsmittel lösen oder suspendieren, z. B. in Methylenchlorid, Nitrobenzol oder Kohlenstoffdisulfid, und mit wasserfreiem Aluminiumchlorid im Überschuss, zweckmässig im Überschuss von etwa 100%, zugeben. Zweckmässig wird bei Raumtemperatur gearbeitet.
Das Hydrochinonderivat wird meist in einem Lösungsmittel zugesetzt, meist in einem Überschuss von 100%, bezogen auf das Anhydrid. Das Reaktionsgemisch wird meist kräftig gerührt, z.B. 12-36 Std. über das Ende der Zugabe hinaus.
Das Reaktionsgemisch wird zweckmässig auf Eis/konzentrierte Salzsäure gegossen, kräftig gerührt und dann mit einem mit Wasser nicht mischbaren polaren organischen Lösungsmittel extrahiert, z. B. mit Benzol oder einem Halogenkohlenwasserstoff, wie Chloroform. Während der Extrak tion kann sich ein Teil der gewünschten Ketosäure ausscheiden und durch Filtration gewonnen werden.
Der organische Extrakt wird dann meist mit Wasser gewaschen und mit schwacher wässriger Base, wie gesättigter Alkalimetallcarbonat- oder bicarbonatlösung, extrahiert.
Der wässrige Extrakt wird dann zweckmässig mit Mineralsäure, vorzugsweise mit konzentrierter Salzsäure, angesäuert, auf - 5 bis + 5 "C gekühlt und der Niederschlag, d.h.
die Verbindung (I), gewonnen.
Die Verbindung (I) kann dann mit einem cyclodehydrierenden Mittel in das entsprechende Anthrachinon (II) umgewandelt werden, wofür sich Mittel eignen, welche eine O-Benzoylbenzoinsäure dehydrieren, z. B. Phosphorpentoxid, Polyphosphorsäure, wasserfreie Fluorwasserstoffe und konzentrierte Schwefelsäure (bevorzugt). Beispielsweise kann man die Verbindung (I) portionenweise zu kräftig gerührter überschüssiger konzentrierter Schwefelsäure zugeben. Das Gemisch kann dann unter Rühren mässig erwärmt werden, z. B. auf etwa 70 bis 90 C, während 15 bis 40 Min.
Das erhaltene, blaugefärbte abgekühlte Gemisch wird dann zweckmässig auf zermahlenes Eis geschüttet und mit einem vorzugsweise polaren organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, extrahiert; der mit verdünntem wässrigem Alkali und Wasser gewaschene und getrocknete Extrakt liefert nach Entfernen des Lösungsmittels das gewünschte Produkt (II), das vor der weiteren Verwendung, z. B. durch Umkristallisieren aus Niederalkanol, wie Ethanol oder 2-Butanol, gereinigt werden kann.
Die Verbindung (II) kann dann zur Verbindung (III) oxidiert werden, meist in einem oxidationsbeständigen und mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie insbesondere Dialkylketon, vorzugsweise Aceton. Vorzugsweise wird das Lösungsmittel dabei bis nahe zu seinem Siedepunkt erhitzt.
Das Oxidationsmittel wird zweckmässig im Überschuss, z. B. 2 bis 6 Mol und vorzugsweise 3 bis 5 Mol pro Mol Verbindung (II) verwendet. Eine kurze Beschallung der Mischung zur gleichmässigen Dispersion des Oxidationsmittels ist zweckmässig. Als Oxidationsmittel ist Silber-(II)-oxid besonders geeignet. Zur Oxidation kann das Gemisch unter kräftiger Bewegung auf Rückfluss erwärmt und mit einer geringen Menge Säure, zweckmässig Mineralsäure, vorzugsweise konzentrierter Salpetersäure, versetzt werden. Die Reaktion ist meist innerhalb von 10 bis 30 Min. abgeschlossen.
Die Menge der zugesetzen Säure soll im allgemeinen ausreichen, um das Silberoxid aufzulösen. Grössere Säuremengen verringern meist die Ausbeute. Die Verbindung (III) kann dann aus dem Reaktionsgemisch durch Filtrieren, Waschen des Rückstandes mit Wasser und Trocknen unter vermindertem Druck in einer für die weitere Umsetzung ausreichenden Reinheit erhalten werden.
Wenn in Formel (II) R7 gleich R9 gleich H oder Niederalkyl ist, wird die Oxidation zu (III) vorzugsweise mit Bleitetraacetat in Essigsäure durchgeführt.
Die Bildung der Verbindung (IV) durch Diels-Alder Kondensation des Chinizarinchinons (Verbindung III) mit der Verbindung (IIIa), d.h. dem 2-Hydroxy-1,3-butadien-2ester, wird vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Säure in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt.
Weil die 2-Estergruppe des Butadiens (IIIa) bei der Bildung von (VII) entfernt wird, wird eine relativ leicht hydrolysierbare Estergruppe, z. B. Acetat oder Benzoat bevorzugt.
Die Friedel-Crafts-Kondensation kann in polaren oder nichtpolaren Lösungsmitteln durchgeführt werden, z. B.
Kohlenwasserstoffen bzw. Aromaten, wie Xylol oder Toluol, oder auch Halogenkohlenwasserstoffe. wie Chloroform oder Methylenchlorid, sowie Gemische beider Gruppen. Um die Ausbeute an (IV) zu erhöhen, können organische Säuren als Lösungsmittel oder als Co-Lösungsmittel dienen, wobei Niederalkanosäuren, insbesondere Essigsäure, vorzuziehen sind.
Ferner ist es zweckmässig, eine 5 bis 1 Sgewichtsprozentige Lösung der Reaktionskomponenten in einem Gemisch aus inertem Lösungsmittel und Säure herzustellen. Gemische aus 1 Vol.-Teil Lösungsmittel und 2 Vol.-Teilen Säure sind geeignet, doch kann auch in reiner Essigsäure gearbeitet werden. Für optimale Ausbeuten an Verbindung (IV), d. h. Vermeidung der Addition in den 4a-und 9a-Positionen, wird die Reaktion vorzugsweise unter den mildesten Bedingungen, nämlich mit mässigen Reaktionsgeschwindigkeiten durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion bei Raumtemperatur, d. h. etwa zwischen 10 und 40 "C, zweckmässig bei etwa 20 C, und zwar während 2-6 Tagen unter Rühren, durchgeführt. Bei 20 "C beträgt die Reaktionsdauer etwa 4 Tage.
Das Reaktionsprodukt oder Addukt (IV) scheidet sich meist als Niederschlag ab und kann durch Filtration aus dem Reaktionsgemisch gewonnen und durch Waschen mit Wasser und nachfolgender Vakuumtrocknung gereinigt werden.
Die Herstellung der Verbindung (VII) nach dem erfindungsgemässen Verfahren kann wie erwähnt direkt z.B. dadurch erfolgen, dass man die Verbindung (IV) mit einer meist geringen Menge einer starken Säure, vorzugsweise unter Erwärmen, in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, z. B. Niederalkanol, behandelt. Das gewonnene Produkt (VII) kann z. B. in der nachfolgend beschriebenen Weise aufgearbeitet werden. Dies bietet ähnliche Ausbeuten wie der nachfolgend beschriebene Weg über die Eno le(V).
Zur Enolisierung werden die Verbindungen (IV) vorzugsweise in organischem Lösungsmittel mit Protonenacceptor oder Protonendonor behandelt, z. B. mit Salzen von Alkanaryl- oder Arylalkancarbonsäure, beispielsweise einem Acetat, Butyrat, Benzoat, Naphthoat, Phenylacetat, Phenylpropionat u.dgl., in Gegenwart der entsprechenden und vorzugsweise gleichen Säure. Vorzugsweise wird die Verbindung (IV) in Alkancarbonsäure als Lösungsmittel erwärmt, das entweder ein Alkalisalz dieser Säure oder Mineralsäure oder p-Toluolsulfonsäure enthält. Bei einer bevorzugten Variante der Reaktion wird die Verbindung (IV) in Eisessig bei einer Temperatur knapp unter deren Siedepunkt gelöst und der Protonenacceptor, vorzugsweise wasserfreies Natriumacetat, zugegeben. Eine Menge von 0,1 bis 0,3 mg Protonenacceptor pro Mol Verbindung (IV) ist meist ausreichend.
