CH637121A5 - Verfahren zur herstellung von acylierten benzimidazol-2-carbonsaeurederivaten. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von acylierten benzimidazol-2-carbonsaeurederivaten. Download PDFInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von kern-acylierten Benzimidazol-2-carbonsäurederivaten der Formel s A
,-C-Ph .C-R
(I)
R„
worin R eine gegebenenfalls aliphatisch oder araliphatisch veresterte oder eine amidierte Carboxygruppe ist, Ri einen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, R2 für Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest steht, und Ph eine den Rest Ri-C(=0)- enthaltende 1,2-Phenylengruppe darstellt, und der Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit «nieder» bezeichnete organische Reste und Verbindungen insbesondere bis und mit 7, vorzugsweise bis und mit 4 Kohlenstoffen.
In verestertem Carboxy R bedeutet die aliphatische oder araliphatische veresterte Carboxygruppe beispielsweise eine durch einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest verätherte Hydroxygruppe, z.B. entsprechendes Niederalkoxy oder Phenylnieder-alkoxy. Substituenten von Niederalkoxy sind u.a. Hydroxy, Niederalkoxy und/oder Diniederalkylamino, und solche von Phenylniederalkoxy, z.B. Niederalkyl, Niederalkoxy und/ oder Halogen, wobei einer oder mehrere Substitutenten vorhanden sein können.
In amidiertem Carboxy bedeutet die Aminogruppe beispielsweise gegebenenfalls durch Hydroxy monosubstitu-iertes oder durch aliphatische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, mono- oder disubstituiertes Amino, wobei solche Reste mono- oder divalent sein können, wie gegebenenfalls durch Hydroxy monosubstituiertes oder durch entsprechendes Niederalkyl oder Niederalkylen mono- oder disubstituiertes Amino.
Aliphatische, cycloaliphatische, aromatische und araliphatische Reste Ri bzw. r2 sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie entsprechendes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl oder Phenylniederalkyl. Substituenten sind z.B. Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkyl- oder Phenylthio, Niederalkyl- oder Phenylsulfinyl, oder Niederalkyl- oder
Phenylsufonyl, insbesondere von Niederalkyl Ri sowie Niederalkyl, r2, ferner Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen, insbesondere von Phenyl oder Phenylniederalkyl Ri. Heterocyclyl in einem heterocyclischen oder heterocy-5 clisch-aliphatischen Rest Ri ist in erster Linie monocyclisches Heterocyclyl aromatischen Charakters mit einem Hete-roatom, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, als Ringglied, wie Furyl, Thienyl oder Pyridyl. In einem heterocyclisch-aliphatischen Rest Ri ist der aliphatische Teil z.B. ein 10 entsprechender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Niederalkyl.
Ausser durch den Rest der Formel Ri-C(=0) kann
1.2-Phenylen zusätzlich u.a. durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen, einfach oder mehrfach ls substitutiert sein.
Niederalkoxy bedeutet z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyl-oxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, tert.-Butyloxy, n-Pentyloxy oder n-Hexyloxy.
Phenylniederalkoxy ist z.B. Benzyloxy oder 1 - oder 2-Phe-20 nyläthoxy.
Hydroxy-, Niederalkoxy- bzw. Diniederalkylaminonieder-alkoxy ist insbesondere 2- und/oder 3-Hydroxy-niederal-koxy, z.B. 2-Hydroxyäthoxy, 3-Hydroxypropyloxy oder
2.3-Dihydroxy-propyloxy, sowie 2- oder 3-Niederalkoxy-25 niederalkoxy, z.B. 2-Methoxyäthoxy, 2-Äthoxyäthoxy oder
3-Methoxypropyloxy, bzw. Diniederalkylaminoniederal-koxy, z.B. Dimethylamino- oder Diäthylaminoäthoxy.
Niederalkyl ist z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl oder 30 n-Heptyl.
Halogen ist insbesondere Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, d.h. Fluor, Chlor oder Brom.
Niederalkylen ist z.B. 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen oder 1,6-Hexylen.
35 Niederalkenyl ist z.B. Vinyl, 1 -Methyl-vinyl, 1 -Äthyl-vinyl, Allyl, 2- oder 3-Methyl-allyl oder 3,3-Dimethyl-allyl.
Cycloalkyl enthält vorzugsweise 3 bis 8 Ringatome und ist z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.
40 Niederalkylthio ist z.B. Methylthio oder Äthylthio, während Niederalkylsulfinyl und Niederalkylsulfonyl z.B. Met-hylsulfinyl, Äthylsulfinyl, Methylsulfonyl oder Ätylsulfonyl bedeuten.
