CH637370A5 - Racemic forms and optically active forms of 2-(4-biphenylyl)-N-(diethylaminoalkyl)-propionamide, salts thereof and relative preparation processes - Google Patents
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Description
15 La presente invenzione riguarda nuovi composti ad azione spasmolitica migliorata.
Tra i prodotti solitamente impiegati in terapia come spasmolitici, sì nota di frequente che l'azione di taluni di essi è limitata al tratto gastro-intestinale,
20 Quei prodotti che a seguito della somministrazione orale esplicano la loro azione anche su altri organi od apparati diversi dal tratto gastro-intestinale possiedono tuttavia effetti collaterali di tipo atropinosimile.
È stato ora scoperto che i nuovi composti sia racemici 25 sia otticamente attivi, riferibili alla seguente formula generale I:
CH3
dove n=2 o 3 ed Et sta per C2H5
ed i loro sali sono particolarmente adatti per uso orale e si 35 differenziano dai prodotti già noti per l'azione inibente la trasmissione dall'impulso nervoso alla fibra muscolare (attività parasimpaticolitica), per l'effetto inibitorio della contrazione della muscolatura liscia (attività miolitica diretta) e per i ridotti effetti collaterali a carico del sistema nervoso 40 centrale e periferico.
È stato trovato che i nuovi composti corrispondenti alla formula generale I ed i loro sali sono particolarmente adatti per uso orale, e si differenziano dai prodotti già noti per la loro attività parasimpaticolitica e miolitica diretta e per 45 i loro ridotti effetti collaterali a carico del sistema nervoso centrale e periferico.
È stato trovato che i nuovi composti corrispondenti alla formula generale I ed i loro sali sono particolarmente adatti per uso orale, e si differenziano dai prodotti già noti per la 50 loro attività parasimpaticolitica e miolitica diretta e per i loro ridotti effetti collaterali a carico del sistema nervoso centrale e periferico.
Composti riferibili alla struttura I sono: 1. 2-(4-bifenilii)-N-(2-dietilaminoetil) propionamide; 55 2. 2-(4-bifenilil)-N-(3-dietilaminopropil) propionamide;
3. d 2-(4-bifenilil)-N-(2-dietilaminoetil) propionamide;
4. ] 2-(4-bifenilil-N-(2-dietilaminoetil) propionamide;
5. d 2-(4-bifenilil-N-(3-dietilaminopropil) propionamide;
6. 1 2-(4-bifenilil-N-(3-dietilaminopropil) propionamide.
60 Sali farmaceuticamente accettabili dei suddetti composti sono come esempi non limitativi il cloruro, bromuro, joduro, fosfato, così come metil bromuro, metil joduro, etil bromuro, etil joduro.
Composti della formula I possono essere preparati se-65 condo metodi noti, ed in particolare facendo reagire un derivato funzionale o dell'acido 2-(4-bifenili!) propionico con N,N-dietiletiIendiamina o N,N-dietil-l,3-propilendiamina in presenza di un adatto solvente. Come derivato funzionale
3
637370
della forma racemica o di una delle forme otticamente attive dell'acido 2-(4-bifenilil) propionico si può usare il cloruro o la corrispondente anidride, come pure un estere dell'acido stesso, ed in particolare un estere alchilico inferiore. Usando come reattivo il cloruro dell'acido, è preferibile condurre la reazione di condensazione con N,N-dietiletilendi-amina o con N,N-dietil-l,3-propilendiamina in presenza di una base.
I composti 3, 4, 5, 6 possono anche essere ottenuti utilizzando i metodi descritti in letteratura come idonei per la risoluzione in antipodi ottici di forme racemiche di sostanze a carattere basico contenenti un atomo di carbonio asimmetrico a partire da di 2-(4-bifenilil)-N-(dietilamino alchil) propionamide.
I sali dei composti di formula I sono anch'essi preparati secondo metodi noti. Gli alchilalogenoderivati sono preparati per alchilazione delle basi riferibili alla formula I, con agenti alchilanti quali alchil cloruro, alchil bromuro o alchil joduro in un solvente organico idoneo, quale diossano, acetone, etere etilico.