Die Enolisierung geht sehr schnell; zweckmässigerweise wird die Erwärmung 1 bis 2 Min. über die Zugabe hinaus fortgesetzt und das Reaktionsgemisch dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit ausreichend Wasser zur Abscheidung des Enols (V) versetzt und dieses dann durch Filtration, gegebenenfalls unter Waschen und Vakuumtrocknung, gewonnen.
Der Enolester (V) wird dann zum entsprechenden 9-Keton (VII) hydrolysiert. Die Hydrolyse wird in der Regel unter Ausschluss von Oxidationsmitteln, insbesondere Luft, durchgeführt, um eine ungewollte Aromatisierung des gesättigten alicyclischen Rings zu vermeiden, z. B. durch Entgasen des Reaktionsmediums und Durchführung der Reaktion in einem praktisch inerten Gas, wie Stickstoff. Hierzu kann man den Enolester (V) in einem Alkanol, zweckmässig Niederalkanol, wie Ethanol, suspendieren, die Suspension entgasen und den Reaktionsbehälter mit Stickstoff spülen. Der Suspension wird dann eine starke Säure, vorzugsweise Mineralsäure, z. B. 6n-Salzsäure in Überschuss zugesetzt, weil diese Säure nicht oxidierend wirkt.
Entgasung und Spülen mit Stickstoff werden zweckmässig wiederholt und das Gemisch unter Rückfluss etwa 4 bis 8 Std., vorzugsweise 6 Std., erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Das wässrige Gemisch kann dann mit organi schem Lösungsmittel, vorzugsweise Halogenkohlenwasserstoff, wie Chloroform, extrahiert und der Extrakt nach Waschen mit Wasser getrocknet und vom Lösungsmittel befreit werden. Der Rückstand enthält das gewünschte 9-Keton (VII), das in an sich üblicher Weise, z.B. chromatografisch gereinigt werden kann. Zur Aufarbeitung kleinerer Mengen hat sich die Chromatografie mit Silicagelplatten und Eluieren mit 5% Hexan in Chloroform oder 3% Methanol in
Methylenchlorid als wirkungsvoll erwiesen.
Zur Umsetzung der erhaltenen Verbindung (VII) mit Ethinylierungsmittel zur Gewinnung der Verbindung (VIII) kann eine Lösung von gereinigtem Acetylen in Diethyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran in üblicher Weise in das entsprechende Grignard-Reagens umgewandelt werden, z. B.
mit Ethylmagnesiumhalogenit in ätherischer Lösung oder das Acetylen in die Alkylmagnesiumhalogenitlösung eingeleitet werden. Das erhaltene Grignard-Reagens kann dann mit der Verbindung (VII), vorzugsweise in ätherischem Lösungsmittel, vereinigt werden. Das Gemisch wird zweckmässig bei Raumtemperatur unter inerter Atmosphäre etwa 12 bis 18 Std. gerührt und dann mit kalter gesättigter Ammoniumchloridlösung oder wässriger Oxalsäure versetzt.
Die wässrige Phase wird extrahiert und der organische Extrakt mit der organischen Phase der Reaktionsmischung vereinigt. Durch Entfernung des Lösungsmittels gewinnt man rohes Ethinylcarbinol (VIII), das in üblicher Weise, z. B.
durch Chromatografie auf Siliciumdioxid gereinigt werden kann. Aus dem gereinigten Carbinol (VIII) kann die gewünschte 9-Hydroxy-9-acetyl-Verbindung (IX) durch Hydrieren gewonnen werden, z.B. in einem polaren organischen Lösungsmittel und in Gegenwart von Quecksilberionen.
Alternativ können die Verbindungen (VIII) durch Rühren mit Quecksilberacetat bzw. Trifluoracetat in einem inerten polaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Ethylacetat, in die 9-Acetate oder Trifluoracetate der Verbindungen (IX) umgewandelt werden. Hierbei führen bestimmte Verbindungen (VIII) direkt oder zum Teil zur freien 9-Hydroxy-Verbindung (IX). Durch anschliessende Behandlung der 9-Ester mit verdünnter wässriger Base erhält man die freien 9-Hydroxy-Verbindungen (IX). Die Verbindungen (IX) können, wie oben erwähnt, durch Benzylbromierung in die entsprechenden 7-Hydroxyl-Verbindungen umgewandelt werden, z.B. gemäss Canad. J. Chem., 51, 446 (1973), was aber hier nicht notwendigerweise optimal ist.
Zweckmässig wird die Verbindung (IX) mit radikalischem Brom unter Bedingungen behandelt, welche die Ansammlung von Bromwasserstoff vermindern. Beispielsweise kann man die Verbindung (IX) in polarem organischem Lösungsmittel mit Brom und einer Quelle für freie Radikale, z.B. UV-Licht, behandeln, vorzugsweise unter Inertgas. Das bromierte Material wird meist nicht isoliert, sondern nur konzentriert und dann hydrolysiert, um das 7-Brom durch Hydroxyl zu ersetzen. Die Hydrolyse kann in einer Stufe oder in zwei Stufen erfolgen, beispielsweise einstufig in wässrigem Medium mit Basen oder in nichtwässrigem Medium mit Aluminiumoxid- oder Siliciumdioxid-Gel.
Durch Eluierung des Hydrolysates bzw. Mediums mit Lösungsmittel, beispielsweise 3% Methanol in Methylen- chlorid, erhält man ein Gemisch von Daunomycinon, epi-7 Epidaunomycinon und Ausgangsstoff im Verhältnis von etwa 2:3:1,5.
Zur zweistufigen Hydrolyse kann das bromierte Material mit Alkansäureester oder -salz, vorzugsweise Silbersalz, wie Silbertrifluoracetat, in das 7-Trifluoracetat und dieses, z.
mit einer milden Base, in das gewünschte 7-Hydroxy-Derivat umgewandelt werden.
Die Epianalogen können durch Säure-Epimerisation in das gewünschte Daunomycinon umgewandelt werden. Hierzu kann das Epianalog in Trifluoressigsäure aufgenommen und bei Raumtemperatur 1 bis 3 Std. stehengelassen werden.
Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und mit organischem Lösungsmittel extrahiert; das gewünschte Daunomycinon-Analog kann so in Ausbeuten von beispielsweise 75% erhalten werden.
Beispiel 1 A 2-(2',5'-Dimethoxybenzoyl)-Benzoinsäure (I)
Phthalsäureanhydrid (17,8 g, 0,1 Mol) wurde in 100 ml trockenem Methylenchlorid in Suspension gebracht (zuvor über wasserfreiem Kaliumcarbonat destilliert). Der Suspension wurde wasserfreies Aluminiumchlorid (30,5 g, 0,23 Mol) in einer Partie zugesetzt. Die Suspension wurde schnell hellgelb und wurde bei Raumtemperatur 2 Std. lang gerührt.
Eine Lösung p-Dimethoxybenzol (27,6 g, 0,2 Mol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde langsam der heftig umgerührten Lösung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 25 "C gerührt und auf Eis (300 g) und konzentrierte Salzsäure (50 ml) gegossen. Die Schlemme wurde 30 Min.
lang gerührt und mit Chloroform (3 x 150 ml) extrahiert.
Ein weisser Niederschlag trat in der wässrigen Lage in Suspension und wurde durch Filtration aufgefangen. Der organische Extrakt wurde einmal mit Wasser (200 ml) und dann mit gesättigtem Natriumbicarbonat (3 x 150 ml) gewaschen. Der wässrige Bicarbonatextrakt wurde einmal mit Chloroform (150 ml) gewaschen und dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert; dann wurde das Gemisch im Eisbad gekühlt und filtriert. Der Rückstand wurde gut mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet und dann mit dem weissen Niederschlag kombiniert, um 2-(2',5'-Dimethoxybenzoyl)-Benzoinsäure (I) als blass-gelben Feststoff zu ergeben.
Entsprechend dem vorstehenden Vorgang, jedoch ausgehend von 3,6-Dimethyl-Phthalsäureanhydrid oder 4,5-Dimethyl-Phthalsäureanhydrid erhält man 2-(2',5'-Dimethoxy Benzoyl)-3 ,6-Dimethylbenzoinsäure und 2-(2',5'-Dimethoxy-Benzoyl)-4, 5-Dimethylbenzoinsäure.