Durch Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl oder Niederal-45 kylsulfonyl substituiertes Niederalkyl ist z.B. Methylthio-oder Äthylthiomethyl, 1 - oder 2-Methylthio- oder 1 - oder
2-Äthylthioäthyl, oder 2- oder 3-Methylthio- oder 2- oder
3-Äthylthiopropyl, Methylsulfinyl- oder Äthylsulfinyl-methyl, 1- oder 2-Methylsulfinyl- oder 1- oder 2-Äthylsul-
50 finyl-äthyl, oder 2- oder3-Methylsulfinyl- oder 2- oder 3-Äthylsulfinylpropyl, oder Methylsulfonyl- oder Äthylsul-fonylmethyl, 1- oder 2-Methylsulfonyl- oder 1- oder 2- Äthyl-sulfonyl-äthyl, oder 2- oder 3-Methylsulfonyl oder 2- oder
3-Äthylsulfonylpropyl. Durch Phenylthio, Phenylsulfinyl 55 oder Phenylsulfonyl substituiertes Niederalkyl ist z.B. Phenylthio*, Phenylsulfinyl- oder Phenylsulfonylmethyl, oder 1-oder 2-Phenylthio-, 1- oder 2-Phenylsulfinyl-, oder 1- oder 2-Phenylsulfonyläthyl.
Phenylniederalkyl ist z.B. Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl 60 oder 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl.
Furyl ist z.B. 2-Furyl, und Thienyl z.B. 2-Thienyl, während Pyridyl 2-, 3- oder 4-Pyridyl sein kann.
Furylniederalkyl, Thienylniederalkyl und Pyridylnieder-alkyl sind insbesondere entsprechend substituierte Methyl-65 reste, wie Furfuryl, 2-Thienyl oder Picolyl, z.B. 2- oder
4-Pyridylmethyl.
Salze sind solche von Verbindungen der Formel I, worin R für Carboxy steht, mit Basen; solche Salze sind insbesondere
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pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze mit Basen, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, ferner Ammoniumsalze mit Ammoniak oder Aminen, wie Niederalkyl- oder Hydroxyniederalkylaminen, z.B. Trimethylamin, Triäthylamin oder Di- oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin.
Die neuen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere weisen sie antiallergische Wirkungen auf, die z.B. an der Ratte in Dosen von etwa 0,03 bis etwa 10 mg/kg bei intravenöser und in Dosen von etwa 1 bis etwa 100 mg/kg bei oraler Verabreichung im passiven kutanen Anaphylaxie-Test (PCA-Reaktion), der analog der von Goose und Blair, Immunology, Bd. 16, S. 749 (1969) beschriebenen Methode durchgeführt wird, nachgewiesen werden können, wobei die passive kutane Anaphylaxie nach dem von Ovary, Progr. Allergy, Bd. 5, S. 459 (1958), beschriebenen Verfahren erzeugt wird. Die antiallergische, insbesondere die degranulationshemmende Wirkung kann in einem in vitro-Versuch auch anhand der Histaminfreisetzung aus Peri-tonealzellen der Ratte im Dosisbereich von etwa 0,1 bis etwa 100 (ig/ml bei immunologisch induzierter Freisetzung (wobei z.B. mit Nippostrongylus brasiliensis infestierte Ratten verwendet werden) und von etwa 1,0 bis etwa 100 ug/ml bei chemisch induzierter Freisetzung (wobei diese z.B. mit einem Polymeren von N-4-Methoxy-phenyläthyl-N-methylamin bewirkt wird) festgestellt werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind deshalb als Hemmer von allergischen Reaktionen, z.B. in der Behandlung und Prophylaxe von allergischen Erkrankungen, wie Asthma, sowohl extrinsic als auch intrinsic Asthma, oder anderen allergischen Erkrankungen, wie allergischer Rhinitis, z.B. Heufieber, Konjunktivitis, oder allergischer Dermatitis, z.B. Urticaria oder Ekzeme verwendbar.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R für freies Carboxy oder als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy, Hydroxyniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy oder Diniederalkylaminoniederalkoxy aufweisendes verestertes Carboxy oder als Aminogruppe Amino, Hydroxyamino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkylen-amino aufweisendes amidiertes Carboxy steht, Ri gegebenenfalls durch Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Phenylthio, Phenylsulfinyl oder Phenylsulfonyl substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls im Phenylteil durch Niederalkenyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls im Phenylteil durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl oder Phenylniederalkyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl, oder Furylniederalkyl, Thienylniederalkyl oder Pyridyl-niederalkyl bedeutet, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, und Ph für den Rest der Formel Ri-C(=0)- enthaltendes und gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen substituiertes 1,2-Phenylen steht, und der Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren, von Verbindungen der Formel I, worin R für Carboxy steht.
Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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R'-C—h- II C-R (Ia),
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worin R' in erster Linie für Carboxy oder ferner für als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy oder Äthoxy, aufweisendes verestertes Carboxy oder als Aminogruppe Amino oder Hydroxyamino aufweisendes amidiertes Carboxy steht und worin Ri insbesondere Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl-, Äthyl, n-Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, ferner Niederalko-xyniederalkyl, Niederalkylthioniederalkyl, Niederalkylsulfi-nylniederalkyl, Phenylthioniederalkyl oder Phenylsulfinyl-niederalkyl, worin die Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten, z.B. Methoxy-, Methylthio-, Me-thylsulfinyl-, Phenylthio- oder Phenylsulfinylmethyl, 2-Me-thoxy-, 2-Methylthio-, 2-Methylsulfinyl-, 2-Phenylthio- oder
2-Phenylsulfinyläthyl, oder 3-Methoxy-, 3-Methylthio-,
3-Methylsulfinyl-, 3-Phenylthio- oder 3-Phenylsulfinyl-propyl, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen, z.B. Cyclopropyl oder Cyclohexyl, Phenyl, Furyl oder Pyridyl, z.B. 3- oder 4-Pyridyl, darstellt, r2 insbesondere für Wasserstoff, ferner für Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, steht, und R3 Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Hydroxy oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, z.B. Chlor, bedeutet, wobei der Rest der Formel Ri'-C(=0)- und die Gruppe r3, falls diese von Wasserstoff verschieden ist, irgendeine der zur Substitution geeigneten, vorzugsweise die 5- und die 6-Stellung des Benzimidazolrings, einnehmen können, und der Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze von solchen Verbindungen der Formel I, worin R' für Carboxy steht, mit Basen.
Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel la, worin R' für Carboxy oder ferner für als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy oder Äthoxy aufweisendes verestertes Carboxy steht, und worin R! Niederalkyl mit bis und mit 7, vorzugsweise mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder tert.-Butyl, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Cyclopropyl oder Cyclohexyl, oder Phenyl bedeutet, r2 insbesondere für Wasserstoff, ferner für Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, steht, und R3 Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, z.B. Chlor, bedeutet, wobei die Reste R!-C(=0)- und r3, falls dieser von Wasserstoff verschieden ist, vorzugsweise die 5-bzw. 6-Stellung des Benzimidazolrings einnehmen, und der Salze, insbesondere die pharmazeutisch verwendbaren Salze von solchen Verbindungen der Formel Ia, worin R' für Carboxy steht, mit Basen.
Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, worin R' für Carboxy steht, und worin Ri' Niederalkyl mit bis und mit 7, z.B. mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder n-Butyl, darstellt, R'2 für Wasserstoff steht, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, darstellt, wobei der Rest Ri'-C(=0)- die 5- und ein Niederalkylrest R3 die 6-Stellung des Benzimidazolrings einnimmt, und der Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze solcher Verbindungen mit Basen.
Die Erfindung betrifft namentlich ein Verfahren zur Herstellung der in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel I.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
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worin Z eine Gruppe der Formel -CHh- oder -CH(OH)- darstellt die Gruppe Z zu einer Gruppe der Formel -C(=Ó)- oxi-diert, und, wenn erwünscht, eine so erhältliche Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz und/oder eine freie salzbildende Verbindung in ein Salz überführt.
Eine Gruppe Ri-Z- der Formel Ri-CH(OH)- kann auch in situ im Verlauf der Oxidationsreaktion, z.B. aus der entsprechenden Gruppe der Formel R1-CH2- gebildet oder aus einem ihrer Derivate, wie Ester, z.B. Ester mit oder Nieder-alkansäure, in Freiheit gesetzt werden. Gegebenenfalls substituiertes 2-Furyl ist z.B. in 5-Stellung Diniederalkoxy-methyl, wie Diäthoxymethyl, enthaltendes 2-Furyl.
Die Oxidation kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit einer oxidierenden Schwermetallverbindung, vorzugsweise mit einer Chrom-IV- oder Mangan-VII-enthal-tenden, oxidierenden Verbindung, z.B. Chromtrioxid oder insbesondere Kaliumpermanganat. Dabei arbeitet man vorteilhafterweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, z.B. von Aceton oder Pyridin, oder eines, vorzugsweise wässrigen, Gemisches davon, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturenbereich von etwa 0°C bis etwa 80°C.
Die Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, z.B. indem man in an sich bekannter Weise ein entsprechendes Chlorbenzol der Formel H-PhH-Cl durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel Ri-COHal oder (RiC0)20 in Gegenwart von Aluminium-trichlorid acyliert, die so erhältliche Verbindung der Formel Ri-CO-PhH-Cl mit Salpetersäure/Schwefelsäure nitriert und die so erhältliche Chlornitroverbindung der Formel Ri-CO-Ph(Cl)-N02 mit Ammoniak oder einem Amin der Formel R2NH2 umsetzt und eine entsprechende, so erhältliche Verbindung der Formel Ri-C(=0)-Ph (NHR2)-NCh unter milden Bedingungen, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle, vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, und unter normalen Temperatur- und Druckbedingungen reduziert, die so erhältliche Verbindung der Formel Ri-CH(OH)-Ph (NHR2)-NH2 mit einer Säure der Formel R-COOH oder einem geeigneten funktionellen Derivat davon, z.B. mit Glykolsäure, kondensiert. In analoger Weise können auch die erwähnten Verbindungen der Formel
R1-CH2-Ph^C-R (IIa)
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hergestellt werden, indem man das Nitroacylzwischenpro-dukt der Formel Ri-C(=0)-Ph(NHR2)-N02 in üblicher Weise, z.B. mit Zink in Essigsäure, zu der entsprechenden Verbindung der Formel Ri-CH2-Ph(NHR2)-NH2 reduziert und diese in der angegebenen Weise weiterumsetzt.
Eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung der Formel I kann in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der Formel I umgewandelt werden.
So kann man in einer Verbindung der Formel I, worin R für Carboxy steht, dieses nach an sich bekannten Veresterungsverfahren in eine aliphatisch oder araliphatisch veresterte Carboxygruppe umwandeln. So kann man z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan, mit einem geeigneten N,N-Diniederalkyl-formamidacetal, z.B. N,N-Dimethylformamiddiäthylacetal oder N,N-Dimethylformamid-methosulfat, oder einem Oxo-niumsalz, wie mit einem Triniederalkyloxonium-tetrafhioro-borat oder -hexafluorophosphat, mit einem Carbonat oder Pyrocarbonat, z.B. mit Diäthyl(pyro)carbonat, oder mit organischem Sulfit oder Phosphit, wie Diniederalkylsulfit oder Triniederalkylphosphit, in Gegenwart eines geeigneten sauren Mittels, wie p-Toluolsulfonsäure, oder mit einem Alkohol in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie eines dehydratisierenden Mittels, z.B. Dicyclohexyl-carbodiimid, oder, zur Bildung einer Hydroxyniederalkyl-gruppe, mit einem Epoxyniederalkan, z.B. Äthylenoxyd, ver-estern. Ferner kann man eine Verbindung der Formel I,
worin eine freie Carboxylgruppe R in Salzform, z.B. in der Alkalimetall-, wie Natriumsalzform, vorliegt, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, z.B. mit einer starken Säure, wie einem entsprechenden Halogenid, z.B. Chlorid, Bromid oder Jodid, oder disubstituierten Sulfat, oder eine Verbindung der Formel I, worin eine freie Carboxylgruppe R in einer Anhydridform, vorzugsweise als Halogencarbonyl-, z.B. Chlorcarbonylgruppe, vorliegt, die man z.B. durch Behandeln einer Verbindung der Formel I, worin R für Carboxy steht, mit einem Halogenierungsmittel, z.B. Thionyl-chlorid, bilden kann, mit einem Metallalkoholat oder einem Alkohol in Gegenwart einer säurebindenden Base umsetzen, und so zu einer Verbindung der Formel I gelangen, worin R für verestertes Carboxy steht. Dabei können in einem Veresterungsreagens gegebenenfalls vorhandene Substituenten in funktionell abgewandelter Form vorliegen und dann in einer Verbindung der Formel I, worin R z.B. für substituiertes Niederalkoxycarbonyl steht, in welchem Substituenten in funktionell abgewandelter Form vorliegen, freigesetzt werden. So kann man als Veresterungsreagens z.B. das 2,3-Epoxy-propylchlorid verwenden und im erhaltenen Ester ein 2,3-Epoxy-propylchlorid verwenden und im erhaltenen Ester eine 2,3-Epoxy-propyloxygruppierung R nachträglich zur gewünschten 2,3-Di-hydroxy-propyloxygruppierung hydrolysieren.
In einer Verbindung der Formel I, worin R für aliphatisch oder araliphatisch verestertes Carboxy aber auch p-Nitro-bzw. 2,4-Dinitrobenzyl-oxycarbonyl steht, kann dieses durch Umesterung, z.B. durch Behandeln mit einem Alkohol, erforderlichenfalls in Gegenwart eines geeigneten Umeste-rungskatalysators, wie eines gegebenenfalls substituierten Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumalkanolats, in eine andere aliphatisch oder araliphatisch veresterte Carboxygruppe umgewandelt werden.
In einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R für freies, anhydridisiertes oder aliphatisch bzw. araliphatisch verestertes Carboxy steht, kann dieses in an sich bekannter Weise ferner in gegebenenfalls substituiertes Carbamyl umgewandelt werden. So kann man eine Verbindung der Formel I, worin eine Carboxylgruppe R in einer Anhydridform, insbesondere als Halogencarbonyl-, z.B. Chlorcarbonylgruppe, oder in veresterter Form vorliegt, mit Ammoniak, Hydroxylamin oder einem primären oder sekundären Amin behandeln und so zu Verbindungen der Formel I gelangen, worin R für gegebenenfalls substituiertes Carbamyl steht. Ferner kann man das Ammoniumsalz oder ein Aminsalz einer Verbindung der Formel I, worin R für Carboxy steht, durch Dehydratisieren mit einem geeigneten Dehydratisie-
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rungsmittel, wie Schwefelsäure, in eine Verbindung der Formel I überführen, worin R gegebenenfalls substituiertes Carbamyl bedeutet.
