CH637939A5 - Pyridin-3-ole. - Google Patents

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CH637939A5
CH637939A5 CH283378A CH283378A CH637939A5 CH 637939 A5 CH637939 A5 CH 637939A5 CH 283378 A CH283378 A CH 283378A CH 283378 A CH283378 A CH 283378A CH 637939 A5 CH637939 A5 CH 637939A5
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benzyl
pyridin
dihydro
oxazole
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CH283378A
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Walter Dr Boell
Horst Dr Koenig
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Basf Ag
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Description

637939
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Pyridin-3-ole der Formel I
OK
in der
R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Phenyl-alkyl mit 7 bis 9 C-Atomen oder Phenyl, wobei die Phenyl-ringe jeweils gegebenenfalls 1- bis 3fach durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Carboxyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen substituiert sein können,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, durch Hydroxy, Halogen, Sulfhydryl, Amino, Alkoxy, Alkylthio, Mono- oder Dialkyl-amino mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl oder durch Acyloxy mit 1 bis 4 C-Atomen im Acyl substituiertes Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, wobei mindestens einer der Reste R2 und R3 verschieden von Wasserstoff ist oder
R2 und R3 zusammen den Rest -CH2-B-CH2- unter Bildung eines 5- bis 7gliedrigen Ringes mit den sie verbindenden C-Atomen, wobei für B Alkylen -(CH2)]_3- mit 1 bis
3 C-Atomen, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, Alkyl-idendioxy -O-C-O- oder Imino -N-, in den R5 und R6
A i
RS RB R5
Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder Phenyl bedeuten, steht und R4 Phenylalkyl mit 7 bis 9 C-Atomen oder Phenyl, wobei die Phenylringe jeweils gegebenenfalls 1- bis 3fach durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Carboxyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder einen Methylendioxyrest substituiert sein können, oder den a-Thenylrest bedeuten, ihre N-Oxide und Säureadditionssalze.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Phenyl, Benzyl oder Phenyläthyl, R2 und R3 gleich oder verschieden, Wasserstoff, durch Hydroxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkyl-amino mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, Acyloxy mit 1 bis 4 C-Atomen im Acyl, Chlor oder Brom substituiertes Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, wobei wenigstens einer der Reste R2 und R3 verschieden von Wasserstoff ist oder R2 und R3 zusammen Trimethylen, 2-Oxa-trimethylen, Azatri-methylen, 2,4-Dioxapentamethylen, 2-Alkyl-2-aza-trimethy-len oder 3-Alkyl-2,4-dioxa-pentamethylen mit jeweils 1 bis
4 C-Atomen im Alkyl und R4 Phenyl, Benzyl, a- und ß-Phe-nyläthyl, gegebenenfalls jeweils im Phenyl 1- oder 2fach durch Hydroxy, Nitro, Halogen, Alkoxy oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen substituiert, bedeuten, ihre N-Oxide und Säureadditionssalze.
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Benzyl, R2 und R3 gleich sind und durch Hydroxy, Alkoxy, Alkylamino oder Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, Acetoxy, Chlor oder Brom substituiertes Methyl bedeuten, oder R2 und R3 bedeuten zusammen Trimethylen, 2-Oxatrimethylen, 2-Azatrimethylen oder 2-Alkylazatrime-thylen mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl und für R4 Phenyl oder Benzyl, gegebenenfalls im Phenylrest 1- oder 2fach durch Hydroxy, Methoxy, Halogen, z B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, oder Methyl substituiert, steht, ihre N-Oxide und Säureadditionssalze.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oxazol der Formel II
n..0 ' (ii),
in der R1 und R4 die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R7 Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen oder Nitrii bedeutet, mit einem Olefin der Formel III
R2
r3—-ch=cc; (hi),
R8
in der R2 und R3 die für die Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R8 Wasserstoff, Alkylsulfonyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder Phenylsulfonyl bedeutet, bei Temperaturen von 20 bis 200°C umsetzt mit der Massgabb, dass wenigstens einer der Reste R7 und R8 Wasserstoff bedeutet und dass, wenn beide Reste R7 und R8 Wasserstoff bedeuten, die Umsetzung in Gegenwart eines Dehydrierungsmittels durchgeführt wird, und dass man gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.
5. Verfahren zur Herstellung von N-Oxidender Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Patentanspruch 4 eine Verbindung der Formel I herstellt und diese in das N-Oxid überführt.
Die Erfindimg betrifft neue Pyridin-3-ole, ihre N-Oxide und Säureadditionssalze, die als Zwischenprodukte insbesondere für die Herstellung pharmakologisch wirksamer Verbindungen verwendet werden können und ihre Herstellung.
Ës wurde gefunden, dass Pyridin-3-ole der Formel I
OH
in der
R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Phenylalkyl mit 7 bis 9 C-Atomen oder Phenyl, wobei die Phenylringe jeweils gegebenenfalls 1- bis 3fach durch Hydroxy, Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod, Nitro, Carboxyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen substituiert sein können,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, durch Hydroxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Sulfhydryl, Alkoxy, Alkylthio, Amino, Mono- oder Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl oder durch Acyloxy mit 1 bis 4 C-Atomen im Acyl substituiertes Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, wobei wenigstens einer der Reste R2 und R3 verschieden von Wasserstoff ist oder
R2 und R3 zusammen den Rest-CH2-B-CH2-unter Bildung eines 5- bis 7gliedrigen Ringes mit den sie verbindenden C-Atomen, wobei für B Alkylen -(CH2)1_3- mit 1 bis 3 C-Atomen, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, Alkyl-idendioxy -O-C-O- oder Imino -N-, in denen R5 und R6
A . / I -
R5 R6 R5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55.
60
65
3
637939
Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder Phenyl bedeuten, steht, und
R4 Phenylalkyl mit 7 bis 9 C-Atomen oder Phenyl, wobei die Phenylringe jeweils gegebenenfalls 1- bis 3fach durch Hydroxy, Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod, Nitro, Carboxyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder einem Methylendioxyrest substituiert sein können, oder den a-Thenylrest bedeuten, ihre N-Oxide und Säureadditionssalze wertvolle Zwischenprodukte sind.
Entsprechend den oben angegebenen Bedeutungen kommen für R1 beispielsweise als Alkylreste mit 1 bis 5 C-Atomen geradkettige oder verzweigte Reste, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl oder Isoamyl, und als Phenylalkylreste Benzyl oder Phenyl-äthyl in Betracht.
Für R2 und R3 kommen beispielsweise als Alkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen Methyl, Äthyl, Isopropyl, als substituierte Alkylreste Hydroxymethyl, Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Isobutoxymethyl, Acetoxymethyl, Isobutyroxymethyl, Sulf-hydrylmethyl, Chlormethyl, Brommethyl, Methylthiomethyl, Dimethylaminomethyl, Äthylaminomethyl, und für den Rest -CH2-B-CH2- Trimethylen, 2-Oxa-trimethylen, 2-Thia-tri-methylen, 2-Aza-trimethylen, wobei als Substituenten für das Stickstoffatom Methyl, Äthyl, Isopropyl, Isobutyl und Phenyl zu nennen sind, 2,4-Dioxapentamethylen oder 3-Isopro-pyl-2,4-dioxapentamethylen, in Betracht.
Für R4 kommen beispielsweise als substituierte Phenyl-und als Phenylalkylreste p-Methylphenyl, p-Methoxyphenyl, Benzyl, m-Methylbenzyl, p-Methylbenzyl, p-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, m-Hydroxybenzyl, p-Äthoxybenzyl, m-Chlorbenzyl, p-Chlorbenzyl, p-Brombenzyl, p-Fluorbenzyl, o-Chlorbenzyl, p-Jodbenzyl, a-Phenyläthyl, a-p-Chlorphenyl-äthyl, a-m-Methylphenyläthyl oder ß-Phenyläthyl in Betracht.
Von den Verbindungen der Formel I sind solche bevorzugt, in denen R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Phenyl, Benzyl oder Phenyläthyl,
R2 und R3 gleich oder verschieden, Wasserstoff, durch Hydroxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino mit je 1 bis 4 ' C-Atomen im Alkyl, Acyloxy mit 1 bis 4 C-Atomen im Acyl, Chlor oder Brom substituiertes Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, wobei wenigstens einer der Reste R2 und R3 verschieden von Wasserstoff ist oder R2 und R3 zusammen Trimethylen, 2-Oxa-trimethylen, Azatrimethylen, 2,4-Dioxa-pentamethy-len, 2-Alkyl-2-aza-trimethylen oder 3-Alkyl-2,4-dioxa-penta-methylen mit jeweils 1-4 C-Atomen im Alkyl, und
R4 Phenyl, Benzyl, a- und ß-Phenyläthyl, gegebenenfalls im Phenyl 1- oder 2fach durch Hydroxy, Nitro, Halogen, Alkoxy oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen substituiert, bedeuten, ihre N-Oxide und Säureadditionssalze, s Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in denen R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Benzyl, R2 und R3 gleich sind und durch Hydroxy, Alkoxy, Alkylamino oder Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, Acetoxy, Chlor oder Brom substituier-io tes Methyl bedeuten, oder R2 und R3 bedeuten zusammen Trimethylen, 2-Oxatrimethylen, 2-Azatrimethylen oder 2-A1-kylazatrimethylen mit 1-4 C-Atomen im Alkyl und für R4 Phenyl oder Benzoyl, gegebenenfalls im Phenylrest 1- oder 2fach durch Hydroxy, Methoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor, 15 Brom oder Jod, oder Methyl substituiert, steht.