Entsprechend den vorstehenden Vorgängen, jedoch unter Verwendung von Hydrochinon anstelle von p-Dimethoxybenzol erhält man die entsprechende 2-(2',5' Dihydroxybenzoyl)-Benzoinsäure.
B 1,4-Dimethoxyanthrachinon (II)
2-(2',5'-Dimethoxybenzoyl)-Benzoinsäure (f) (3 g, 0,01 Mol) wurde in Partien unter Rühren konzentrierter Schwefelsäure (20 ml) zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Gemisch im Dampfbad unter ständigem Rühren für 20 Min. erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt, auf zerstossenes Eis (400 g) gegossen und mit Chloroform (3 x 100 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit 2%iger wässriger Natriumhydroxidlösung (10 x 100 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um 1 ,4-Di- methoxy-Anthrachinon (II), einen bräunlich-gelben Feststoff, zu erhalten.
Entsprechend dem vorstehenden Vorgang, jedoch ausgehend von anderen Benzoinsäuren, die nach Absatz A hergestellt worden sind, erhält man 5,8-Dimethyl-1,4-Dimethoxy anthrachinon bzw. 6,7-Dimethyl-1,4-Dimethoxyanthra- chinon.
C Chinizarinchinon (III)
1,4-Dimethoxyanthrachinon (II) (0,596 g, 2 Millimol) wurde in heissem Aceton (60 ml) aufgelöst und dieser warmen Lösung Silberoxid (1 g, 8 Millimol) zugegeben. Eine kurze Schallbehandlung liess eine gleichförmige Dispersion des Oxidationsmittels entstehen. Das Gemisch wurde im Dampfbad bis zum Sieden erhitzt und dabei kräftig mit einem magnetischen Rührer gerührt. Die Oxidation wurde dann durch Zugabe von 6n wässriger Salpetersäure (2 ml) eingeleitet. Nach der Zugabe wurde das Gemisch unter Kühlung für die Dauer von zusätzlichen 20 Min. gerührt und dann abfiltriert. Der Rückstand wurde gründlich mit Wasser gewaschen und in Vakuum getrocknet, um Chinizarinchinon (III) als einen bräunlich-gelben Feststoff zu erhalten.
D 1,4,9,1 0-Anthradichinon (III)
Ein Gemisch aus 1,4-Dihydroxyanthrachinon (10,0 g) Bleitetraacetat (20 g) und Essigsäure (25 ml) wurde im Mörser mit einer Reibkeule 10 Min. lang bei 25 "C zusammengemahlen. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der Feststoff mit Essigsäure, Wasser und Äther gewaschen. Der rote Feststoff wurde in einem grossen Volumen Aceton (700 ml) aufgenommen, die Lösung durch Celit filtriert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 1,4,9,1 0-Anthradichinon (8,2 g), (81% Ausbeute) als einen orange-braunen Feststoff zu erhalten.
Schmelzpunkt: 213-215 "C (Benzol/Petroleumäther) Zündschmelzpunkt: 211-213 "C, NMR (CDCl3)8, 8,2-7,8 (m, 4H Aryl), 6,88 (s, 2H); IR 5,95, 610 (sh), 6,15 (sh), 6,3 y.
Nach dem vorstehenden Vorgang, jedoch unter Verwendung von I,4-Dimethoxy-5,8 oder 6,7-Dimethylanthrachinon anstelle von 1,4-Dimethylanthrachinon, erhält man das entsprechende 1 ,4-Dimethyl-5,8,9, 10-Anthradichinon oder 2,3-Dimethyl-5,8,9, 1 0-Anthradichinon.
Entsprechend dem vorstehenden Vorgang, jedoch unter Verwendung von 1,4-Dihydroxy-5,8- oder 6,7-Dimethylanthrachinon anstelle von 1,4-Dihydroxyanthrachinon erhält man das entsprechende 1,4-Dimethyl-5,8,9,10-Anthra- dichinon oder 2,3-Dimethyl-5,8,9, 1 0-Anthradichinon.
E 6a,7, 10,1 Oa-Tetrahydro-9-Hydroxy-5,6,11,12-Naph- thacenetetraon-9-Acetat (IV) 1,4,9,1 0-Anthradichinon (III) (4,8 g) und 2-Acetoxy- 1,3- Butadien (3,68 g) wurden in Essigsäure (24 ml) bei Raumtemperatur 40 Std. lang gerührt. Dann fiel ein beigefarbener fester Niederschlag aus und wurde mit Essigsäure und Äther gründlich gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum bei Raumtemperatur wurde 6a,7, 10,1 Oa-Tetrahydro-9-Di hydroxy-5,6,11,12-Naphthacenetetraon-9-Acetat (IV) erhalten (5,65 g, 81% Ausbeute).
Schmelzpunkt: 180-182 "C (Benzol/Petroleumäther) PFT (CDCl3)8, 8,1-7,3 (m, 4H Aryl), 5,44 (m, 1 H olefinisch), 3,61 (m, 2H Brückenprotonen), 2,52 (m, 4H allylisch), 2,13 (s, 3H OCC 3); IR 5,74 (sh), 5,88, 604 i; W 350 nm (CHCl3); MS 352 (M + 2), 350 (M), 308 (M-CH3CO).
Nach dem vorstehenden Vorgang, jedoch unter Verwendung von 2-Propionoxy- oder 2-Benzoyloxy-1,3-Butadien anstelle von 2-Acetoxy-1,3-Butadien erhält man das entsprechende 9-Propionat bzw. 9-Benzoat.
Entsprechend erhält man bei Verwendung von 1,4- oder 2,3-Dimethyl-5,8,9, 1 0-Anthradichinon anstelle von 1,4,9,10 Anthradichinon 1,4-Dimethyl- oder 2,3-Dimethyl 6a,7, 10,1 0a-Tetrahydro-9-Hydroxy-5,6, 11,1 2-Naphthacene- tetraon-9-Acetat.
F 1 0-Dihydro- 1 ,4-Dimethoxy-6,9, 11 -Trihydroxy-5, 12-
Naphthacenedion-9-Acetat (IV) 1 ,4-Dimethoxy-5,8,9, 1 0-Anthradichinon (230 mg) wurde in einer Flasche mit Kupferacetat (2 mg) und 2-Acetoxybutadien (230 mg) zusammengegeben. Dann wurde Eisessig (2 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch bei 110 "C unter Rühren für die Dauer von 3 Std. erhitzt. Dann liess man das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen und behandelte es mit etwa 8 ml Ather. Der Niederschlag wurde filtriert und im Vakuum getrocknet, um 167 mg (53%) des enolisierten Diels-Alder-Produktes als einen roten Feststoff zu erhalten.
Schmelzpunkt: 232-235"C. NMR: 62,18(s, 3H), 3,51 (Breite s, 4H), 4,01 (s, 6H), 7,37 (s, 2H), 13,70 (s, 2H); IR: (CHCl3) 5,70, 6,23; MS: 410, 408, 368, 353, 351, 340, 338, 325; Analyse: berechnet: C 64, 38, H 4,42, ermittelt: C 64,40, H 4,26%.
Die Mutterlauge aus dieser Reaktion wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und durch eine Florisilsäure eluiert anfangend mit CH2CI2 und allmählich, die Polarität erhöhend, auf 3% MeOH/CH2CI2 (Volumen zu Volumen).
Das ergab hauptsächlich 1,4-Dihydroxy-5,8-Dimethoxyanthrachinon und etwas zusätzliches Diels-Alder-Produkt.
1 ,4-Dihydroxy-5,8-Dimethoxyanthrachinon ist eine neue Verbindung: Schmelzpunkt: 297-300 "C. NMR: 4,02 (s, 6H), 7,24 (s, 2H), 7,38 (s, 2H), 13,06 (s, 2H); MS: m/e 300, 285 (-CH3), 282 (-H2O) 272 (-CO), 270 (-2CH3), 267 (-CH3-H2O), 264 (-2H2O); Analyse: berechnet: C 64,00, H 4,03, ermittelt: C 64,03, H 4,20%.