Esempio 1
Preparazione del 2-(4-bifenilil)-N-(2-dietilamino etil) propionamide (Composto 1).
A g 11,6 di N,N-dietilaminoetilendiamina in 60 mi di benzene, si sgocciolano lentamente sotto agitazione g 24,4 di cloruro dell'acido 2-(4-bifenilil)-propionico sciolti in 60 mi di benzene. Dopo aver tenuto 1 h a ricadere, si concentra, si estrae con etere etilico ed acqua, si precipita con soda dalla soluzione acquosa; si cristallizza da esame: p.f. 67-68°C. I. R. (Nujol), v max (cm-1): 3340 (NH), 1640 (CO) N-NMR (CC14), 8 (ppm): 1 (t, 2 X CH3) 1,6 (d, CH3) 2,3-2,6 (m, 3 X CH2) 3,3 (q, CH2) 3,6 (q, CH) 7,2-7,5 (m, C6H4 e C6H5).
Esempio 2
Preparazione del 2-(4-bifenilil)-N-(3-dietilamino propil) propionamide (Composto 2).
A g 13 di N,N-distilamino-l,3-propiIendiamina in 60 mi di benzene, si sgocciolano lentamente sotto agitazione g 24,4 di cloruro dell'acido 2-(4-bifenilil) propionico sciolti in 60 mi di benzene. Dopo aver tenuto 2 h a ricadere, si concentra, si estrae con etere etilico ed acqua, si precipita con soda dalla soluzione acquosa; si cristallizza da esano; p. f. 44-45°C. I. R. (Nujol), v max (cm-1): 3280 (NH), 1640 (CO) H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 1,1 (t, 2 X CH3) 1,6-1,9 (m, CH3 a CH2) 2,4-2,7 (m, 3 X CH2) 3,5 (q, CH2) 3,8 (q, CH) 7,5-7,9 (m, C6H4 e C6H5).
Esempio 3
Preparazione del d 2-(4-bifenilil)-N-(2-dietilaminoetil) propionamide. (Composto 3).
A g 11,6 di N,N-dietiletilendiamina in 60 mi di benzene, si sgocciolano lentamente sotto agitazione g 24,4 di cloruro dell'acido d 2-(4-bifenilil)-propionico sciolti in 60 mi di benzene. Dopo aver tenuto 1 h a ricadere, si concentra, si estrae con etere etilico ed acqua, si precipita con soda della soluzione acquosa: si cristallizza da esano: p. f. 88-89°, [a]D20 = +7° (c = 2% in alcol etilico). I. R. (Nujol), max. (cm-1): 3340 (NH), 1640 (CO) N-NMR (CC14), (p.p.m): 1 (t, 2 X CH3) 1,6 (d, CH3) 2,3-2,6 (m, 3 X CH2) (q, CH2) 3,6 (q, CH) 7,2-7,5 (m, C6H4 e C6H5).
Esempio 4
Preparazione del d 2-(4-bifenilil)-N-(3-dietilamino propil) propionamide. (Composto 5).
A g 13 di N,N-dietil-l,3-propilendiamina in 60 mi di benzene, si sgocciolano lentamente sotto agitazione g 24,4
di cloruro dell'acido d 2-(4-bifenilil) propionico sciolti in 60 mi di benzene. Dopo aver tenuto 2 h a ricadere, si concentra, si estrae con etere etilico ed acqua, si precipita con soda dalla soluzione acquosa: si cristallizza da esano: p. f. 51-53°C, [a]D20 = +17° (c = 2% in alcol etilitico). I. R. (Nujol), v max (cm-1): 3280 (NH), 1640 (CO) H-NMR (CDC13), S (ppm): 1,1 (t, 2 X CH3) 1,6-1,9 (m, CH3 e CH2) 2,4-2,7 (m, 3 X CH2) 3,5 (q, CH2) 3,8 (q, CH) 7,5-7,9 (m, C6H4 e C6H5).
Esempio 5
Preparazione del 2-(4-bifeniliI)-N-(2-dietilmetilammoni--etil) propionamide bromuro.