Die neuen Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem man ein Oxazol der Formel II
20
25
(II),
in der R1 und R4 die für die Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R7 Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 5 C-Ato^ men oder Nitrii bedeutet, mit einem Olefin der Formel III
30
R3—CH=C-
R2
R8
(III),
35 in der R2 und R3 die für die Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R8 Wasserstoff, Alkylsulfonyl mit 1-5 C-Atomen oder Phenylsulfonyl bedeutet, bei Temperaturen von 20 bis 200°C umsetzt mit der Massgabe, dass wenigstens einer der Reste R7 und R8 Wasserstoff bedeutet und dass, 40 wenn beide Reste R7 und R8 Wasserstoff bedeuten, die Umsetzung in Gegenwart eines Dehydrierungsmittels durchgeführt wird, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in das N-Oxid oder ein Säureadditionssalz überführt.
Die angegebene Umsetzung eines Oxazols II mit einem 45 Olefin III entspricht der bekannten Diels-Alder-Reaktion und kann der Literatur, beispielsweise Russ. Chem. Rev. 38, 540-546 (1969) oder Chemiker-Zeitung 100, 105-111 (1976) entnommen werden und wird durch das folgende Formelschema veranschaulicht:
II + III-^
R
N
XV
üLj^Np-OH
RiAARl
Der bevorzugte Temperaturbereich liegt bei 50 bis 180°C, wobei die Ausgangsverbindungen in der Regel in einem Molverhältnis von 1:5 bis 5:1 verwendet werden. Zweckmässigerweise wird die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungs-65 mittels durchgeführt, wobei im Einzelfall die überschüssige Komponente gewissermassen als Lösungsmittel dienen kann. Gegebenenfalls sind in der Regel geeignete Lösungsmittel substituierte aromatische oder aliphatische Kohlenwasser-
637939
Stoffe, wie Nitrobenzol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Toluol oder Xylol, aliphatische oder cyclische Äther oder niedere Alkohole, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, 1,2-Diäthoxy-äthan, Äthanol, Methanol oder Dimethylformamid oder Di-methylsulfoxid.
Das Ende der Umsetzung kann leicht, beispielsweise dünnschichtchromatographisch, verfolgt werden und die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes erfolgt in an sich üblicher Weise.
Die formelmässig angegebene Zwischenverbindung IV wird nur in wenigen Fällen direkt beobachtet und braucht nicht isoliert zu werden, d.h. ihre Isolierung bringt bei der Herstellung keine Vorteile. In vielen Fällen erfolgt die weitere Umsetzung zum Pyridin-3-ol (I) spontan unter Abspaltung der Reste R7 und R8.
Bevorzugte Ausgangsverbindungen der Formeln II und III sind solche, in denen R7 Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isobutoxy oder Nitrii und R8 Wasserstoff bedeuten, oder solche, in denen R7 Wasserstoff und R8 Methylsulfonyl, Äthylsulfony], n-Butylsulfonyl oder Phenylsuifonyl bedeuten, wobei die übrigen Substituenten die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Für den Fall, dass beide Reste R7 und R8 Wasserstoff bedeuten, wird die Umsetzung in Gegenwart eines Dehydrierungsmittels durchgeführt. Dabei hat sich als Dehydrierungsmittel insbesondere Nitrobenzol bewährt.
Die erhaltenen Verbindungen können in an sich üblicher Weise in ihre N-Oxide überführt werden, wie es beispielsweise aus der Literatur, Angew. Chemie 70, 731 ff. (1958), entnommen werden kann.
Als Oxidationsmittel kann Wasserstoffperoxid, insbesondere in Form seiner wässrigen oder essigsauren 10 bis 50 gew.-%igen Lösung oder in Form seiner anorganischen oder organischen Derivate verwendet werden.
Organische Wasserstoffperoxidderivate sind z.B. Persäuren, wie Peressigsäure, Peroxytrifluoressigsäure, Per-benzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, Phthalmonopersäure, oder Alkylhydroperoxide, wie tert.-Butylhydroperoxid, und anorganische Derivate sind z.B. Peroxydischwefelsäure.
Die N-Oxidierung wird zweckmässig in einem Lösungsmittel durchgeführt, wie Wasser, Chloroform oder bei Verwendung von Persäuren, insbesondere in den zugrundeliegenden Säuren oder Gemischen der genannten Lösungsmittel.
In manchen Fällen ist es von Vorteil, vor der N-Oxidierung die phenolische Hydroxylgruppe durch Veresterung mit einer leicht abspaltbaren Schutzgruppe, zweckmässigerweise mit einer Acetylgruppe, zu versehen.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Oxazole II sind bekannte Verbindungen oder können ohne Schwierigkeiten nach in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise gemäss Chem. Rev. 75, 389-402 (1975), Adv. Heter. Chem. 17, 99-149 (1974), DT-OS 2 152 367 oder DT-OS 2 451 725.
Beispiele für erfindungsgemäss zu verwendende Oxazole sind:
2-Phenyl-oxazol, 2-Benzyl-oxazol, 2-3'-Tolyl-oxazol, 2-3'-Trifluormethylbenzyl-oxazol, 2-3'-Anisyl-oxazol, 2-Phe-nyl-4-methyl-oxazol, 2-Benzyl-4-methyl-oxazol, 2-Benzyl--4-methyl-5-äthoxy-oxazol, 2-Benzyl-4-methyl-5-cyan-oxazol, 2-3'-Methylbenzyl-4-methyl-oxazol, 2-ß-Phenyläthyl-4-me-thyl-oxazol, 2-3'-Trifluormethylbenzyl-4-methyl-oxazol, 2-4'-Methoxymethyl-phenyl-4-methyl-oxazol, 2-2'-Chlor-benzyl-4-methyl-oxazol, 2-3'-Chlorphenyl-4-methyl-oxazol, 2-3'-Chlorbenzyl-4-methyl-oxazol, 2-3'-Chlorbenzyl-4-methyl--5-propoxy-oxazol, 2-4'-Chlorbenzyl-4-methyl-oxazol, 2-2',4'--Dichlorbenzyl-4-methyl-oxazol, 2-3'-Fluorphenyl-4-methyl--oxazol, 2-3'-Methoxybenzyl-4-methyl-oxazol, 2-3',4'-Di-methoxyphenyl-4-methyl-oxazol, 2-3',4'-Dimethoxybenzyl-4-
-methyl-oxazol, 2-ß-3',4'-Methylendioxyphenyl-äthyl-4-me-thyl-oxazol, 2-4'-Hydroxybenzyl-4-methyl-oxazol, 2-3',4'-Di-hydroxybenzyI-4-methyl-oxazol, 2-3'-Carboxybenzyl-4-me- ' thyl-oxazol, 2-3'-Nitrobenzyl-4-methyl-oxazol, 2-Benzyl-4--äthyl-oxazol, 2-4'-Methyl-benzyl-4-äthyl-5-äthoxy-oxazoI, 2-3'-BrombenzyI-4-äthyI-5-n-bütoxy-oxazol, 2-4'-Anisil-4--äthyloxazol, 2-3',4'-Methylendioxybenzyl-4-athyl-5-äthoxy--oxazol, 2-2'-Chlorbenzyl-4-n-propyl-5-methoxy-oxazol, 2-2'-Benzyl-4-isopropyl-5-äthoxy-oxazol, 2-ß-3'-Tolyl-äthyl--4-isopropyl-5-äthoxy-oxazol, 2-(ß-4'-Anisyl-äthyl)-4-iso-propyl-5-äthoxy-oxazol, 2-3'-Carbäthoxybenzyl-4-isopropyl--5-äthoxy-oxazol, 2-4'-Bromphenyl-4-n-butyl-5-methoxy--oxazol, 2-BenzyI-4-isobutyl-5-äthoxy-oxazol, 2-4'-Äthoxy-benzyl-4-n-pentyl-5-äthoxy-oxazol, 2,4-Dibenzyl-5-äthoxy--oxazol, 2-4'-Nitrobenzyl-4-benzyl-5-äthoxy-oxazoI, 2-(ß'-4'--Chlorphenyläthyl)-4-methyl-oxazol.
Das gleiche gilt für die Olefine der Formel III, für deren Herstellung beispielsweise Synthesis 1971, S. 563-573, J. Chem. Soc. 1964, 4962-4971, J. Org. Chem. 35, 4220-4221 (1970), DT-OS 21 43 989 oder DT-OS 24 35 098 in Betracht kommen.