G 7,1 0-Dihydro-6,9, 11 -Trihydroxy-5, 1 2-Naphthacenedion-
9-Acetat (V) 6a,7,10,1 Oa-Tetrahydro- 1,9-Dihydroxy-5,6,11,12- Naphthacenetraon-9-Acetat (IV) (50 mg) wurde bei 130-135 "C in 1 ml Eisessig aufgelöst. Dieser Lösung wurde wasserfreies Natriumacetat (24 mg, 2,0 Äquivalent) zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Gemisch für weitere 2 Min. erwärmt; während dieser Zeit entstand ein roter Niederschlag. Das Gemisch wurde dann auf 90 "C gekühlt, mit Wasser (2 ml) verdünnt und auf Raumtemperatur gekühlt.
Dann wurde mehr Wasser (5 ml) zugegeben und der Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wurde gut mit Wasser und Ather gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 7,10 Dihydro-6,9,11 -Trihydroxy-5,1 2-Naphthacenedion-9-Acetat (V)als roten Feststoff zu erhalten (41 mg, 82% Ausbeute).
Schmelzpunkt:208-210 C.PFT(CDCI3)6 13,33 (s, 1 H OH), 13,30 (s, 1H OH), 8,29 (m, 2H Aryl), 7,79 (m, 2H Aryl), 5,61 (bs, 1 H olefinisch), 2,22 (s, 3H OCCH3); IR 5,75, 6,20, 6,38 W UV 517 483, 460, und 282 nm (CHCl3; MS 350 (M+), 308 M-CH3CO).
Entsprechend dem vorstehenden Vorgang, jedoch ausgehend von 1,4-Dimethyl- und 2,3-Dimethyl-6a,7,10,10a Tetrahydro-9-Hydroxy-5,6,11,12-Naphthacenetetraon-9- Acetat, erhielt man die entsprechenden 7,1 0-Dihydro-6,9, 11 - Trihydroxy-l ,4-Dimethyl- und 2,3-Dimethyl-5, 1 2-Naphtha- cenedion-9-Acetate.
H 7,10-Dihydro-6,11 -Dihydroxy-5,9,12(8H)-Naphthacen- trion (VII)
Das rote Enolacetat (7,l0-Dihydro-6,9,1 l-Trihydroxy- 5,12-Naphthacendion-9-Acetat) wurde in Äthanol (60 ml) in Suspension gebracht. Die Suspension wurde entgast und mit Stickstoff gespült. Dem Gemisch wurde 6n Salzsäure (25 ml) zugesetzt, das dann erneut entgast und mit Stickstoff gespült wurde. Das Gemisch wurde dann 11/2 Std. unter Stickstoff bei 80-85 "C gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt.
Der rote Niederschlag, der abfiltriert wurde, wurde mit Wasser und Äther gründlich gewaschen und im Vakuum getrocknet, um einen dunkelroten Rückstand (850 mg, 96%) 7,1 0-Dihydro-6, 11 -Dihydroxy-5,9, 1 2(8H)-Naphthacentrion (VI) anfallen zu lassen. Schmelzpunkt: 320 "C (Zersetzung); PFT8 13,47 (s, 1H OH), 13,37 (s, 1H OH), 8,37 (m, 2H Aryl), 7,56 (m, 2H Aryl), 3,67 (s, 2H benzylisch). 3,28 (t, 2H benzylisch), 2,66 (t, 2H allylisch); UV 517, 484, 458, 287, 257, 252 nm (CHCl3); IR 5,88, 6,20, 6,3711; MS 310 (M+), 282 (M-CO).
Nach dem vorstehenden Vorgang, jedoch ausgehend von 7,1 0-Dihydro-1 ,4-Dimethoxy-6,9, 11 -Trihydroxy-5,12-Naph- thacendion-9-Acetat erhält man 7,1 0-Dihydro-1 ,4-Dimeth- oxy-6, 11 -Dihydroxy-5,9, 1 2(8H)-Naphthacentrion. Schmelzpunkt: 173-174 C (versiegelte Röhre) NMR:6 13,71 (s, 1H), 13,59 (s,1H), 7,43 (s, 2H), 4,04 (s, 6H), 3,58 (s, 2H), 3,20 (t, 2H, J gleich 7 Hz), 2,64 (t, 2H, J gleich 7Hz); MS 368, 353, 350,340,325,322,311.
Nach den vorstehenden Vorgängen, jedoch ausgehend von 7-, 10-Dihydro-1,4-Dimethyl- oder 2,3-Dimethyl-6,9,1 1 Trihydroxy-5,12-Naphthacendion-9-Acetat, erhält man das entsprechende 7,10-Dihydro-1,4-Dimethyl- oder 2,3-Dime- thyl-6, 11 -Dihydroxy-5,9, 1 2(8H)-Naphthacentrion.
Nach den vorstehenden Vorgängen, jedoch unter Verwendung des 9-Benzoats anstelle des 9-Acetats, erhält man das gleiche Produkt.
Beispiel 2 9-Ethinyl-7, 1 0-dihydro-6,9, 11 -trihydroxy-5,12(8H)-
Naphthacendion (VIII)
Acetylen, das man durch Durchleiten durch eine Aluminiumoxidsäule und dann durch konzentrierte Schwefelsäure gereinigt hatte, wurde schnell durch frisch destilliertes Tetrahydrofuran (100 ml) unter Stickstoff für die Dauer von 30 Min. geperlt.
Dann wurde Athylmagnesiumbromid (3 ml) (3,15 M in Äther, 12,6 Millimol) in Partien zugesetzt. Als die Schaumbildung abebbte, wurde die partienweise Zugabe der Äthylmagnesiumbromidlösung fortgesetzt, bis die gesamte Menge zugegeben worden war. Der Durchgang von Acetylen wurde dann beendet, und tropfenweise 7,10-Dihydro-6,1 1-Di- hydroxy-5,9,12(8H)-Naphthacendion (VII) (250 mg, 0,12 Millimol) in trockenem Tetrahydrofuran (240 ml) zugegeben. Eine sofortige Blaufärbung wurde dabei festgestellt.
Nach Abschluss der Zugabe wurde das Gemisch bei Raumtemperatur unter trockenem Stickstoff über Nacht gerührt.
Der dunkelblauen Lösung wurden 5%ige wässrige Oxalsäurelösung zugegeben, bis die blaue Farbe verschwand und das braune Reaktionsgemisch dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden mit Wasser gründlich gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, um einen dunklen Rückstand zu erhalten. Der Rückstand wurde auf Florisil (100-200 Mesh) chromatografiert, mit Methylenchlorid eluiert, dann mit 2%igem Methanol/Methylenchlorid eluiert, was 9-Ethinyl-7,10-Dihydro-6,9,1 -Trihydroxy- 5, 12(8H)-Naphthacendion (VIII) (200 mg, 91%) als rotorangen Feststoff lieferte.
Schmelzpunkt: 230 "C mit Zersetzung; IR 6,15, 6,30 11; MS 334 (M+) 317 (M-OH); NMR (CDCl3), 13,40 (s, 2H OH's), 8,3 (m, 1H Aryl), 7,7 (m, 1H Aryl), 3,1 (m, 4H benzylisch), 2,5 (s, 1H Ethinyl), 2,16 (m, 2H allylisch); UV (CHCl3) 289, 460, 485, 518 nm; PFT (CDCl3)8 13,46 (s, 2H Roh), 8,34 (m, 2H Aryl), 7,81 (m, 2H Aryl), 2,06 (t, 2H benzylisch), 2,50 (s, 1 H Ethinyl), 2,15 (t, 2H allylisch).
Nach dem vorstehenden Vorgang, jedoch ausgehend von 7,10-Dihydro-1,4-Dimethoxy-6, 11-Dihydroxy-5,9, 12(8H)- Naphthacentrion erhält man 9-Ethinyl-7,10-Dihydro-1,4- Dimethoxy-6,9, 1 1-Trihydroxy-5, 12(8H)-Naphthacendion.
NMR: gleich 13,72 (s, 2H), 7,39 (s, 2H), 4,03 (s, 6H), 3,04 (m, 4H), 2,48 (s, 1H, 2,12), (m, 2H), 3,48 (s, 1H OH); MS 394, 376.
In gleicher Weise erhält man nach dem vorstehenden Vorgang, jedoch ausgehend von 7,10-Dihydro-l,4-Dime- thyl- oder 2,3-Dimethyl-6, 1 l-Dihydroxy-5,9, 12(8H)-Naphthacentrion das 9-Ethinyl-7,10-Dihydro-1,4-Dimethyl- oder 2,3-Dimethyl-6,9,1 1-Trihydroxy-5,12(8H)-Naphthacendion.