Die erwähnten Verbindungen in denen R in Halogenid-form vorliegendes Carboxy ist, können ausgehend von Verbindungen der Formel I, worin R für Carboxy steht durch Behandeln mit einem Thionylhalogenid, wie Thionylchlorid hergestellt werden. Ist R2 Wasserstoff, können diese zu Verbindungen der Formel
A
RiCMvy
^ X^"~cori dimerisieren. Ein solches Zwischenprodukt kann z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Alkoholat, wie einem Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumalkoholat, oder mit einem Alkohol in Gegenwart einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoff, oder mit Ammoniak, Hydroxylamin oder einem primären oder sekundären Amin, in eine Verbindung der Formel I übergeführt werden, worin R für aliphatisch bzw. araliphatisch verestertes Carboxy bzw. gegebenenfalls substituiertes Carbamyl steht.
In einer Verbindung der Formel I kann man eine aliphatisch oder araliphatisch veresterte Carboxylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamylgruppe R in üblicher Weise in die freie Carboxylgruppe überführen, z.B. durch Hydrolyse, normalerweise in einem alkalischen Medium, wie durch Behandeln mit Wasser in Gegenwart eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxides, z.B. Natriumhydroxid.
Erhaltene freie Verbindungen der Formel I, worin R für Carboxy steht, können in an sich bekannter Weise in Salze übergeführt werden, u.a. durch Behandeln mit einer Base oder mit einem geeigneten Salz einer Carbonsäure, üblicherweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels.
Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen umgewandelt werden, z.B. durch Behandeln mit einem sauren Reagens, wie einer Mineralsäure.
Die Verbindungen, inklusive ihre Salze können auch in der Form ihrer Hydrate erhalten werden oder das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen.
Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder ihren Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines Derivates davon, gegebenenfalls eines Salzes, verwendet.
Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.
Bei den pharmazeutischen Präparaten, welche Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthalten, handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen, nasalen oder rektalen, sowie parenteralen oder to-psichen Verabreichung an Warmblüter, welche den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spe-zies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.
Die pharmazeutischen Präparate enthalten z.B. bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 5% bis etwa 90% des Wirkstoffs. Erfindungsgemässe pharmazeutische Präparate sind z.B. solche in Dosiseinheitsformen, wie Dragées, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, sowie Ampullen, ferner Inhalationspräparate, ferner topisch und lokal (z.B. zur Insufflation) verwendbare pharmazeutische Zubereitungen.
Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert', und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragée-Kernen verarbeitet.
Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellu-losepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalcium-phosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister unter Verwendung z.B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregu-lier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol. Dragée-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Überzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Ceilulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragée-Ûberzûgen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.
Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten.
In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrund-masse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse enthalten; als Grundmassenstoffe kommen z.B.
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flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.
Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffes in wasserlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Öle, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Äthyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhö-hende Stoffe, z.B. Natrium-carboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.
Inhalationspräparate für die Behandlung der Atemwege durch nasale oder buccale Verabreichung sind z.B. Aerosole oder Sprays, welche den pharmakologischen Wirkstoff in Form eines Puders oder in Form von Tropfen einer Lösung oder Suspension verteilen können. Präparate mit Puder-ver-teilenden Eigenschaften enthalten ausser dem Wirkstoff üblicherweise ein flüssiges Treibgas mit einem Siedepunkt unter der Raumtemperatur, sowie, wenn erwünscht, Trägerstoffe, wie flüssige oder feste nicht-ionische oder anionische oberflächenaktive Mittel und/oder feste Verdünnungsmittel. Präparate, in welchen der pharmakologische Wirkstoff in Lösung vorliegt, enthalten ausser diesem ein geeignetes Treibmittel, ferner, falls notwendig, ein zusätzliches Lösungsmittel und/oder einen Stabilisator. Anstelle des Treibgases kann auch Druckluft verwendet werden, wobei diese mittels einer geeigneten Verdichtungs- und Entspannungsvorrichtung nach Bedarf erzeugt werden kann.
Pharmazeutische Präparate für topische und lokale Verwendung sind z.B. für die Behandlung der Haut Lotionen und Crèmen, die eine flüssige oder semifeste Öl-in-Wasser-oder Wasser-in-Öl-Emulsion enthalten, und Salben (wobei solche vorzugsweise ein Konservierungsmittel enthalten), für die Behandlung der Augen Augentropfen, welche die aktive Verbindung in wässriger oder öliger Lösung enthalten und Augensalben, die vorzugsweise in steriler Form hergestellt werden, für die Behandlung der Nase Puder, Aerosole und Sprays (ähnlich den oben beschriebenen für die Behandlung der Atemwege), sowie grobe Puder, die durch schnelles Inhalieren durch die Nasenlöcher verabreicht werden, und Nasentropfen, welche die aktive Verbindung in wässriger oder öliger Lösung enthalten, oder für die lokale Behandlung des Mundes Lutschbonbons, welche die aktive Verbindung in einer im allgemeinen aus Zucker und Gummiarabikum oder Tragakanth gebildeten Masse enthalten, welcher Geschmackstoffe beigegeben sein können, sowie Pastillen, die den Aktivstoff in einer inerten Masse, z.B. aus Gelatine und Glycerin oder Zucker und Gummiarabikum, enthalten.