Beispiele für erfindungsgemäss zu verwendende Olefine III sind:
l-Methylsulfonyl-buten-(l), l-Phenylsulfonyl-4-hydroxy--buten-(l), l-Methylsulfonyl-3-methoxy-propen-(l), Mèthyl--allyläther, l-Methylsulfonyl-5-methoxy-penten-(l), 1-Me-thylsulfonyl-3-hydroxy-buten-(l), l-Methylsulfonyl-3-acetoxy--propen-(l), Allylacetat, l-Phenylsulfonyl-4-acetoxy-buten--(1), l-Äthylsulfonyl-3-benzoyloxy-propen-(l), 3-Methyl-mercapto-propen-(l), l-n-Butylsulfonyl-3-dimethylamino--propen-(l), l-Methylsulfonyl-3-chlor-propen-(l), 1-Äthoxy--buten-(2), Propionsäure-but-2-en-l-yl-ester, But-2-en-diol--(1,4), 2-Methylsulfonyl-but-2-en-diol-(l,4), 1,4-Dimethoxy--buten-(2), 2-Methylsulfonyl-l,4-dimethoxy-buten-(2), 1,4--Diäthoxy-buten-(2), 2-Methylsulfonyl-1,4-dimethoxy-buten--(2), l,4-Diacetoxy-buten-(2), 1,4-Dimethylmercapto-buten--(2), l,4-Dichlor-buten-(2), l,4~Difluor-buten-(2), 1-Methyl-sulfonyl-cyclopenten, 1-Äthylsulfonyl-cyclohexen, 1-Methyl-sulfonyl-cyclohepten, 2,5-Dihydrofuran, 3-Methylsulfonyl--2,5-dihydrofuran, 3-Phenylsulfonyl-2,5-dihydrofuran, 2,5-Di-hydrothiophen, 3-Methylsulfonyl-2,5-dihydrothiophen, 4,7--Dihydro-1,3-dioxepin, 2,2-Dimethyl-4,7-dihydro-l ,3-dioxe-pin, 2-Isopropyl-4,7-dihydro-l,3-dioxepin, 2-Phenyl-4,7-di-hydro-l,3-dioxepin zu nennen.
Es sei noch erwähnt, dass einige der Pyridin-3-ole der Formel I zweckmässigerweise hergestellt werden können durch Umsetzung von einem Pyridinol I, in dem R2 und R3 zusammen 2-Oxatrimethylen bedeuten, indem man eine Ätherspaltung mit Chlorwasserstoff in Wasser oder Eisessig bei Temperaturen von 100 bis 160°C und bei Drucken von 10 bis 50 bar oder unter Normaldruck mit azeotrop siedender Bromwasserstoffsäure durchführt, wobei die entsprechenden Di(halogenmethyl)-verbindungen erhalten werden, die wiederum Ausgangsverbindungen für die Di(hydroxyme-thyl)-, Di(alkoxymethyl)-, Di(alkyIaminomethyl)-verbindungen oder 2,3-Dihydro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-7-ole sind.
In entsprechender Weise können auch die Mono(halogen-methyl)-, Mono(alköxymethyl)- oder Mono(alkylaminome-thyl)-verbindungen, letztere auch durch eine Mannich-Reâk-tion, erhalten werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in an sich üblicher Weise in die Säureadditionssalze, insbesondere starker anorganischer Säuren, wie Halogenwasserstoffsäure, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder organischer Säuren, wie Sulfonsäuren, überführt werden.
Die erfindungsgemässen Pyridin-3-ole sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung pharmakologisch
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wirksamer Verbindungen, insbesondere sind davon abgeleitete Aminoalkyläther der Formel V stark antiarrhythmisch und/oder lokalanästhetisch wirksam.
Verbindungen der Formel V
R6
P—O—A—NC! (V),
R5
in der P-0 für den Pyridinolrest der Formel I steht und A insbesondere eine Alkylenkette mit 3 bis 5 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Methyl substituiert ist, oder 2-Hy-droxy-l,3-propylen und R5 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert, oder Benzyl und R6 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder für Rs und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Piperazinring bedeuten, und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze können beispielsweise hergestellt werden, indem man ein Pyridinol der allgemeinen Formel I oder dessen N-Oxid mit einem Alkylie-rungsmittel der Formel
R5
X-A-Nc;
R6
in der X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt und A, Rs und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zweckmässig in einem Lösungsmittel und zweckmässig in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls nach der Phasentransfermethodik umsetzt und gegebenenfalls in das Säureadditionssalz einer physiologisch verträglichen Säure überführt.
Als reaktionsfähige, veresterte Hydroxygruppe für X ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder eine starke organische Sul-fonsäure, wie beispielsweise Benzolsulfonsäure, Methansul-fonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe zu nennen. Dabei ist für X Chlor, Brom oder Jod bevorzugt.
Die Umsetzung wird zweckmässig in Gegenwart einer äquivalenten oder überschüssigen Menge Base als säurebindendes Mittel, wie einem Alkalihydroxid, -carbonat oder -alkoholat, wobei insbesondere die entsprechenden Natriumoder Kaliumverbindungen verwendet werden, durchgeführt.
Für die Umsetzung kann man auch die Ausgangsverbindung der Formel I in Form ihres Alkalisalzes, insbesondere des Natrium- oder Kaliumsalzes, das aus dem P-OH der Formel I ohne weiteres erhalten werden kann, verwenden. Zur Salzbildung können die obengenannten Alkaliverbindungen verwendet werden oder auch, insbesondere wenn ein aproti-sches Lösungsmittel verwendet wird, Natrium- oder Kalium-amid oder -hydrid.
Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, in der Regel bei Temperaturen von 0 bis 150°C, vorzugsweise 20 bis 100°C. Zweckmässige Lösungsmittel sind z.B. niedere Alkohole mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere Methanol oder Äthanol, niedere aliphatische Ketone, insbesondere Aceton, Benzol oder Alkyl- oder Halogenbenzole, wie Chlorbenzol oder Toluol, aliphatische oder cyclische Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Wenn ein Äther als Lösungsmittel verwendet werden soll, kann diesem zweckmässigerweise als zusätzliches Lösungsemittel Hexamethylphosphorsäuretriamid zugesetzt werden.
In einer vorteilhaften Variante, insbesondere dann, wenn keine leicht verseifbaren funktionellen Gruppen im Pyridinol vorhanden sind, werden zweiphasige Lösungsmittelgemische,
insbesondere Mischungen von Wasser mit einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan oder einem Benzolkohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, verwendet und dabei die an sich bekannte Methodik der Phasentransfer-Katalyse, wie beispielsweise von M. Makosza in Pure and Applied Chemistry, 1975, Nr. 43, Seite 439 beschrieben, angewandt. Die bevorzugten Basen sind hierbei Basengemische aus einem Alkalihydroxid, insbesondere Natriumhydroxid, und einer quartären Ammoniumbase oder einer Phospho-niumbase, die in katalytischer Menge in Form ihres Salzes eingesetzt wird, beispielsweise Triäthylbenzylammonium-chlorid, Tetrabutylammonium-hydrogensulfat, Tributyl-hexa-decyl-phosphoniumbromid.
Die Verbindungen der Formel V können auch erhalten werden, indem man ein Pyridinol der allgemeinen Formel I, oder dessen N-Oxid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X-A-S, in der für X und Y reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppen, insbesondere Chlor, Brom oder Jod, stehen, zweckmässig in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base als säurebindendes Mittel umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VI
P—O—A—Y (VI)
anschliessend mit einem Amin der Formel R5-NH-R6, in der R5 und R6 die oben angegebene Bedeutungen haben, umsetzt und das Endprodukt gegebenenfalls in das Säureadditionssalz einer physiologisch verträglichen Säure überführt.
Die Verfahrensbedingungen zur Herstellung des Zwischenproduktes der Formel VI entsprechen im Hinblick auf die verwendeten Lösungsmittel, Basen als säurebindende Mittel und Temperaturen den im oben genannten Verfahren. Um die Bildung von Nebenprodukten, insbesondere Ver-ätherungen mit 2 Mol P-OH möglichst niedrig zu halten, wird vorteilhafterweise X-A-Y in wenigstens doppelt molarem Überschuss verwendet oder man verwendet eine Verbindung, in denen zweckmässigerweise X und Y verschieden sind, so dass deren unterschiedliche Reaktivität ausgenutzt werden kann, wie es beispielsweise bei Brom gegenüber Chlor der Fall ist.
Das Zwischenprodukt der Formel III kann isoliert und anschliessend für sich mit einem Amin R5-NH-R6 umgesetzt werden oder auch direkt in dem erhaltenen Reaktionsgemisch aus dem ersten Verfahrensschritt mit dem Amin umgesetzt werden.
Diese Umsetzung wird ebenso, wie oben angegeben, zweckmässig in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base durchgeführt. Dabei kann als Base auch ein Überschuss des Amins R5-NH-R6 verwendet werden, das auch gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann. Die Umsetzung erfolgt in der Regel bei erhöhten Temperaturen, im allgemeinen bei Temperaturen von 60 bis 120°C unter Normaldruck oder gegebenenfalls in einem geschlossenen Gefäss unter erhöhtem Druck, insbesondere wenn ein leichtflüchtiges Amin verwendet wird.
Es wird darauf hingewiesen, dass Aminoalkyläther der Formel V, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel Gegenstand der DE-OS 27 11 655.8 sind.