In g 8 di 2-(4-bifenilil)-N-(2-dietilamino-etil) propionamide sciolti in 20 mi di acetone, si fanno gorgoliare g 2,5 di metile bromuro. Si filtra il precipitato e si cristallizza da alcool isopropilico: p. f. 161-163°C. I. R. (Nujol) v max (cm-1): 3150 (NH), 1650 (CO) H-NMR (CDCI3), 8 (ppm): 1,3 (t, 2 X CH3) 1,6 (d, CH3) 3,2 (s, CHj) 3,4-4,0 (m, 4 X CH2 e CH) 7,4-7,7 (m, C6H4 e C6H5).
Esempio 6
Preparazione del 2-(4-bifeniliI)-N-(3-dietilmetilammonio--propil) propionamide bromuro.
In g 8,5 di 2-(4-bifenilil)-N-(3-dietilamino-propil) propionamide sciolti in 20 mi di acetone si fanno gorgogliare g 2,5 di metile bromuro. Si filtra il precipitato che viene cristallizzato da acetone/etere etilico: p. f. 116-118°C. I. R. (Nujol), v max (cm-1): 3150 (NH), 1645 (CO) H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 1,25 (t, 2 X CH3), 1,55 (d, CH3), 1,8-2,3 (m, CH2) 3 (s, CH3) 3,1-3,7 (m, 4 X CH2) 3,7-4,2 (q, CH) (q, CH) 7,4-7,7 (m, C6H4 e C6H5).
Esempio 7
Preparazione del 2-(4-bifeniIil)-N-(2-dietilmetilammonio-etil) propionamide joduro.
A g 8,0 di 2-(4-bifeniiil-N-(2-dietilaminopropiI) propionamide sciolti in 25 mi di alcool etilico si aggiungono g 4 di metile joduro. Si porta a secco sotto vuoto e si cristallizza da acetone: p. f. 132-134°C. I. R. (Nujol), v max (cnr1): 3200 (NH), 1655 (CO) H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 1,3 (t, 2 X CH3) 1,6 (d, CH3) 3,1 (s, CH3) 3,3-4,0 (m, 4 X CH2 e CH) 7,4-7,65 (m, C6H5 e C6H4).
Attività biologica
L'attività miolitica è stata saggiata con il test che misura il transito del carbone nell'intenstino di topo, stimolato da BaCl2 secondo il metodo descritto da P.A.J. Janssen & A. Jageneau, J. Pharm. Pharmacol. 9, 381, 1957.
L'attività parasimpaticolitica è stata saggiata nella cavia anestetizzata valutando l'effetto inibitorio dei prodotti sull'azione del carbachol a livello bronchiale secondo il metodo descritto da M. E. Rosenthale & A. Pervinis, Arch. Int. Pharmacodyn 1, 172, 1968 ed a livello cardiaco e pressorio, (vedi J. P. Long & C. Y. Chiou, J. Pharm. Sciences, 59, 133, 1970).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
637370
4
I risultati sono riportati nella tabella 1 che segue:
TABELLA 2
TABELLA 1
Composto
Inibizione della stimolazione da cloruro di bario della peristalsi intestinale (test del carbone). Rapporto di potenza 0
Cavia anestetizzata. Inibizione del seguente effetto indotto da carbachol ° (Rapporto di potenza)
Bronco- Ipoten- Bradi-costri- sione cardia zione
° I composti furono somministrati per via intraduodenale alla dose di 25 mg/kg. Il carbachol (5 [ig/kg) fu iniettato per via endovenosa prima e 40 minuti dopo la somministrazione dei prodotti.