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PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of compounds of formula (VII)
EMI1. 1
in which
R, hydrogen or lower alkyl with 1-5 C atoms and R9 hydrogen, lower alkyl with 1-5 C atoms, phenyl-lower alkyl optionally substituted in the phenyl part, the substituent groups of which are lower alkyl or lower alkoxy, each with 1-5 C atoms or halogen, and the lower alkyl part thereof Contains 1-5 carbon atoms, lower alkoxy with 1-5 carbon atoms or phenyl-lower alkoxy optionally substituted in the phenyl part, the substituent groups of which are lower alkyl or lower alkoxy, each with 1-5 carbon atoms or halogen, where, when R7 is lower alkyl, R9 Is hydrogen and then when R9 has a meaning other than hydrogen, R is hydrogen,
characterized in that the corresponding ester compound of the formula (IV)
EMI1. 2nd
The invention relates to a process for the preparation of naphthacenone derivatives of the formula (VII) specified in claim 1.
The invention further relates to processes for converting the compound (VII) obtained into the corresponding 9 ethynyl derivative of the formula (VIII) given in claim 5.
The compounds obtained according to the invention offer a new route for the preparation of antibiotics, in particular or their enol of the formula (V)
EMI1. 3rd
where R8 in the formulas (IV) and (V) is lower alkyl with 1-5 C atoms, phenyl or phenyl-lower alkyl optionally substituted in the phenyl part, the substituent groups of which are lower alkyl or lower alkoxy, each with 1-5 C atoms or halogen, and the lower alkyl part 1 Contains -5 C atoms, hydrolyzed for ester cleavage.
2nd A method according to claim 1, characterized in that R7 is methyl or hydrogen and R9 is methyl, methoxy or hydrogen.
3rd Compound of formula (VII) prepared by the process according to claim 1.
4th Connection according to claim 3, produced by the method according to claim 2.
5. Process for the preparation of a compound of formula (VIII)
EMI1. 4th
in which R7 and Rg have the meaning given in claim 1, characterized in that the compound of the formula (VII) is prepared by the process of claim 1 and this compound is reacted with an ethynylating agent.
6. Compound of the formula (VIII) prepared by the process according to claim 5.
special of certain analogue connections of (*) - 7-
Deoxydauomycinon with antineoplastic effects.
Methods for the preparation of the starting compounds of the process according to the invention and the use of the compound prepared according to the invention for the production of therapeutically valuable synthesis products are explained in an overview below.
The starting compounds of the formulas (IV) to (V) for the process according to the invention can be obtained, for example, according to the following scheme:
EMI1. 5
EMI2. 1
wherein R2, R3 are alkyl groups and R7, Rg have the meaning given in claim 1.
The compound (IV) or its enol (V) is converted by the process specified in claim 1 into a compound of the formula (VII) specified in claim 1, which can then be converted into a compound of the formula (VIII) by the process of claim 5 is.
The compound of the formula (VIII) thus obtained can be used for the synthesis of daunomycinone or Daunomycinone analogs are used, in which R7, Rg have the meaning given in claim 1 and R6 is lower alkanoyl or hydrogen:
EMI2. 2nd
EMI3. 1
The compounds of formula (II) fall into two general categories. The first is the one where the positions of the A-ring, i.e. H. the 5th , 6th , 7th and 8. Position of the quinizarinquinone portion, unsubstituted or by an alkyl group, for example at the 5th and 8. or 6. and 7th Position, are substituted. The second category is the one in which the 5th
and 8. Position are substituted by ether parts. In the first category, the compounds of formula (II) can be readily prepared by a Friedel-Crafts reaction between the corresponding phthalic anhydride and the corresponding hydroquinone diether.
The resulting acid (I) is then z. B. cyclized to a desired 1,4-diether (11) by a cyclodehydrogenating agent, suitably concentrated sulfuric acid, anhydrous hydrogen fluoride or polyphosphoric acid.
The second category of compounds (II) can be prepared by converting 1,8-diamino-4,5-dihydroxyanthraquinone into 1,4,5,8-tetraalkoxyanthraquinone, suitably the tetramethoxyanthraquinone, by known methods.
The compound (II) can then be oxidized to the corresponding quinizarinquinone (III). If the compound (II) is a tetraether, the oxidizing agent used is preferably silver (II) oxide in a water-miscible organic solvent in the presence of mineral acid. If in compound (II) R7 is R9 is H or alkyl, oxidation with oxidizing heavy metal compounds, e.g. B. Cerium ammonium nitrate or lead tetraacetate in acetic acid.
The compound (III) can then be combined with a compound (IIIa), i.e. H. an ester of l-hydroxy-1,3-butadiene for the preparation of compound (IV), d. H. a 7,10-dihydro 5,6,11,1 2-naphthacentetraon-9-ester, subjected to a Diels-Alder condensation.
To prepare the compound (VII) by the process according to the invention, either the compound (IV) is used as such and is hydrolyzed for ester cleavage, for. B. by treatment with a strong acid in a water-miscible organic solvent.
Alternatively, the compound (VII) is obtained from the corresponding enol (V), which can be obtained by treating the compound (IV) with a proton acceptor or a proton donor, usually in a solvent.
The hydrolysis to split off the 9-ester group from the compound (V) can, for. B. with mineral acid in a water-miscible organic solvent, such as ethanol, aqueous acetic acid or tetrahydrofuran; Instead of mineral acid, a mild base can also be used, but this is usually not as effective.
To prepare the compound (VIII), the compound of the formula (VII) thus obtained is reacted with an ethynylating agent, for. B. with an alkali metal acetylide or an ethynyl Grignard reagent.
The compound of formula (VIII) can be converted into compound (IX) by hydrogenation and the latter then by various methods into the corresponding 7 hydroxyl compound (X) and finally into the desired end products, e.g. B. of the formula (XI).
The introduction of 7-hydroxyl can be achieved by benzyl bromination and subsequent solvolysis. Subsequent glycosidation on the C-7-hydroxyl can be carried out according to the method described in Belgian patent no. 839 090 method described.
Racemic synthetic (+) daunomycinone analogues can be separated by known methods. The (+) - daunomycinone analog is preferably monoesterified, specifically with l-methoxyacetyl chloride in pyridine; the diastereomeric C-7 esters can be separated by chromatography and the ester derived from the (+) daunomycinone analog can be converted to the (IT) -daunomycinone analog with dilute base.
Daunomycinone can be converted into the corresponding glycosides by known methods.
The compounds (III) are either known, such as 4-hydroxyquinizarinquinone, or, if they are new 1,4-diethers, can be prepared from the corresponding ether of 3,6-dihydroxyphthalic anhydride by known methods. The type of ether group is not critical and can be, for example, alkyl, expediently lower alkyl, here lower alkyl being one with 1-5 C atoms. The ether can also be an aralkyl ether, for example a phenylalkyl or substituted phenylalkyl ether, suitably with lower alkyl, where the phenyl substituents can be alkyls such as lower alkyl, alkoxy such as lower alkoxy groups or halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine or iodine.
The phthalic anhydride can be reacted by a Friedel-Crafts reaction with hydroquinone, hydroquinone diethyl ether or hydroquinone diester and the same or different ether groups can be used. Since the ether groups must subsequently be removed to form the quinone structure, preference is given to the easily accessible ethers, such as. B. p-dimethoxybenzene. To carry out the Friedel-Crafts reaction, the 3 hydroxyphthalic anhydride or a derivative thereof can be dissolved or suspended in a dry inert organic solvent, e.g. B. in methylene chloride, nitrobenzene or carbon disulfide, and with an excess of anhydrous aluminum chloride, advantageously in an excess of about 100%. It is expedient to work at room temperature.
The hydroquinone derivative is usually added in a solvent, usually in an excess of 100%, based on the anhydride. The reaction mixture is usually stirred vigorously, e.g. B. 12-36 hours beyond the end of the encore.
The reaction mixture is conveniently poured onto ice / concentrated hydrochloric acid, stirred vigorously and then extracted with a water-immiscible polar organic solvent, e.g. B. with benzene or a halogenated hydrocarbon such as chloroform. During the extraction, part of the desired keto acid can separate out and be obtained by filtration.
The organic extract is then usually washed with water and extracted with a weak aqueous base, such as saturated alkali metal carbonate or bicarbonate solution.