Beispiel 1
l-Benzyl-3-methyl-6,7-dihydro-5H-2-pyridin-4-ol
Das Gemisch aus 14,6 g (100 mMol) 1-Methyl-sulfonyl--cyclopenten und 34,6 g (200 mMol) 2-Benzyl-4-methyl--oxazol wird 2 Tage auf 180°C erhitzt. Man nimmt in 200 ml Methylenchlorid auf, saugt den ungelösten Anteil ab und suspendiert ihn in 75 ml 1 n Salzsäure. Die wässrige Lösung wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Wasser
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umkristallisiert. Man erhält 6,9 g l-Benzyl-3-methyl-6,7-di-hydro-5H-2-pyrindin-4-ol-hydrochlorid, Schmp. 104-106°C. C,H,N-Bestimmung (C16H18C1N0; 275,5)
gefunden: C 64,7 H 6,5 N 5,1 berechnet: C 65,1 H 6,9 N 5,0
Beispiel 2
4-Phenyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-ol
Das Gemisch aus 22,5 g (150 mMol) 3-Methylsulfonyl--2,5-dihydrofuran und 24 g (150 mMol) 2-Phenyl-4-methyl-oxazol wird 16 Stunden auf 160°C erhitzt. Man destilliert das nicht umgesetzte Oxazol im Hochvakuum ab und chro-matographiert den Rückstand über Kieselgel (Laufmittel Es-sigester). Das Eluat wird durch Erhitzen in verdünnter Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 13,5 g 4-Phenyl-6-methyl-l,3-dihy-dro-furo[3,4-c]pyridin-7-oI-hydrochlorid vom Schmp. 248-251°C.
C,H,N-Bestimmung (C14H14C1N02; 263,5)
gefunden: C 63,4 H 5,5 N 5,2 berechnet: C 63,7 H 5,3 N 5,3
Beispiel 3
4-Benzyl-6-methyl-l ,3-dihydro-furo[3,4-c] pyridin-7-ol
Das Gemisch aus 296 g (2 Mol) 3-Methylsulfonyl-2,5-di-hydrofuran und 692 g (4 Mol) 2-Benzyl-4-methyloxazol wird 20 Stunden auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird in 11 Methylenchlorid suspendiert. Die Lösung enthält nicht umgesetztes Oxazol. Der ungelöste Anteil ist ein Gemisch aus 4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-ol und 3,4-Dimethylsulfonyl-tetrahydrofuran, das durch Digerieren in 1,35 1 Nitromethan getrennt wird. Ungelöst bleiben 186 g 4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-ol, Schmp. 212-214°C Umkristallisation aus Methanol, Schmp. 215°C.
C,H,N-Bestimmung (C15H15N02; 241)
gefunden: C 74,4 H 6,2 N 6,2 berechnet: C 74,7 H 6,2 N 5,8 Das Hydrochlorid, aus Wasser umkristallisiert, schmilzt bei 251°C.
Die Umsetzung kann auch mit 3-Äthylsulfonyl-2,5-dihy-drofuran oder 3-Phenylsulfonyl-2,5-dihydrofuran durchgeführt werden.
Beispiel 4
2-Methyl-4,5-di-(chlormethyl)-6-benzyl-pyridin-3-ol
25 g 4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin--7-ol (Beispiel 3) in 80 ml Eisessig werden in einem Tantalautoklaven bei einem Chlorwasserstoffdruck von 40-45 bar 8 Stunden auf 140°C erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Eisessigs wird der Rückstand in 100 ml Aceton suspendiert. Die Lösung liefert nach dem Einengen 27 g rohes 2-Methyl--4,5-di-(chlormethyl)-6-benzyl-pyridin-3-ol-hydrochlorid.
Zur Reinigung führt man die Verbindung zweckmässig in den Essigsäureester über, indem man mit Acetanhydrid in Eisessig 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 2-Methyl-4,5-di-(chlormethyl)-6--benzyl-pyridin-3-yl-acetat-hydrochlorid mit dem Schmp. 143-144°C.
C,H,N-Bestimmung (C^H^CySIOj; 374,5)
gefunden: C 54,0 H 4,5 N 3,7 berechnet: C 54,5 H 4,8 N 3,7
Beispiel 5
2-Methyl-4,5-di-(hydroxymeihyl)-6-benzyl-pyridin-3-ol
Die Lösung von 20 g rohem 2-Methyl-4,5-dHchlorme-5 thyl)-6-benzylpyridin-3-ol in 40 g 75 %iger Ameisensäure wird unter Rückfluss erhitzt. Nach 10 min tropft man die Lösung von 10,7 g Natriumhydroxid in 15 ml Wasser zu und erhitzt noch 1 Stunde weiter. Die Mischung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man digeriert in 100 ml Aceton, io saugt vom ungelösten Anteil ab, engt das Filtrat ein und kocht den erhaltenen Rückstand nochmals Vi Stunde in 50 ml Wasser. Nach erneutem Einengen wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 5,7 g 2-Methyl-4,5-di-(hydroxymethyi)--6-benzyl-pyridin-3-ol, Schmp. 158-159°C. 15 C,H,N-Bestimmung (C16Hl7N03; 259)
gefunden: C 69,1 H 6,7 N 5,4 berechnet: C 69,5 H 6,6 N 5,4
Beispiel 6
20 2-Methyl-4,5-di-(methoxymethyl)-6-benzyl-pyridin~3-ol
Das Gemisch aus 19,4 g (0,1 Mol) 2-Methylsulfonyl-l,4--dimethoxybuten-(2) und 34,6 g (0,2 Mol) 2-Benzyl-4-methyl-oxazol wird 10 Stunden auf 190°C erhitzt. Nach dem Ab-25 kühlen werden nicht umgesetztes Oxazol und Sulfon im Hochvakuum abdestilliert. Der Rückstand wird über Kieselgel (Essigester, Methanol) chromatographiert. Man erhält 5,5 g 2-Methyl-4,5-di-(methoxymethyl)-6-benzyl-pyridin-3-oI, identifiziert durch das NMR-Spektrum.
30 Die gleiche Verbindung wird in einer Ausbeute von etwa 75% aus 2-Methyl-4,5-di-(chlormethyl)-6-benzyl-pyridin-3--yl-acetat-hydrochlorid durch Erhitzen in Methanol im Autoklaven 5 Stunden lang bei 150°C und anschliessender Chromatographie des Rohproduktes über Kieselgel erhalten. 35 NMR-Spektrum (60 MHz in CDC13): Singuletts bei 2,35 (3), 3,0 (3), 3,3 (3), 4,05 (2), 4,15 (2), 4,6 (2) und 6,95 ppm (5 Protonen).
Beispiel 7
40 2,6-Dimethyl-4-benzyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[3,4-c]-
pyridin-7-ol
Die Mischung aus 37,5 g (100 mMol) 2-Methyl-4,5-di--(chlormethyl)-6-benzyl-pyridin-3-yl-acetat-hydrochlorid (Bei-45 spiel 4), 50 ml trockenem Dimethylsulfoxid und 16 g (500 mMol) Methylamin wird im Autoklaven 5 Stunden auf 80°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Hochvakuum abgezogen und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, wobei darauf zu achten ist, dass der pH-Wert so der wässrigen Phase bei 7 liegt.
Die Methylenchloid-Phase wird zur Trockne gebracht.. Durch Digerieren des Rückstandes mit Essigester erhält man 11,5 g 2,6-Dimethyl-4-benzyl-2,3-dihydro-lH-pyrroIo[3,4-c]-pyridin-7-ol, Schmp. 195°C. Weiteres Produkt wird durch 55 Chromatographie der eingeengten Essigesterphase über Kieselgel (Essigester, Methanol) erhalten. Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisation aus Isopropanol.
NMR-Spektrum (60 MHz, DDMSO)
S = 2,3 ppm (s, C-CH3); 2,4 ppm (s, N-CH3); 3,7 ppm 60 (broad, N-CH2); 3,85 ppm (s, C-CH2); 7,1 ppm (s,
arom.)
Beispiele 8 und 9
2-Methyl-4-methoxymethyl-6-benzyl-pyridin-3-ol und 2-Methyl-5-methoxymethyl-6-benzyl-pyridin-3-ol
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a) l-Methylsulfonyl-3-methoxy-propen-(l)
Zur Mischung aus 78 g (1,07 Mol) Methylallyläther, 7,5 g Zinkchlorid und 3,3 ml 50%igem Wasserstoffperoxid
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tropft man bei 45°C langsam 159 g (1 Mol) Methansulfonyl-bromid. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion lässt man noch 30 min nachrühren, verdünnt mit 450 ml Benzol und gibt bei Raumtemperaturen unter Kühlung 135 g (1,33 Mol) Triäthylamin zu. Nach 2 Stunden wird der Niederschlag abgesaugt und das Lösungsmittel abdestilliert. Die Destillation des Rückstandes liefert 125 g 1-Methylsulfonyl--3-methoxy-propen-(l), Sdp. 114-115°C bei 0,3 Torr. Laut NMR-Spektrum liegt ein Gemisch der cis-trans-Isomeren im Verhältnis 15:85 vor.
b) Das Gemisch aus 75 g (0,5 Mol) l-Methylsulfonyl-3--methoxypropen-(l) und 173 g (1 Mol) 2-Benzyl-4-methyl-oxazol wird 8 Stunden auf 150°C erhitzt. Man destilliert das nicht umgesetzte Oxazol im Hochvakuum ab, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und extrahiert die Lösung zweimal mit 150 ml 10%iger Natronlauge. Die alkalische Phase wird mit Salzsäure neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleiben 66,6 g eines Gemisches aus 2-Methyl-4-und -5-methoxymethyl-6-benzylpyridin-3-ol, laut NMR-Spek-trum im Verhältnis 1:3.