1=2- (4-bifenilil)-N-(2-dietilaminoetil) acetamide
2 = 2- (4-bifenilil)-N-(2-tietilaminoetil) propionamide
3 = 2- (4-bifenilil)-N-(3-dietilaminopropil) propionamide
4 = d 2-(4-bifenilil-N-(2-dietilaminoetil) propionamide
5 = d 2(4-bifenilil)4-(3-dietilaminopropil) propionamide
Attività anticolinergica centrale
5 Potenziamento degli effetti dell'Apomorfina secondo Sheel-Kriiger (a)
1
0,9
0,2
5
0,2
2
1,5
1
10
1,4
3
1,9
0,9
10
1,2
4
> 2,5
1,3
10
1,5
5
1,5
1,0
6
0,8
Diciclo-
mina
HCl
1
1
1
1
Effetti centrali e periferici
Inibizione degli effetti del-l'Ossotremorina (b)
Composti
Indice attività
Composti attività Indice io
15
Diciclomina HCl
1
Diciclomina HCl
1
2 (c)
0,5
2 (c)
0,2
Atropina solfato
1,3
Butilbromuro di
scopolamina
1,2
(a)
Media degli effetti di 3 dosi (30-60-90 mg/kg/os) dei com-20 posti somministrati a topi femmine (17-25 g) 1 ora avanti l'Apomorfina (10 mg/-kg/c.c.). Si valuta l'intensità di masticamento per i prodotti ed il controllo (H2O) per un periodo di 40 minuti.
25
(b)
Media degli effetti di 3 dosi (28,6-57,2-114,4 mg/kg/os) dei composti somministrati a topi maschi (18-25 g) 1 ora avanti l'Ossotremorina (0,5 mg/mg/s.c.). Si valuta l'effetto sulla lacrimazione, salivazione, diarrea e tremore rispetto al controllo (H2O) 15 min-30 min. 1 ora e 2 ore
Da questi risultati si vede come la presenza di una struttura propionamidica sia rilevante per il miglioramento dell'attività. Infatti la già nota 2-(4-bifenilil)-N-(2-dietilamino-etil) acctamide [G. Cavallini, P. Ravenna, Farm. Sci. Tecn. 3, 648 (1948)] presenta un'attività parasimpaticolitica e miolitica diretta nettamente inferiore rispetto a quella mostrata dalla forma racemica e dalla forma destrogira della 2-(4-bi-fenilil)-N-(2-dietilaminoetil) propionamide. Quest'ultima inol tre, rispetto alla diciclomina, presenta un effetto inibitorio della contrazione della muscolatura liscia (attività miolitica diretta) di almeno 1,5 volte più marcata ed un'azione inibente la trasmissione dell'impulso nervoso alla fibra muscolare (attività parasimpaticolitica) da una a dieci volte più marcata.
Gli effetti collaterali atropinosimili sono stati studiati con il test dell'ossotremorina secondo il metodo descritto da Leslie G. Hayman G. Iresen J. D. & Smith S., Arch. Int. Pharmacodyn 197, 108, 1972, valutando gli effetti centrali (tremori) e periferici (salivazione, lacrimazione, diarrea) e con il test dell'apomorfina secondo il metodo descritto da J. Scheel-Krüger, Acta Pharmacol. Toxicol. 28, 1, 1970, valutando l'attività anticolinergica centrale. I dati sono ripor- 55 tati nella tabella 2.
dall'Ossotremorina. (c) 2-(4-bifenilil)-N-(2-dietilaminoetil) propionamide.
30 Da questa tabella 2 si può osservare che in confronto alla 2-(4-bifenilil)-N-(2-dietilaminoetil) propionamide, la diciclomina ed il butilbromuro di scopolamina presentano rispettivamente effetti centrali e periferici cinque o sei volte superiori. Per l'attività anticolinergica centrale, la diciclo-35 mina e l'atropina solfato presentano effetti circa due volte superiori rispetto alla 2-(4-bifenilil)-N-(2-dietiIaminoetil) propionamide.
Nessuno dei prodotti menzionati mostra proprietà anti-infiammatoria al test dell'edema da carragenina secondo il 40 metodo descritto da Winter C. A., Risley A. C. & Nuss G. W., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. Ili, 544, 1962.