Die tägliche Dosis, die einem Warmblüter von etwa 70 kg verabreicht wird, beträgt je nach Applikationsform, von etwa 2 mg bis etwa 7000 mg.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
28,3 g 5-(l-Hydroxybutyl)-6-methyl-benzimidazol-2-car-bonsäureäthylester werden in einem Gemisch von 1000 ml Aceton und 250 ml Wasser gelöst, auf 0° gekühlt und unter Rühren vorsichtig mit 12,2 g Kaliumpermanganat versetzt. Man lässt 2 Stunden bei 0 bis +5° und über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren, filtriert ab, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, zieht mit Essigsäureäthylester aus, trocknet über Natriumsulfat, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne und kristallisiert aus
Essigsäureäthylester/Methylenchlorid um. Man erhält den 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester vom Smp. 142 144°.
Das Ausgangsmaterial kann z.B. durch Umsetzung von 2-Methyl-3-amino-4-nitro-butyrophenon mit Oxalsäure-diäthylester und Hydrierung des so erhältlichen 4-Butyryl-2-nitro-oxanilsäureäthylesters mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel hergestellt werden.
Beispiel 2
In analoger Weise kann man ferner herstellen: 5-Butyryl-1,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure-iso-propylester, Smp. 90-91°;
5-Butyryl-1,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure-( 1 -dimethylamino)-2-propylester; 5-Propionyl-1,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure; 5-Isobutyryl-1,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure; 5-Butyryl-6-hydroxy-1 -methyl-benzimidazol-2-carbonsäure; 5-Butyryl-1,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure, Smp. über 110° (Natriumsalz: 275-280°); 5-Acetyl-l-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, Smp. über 135°;
5-Butyryl-l-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, Smp. über 90° (Zers.);
5-Butyryl-6-chlor-1 -methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, Smp. 90° (Zers);
1,6-Dimethyl-5-valeroyl-benzimidazol-2-carbonsäure, Smp. 88-90° (Zers.);
l-Äthyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, Smp. 80-84° (Zers.);
5-Acetyl-l-butyl-benzimidazol-2-carbonsäure, Smp. 75-78° (Zers.);
1-Butyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, Smp. 70-75° (Zers.);
5-Butyryl-1 -methyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester, Smp. 115-117°;
5-Butyryl-6-methoxy-1 -methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, Smp. 85-89° (Zers.);
5-Cyclopropylcarbonyl-1,6-dimethyl-benzimidazol-2-car-bonsäure, Smp. 98-100° (Zers.); 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, Smp. 127-137°;
5(6)-Valeroyl-benzimidazol-2-carbonsäure, Smp. 145°; 5-Valeroyl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, Smp. 132° (Zers.);
5(6)-Butyryl-benzimidazol-2-carbonsäure, Smp. 152-154°; 5-Butyryl-6-methoxy-benzimidazol-2-carbonsäure, Smp. 85-88° (Zers.), und
5-Butyryl-6-chlor-benzimidazol-2-carbonsäure, Smp. 90-93° (Zers.).
Beispiel 3
2,5 g 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure werden in 100 ml O,ln-Natronlauge gelöst und mit 14,5 g Natriumcarbonat versetzt. Zu der entstandenen Suspension wird innerhalb von 10 Minuten portionenweise 38 g Triäthyl-oxonium-tetrafluoroborat hinzugegeben. Man lässt 30 Minuten nachrühren, extrahiert mit Essigsäureäthylester, wäscht zweimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Der Eindampfrückstand wird an 100 g Silicagel mit Chloroform als Elutionsmittel chromato-graphiert. Man erhält den 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-
2-carbonsäureäthylester vom Smp. 142-144°.
Beispiel 4
Ein Gemisch von 2,5 g 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, 1,91 g Dimethylformamid-diäthylacetal und 25 ml Acetonitril wird unter Feuchtigkeitsausschluss und
5
10
15
20
25
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35
40
45
50
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60
65
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8
gelegentlichen Umschütteln 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man zieht das Acetonitril unter vermindertem Druck ab, verteilt den Rückstand zwischen Essigsäureäthylester und Natriumhydrogencarbonatlösung, wäscht die Neutralphase mit Wasser, dampft ein und chromatogra-phiert an Aluminiumoxid mit Chloroform/Äthanol (9:1) und erhält den 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure-äthylester vom Smp. 142-144°.
Beispiel 5
Zu einem Gemisch aus 62,9 g Diäthylpyrocarbonat, 100 ml Triäthylamin und 500 ml Acetonitril werden unter Rühren innerhalb von 5 Minuten 19,1 g 5-Butyryl-6-methyl-benzimi-dazol-2-carbonsäure zugegeben. Man lässt zunächst 1 Stunde bei Raumtemperatur, dann 6 Stunden in der Siedehitze nachrühren, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, nimmt in Essigsäureäthylester auf, wäscht mit Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und kristallisiert aus Essigsäureäthylester/Methylenchlorid um. Man erhält den 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester vom Smp. 146-147°.