Die Trennung und Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Methylenchlorid, Essigester) und anschliessende Umkristallisation aus Isopropanol: 2-Methyl-4-methoxymethyl-6-benzy]-pyridin-3-ol, A
Schmp. 172-173°C (Nitromethan) 2-Methyl-5-methoxymethyl-6-benzyl-pyridin-3-ol, B
Schmp. 99-100°C (Isopropanol)
NMR-Spektren (60 MHz, CDC13):
A CH,0 3,05 CH,0 4,0 = C-H 6,8 ppm B 3,35 4,45 6,45
C,H,N-Bestimmung (C14H17N02; 231)
A gefunden: C 72,5 H 7,2 N 6,0 B gefunden: C 72,7 H 7,5 N 6,1 berechnet: C 72,7 H 7,4 N 6,1
Beispiel 10
2-Methyl-4-dimethylaminomethyl-6-benzyl-pyridin-3-ol
Die Verbindung ist aus 2-Methyl-4-methoxymethyl-6--benzyl-pyridin-3-ol über das durch Ätherspaltung analog Beispiel 4 erhältliche 2-Methyl-4-chIormethyl-6-benzyl-pyri-din-3-ol durch Umsetzung mit Dimethylamin erhalten.
Zweckmässiger ist eine Mannich-Reaktion ausgehend vom 2-Methyl-6-benzyl-pyridin-3-ol-N-oxid, wobei das entsprechende N-Oxid erhalten wird:
Die Mischung aus 8,6 g (40 mMol) 2-Methyl-6-benzyl--pyridin-3-ol-N-oxid, 5 g 30%iger Formalinlösung, 5,5 g 40%iger wässriger Dimethylaminlösung und 9 ml Wasser wird 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Man dampft zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Chloroform auf, schüttelt mit Aktivkohle, filtriert und destilliert das Lösungsmittel ab. Es bleiben 10,2 g 2-Methyl-4-dimethylaminomethyl-6-benzyl--pyridin-3-ol-1 -oxid.
NMR-Spektrum (60 MHz, CDC1S):
N(CH,), C-CH, N-CH, C-CH, =C-H C6H5 2,25 2,58 3,48 4,1 6,3 7,13 ppm C,H,N-Bestimmung (C16H20N2O2; 272)
gefunden: C 70,3 H 7,5 N 10,1 berechnet: C 70,6 H 7,4 N 10,3
Beispiel 11
6-Benzyl-8-methyl-l ,5-dihydro-[ 1,3 ]dioxepino[5,6-c]-pyridin-9-ol a) 2-Benzyl-4-methyl-5-äthoxyoxazol Bei 20°C wird die Lösung von 117,5 g (0,5 Mol) N-Phe-nylacetyl-a-alanin-äthylester in 250 ml Chloroform zum kräftig gerührten Gemisch aus 123 g Magnesiumoxid, 600 g Phosphorpentoxid (75%ig auf Trägermaterial) und 2,5 1 Chloroform getropft. Man erhitzt 4 Stunden unter Rückfluss, trägt vorsichtig in 2 1 Eiswasser ein, stellt die Mischung durch Zugabe von verdünnter Natronlauge auf pH 9 und saugt den Niederschlag ab. Die Chloroformphase wird von der wässrigen abgetrennt und im Vakuum eingeengt. Durch Destillation des Rückstandes erhält man 38 g 2-Benzyl-4--methyl-5-äthoxyoxazoI, Sdp. 120-126°C bei 0,4 Torr; nD20 1,517.
b) Das Gemisch auf 8,4 g (40 mMol) 2-Benzyl-4-methyl--5-äthoxyoxazol und 20 g (200 mMol) 4,7-Dihydro-l,3-di-oxepin wird im Autoklaven 4 Stunden auf 180°C erhitzt. Nicht umgesetztes 4,7-Dihydro-l,3-dioxepin wird im Vakuum abdestilliert. Man nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und extrahiert mit 10%iger Natronlauge. Beim Neutralisieren der alkalischen Lösung fallen 5,2 g 6-Benzyl--8-methyl- 1,5-dihydro- [ 1,3] dioxepino [5,6-c]pyridin-9-ol aus, das mit Methylenchlorid extrahiert wird.
Man reinigt das Produkt durch Chromatographie über Kieselgel (Essigester, Methanol), führt es in das Hydrochlorid über und kristallisiert aus Isopropanol um.
Schmp. 213-214°C.
C,H,N-Bestimmung (C16H18C1N03; 307,5)
gefunden: C 62,3 H 6,1 N 4,6 berechnet. C 62,4 H 5,9 N 4,5
Beispiel 12
3-lsopropyl-6~benzyl-8-methyl-l,5-dihydro-[l,3]dioxepino-[5,6-c]pyridin-9-ol
Das Gemisch aus 12,6 g (60 mMol) 2-Benzyl-4-methyl--5-äthoxy-oxazol und 42,6 g (300 mMol) 2-Isopropyl-4,7-di-hydro-l,3-dioxepin wird 5 Stunden auf 180° erhitzt. Beim Abkühlen im Eisbad kristallisieren 4,2 g 3-Isopropyl-6-ben-zyl-8-methyl-l,5-dihydro-[l,3]dioxepino[5,6-c]pyridin-9-ol aus. Weitere 2,0 g werden durch Eindampfen der Mutterlauge, Verteilen des Rückstandes zwischen Methylenchlorid und verdünnter Natronlauge und Neutralisation der alkalischen Phase erhalten. Die Umkristallisation aus Essigester liefert reines Produkt, Schmp. 193-194°C.
C,H,N-Bestimmung (C19H23N03; 313)
gefunden: C 72,5 H 7,2 N 4,5 berechnet: C 72,6 H 7,3 N 4,5
Beispiel 13
4-ß-Phenyläthyl-6-methyl-l ,3-dihydro-furo[3,4-c] pyridin-7-ol
18,7 g (100 mMol) 2-ß-Phenyläthyl-4-methyl-oxazol und 29,6 g (200 mMol) 3-Methylsulfonyl-2,5-dihydrofuran werden 20 Stunden auf 160°C erhitzt. Man digeriert das Gemisch in Methylenchlorid, saugt den Rückstand ab, digeriert ihn in Nitromethan und saugt wieder ab. Es werden 10,5 g erhalten. Die anschliessende Umkristallisation aus Dimethyl-formamid liefert reines 4-ß-Phenyläthyl-6-methyl-l,3-dihy-dro-furo[3,4-c]pyridin-7-ol. Schmp. 248°C. C,H,N-Bestimmung (C16H17N02; 255)
gefunden: C 75,3 H 6,6 N 5,4 berechnet: C 75,3 H 6,7 N 5,5
Beispiel 14
4-3'-Methylbenzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-
-7-ol a) 2-3'-Methyl-benzyl-4-methyl-oxazol 220 g 3-MethylphenyIacetimido-propargylester werden bei 100-110°C zu 10 g Silbertosylat getropft. Die anschlies-
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sende Destillation liefert 160 g 2-3'-Methylbenzyl-4-me-thyloxazol. Sdp. 95°/0,l Torr,
b) 93,5 g (0,5 Mol) 2-3'-Methylbenzyl-4-methyl-oxazol und 74,0 g (0,5 Mol) 3-Methylsulfonyl-2,5-dihydrofuran werden 20 Stunden auf 150°C erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 13. Man erhält 32 g 4-3'-Methylbeazyl--6-methyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-ol.
Schmp. nach Umkristallisation aus Methanol 207-208°C. C,N,H-Bestimmung (C16H17N02; 255)
gefunden: C 75,3 H 6,7 N 5,6 berechnet: C 75,3 H 6,7 N 5,5
Beispiel 15
4-4'-Chlorbenzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-ol a) 2-4'-Chlorbenzyl-4-methyloxazol
112 g 4-Chlorphenylacetimido-propargylester werden bei 110-120°C zu einer Suspension von 5 g Silbertosylat in 5 ml Xylol getropft. Die anschliessende Destillation liefert 93 g 2-4'-Chlorbenzyl-4-methyloxazol, Sdp. 110°/0,1 Torr.
b) Gemäss Beispiel 14 werden aus 104 g 2-4'-Chlor-benzyl-4-methyloxazol und 74 g 3-Methylsulfonyl-2,5-dihy-drofuran 37,5 g 4-4'-Chlorbenzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo-[3,4-c]pyridin-7-ol erhalten. Umkristallisation aus Methanol, Schmp. 221-222°C.