La presente invenzione inoltre prevede composizioni farmaceutiche comprendenti almeno un composto di formula I in associazione con un veicolante o eccipiente farmaceutico. 45 Le composizioni farmaceutiche possono essere presentate in adatte forme, per esempio per somministrazione orale, parenterale o suppositoria contenente in genere da 5 a 40 mg di sostanza attiva. Esempi di adatte forme di somministrazione includono tavolette, compresse, confetti, cap-50 sule, losanghe, dispersible powdes, sciroppi, elisir e supposte. Preferibilmente le composizioni sono presentate in forma unica di dosaggio.
v
Claims (16)
- 637370
- 2. Un composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto di essere costituito da 2-(4-bifenilil)-N-(2-dietil-aminoetil) propionamide (n=2).2RIVENDICAZIONI 1. I composti sia racemici sia otticamente attivi riferibili alla formula generaleCH3dove n=2 o 3, ed Et sta per C2H5 e sali di essi.
- 3. Un composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto di essere costituito da 2-(4-bifenilil-N-(3-dietil-aminopropil) propionamide (n=3).
- 4. Un composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto di essere costituito da d 2-(4-bifenilil)-N-(2--dietilaminoetil) propionamide (n=2).
- 5 dal fatto che come derivato funzionale dell'acido 2-(4-bife-nilil) propionico viene usato il cloruro o la corrispondente anidride, come pure un estere dell'acido stesso.5. Un composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto di essere costituito da 1 2-(4-bifenil)-N-(2--dietilaminoetil) propionamide (n=2).
- 6. Un composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto di essere costituito da d 2-(4-bifenilil)-N-(3--dietilaminopropil propionamide (n=3).
- 7. Un composto secondo la rievndicazione 1, caratterizzato dal fatto di essere costituito da 12-(4-bifenilil)-N-(3--dietilaminopropil) propionamide (n=3).
- 8. Un composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto di essere costituito da un sale del di 2-(4-bi-fenilil)-N-(2-dietilaminoetil) propionamide compreso nel gruppo comprendente il cloruro, bromuro, joduro, fosfato, solfato, così come metil bromuro, metil joduro, etil bromuro, etil joduro.
- 9. Un composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto di essere costituito da un sale del di 2-(4-bife-nilil)-N-(3-dietilaminopropil propionamide compreso nel gruppo comprendente il cloruro, bromuro, joduro, fosfato, solfato, così come metil bromuro, metil joduro, etil bromuro, etil joduro.
- 10. Un composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto di essere costituito da un sale del d 2-(4--bifenilil)-N-(2-dietilaminoetil) propionamide compreso nel gruppo comprendente il cloruro, bromuro, joduro, fosfato, solfato, così come etil bromuro, metil joduro, etil bromuro, etil joduro.
- 11. Un composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto di essere costituito da un sale del 1 2-(4-bi-fenilil)-N-(2-dietilaminoetil) propionamide compreso nel gruppo comprendente il cloruro, bromuro, joduro, fosfato, solfato, così come metil bromuro, metil joduro, etil bromuro, etil joduro.
- 12. Un composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto di essere costituito da un sale del 1 2-(4-bi-fenilil)-N-(3-dietilaminopropil) propionamide compreso nel gruppo comprendente il cloruro, bromuro, joduro, fosfato, solfato, così come metil bromuro, metil joduro, etil bromuro, etil joduro.
- 13. Un composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto di essere costituito da un sale del 1 2-(4-bi-fenilil)-N-(3-dietilaminopropil) propionamide compreso nel gruppo comprendente il cloruro, bromuro, joduro, fosfato, solfato, così come metil bromuro, metil joduro, etil bromuro, etil joduro.
- 14. Metodo di preparazione di un composto della rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto di comportare la fase di far reagire un derivato funzionale sotto forme racemi-che o otticamente attive dell'acido 2-(4-bifenilil) propionico con N,N-dietil-etilendiamina o N,N-dietil-l,3-propilendia-mina, in presenza di adatto solvente.
- 15. Il metodo della rivendicazione 14, caratterizzato
- 16. Una composizione per uso farmaceutico che comprende un inerte, non tossico e veicolante, ed un principio io attivo comportante essenzialmente almeno un composto di cui alla rivendicazione 1, in dosi unitarie da 5 a 40 mg.
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Legal Events
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| PL | Patent ceased | ||
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