The aqueous extract is then expediently acidified with mineral acid, preferably with concentrated hydrochloric acid, cooled to -5 to + 5 "C. and the precipitate, ie. H.
the compound (I).
The compound (I) can then be converted with a cyclodehydrogenating agent into the corresponding anthraquinone (II), for which agents are suitable which dehydrate an O-benzoylbenzoic acid, e.g. B. Phosphorus pentoxide, polyphosphoric acid, anhydrous hydrogen fluoride and concentrated sulfuric acid (preferred). For example, the compound (I) can be added in portions to vigorously stirred excess concentrated sulfuric acid. The mixture can then be warmed moderately with stirring, e.g. B. to about 70 to 90 C, for 15 to 40 min.
The resulting blue-colored, cooled mixture is then conveniently poured onto ground ice and extracted with a preferably polar organic solvent, such as chloroform; the extract washed and diluted with dilute aqueous alkali and water and after removal of the solvent provides the desired product (II), which is used before further use, e.g. B. can be purified by recrystallization from lower alkanol, such as ethanol or 2-butanol.
The compound (II) can then be oxidized to the compound (III), usually in an oxidation-resistant and water-miscible organic solvent, such as in particular dialkyl ketone, preferably acetone. The solvent is preferably heated to close to its boiling point.
The oxidizing agent is advantageously in excess, for. B. 2 to 6 moles and preferably 3 to 5 moles per mole of compound (II) used. A brief sonication of the mixture for uniform dispersion of the oxidizing agent is advisable. Silver (II) oxide is particularly suitable as an oxidizing agent. For the oxidation, the mixture can be heated to reflux with vigorous agitation and mixed with a small amount of acid, advantageously mineral acid, preferably concentrated nitric acid. The reaction is usually within 10 to 30 minutes. completed.
The amount of acid added should generally be sufficient to dissolve the silver oxide. Larger amounts of acid usually reduce the yield. The compound (III) can then be obtained from the reaction mixture by filtration, washing the residue with water and drying under reduced pressure in a purity sufficient for the further reaction.
If in formula (II) R7 is R9 is H or lower alkyl, the oxidation to (III) is preferably carried out with lead tetraacetate in acetic acid.
The formation of compound (IV) by Diels-Alder condensation of quinizarinquinone (compound III) with compound (IIIa), i.e. H. the 2-hydroxy-1,3-butadiene-2ester, is preferably carried out in the presence of an organic acid in an organic solvent.
Because the 2-ester group of butadiene (IIIa) is removed in the formation of (VII), a relatively easily hydrolyzable ester group, e.g. B. Acetate or benzoate preferred.
The Friedel-Crafts condensation can be carried out in polar or non-polar solvents, e.g. B.
Hydrocarbons or Aromatics, such as xylene or toluene, or halogenated hydrocarbons. such as chloroform or methylene chloride, and mixtures of both groups. In order to increase the yield of (IV), organic acids can serve as solvents or as co-solvents, lower alkanoic acids, in particular acetic acid, being preferred.
It is also expedient to prepare a 5 to 1% by weight solution of the reaction components in a mixture of inert solvent and acid. Mixtures of 1 vol. - Part solvent and 2 vol. Parts of acid are suitable, but you can also work in pure acetic acid. For optimal yields of compound (IV), i.e. H. To avoid addition in the 4a and 9a positions, the reaction is preferably carried out under the mildest conditions, namely with moderate reaction rates. Preferably the reaction is carried out at room temperature, i.e. H. about between 10 and 40 "C, conveniently at about 20 C, and carried out for 2-6 days with stirring. At 20 "C the reaction time is about 4 days.
The reaction product or adduct (IV) usually separates out as a precipitate and can be obtained from the reaction mixture by filtration and purified by washing with water and subsequent vacuum drying.
The preparation of compound (VII) by the process according to the invention can, as mentioned, directly z. B. by doing that the compound (IV) with a usually small amount of a strong acid, preferably with heating, in a water-miscible organic solvent, e.g. B. Lower alkanol, treated. The product (VII) obtained can, for. B. be worked up in the manner described below. This offers yields similar to the route described below via the enole (V).
For enolization, the compounds (IV) are preferably treated in an organic solvent with proton acceptor or proton donor, e.g. B. with salts of alkanaryl or arylalkane carboxylic acid, for example an acetate, butyrate, benzoate, naphthoate, phenyl acetate, phenylpropionate and the like. the like , in the presence of the corresponding and preferably the same acid. The compound (IV) is preferably heated in alkane carboxylic acid as a solvent which contains either an alkali salt of this acid or mineral acid or p-toluenesulfonic acid. In a preferred variant of the reaction, the compound (IV) is dissolved in glacial acetic acid at a temperature just below its boiling point and the proton acceptor, preferably anhydrous sodium acetate, is added. An amount of 0.1 to 0.3 mg proton acceptor per mole of compound (IV) is usually sufficient.
The enolization is very quick; expediently the heating is 1 to 2 minutes. continued beyond the addition and the reaction mixture was then cooled to room temperature, sufficient water was added to separate the enol (V) and this was then obtained by filtration, if appropriate with washing and vacuum drying.
The enol ester (V) is then hydrolyzed to the corresponding 9-ketone (VII). The hydrolysis is usually carried out with the exclusion of oxidizing agents, in particular air, in order to avoid undesired aromatization of the saturated alicyclic ring, e.g. B. by degassing the reaction medium and carrying out the reaction in a practically inert gas such as nitrogen. For this purpose, the enol ester (V) can be suspended in an alkanol, advantageously lower alkanol, such as ethanol, the suspension degassed and the reaction vessel flushed with nitrogen. The suspension is then a strong acid, preferably mineral acid, e.g. B. Excess 6n hydrochloric acid added because this acid does not have an oxidizing effect.
Degassing and purging with nitrogen are advantageously repeated and the mixture under reflux for about 4 to 8 hours. , preferably 6 hours , warmed, then cooled to room temperature and diluted with water. The aqueous mixture can then be extracted with organic solvent, preferably halogenated hydrocarbon, such as chloroform, and the extract can be dried after washing with water and freed from the solvent. The residue contains the desired 9-ketone (VII), which in a conventional manner, for. B. can be cleaned chromatographically. Chromatography with silica gel plates and elution with 5% hexane in chloroform or 3% methanol was used to work up smaller amounts
Methylene chloride proven to be effective.
To react the compound (VII) obtained with ethynylating agent to obtain the compound (VIII), a solution of purified acetylene in diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran can be converted in a conventional manner into the corresponding Grignard reagent, e.g. B.
with ethyl magnesium halite in ethereal solution or the acetylene in the alkyl magnesium halite solution. The Grignard reagent obtained can then be combined with the compound (VII), preferably in an ethereal solvent. The mixture is expediently at room temperature under an inert atmosphere for about 12 to 18 hours. stirred and then mixed with cold saturated ammonium chloride solution or aqueous oxalic acid.
The aqueous phase is extracted and the organic extract is combined with the organic phase of the reaction mixture. Removal of the solvent gives crude ethynylcarbinol (VIII), which in the usual way, for. B.
can be purified by chromatography on silica. The desired 9-hydroxy-9-acetyl compound (IX) can be obtained from the purified carbinol (VIII) by hydrogenation, e.g. B. in a polar organic solvent and in the presence of mercury ions.
Alternatively, the compounds (VIII) can be obtained by stirring with mercury acetate or Trifluoroacetate in an inert polar organic solvent, preferably ethyl acetate, are converted into the 9-acetates or trifluoroacetates of the compounds (IX). Here, certain compounds (VIII) lead directly or in part to the free 9-hydroxy compound (IX). Subsequent treatment of the 9-esters with dilute aqueous base gives the free 9-hydroxy compounds (IX). As mentioned above, the compounds (IX) can be converted into the corresponding 7-hydroxyl compounds by benzyl bromination, e.g. B. according to Canad. J. Chem. , 51, 446 (1973), but this is not necessarily optimal here.
The compound (IX) is expediently treated with free radical bromine under conditions which reduce the accumulation of hydrogen bromide. For example, compound (IX) can be used in polar organic solvent with bromine and a free radical source, e.g. B. Treat UV light, preferably under inert gas. The brominated material is usually not isolated, but only concentrated and then hydrolyzed to replace the 7-bromo with hydroxyl. The hydrolysis can take place in one step or in two steps, for example in one step in an aqueous medium with bases or in a non-aqueous medium with aluminum oxide or silicon dioxide gel.