C,H,N-Bestimmung (C15H14C1N02; 275,5)
gefunden: C 65,5 H 5,3 N 5,0 berechnet: C 65,4 H 5,1 N 5,1
Beispiel 16
4-3'-Chlorbenzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-ol a) 2-3'-Chlorbenzyl-4-methyloxazol
83 g 3-Chlorphenylacetimidopropargylester werden bei 110-120°C zu einer Suspension von 4 g Silbertosylat in 5 ml Xylol getropft. Die anschliessende Destillation liefert 67 g 2-3'-Chlorbenzyl-4-methyloxazol, Sdp. 110-112°C/0,05 Torr.
b) Gemäss Beispiel 14 werden aus 104 g 2-3'-Chlorben-zyl-4-methyloxazol und 74 g 3-Methylsulfonyl-2,5-dihydro-furan 36 g 4-3'-Chlorbenzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]-pyridin-7-ol erhalten. Umkristallisation aus Methanol,
Schmp. 205-206°C.
C,H,N-Bestimmung (C15H14C1N02; 275,5)
gefunden: C 65,4 H 5,1 N 5,1 berechnet: C 65,4 H 5,1 N 5,1
Beispiel 17
4-4'-Nitrobenzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-ol a) Die Herstellung von 2-4'-Nitrobenzyl-4-methyloxazol ausgehend von p-Nitrophenylacetimido-propargylester, erfolgt analog der Herstellung von 2-Benzyl-4-methyl-oxazol gemäss DT-OS 21 52 367, Schmp. 65-66° (aus Isopropanol).
b) Gemäss Beispiel 14 werden aus 109 g 2-4'-Nitroben-zyl-4-methyloxazol und 74 g 3-Methylsulfonyl-2,5-dihydro-furan 38 g 4-4'-Nitrobenzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]-pyridin-77-ol erhalten.
Umkristallisation aus Aceton, Schmp. 225-22TC. C,H,N-Bestimmung (C15H14N204; 286)
gefunden: C 62,7 H 5,0 N 10,0 berechnet: C 62,9 H 4,9 N 9,8
Beispiel 18
4-3',4'-Dimethoxyphenyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]-pyrìdin-7-ol a) 2-3',4'-Dimethoxyphenyl-4-methyloxazol
23 g 3,4-Dimethoxy-benzimido-propargylesttr (aus 3,4-Di-
methoxy-benzonitril durch Pinner-Reaktion erhalten) werden bei 110-120°C portionsweise zu 1 g Silbertosylat gegeben. Die anschliessende Destillation liefert 19,5 g 2-3',4'-Di-methoxyphenyl-4-methyloxazol, Sdp. ca. 130°/0,1 Torr. Um-s kristallisation aus Äther, Schmp. 91-93°C. C,H,N-Bestimmung (C12H13NO,; 219)
gefunden. C 65,9 H 6,0 N 6,5 berechnet: C 65,8 H 6,0 N 6,4 b) 22 g (100 mMol) 2-3',4'-Dimethoxyphenyl-4-methyl-io oxazol und 14,8 g (100 mMol) 3-Methylsulfonyl-2,5-dihydro-furan werden 80 Stunden auf 130°C erhitzt. Die nicht umgesetzten Ausgangsverbindungen werden im Hochvakuum abdestilliert. Beim Digerieren des Destillationsrückstandes mit Nitromethan bleiben 6,5 g 4-3',4'-Dimethoxyphenyl-6-15 -methyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-ol ungelöst. Es wird aus Methanol umkristallisiert, Schmp. 185-186°C. C,H,N-Bestimmung (C16H17N04; 287)
gefunden: C 66,3 H 6,3 N 4,8 berechnet: C 66,9 H 5,9 N 4,9
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Beispiel 19
4-3' ,4'-Dimethoxybenzyl-6-methyl-l ,3-dilvydro-f uro[3,4-c]-pyridin-7-ol
25 a) Herstellung von 2-3',4'-Dimtthoxybenzyl-4-methyl-oxazol analog Beispiel 18, ausgehend von 3,4-Dimethoxy-phenylacetonitril, Sdp. 125-127°/0,01 Torr. C,H,N-Bestimmung (C13H15N03; 223)
gefunden: C 67,1 H 6,7 N 5,6 30 berechnet: C 66,9 H 6,4 N 6,0
b) 35 g (150 mMol) 2-3',4'-Dimethoxybenzyl-4-methyI-oxazol und 22,2 g (150 mMol) 3-Methylsulfonyl-2,5-dihydro-furan werden 13 Stunden auf 170°C erhitzt. Man digeriert das Gemisch in Äthanol, saugt den Rückstand ab, digeriert 35 ihn in l'50ml Nitromethan und saugt wieder ab. Es bleiben 13,5 g 4-3',4'-Dimethoxybenzyl-6-methyl-l,2-dihydro-furo-[3,4-c]pyridin-7-ol, Schmp. 233°C.
Durch Lösen in verdünnter Salzsäure und Eindampfen erhält man das Hydrochlorid, Schmp. 205°C. 40 C,H,N-Bestimmung (C17H20ClNO4; 337,5)
gefunden: C 60,2 H 5,9 N 4,2 berechnet: C 60,5 H 5,6 N 4,2
45 Beispiel 20
4-Benzyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-ol a) 2-Benzyloxazol
Die Lösungen von 197 g (1,4 Mol) Glycinäthylester-hy-50 drochlorid in 230 ml Wasser und 228 g Phenylacetimido-äthylester in 100 ml Äther werden 2,5 Stunden bei — 10°C und 15 Stunden bei 0°C gerührt. Man trennt die Ätherphase ab, extrahiert die wässrige Phase noch viermal mit je 100 ml Äther, engt die Ätherlösung ein und destilliert den Rück-55 stand. Man erhält 58 g N-Carbäthoxymethylphenylacet-imidoäthylester.
Die Mischung dieses Esters und 17,5 g Ameisensäureäthylester wird bei —5°C zu Kaliumäthylat (aus 9,2 g Kalium und 33 g Äthanol hergestellt) in 500 ml absolutem Äther 60 getropft. Nach 15 Stunden wird der Äther abdestilliert und der Rückstand in 140 ml siedendem Eisessig eingetragen. Der Eisessig wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Destillation liefert 28,5 g 2-Benzyloxazol-4-carbonsäureäthyI-65 ester, Sdp. 144°/0,1 Torr.
Die Verseifung dieses Esters mit methanolischer Natronlauge bei 15°C ergibt 20,5 g 2-Benzyl-oxazol-4-carbonsäure, Schmp. 155-156°C, deren Decarboxylierung mit Kupferpul-
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ver bei 210-220°C zu 12,5 g 2-Benzyloxazol führt, Sdp. 134-136°/25 Torr; nD25 1,5395.
C,H,N-Bestimmung (C10HgNO; 159)
gefunden; C 75,6 H 5,7 N 9,1 berechnet: C 75,5 H 5,7 N 8,8 b) 11,2 g (70 mMol) 2-Benzyloxazol und 10,5 g (70 mMo) 3-Methylsulfonyl-2,5-dihydrofuran werden 7 Stunden auf 160° erhitzt. Die nicht umgesetzten Ausgangsverbindungen werden im Hochvakuum abdestilliert und der Destillationsrückstand mit Methylenchlorid extrahiert. Das im Extrakt enthaltene 4-Benzyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-ol wird durch Chromatographie über Kieselgel (Methylenchlorid, Essigester) abgetrennt. Es werden 4,3 g erhalten. Die Umkristallisation aus Benzol-Methylenchlorid liefert reines Produkt.
NMR-Spektrum (60 MHz, DDMSO):
c-ch2 o-ch2 c6h5 =c-h 3,9 4,9 7,5 7,9 ppm (Singuletts) c,h,n-Bestimmung (c14h13n02; 227)
gefunden: C 73,8 H 5,5 N 6,3 berechnet: C 74,0 H 5,7 N 6,2
Beispiel 21
4-Benzyl-6-äthyl-l,3-dihydro-furo[ 3,4-c]pyridin-7-ol a) 2-Benzyl-4-äthyloxazol
128 g (0,5 Mol) Phenylacetimido-cyclohexylester-hydro-clorid werden bei Raumtemperatur in die Mischung von 23 g (0,25 Mol) 2-Ketobutanol und 100 g N,N-Dimethyl-anilin eingetragen. Man erhitzt 2,5 Stunden auf 100°C, versetzt nach dem Abkühlen mit 250 ml 10%iger Natronlauge und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand fraktioniert destilliert. Man erhält 9,5 g 2-Benzyl-4-äthyloxazol, Sdp. 74-76°/0,2 Torr.
b) 9,4 g (50 mMol) 2-Benzyl-4-äthyloxazol und 29,6 g (200 mMol) 3-Methylsulfonyl-2,5-dihydrofuran werden 15 Stunden auf 150°C erhitzt. Nicht umgesetztes Sulfon wird im Hochvakuum abdestilliert. Man digeriert den Rückstand in Methylenchlorid, saugt den ungelösten Anteil ab und extrahiert das Filtrat mit 150 ml 10%iger Natronlauge. Die alkalische Lösung wird neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Beim Einengen der Methylenchloridlösung verbleiben 6,2 g4-Benzyl-6-äthyI-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin--7-ol. Schmp. nach Umkristallisation aus Nitromethan 148°C. C,H,N-Bestimmung (C16H17N02; 255)
gefunden. C 75,2 H 6,7 N 5,6 berechnet: C 75,3 H 6,7 N 5,5
Beispiel 22
4-Benzyl-6-isopropyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-ol a) Die Darstellung von 2-Benzyl-4-isopropyl-5-äthoxy-oxazol erfolgt analog Beispiel 11 a). Aus 131,5 g N-Phenyl-acetyl-valinäthylester erhält man nach Destillation 77 g Oxazol, Sdp. 11570,1 Torr.