Zusammensetzung (für 1000 Kapseln) 5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure 25,00 g Lactose, gemahlen 25,00 g s Die 5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure und die Lactose (feinst gemahlen) werden gut miteinander vermischt. Das erhaltene Pulver wird dann gesiebt und die Portionen zu je 0,05 g in Gelatinekapseln abgefüllt.
Tabletten enthaltend 100 mg Butyryl-l,6-dimethyl-benzi-lo midazol-2-carbonsäure oder deren Natriumsalz (Wirkstoff) können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:
ls Zusammensetzung Pro Tablette
Wirkstoff, z.B. 5-Butyryl-1,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure 100 mg
Milchzucker 50 mg
Weizenstärke 73 mg
20 Kolloidale Kieselsäure 13 mg
Talk 12 mg
Magnesiumstearat 2 mg
250 mg
25
Beispiel 6
Zu einem Gemisch aus 150 ml Acetonitril, 15 ml Triäthylamin und 18,5 g Diäthylpyrocarbonat werden unter Rühren bei Raumtemperatur innerhalb von 15 Minuten 6,0 g 5-Butyryl-1,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure eingetragen. Man lässt über Nacht stehen, zieht unter vermin- 3» dertem Druck das Acetonitril ab, nimmt in Essigsäureäthylester auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Der zunächst ölig anfallende, alsbald kristallisierende 5-Butyryl-1,6-dimethyl-benzimi-dazol-2-carbonsäure-äthylester wird abgesaugt. Er schmilzt, 3s aus Essigsäureäthylester/Cyclohexan umkristallisiert, bei 106-108°.
Beispiel 7
In analoger Weise wie in Beispiel 5 beschrieben erhält man 4<> ausgehend von 10,1 g 5-Butyryl-l-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure und 20 g Diäthylpyrocarbonat den 5-Butyryl-1-methyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester vom Smp. 115-117°.
Eine zur Inhalation geeignete, 2%ige wässrige Lösung des Natriumsalzes der 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-car-bonsäure kann wie folgt hergestellt werden:
45
Zusammensetzung (für 100 ml)
Natriumsalz der 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol- so
2-carbonsäure 2.000 g Dinatriumsalz der Äthylendiamin-tetraessigsäure
(Stabilisator) 0,010 g
Benzalkoniumchlorid (Konservierungsmittel) 0,010 g Wasser, destilliert ad 100 ml ss
Das Natriumsalz der 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure wird in frisch destilliertem Wasser gelöst, und die Lösung mit dem Dinatriumsalz der Äthylendiamin-tetraessigsäure und dem Benzalkoniumchlorid (Gemisch von «> Alkyl-dimethyl-benzyl-ammoniumchloriden, worin Alkyl von 8 bis 18 Kohlenstoffatome enthält) versetzt, nach vollständiger Auflösung der Komponenten wird die erhaltene Lösung mit Wasser auf ein Volumen von 100 ml gebracht, abgefüllt und gasdicht verschlossen. 65
Zur Insufflation geeignete 0,025 g der 5-Butyryl-1,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure enthaltende Kapseln können wie folgt hergestellt werden:
Herstellung
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker, einem Teil der Weizenstärke und mit kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5-fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite getrieben, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt. Die erhaltene Mischung wird zu Tabletten von 250 mg mit Bruchkerbe(n) verpresst.
In analoger Weise können auch Inhalationslösungen, Kapseln und Tabletten enthaltend jeweils eine der nachfolgend aufgeführten Verbindungen hergestellt werden, wobei diese auch in Form pharmazeutisch verwendbarer Salze, wie Säureadditionssalze, z.B. der Hydrochloride, oder, im Falle von Carbonsäuren, Salzen mit Base, z.B. Natriumsalze, verwendet werden können:
5-Butyl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, 5(6)-Valeryl-benzimidazol-2-carbonsäure,
5-Acetyl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure,
6-Methyl-5-propionyl-benzimidazol-2-carbonsäure, 6-Methyl-5-valeryl-benzimidazol-2-carbonsäure, 5(6)-Butyryl-benzimidazol-2-carbonsäure, 5-Butyryl-6-methoxy-benzimidazol-2-carbonsäure, 5-Butyryl-6-chlor-benzimidazol-2-carbonsäure, 5-Cyclopropylcarbonyl-6-methyl-benzimidazol-2-carbon-säure,
5-Cyclohexylcarbonyl-6-methyl-benzimidazol-2-carbon-säure,
5-(4-Methoxybutryryl)-6-methyl-benzimidazol-2-carbon-säure,
6-Methyl-5-(4-methylthiobutyryl)-benzimidazol-2-carbon-säure,
6-Methyl-5-(4-methylsulfinylbutyryl)-benzimidazol-2-car-bonsäure,
6-Methyl-5-(4-phenylthiobutyryI)-benzimidazol-2-carbon-säure,
6-Methyl-5-(4-phenylsulfinylbutyryl)-benzimidazol-2-car-bonsäure,
9
637 121
5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäuremethylester, 5-Acetyl-1 -methyl-benzimidazol-2-carbonsäure,
5-Butyryl-1 -methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, 5-Butyryl-6-chlor-1 -methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, l,6-Dimethyl-5-valeryl-benzimidazol-2-carbonsäure, l-Äthyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, 5-Acetyl-1 -butyl-benzimidazol-2-carbonsäure, l-Butyl-5-butyryl-benzimidazol-2-carbonsäure,
5(6)-Benzoyl-benzimidazol-2-carbonsäure, 5-Cyclopropylcarbonyl-1,6-dimethyl-benzimidazol-2-car-bonsäure,
5-Butyryl-6-hydroxy-1 -methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, s 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester, 5-Butyryl-1,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthyl-ester bzw.