By eluting the hydrolyzate or Medium with solvent, for example 3% methanol in methylene chloride, a mixture of daunomycinone, epi-7 epidaunomycinone and starting material in a ratio of about 2: 3: 1.5.
For two-stage hydrolysis, the brominated material with alkanoic acid ester or salt, preferably silver salt, such as silver trifluoroacetate, in the 7-trifluoroacetate and this, e.g.
with a mild base, can be converted into the desired 7-hydroxy derivative.
The epian analogs can be converted into the desired daunomycinone by acid epimerization. For this purpose, the epianalogue can be taken up in trifluoroacetic acid and left at room temperature for 1 to 3 hours. be left standing.
The reaction mixture is poured into water and extracted with organic solvent; the desired daunomycinone analog can thus be obtained in yields of, for example, 75%.
Example 1 A 2- (2 ', 5'-dimethoxybenzoyl) benzoic acid (I)
Phthalic anhydride (17.8 g, 0.1 mol) was suspended in 100 ml of dry methylene chloride (previously distilled over anhydrous potassium carbonate). Anhydrous aluminum chloride (30.5 g, 0.23 mol) was added to the suspension in one batch. The suspension quickly turned light yellow and was kept at room temperature for 2 hours. long stirred.
A solution of p-dimethoxybenzene (27.6 g, 0.2 mol) in methylene chloride (100 ml) was slowly added to the vigorously stirred solution. The reaction mixture was stirred at 25 ° C. overnight and poured onto ice (300 g) and concentrated hydrochloric acid (50 ml). The feast was 30 min.
stirred long and extracted with chloroform (3 x 150 ml).
A white precipitate suspended in the aqueous layer and was collected by filtration. The organic extract was washed once with water (200 ml) and then with saturated sodium bicarbonate (3 x 150 ml). The aqueous bicarbonate extract was washed once with chloroform (150 ml) and then acidified with concentrated hydrochloric acid; then the mixture was cooled in an ice bath and filtered. The residue was washed well with water and dried in vacuo and then combined with the white precipitate to give 2- (2 ', 5'-dimethoxybenzoyl) benzoic acid (I) as a pale yellow solid.
According to the above procedure, but starting from 3,6-dimethyl-phthalic anhydride or 4,5-dimethyl-phthalic anhydride, 2- (2 ', 5'-dimethoxy benzoyl) -3, 6-dimethylbenzoic acid and 2- (2', 5'-dimethoxy-benzoyl) -4, 5-dimethylbenzoic acid.
In accordance with the above processes, but using hydroquinone instead of p-dimethoxybenzene, the corresponding 2- (2 ', 5' dihydroxybenzoyl) benzoic acid is obtained.
B 1,4-dimethoxyanthraquinone (II)
2- (2 ', 5'-Dimethoxybenzoyl) benzoic acid (f) (3 g, 0.01 mol) was added in batches with concentrated sulfuric acid (20 ml). After the addition, the mixture was stirred in a steam bath for 20 min. warmed, cooled to room temperature, poured onto crushed ice (400 g) and extracted with chloroform (3 x 100 ml). The organic extract was washed with 2% aqueous sodium hydroxide solution (10 x 100 ml) and water (100 ml), then dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was removed in vacuo to give 1,4-dimethoxyanthraquinone (II), to get a brownish-yellow solid.
According to the above process, but starting from other benzoic acids which have been prepared in accordance with paragraph A, 5,8-dimethyl-1,4-dimethoxy anthraquinone or 6,7-dimethyl-1,4-dimethoxyanthraquinone.
C quinizarin quinone (III)
1,4-Dimethoxyanthraquinone (II) (0.596 g, 2 millimoles) was dissolved in hot acetone (60 ml) and silver oxide (1 g, 8 millimoles) was added to this warm solution. A short sound treatment resulted in a uniform dispersion of the oxidizing agent. The mixture was heated to boiling in the steam bath and stirred vigorously with a magnetic stirrer. The oxidation was then initiated by adding 6N aqueous nitric acid (2 ml). After the addition, the mixture was cooled with cooling for an additional 20 min. stirred and then filtered. The residue was washed thoroughly with water and dried in vacuo to give quinizarinquinone (III) as a brownish yellow solid.
D 1,4,9,1 0-anthradiquinone (III)
A mixture of 1,4-dihydroxyanthraquinone (10.0 g) lead tetraacetate (20 g) and acetic acid (25 ml) was mixed in a mortar with a mortar for 10 min. long ground together at 25 "C. The reaction mixture was filtered and the solid washed with acetic acid, water and ether. The red solid was taken up in a large volume of acetone (700 ml), the solution filtered through celite, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo to give 1,4,9,1 0-anthraquinone (8.2 g), (81% Yield) as an orange-brown solid.
Melting point: 213-215 "C (benzene / petroleum ether) Ignition melting point: 211-213" C, NMR (CDCl3) 8, 8.2-7.8 (m, 4H aryl), 6.88 (s, 2H); IR 5.95, 610 (sh), 6.15 (sh), 6.3 y.
According to the above procedure, but using 1,4-dimethoxy-5,8 or 6,7-dimethylanthraquinone instead of 1,4-dimethylanthraquinone, the corresponding 1,4-dimethyl-5,8,9,10- Anthradiquinone or 2,3-dimethyl-5,8,9, 1 0-anthradiquinone.
According to the above procedure, but using 1,4-dihydroxy-5,8- or 6,7-dimethylanthraquinone instead of 1,4-dihydroxyanthraquinone, the corresponding 1,4-dimethyl-5,8,9,10- Anthraquinone or 2,3-dimethyl-5,8,9, 1 0-anthraquinone.
E 6a, 7, 10.1 Oa-tetrahydro-9-hydroxy-5,6,11,12-naphthacenetetraon-9-acetate (IV) 1,4,9,1 0-anthradiquinone (III) (4, 8 g) and 2-acetoxy-1,3-butadiene (3.68 g) in acetic acid (24 ml) at room temperature for 40 hours. long stirred. Then a beige solid precipitate precipitated out and was washed thoroughly with acetic acid and ether. After drying in vacuo at room temperature, 6a, 7, 10.1 Oa-tetrahydro-9-dihydroxy-5,6,11,12-naphthacenetetraon-9-acetate (IV) was obtained (5.65 g, 81% yield) .
Melting point: 180-182 "C (benzene / petroleum ether) PFT (CDCl3) 8, 8.1-7.3 (m, 4H aryl), 5.44 (m, 1 H olefinic), 3.61 (m, 2H Bridge protons), 2.52 (m, 4H allylic), 2.13 (s, 3H OCC 3); IR 5.74 (sh), 5.88, 604 i; W 350 nm (CHCl3); MS 352 (M + 2), 350 (M), 308 (M-CH3CO).
After the above procedure, but using 2-propionoxy or 2-benzoyloxy-1,3-butadiene instead of 2-acetoxy-1,3-butadiene, the corresponding 9-propionate or 9-benzoate.
Correspondingly, 1,4-dimethyl- or 2,3-dimethyl 6a is obtained when 1,4- or 2,3-dimethyl-5,8,9, 1,0-anthradiquinone is used instead of 1,4,9,10 anthradiquinone , 7, 10,1 0a-tetrahydro-9-hydroxy-5,6, 11,1 2-naphthacenetetraon-9-acetate.
F 1 0-dihydro-1,4-dimethoxy-6,9,11-trihydroxy-5,12-
Naphthacenedione-9-acetate (IV) 1,4-dimethoxy-5,8,9,10-anthradiquinone (230 mg) was combined in a bottle with copper acetate (2 mg) and 2-acetoxybutadiene (230 mg). Then glacial acetic acid (2 ml) was added and the reaction mixture at 110 ° C. with stirring for 3 hours. heated. Then the mixture was allowed to cool to room temperature and treated with about 8 ml of ether. The precipitate was filtered and dried in vacuo to give 167 mg (53%) of the enolized Diels-Alder product as a red solid.
Melting point: 232-235 "C. NMR: 62.18 (s, 3H), 3.51 (latitude s, 4H), 4.01 (s, 6H), 7.37 (s, 2H), 13.70 (s, 2H); IR: (CHCl3) 5.70, 6.23; MS: 410, 408, 368, 353, 351, 340, 338, 325; Analysis: calculated: C 64, 38, H 4.42, found: C 64.40, H 4.26%.