C,H,N-Bestimmung (C15HJ9N02; 245)
gefunden: C 73,2 H 7,8 N 6,1 berechnet: C 73,5 H 7,8 N 5,7
b) 36,8 g 2-Benzyl-4-isopropyl-5-äthoxyoxazol (150 mMol) und 210 g (3 Mol) 2,5-Dihydrofuran werden in einem Autoklaven 5 Stunden auf 190°C erhitzt. Nicht umgesetztes 2,5-Dihydrofuran wird abdestilliert. Man nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und extrahiert mit 10%iger Natronlauge. Beim Neutralisieren der alkalischen Lösung fällt rohes 4-Benzyl-6-isopropyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyri-din-7-ol an, das mit Methylenchlorid extrahiert wird (20,4 g). Das Produkt wird mit verdünnter Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt und aus Äthanol umkristallisiert, Schmp. 232-233°C.
C,H,N-Bestimmung (C17H20ClNO2; 305,5)
gefunden: C 66,6 H 6,6 N 4,6 berechnet: C 66,2 H 6,6 N 4,6
Beispiel 23
4-Benzyl-6-isobutyl-l ,3-dihydro-furo[3,4-c]pyrìdin-7-ol a) Die Herstellung von 2-Benzyl-4-isobutyl-5-äthoxy-oxazol erfolgt analog Beispiel 11 a). Aus 138 g N-Phenyl-acetyl-leucinäthylester erhält man nach Destillation 63 g Oxazol, Sdp. 120-127°C/0,5 Torr.
b) Gemäss Beispiel 22 wird 2-Benzyl-4-isobutyl-5-äthoxy-oxazol mit 2,5-Dihydrofuran umgesetzt. Man erhält 38 g rohes 4-Benzyl-6-isobutyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-ol. Umkristallisation aus Essigester liefert reines Produkt,
Schmp. 174-175°C.
C,H,N-Bestimmung (C18H21N02; 283)
gefunden: C 76,1 H 7,5 N 5,4 berechnet: C 76,3 H 7,4 N 4,9
Beispiel 24
4,6-Dibenzyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-ol a) Die Herstellung von 2,4-Dibenzyl-5-äthoxyoxazol erfolgt analog Beispiel 11 a), ausgehend von N-Phenylacetyl--ß-phenyl-alanin-äthylester.
b) 44 g (150 mMol) 2,4-Dibenzyl-5-äthoxyoxazol und 210 g (3 Mol) 2,5-Dihydrofuran werden 8 Stunden auf 180° erhitzt. Überschüssiges 2,5-Dihydrofuran wird abdestilliert und der Rückstand in Äther digeriert. Der ungelöste Anteil wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 17,6 g 4,6-Di-benzyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-ol, Schmp. 204-205°C.
C,H,N-Bestimmung (C21H19N02; 317)
gefunden: C 79,4 H 6,2 N 4,5 berechnet: C 79,5 H 6,0 N 4,4
Beispiel 25
4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-ol--N-oxid
48,2 g (0,2 Mol) 4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo-[3,4-c]pyridin-7-ol werden in 25 ml Eisessig mit 30 g Acetan-hydrid 2 Stunden auf 100° erhitzt. Man destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in 50 ml Chloroform auf und gibt bei 0° 38 g m-Chlorperbenzoesäure zu. Nach lOstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die ausgefallene m-Chlorbenzoesäure abgesaugt. Das Filtrat wird mit einer wässrigen Natriumhydrogensulfitlösung, mit verdünnter Sodalösung und mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach dem Abdestillieren des Chloroforms nimmt man den Rückstand in 100 ml Methanol auf und leitet 10 g Chlorwasserstoff in die Lösung. Durch Abkühlen erhält man 50 g 4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-ol--N-oxid. Die Umkristallisation aus Äthylenglykolmonoäthyl-äther liefert das reine N-Oxid. Schmp. 237-238°C. C,H,N-Bestimmung (C17H17N04; 299)
gefunden: C 70,0 H 6,1 N 5,3 berechnet: C 70,0 H 5,9 N 5,4
Beispiel 26
4-a-Phenyläihyl-6-methyl-l ,3-dihydro-furo[3,4-c] pyrìdin-7-ol a) Die Herstellung von 2-«-Phenyläthyl-4-methyl-oxazol erfolgt ausgehend von a-Phenyl-propionimido-propargylester,
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analog der Herstellung von 2-Benzyl-4-methyl-oxazol gemäss DTT-OS 21 52 367, Sdp. 69-72°/0,2 Torr.
b) Die Herstellung von 4-a-PhenyIäthyl-6-methyl-l,3-di-hydro-furo[3,4-c]pyridin-7-ol erfolgt gemäss Beispiel 13 durch Umsetzung von 2-a-Phenyläthyl-4-methyloxazol und 3-Methylsulfonyl-2,5-dihydrofuran, Schmp. 163°C. C,H,N-Bestimmung (C16H17N02; 255)
gefunden: C 75,3 H 6,6 N 5,1 berechnet. C 75,3 H 6,7 N 5,5
Beispiel 27
4-3'-T rifluormethylbenzyl-6-methyl-l ,3-dihydro-furo[3,4-c ]-pyridin-7-ol a) Die Herstellung von 2-3'-Trifluormethylbenzyl-4-me-thyl-oxazol erfolgt, ausgehend von 3-Trifluormethylphenyl--essigsäure-propargylester, analog der Herstellung von 2-Ben-zyl-4-methyl-oxazol gemäss DT-OS 21 52 367. Sdp. 70 bis 72°C/0,1 Torr.
b) Die Herstellung von 4-3'-Trifluormethylbenzyl-6-me-thyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-ol erfolgt gemäss Beispiel 13 durch Umsetzung von 2-3'-Trifluormethylbenzyl-4--methyloxazol und 3-Methylsulfonyl-2,5-dihydrofuran. Schmp. 183 bis 185°C.
C,H,N-Bestimmung (Ci6H14F3N02; 302)
gefunden: C 63,2 H 4,6 N 4,7 berechnet: C 63,5 H 4,6 N 4,6
Beispiel 28
4-a-Thenyl-6-methyl-l ,3-dihydrofuro[3,4-c] pyrìdiri-7-ol a) Die Herstellung von 2-a-Thenyl-4-methyl-oxazoI erfolgt, ausgehend von oc-Thienyl-essigsäure-propargylester, analog der Herstellung von 2-Benzyl-4-methyl-oxazol gemäss DT-OS 21 52 367. Sdp. 67 bis 70°C/0,1 Torr.
b) Die Herstellung von 4-a-ThenyI-6-methyI-l,3-dihy-dro-furo[3,4-c]pyridin-7-ol erfolgt gemäss Beispiel 13 durch Umsetzung von 2-a-Thenyl-4-methyl-oxazol und 3-Methyl-sulfonyl-2,5-dihydrofuran. Schmp. 216 bis 218°C.
Die für die Pyridinole verwendete Nomenklatur gemäss Ringindex wird durch die folgenden Formeln veranschaulicht.
Pyridin-3-ol
6,7-Dihy dro-5H-2--pyridin-4-ol
1,3-Dihydro-furo [3,4-c] -pyridin-7-ol
5 ^ .
•••?> n r'
2,3-Dihydro- lH-pyrrolo-[3,4-c] pyridin-7-ol
25
l,5-Dihydro-[l,3Jdioxe-pino[5,6-c]pyridin-9-ol
40 Beispiele für antiarrhythmisch wirksame Verbindungen der Formel V und/oder eines ihres Säureadditionssalze sind (4,6-Dibenzyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-yl)-3-dime-thylaminopropyläther,
(4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-yl)-3-45 -isopropylaminopropyläther,
(4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-yl)-4--isopropylaminobutyläther,
(4-Benzyl-6-methyI-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-yl)-5--isopropylamino-(3-methylpentyl)-äther, so (4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-yl)-5--diäthylamino-(3-methylpentyl)-äther, (4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-yl)-4--tert.-butylamino-butyläther.
Zur Bestimmung der antiarrhythmischen Wirksamkeit 55 wurden die Substanzen Ratten (Stamm: Sprague Dawley, Gewicht: 180 bis 240 g) 45 min vor Beginn der Narkose oral appliziert.