5-Butyryl-1 -methyI-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester.
B
Claims (15)
1
Rn worin R' Carboxy oder als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen aufweisendes verestertes Carboxy bedeutet, Ri Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkyl-5 thioniederalkyl, Niederalkylsulfinylniederalkyl, Phenylthio-niederalkyl oder Phenylsulfinylniederalkyl, worin die Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen, Phenyl, Furyl oder Pyridyl darstellt, r2 für Wasserstoff oder 10 Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen steht, und R3 Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 bedeutet, oder deren Salze herstellt.
15 6. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
(Ia)
X'V
25
worin Z eine Gruppe der Formel -ch2- oder -CH(OH)- darstellt die Gruppe Z zu der Gruppe der Formel -C(=0)- oxi-diert, und, wenn erwünscht, ein verfahrensgemäss erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine verfahrensgemäss erhaltene freie salzbildende Verbindung in ein Salz überführt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II ausgeht, worin Z eine Gruppe der Formel -CH(OH)- bedeutet.
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von kernacylierten Benzimi-dazol-2-carbonsäurederivaten der Formel I
r,
0 ii
-c-pl
A
c-r
(I)
r„
worin R eine gegebenenfalls aliphatisch oder araliphatisch veresterte Carboxygruppe ist, Ri einen aliphatischen, cyclo-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocycli-schen oder heterocyclisch-aliphatiscnen Rest darstellt, R2 für Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest steht, und Ph eine den Rest Ri-C(=0)- enthaltende 1,2-Phenylengruppe darstellt, und von Salzen solcher Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel II
Rj-z-pti
A-
di)
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, das man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R gegebenenfalls in Salzform vorliegendes Carboxy bedeutet, dieses zu aliphatisch oder araliphatisch verestertem Carboxy verestert.
4. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin R für Carboxy oder als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy, Hydroxyniederalkoxy, Niederalkoxy-niederalkoxy oder Diniederalkylaminoniederalkoxy aufweisendes verestertes Carboxy steht, Ri gegebenenfalls durch Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Nieder-alkylsulfonyl, Phenylthio, Phenylsulfinyl oder Phenysulfonyl substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls im Phenylrest durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl oder Phenylniederalkyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl, oder Furylniederalkyl, Thienyl-niederalkyl oder Pyridylniederalkyl bedeutet, r2 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, und Ph für den Rest der Formel Ri-C(=0)- enthaltendes und gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen substituiertes 1,2-Phenylen steht, oder deren Salze, herstellt.
5-Isobutyryl-1,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure oder ein Salz davon herstellt.
5. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
30
worin R' Carboxy oder als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen aufweisendes verestertes Carboxy bedeutet, Ri Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit bis und mit
6 Ringkoh-35 lenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, Ri für Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen steht, und R3 Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 40 bedeutet, oder deren Salze herstellt.
7. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
0
45 II
r:-c-
A A
X
/
r,
c-r'
(la)
R2
;c-r'
(la)
worin R' für Carboxy steht Rî Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen darstellt, r2 für Wasserstoff steht, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffa-55 tomen darstellt, wobei der Rest Rî-C(=0)- die 5- und ein Niederalkylrest R3 die 6-Stellung des Benzimidazolrings einnimmt, oder deren Salze herstellt.
8. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man den 5-Butyryl-l,6-
60 dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure-äthylester herstellt.
9. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die 5-Butyryl-l-,6-dimethyl-benz-imidazol-2-carbonsäure oder ein Salz davon herstellt.
10. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch 65 gekennzeichnet, dass man die l-Äthyl-5-butyryl-6-methyl-
benzimidazol-2-carbonsäure oder ein Salz davon herstellt.
11. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die
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12. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die l,6-Dimethyl-5-valeryl-benz-imidazol-2-carbonsäure oder ein Salz davon herstellt.
13. Verwendung von gemäss Patentanspruch 1 hergestellten Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R amidiertes Carboxy bedeutet, gekennzeichnet durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem Amin gegebenenfalls nach vorhergehender Überführung von Carboxy in anhydriertes Carboxy.
14. Die nach dem Verfahren des Patentanspruches 1 erhältlichen Verbindungen.
15. Die nach dem Verfahren des Patentanspruches 13 hergestellten Verbindungen.
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