The mother liquor from this reaction was poured into water and extracted with chloroform. The chloroform extracts were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and water, dried over sodium sulfate, concentrated and eluted by florisilicic acid starting with CH2CI2 and gradually increasing the polarity to 3% MeOH / CH2CI2 (volume to volume).
This mainly resulted in 1,4-dihydroxy-5,8-dimethoxyanthraquinone and some additional Diels-Alder product.
1, 4-Dihydroxy-5,8-Dimethoxyanthraquinone is a new compound: Melting point: 297-300 "C. NMR: 4.02 (s, 6H), 7.24 (s, 2H), 7.38 (s, 2H), 13.06 (s, 2H); MS: m / e 300, 285 (-CH3), 282 (-H2O) 272 (-CO), 270 (-2CH3), 267 (-CH3-H2O), 264 (-2H2O); Analysis: calculated: C 64.00, H 4.03, determined: C 64.03, H 4.20%.
G 7.1 0-dihydro-6.9, 11-trihydroxy-5, 1 2-naphthacenedione-
9-Acetate (V) 6a, 7,10,1 Oa-tetrahydro-1,9-dihydroxy-5,6,11,12-naphthacenetraon-9-acetate (IV) (50 mg) was at 130-135 "C dissolved in 1 ml of glacial acetic acid. Anhydrous sodium acetate (24 mg, 2.0 equivalent) was added to this solution. After the addition, the mixture was stirred for a further 2 min. warmed; a red precipitate formed during this time. The mixture was then cooled to 90 ° C, diluted with water (2 ml) and cooled to room temperature.
Then more water (5 ml) was added and the precipitate was filtered off. The precipitate was washed well with water and ether and dried in vacuo to give 7.10 dihydro-6.9.11-trihydroxy-5.1 2-naphthacenedione-9-acetate (V) as a red solid (41 mg, 82% yield).
Melting point: 208-210 C. PFT (CDCI3) 6 13.33 (s, 1H OH), 13.30 (s, 1H OH), 8.29 (m, 2H aryl), 7.79 (m, 2H aryl), 5.61 ( bs, 1 H olefinic), 2.22 (s, 3H OCCH3); IR 5.75, 6.20, 6.38 W UV 517 483, 460, and 282 nm (CHCl3; MS 350 (M +), 308 M-CH3CO).
According to the above procedure, but starting from 1,4-dimethyl- and 2,3-dimethyl-6a, 7,10,10a tetrahydro-9-hydroxy-5,6,11,12-naphthacenetetraon-9-acetate, was obtained the corresponding 7.1 0-dihydro-6.9, 11-trihydroxy-l, 4-dimethyl and 2,3-dimethyl-5, 1 2-naphthacenedione-9-acetates.
H 7,10-dihydro-6,11 -dihydroxy-5,9,12 (8H) -naphthacentrione (VII)
The red enol acetate (7,10-dihydro-6,9,1-trihydroxy-5,12-naphthacenedione-9-acetate) was suspended in ethanol (60 ml). The suspension was degassed and flushed with nitrogen. 6N hydrochloric acid (25 ml) was added to the mixture, which was then degassed again and flushed with nitrogen. The mixture was then 11/2 hours. stirred under nitrogen at 80-85 "C and cooled to room temperature.
The red precipitate, which was filtered off, was washed thoroughly with water and ether and dried in vacuo to give a dark red residue (850 mg, 96%) 7.1 0-dihydro-6, 11 -dihydroxy-5.9, 1 2 (8H) -Naphthacentrion (VI). Melting point: 320 "C (decomposition); PFT8 13.47 (s, 1H OH), 13.37 (s, 1H OH), 8.37 (m, 2H aryl), 7.56 (m, 2H aryl), 3.67 (s, 2H benzylic). 3.28 (t, 2H benzylic), 2.66 (t, 2H allylic); UV 517, 484, 458, 287, 257, 252 nm (CHCl3); IR 5.88, 6.20, 6.3711; MS 310 (M +), 282 (M-CO).
According to the above process, but starting from 7.1 0-dihydro-1, 4-dimethoxy-6.9, 11-tri-hydroxy-5,12-naphthacendione-9-acetate, 7.1 0-dihydro-1 is obtained , 4-dimethoxy-6, 11 -dihydroxy-5,9, 1 2 (8H) -naphthacentrione. Melting point: 173-174 C (sealed tube) NMR: 6 13.71 (s, 1H), 13.59 (s, 1H), 7.43 (s, 2H), 4.04 (s, 6H), 3 , 58 (s, 2H), 3.20 (t, 2H, J equal to 7 Hz), 2.64 (t, 2H, J equal to 7 Hz); MS 368, 353, 350,340,325,322,311.
According to the above processes, but starting from 7-, 10-dihydro-1,4-dimethyl or 2,3-dimethyl-6,9,1 1 trihydroxy-5,12-naphthacenedione-9-acetate, the corresponding is obtained 7,10-dihydro-1,4-dimethyl- or 2,3-dimethyl-6, 11 -dihydroxy-5,9, 1 2 (8H) -naphthacentrione.
After the above operations, but using the 9-benzoate instead of the 9-acetate, the same product is obtained.
Example 2 9-ethynyl-7, 10-dihydro-6.9, 11-trihydroxy-5.12 (8H) -
Naphthacendione (VIII)
Acetylene, which had been purified by passing through an alumina column and then concentrated sulfuric acid, was quickly purified by freshly distilled tetrahydrofuran (100 ml) under nitrogen for 30 min. pearled.
Then, ethyl magnesium bromide (3 ml) (3.15 M in ether, 12.6 millimoles) was added in batches. When the foaming subsided, the batch addition of the ethyl magnesium bromide solution was continued until the entire amount had been added. The passage of acetylene was then stopped and dropwise 7,10-dihydro-6,1 1-di-hydroxy-5,9,12 (8H) -naphthacendione (VII) (250 mg, 0.12 millimoles) in dry tetrahydrofuran (240 ml) added. An immediate blue color was found.
After the addition was complete, the mixture was stirred at room temperature under dry nitrogen overnight.
5% aqueous oxalic acid solution was added to the dark blue solution until the blue color disappeared and the brown reaction mixture was then extracted with chloroform. The chloroform extracts were washed thoroughly with water, dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent removed to obtain a dark residue. The residue was chromatographed on Florisil (100-200 mesh), eluted with methylene chloride, then eluted with 2% methanol / methylene chloride, giving 9-ethynyl-7,10-dihydro-6,9,1-trihydroxy-5, 12 ( 8H) -Naphthacendione (VIII) (200 mg, 91%) as a red-orange solid.
Melting point: 230 "C with decomposition; IR 6.15, 6.30 11; MS 334 (M +) 317 (M-OH); NMR (CDCl3), 13.40 (s, 2H OH's), 8.3 (m , 1H aryl), 7.7 (m, 1H aryl), 3.1 (m, 4H benzylic), 2.5 (s, 1H ethynyl), 2.16 (m, 2H allylic); UV (CHCl3) 289 , 460, 485, 518 nm; PFT (CDCl3) 8 13.46 (s, 2H crude), 8.34 (m, 2H aryl), 7.81 (m, 2H aryl), 2.06 (t, 2H benzylic), 2.50 (s, 1H ethynyl), 2.15 (t, 2H allylic).
According to the above procedure, but starting from 7,10-dihydro-1,4-dimethoxy-6, 11-dihydroxy-5,9, 12 (8H) - naphthacentrione, 9-ethynyl-7,10-dihydro-1 is obtained. 4-Dimethoxy-6,9, 1 1-trihydroxy-5, 12 (8H) -naphthacenedione.
NMR: equal to 13.72 (s, 2H), 7.39 (s, 2H), 4.03 (s, 6H), 3.04 (m, 4H), 2.48 (s, 1H, 2.12) ), (m, 2H), 3.48 (s, 1H OH); MS 394, 376.
In the same way, after the above process, but starting from 7,10-dihydro-l, 4-dimethyl- or 2,3-dimethyl-6, 1 l-dihydroxy-5,9, 12 (8H) - Naphthacentrione the 9-ethynyl-7,10-dihydro-1,4-dimethyl or 2,3-dimethyl-6,9,1 1-trihydroxy-5,12 (8H) -naphthacenedione.