Die Tiere wurden mit Thiobutabarbital (100 mg/kg intraperitoneal) narkotisiert. Als arrhythmogene Substanz diente 60 Aconitin, das 60 min nach der Substanzapplikation i.v. infundiert wurde (Dosierungsgeschwindigkeit: 0,005 mg/kg . min). Bei nicht behandelten Tieren (N = 30) treten nach durchschnittlich 3,7 ± 0,9 min Arrhythmien auf, deren Eintritt durch Antiarrhythmica dosisabhängig verzögert werden 65 kann.
Zur quantitativen Auswertung der linearen Beziehung zwischen log Dosis (mg/kg) der Prüfsubstanzen und der relativën Verlängerung der Aconitininfusionsdauer (A %) wurde die
11
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Dosis bestimmt, welche die Infusionsdauer um 50% verlängert (ED 50%). Als Vergleichssubstanz diente das bekannte Antiarrhythmicum Chinidin.
Die akute Toxizität wurde an Gruppen von je 10 oder 20 weiblichen Swiss-Mäusen, Gewicht 20 bis 26 g, bei intra- 5 peritonealer Applikation ermittelt. Als LD 50 wurde die Dosis berechnet (Probit-Analyse), nach der 50% der Tiere innerhalb von 24 h starben.
TABELLE 1 Antiarrhythmische Wirkung und akute Toxizität
Beispiel Antiarrhythmische Wirkung1) Akute Tox. Ther. Breite
Nr. Wirksame Dosis Maximale Wirkung4) ^D 50 7)
ED 50% 2)
R.W.3)
Dosis
À %5)
R.M.W.6)
III
14,9
2,84
215
319
2,40
98,3
6,60
IV
28,9
1,46
215
457
3,44
139
4,81
V
5,66
7,47
100
358
2,69
99,3
17,54
VI
12,2
3,47
100
333
2,50
82,2
6,74
VII
11,3
3,74
100
261
1,96
88,9
7,86
VIII
9,29
4,60
46,4
298
2,24
73,9
7,95
Chinidin
42,3
1,00
215
133
1,00
180
4,26
1) Aconitinarrhythmie. Ratte
2) Dosis (mg/kg) per os, welche die Aconitininfusionsdauer (min ) um 50% verlängert
3) R.W. = relative Wirksamkeit; Chinidin = 1,00
4) Wirkung der höchsten nicht toxischen Dosis
5) Verlängerung der Aconitininfusionsdauer A %
e) R.M.W. = Relative maximale Wirksamkeit
LD 50
7)
ED 50%
Therapeutische Mittel bzw. Zubereitungen, die eine Verbindung der Formel V als Wirkstoff enthalten, werden mit 40 den üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt, wobei die Einzeldosen beim Menschen bei 5 bis 100 45 mg liegen.
Beispiele für Verbindungen der Formel V:
Beispiel I
a) 12,1 g (50 mMol) 4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro- 50 -furo[3,4-c]pyridin-7-ol werden in 40 ml trockenem Dime-thylsulfoxid suspendiert und durch Zugabe von 1,75 g (60 mMol) Natriumhydrid (85%ig in Öl) bei 20°C in das Na-triumsalz übergeführt. Nach dem Ende der Wasserstsoffent-wicklung tropft man 8,1 g (75 mMol) frisch destilliertes 55 ß-Dimethylaminoäthylchlorid zu und lässt 15 Stunden bei
10°C stehen. Das Dimethylsulfoxid wird im Hochvakuum abdestilliert. Man nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht die Salze und nicht umgesetztes Pyridinol mit verdünnter Natronlauge aus, trocknet und engt im Vakuum 60 ein. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt und aus Äthanol-Äther umkristallisiert. Man erhält 10,0 g (4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro--furo[3,4-c]pyridm-7-yl)-ß-dimethylaminoäthyläther-bis-hy-drochlorid, Schmp. 213 bis 214°C. 65
b) 12,1 g (50 mMol) 4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro--furo[3,4-c]pyridin-7-ol werden in 25 ml 2n wässriger Natronlauge gelöst. Nach dem Abdampfen des Wassers, zuletzt unter vermindertem Druck bei 100°C, wird der Rückstand in 50 ml Tetrahydrofuran, dem 5 ml Hexamethylphosphor-säuretriamid zugesetzt sind, suspendiert. Man tropft 8,1 g (75 mMol) frisch destilliertes ß-Dimethylamino-äthylchlorid zu und erhitzt 10 Stunden zum Sieden. Nach dem Abdestillieren des Tetrahydrofurans wird, wie unter a) angegeben, aufgearbeitet. Man erhält 9,3 g (4-Benzyl-6-methyl-l,3-di-hydro-furo[3,4-c]pyridin-7-yl)-ß-dimethylaminoäthyläther--bis-hydrochlorid, Schmp. 213 bis 214°C. % N: ber. 7,3 %, gef. 7,3 %.
Beispiel II
12,1 g (50 mMol) 4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo-[3,4-c]pyridin-7-ol werden wie in Beispiel I a) in das Natriumsalz übergeführt und mit 9,2 g (75 mMol) N-(3-Chlor-propyl)-N,N-dimethylamin umgesetzt. Analoge Aufarbeitung liefert 16,0 g (4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]-pyridin-7-yl)-3-dimethylaminopropyläther-bis-hydrochlorid, welches aus Isopropanol-Äthanol umkristallisiert wird,
Schmp. 202 bis 204°C. % N: ber. 7,0, gef. 7,1.
Beispiel III
Gemäss Beispiel II werden aus 4,6-Dibenzyl-l,3-dihydro--furo[3,4-c]pyridin-7-ol 4,6-Dibenzyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]-pyridin-7-yl)-3-dimethylaminopropyläther erhalten. Schmp. der freien Base 115°C. % N: ber. 5,9%, gef. 5,6%.
Beispiel IV
a) Die Mischung aus 24,2 g (100 mMol) 4-Benzyl-6-me-thyI-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-ol, 113 g (1 Mol) 1,3-
637939
12
hydro-furo[3,4-c]pyridin-7-yl)-3-isopropylamino-propyläther wird mit verdünnter Salzsäure in das Bis-hydrochlorid übergeführt und dieses aus Isopropanol umkristallisiert; 7,8 g, Schmp. 162°C. % N: ber. 6,8 %, gef. 6,9%.
5 Auf analoge Weise werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt, wobei bei höhersiedenden Aminen, d.h. mit einem Siedepunkt über 100 bis 120°C, die Verwendung eines Autoklaven sich erübrigt.
10 Beispiele V - Vili
Analog Beispiel IV a) werden durch Umsetzung mit 1,4-Dichlorbutan, l,4-Dibrom-buten-(2), 1,5-Dichlor-pentan und l,5-Dichlor-3-methyl-pentan anstatt 1,3-Dichlorpropan die entsprechenden w-Halogenalkyläther hergestellt, welche an-
15 schliessend mit einem Amin analog Beispiel IV b) in die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungën übergeführt werden.
TABELLE
Beispiel
A-NR5R6
Schmp. °C
%N
Ber.
Gef.
V
(CH2)4NHCH(CH3)2
198 -199
6,5
6,5
VI
(CH2)2CH(CH3XCH2)2NH-CH(CH3)2
169 -170
6,2
6,2
VII
(CH2)2CH(CH3)(CH2)2N(C2H5)2
161 -162
6,0
6,0
VIII
(CH2)4NH-C(CH3)3
198 -199
6,3
6,4-
-Dichlorpropan, 2 g Benzyltriäthylammoniumchlorid, 100 ml Toluol und 100 g 50%iger Natronlauge wird unter Rühren 3 Stunden auf 90°C erhitzt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 50 ml Wasser gewaschen. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels und des überschüssigen 1,3-Dichlor-propans verbleiben 30,7 g (4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro--furo[3,4-c]pyridin-7-yl)-3-chlorpropyläther mit kleinen, die folgende Umsetzung nicht störenden Anteilen an l,3-Bis-(4--Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-oxy)-pro-pan.
b) 8,0 g (25 mMol) des unter a) erhaltenen Produktes werden mit 15 g (250 mMol) Isopropylamin im Autoklaven 7 Stunden auf 100°C erhitzt. Das überschüssige Amin wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Zur Reinigung des Rückstandes chromatographiert man über Kieselgel (Essigester, Methanol). Der anfallende (4-Benzyl-6-methyl-l,3-di-
v
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RU2309144C2 (ru) * 2005-03-25 2007-10-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Фенилсодержащие n-ацильные производные аминов, способ их получения, фармацевтическая композиция и их применение в качестве противовоспалительных и анальгетических средств

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3227722A (en) * 1966-01-04 Process for the preparation of pyredine
US3227724A (en) * 1962-01-16 1966-01-04 Merck & Co Inc Process for preparing 2-methyl-3-hydroxypyridines
US3227721A (en) * 1965-05-24 1966-01-04 Merck & Co Inc Process for preparing 2-methyl-3-hydroxypyridines
US3767652A (en) * 1970-01-07 1973-10-23 Gen Electric 2,2'-bis(3-pyridinols)

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