CH638174A5 - Procedimento di clorurazione di alpha-amminoacidi sul gruppo carbossilico. - Google Patents
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Description
La presente invenzione riguarda un procedimento di clorurazione di a-ammino-acidi sul gruppo carbossilico. In particolare, la presente invenzione riguarda la clorurazione della p-idrossi-fenil-glicina, sul gruppo carbossilico.
Il cloruro della p-idrossi-fenil-glicina cloridrato è un intermedio usato nella sintesi di antibiotici semisintetici di largo consumo come la amoxicillina.
La clorurazione del gruppo carbossilico degli a-amminoacidi con i consueti agenti cloruranti quali PC15, PC13, SOCl2 ecc., presenta spesso delle difficoltà dovute sia a impedimenti sterici sia alla presenza di sostituenti vari. Fra gli amminoacidi difficilmente clorurabili rientra la p-idrossi-fenil-gli-cina, in quanto ad esempio la presenza del gruppo ossidri-lico sul sostituente benzenico disturba notevolmente la formazione del cloruro acido.
Fra i tentativi fatti, intesi ad ottenere la clorurazione sul carbossile della p-OH-fenil-glicina, un certo successo ha avuto un procedimento basato sull'impiego di fosgene come agente clorurante. Tale procedimento, descritto nel brevetto USA n. 3 925 418 nonché da BRENNER e PHOTAKI in Helv. Chimica Acta, 1956 pagg. 1525-1526, risulta piuttosto complesso poiché consiste nella formazione di una anidride ciclica e nella successiva scissione con acido cloridrico gassoso. Sebbene le rese ottenute siano accettabili, l'impiego del fosgene crea notevoli problemi impiantistici per la nota pericolosità e aggressività di questo reattivo.
La richiedente, nel corso dei suoi studi sull'ottenimento dei cloruri degli a-amminoacidi e particolarmente della p-OH--fenil-glicina, ha rivolto l'attenzione ad agenti cloruranti più blandi i quali non presentassero sotto-prodotti di reazione con caratteristiche di aggressività chimica.
L'oggetto della presente invenzione è un procedimento di clorurazione di a-amminoacidi sul gruppo carbossilico che è caratterizzato dal fatto che detto amminoacido è trattato con un clorurante della formula I
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*2 <-) H E2 (-) H
V ;ci * K 'CI
nella quale
Rj e R2 è metile.
La sostanza della formula I, denominata anche cloruro di dimetil-cloroformiminio è già nota in letteratura ed impiegata nella clorurazione degli ossidrili alcoolici (vedere ad esempio D. HEPBURN e H. HUDSON in CHEMISTRY and INDUSTRY, 1974, pagg. 664-665), si è inaspettatamente rivelata clorurante nei confronti della p-idrossi-fenil--glicina in condizioni blande.
Il cloruro di clorometilen-dimetilammonio viene preparato facendo reagire in ambiente rigorosamente anidro uno dei normali agenti cloruranti come PC15, SOCl2, (COCl)2, ecc., con dimetil-formammide in eccesso; il precipitato cristallino ottenuto viene lavato con un solvente anidro, ad esempio diossano, e risulta di colore bianco nonché dotato di estrema igroscopicità. La preparazione di questo reattivo è descritta ad esempio in Angew. Chem. (Intern.) 12,1973, pag. 323 nonché da BOSHARD et al. in Helv. Chimica Acta, 42, 1959, pagg. 1653-8. In preferenza l'amminoacido viene sospeso in solvente anidro e trattato con il clorurante della formula I. Detto solvente anidro può essere diossano.
Si può usare inoltre acido cloridrico anidro in quantità tale da saturare la detta sospensione di a-amminoacidi.
Il procedimento della invenzione può essere impiegato nella clorurazione di p-idrossifenil-glicina.
La reazione di clorurazione della p-idrossifenil-glicina può essere effettuata sospendendo quest'ultima in diossano a temperatura ambiente, saturando la miscela con acido cloridrico gassoso fino ad ottenere il cloridrato della p-idrossi--fenil-glicina solvato, trattando a temperatura controllata la miscela ottenuta con cloruro di clorometilen-dimetilammonio e filtrando il precipitato cristallino ottenuto per innesco.
Come già accennato, il procedimento ora descritto è valido anche per ottenere i cloruri acilici di altri amminoacidi, come ad esempio la D(—)a-fenil-glicina.
La funzione del diossano usato come agente di dispersione della p-idrossi-fenil-glicina non è solo quella di realizzare la sospensione desiderata, ma anche quella di stabilizzare il prodotto mediante formazione di un solvato nel rapporto di una mole di diossano per due moli p-idrossi-fenil--glicina.
La presente invenzione sarà ora descritta più in particolare sulla base di due esempi realizzativi riportati a puro scopo illustrativo e non limitativo.
Esempio 1
Preparazione del cloruro di clorometilen-dimetilammonio
In un pallone munito di agitatore, termometro e bagno termostatico, si caricano 1200 cc (16,5 moli) di dimetilform-ammide e, mantenendo la temperatura a 20°C, si aggiungono sotto agitazione nel giro di 1 ora 400 g (1,92 moli) di PC15. La soluzione ottenuta viene riscaldata cautamente a 40°C fino ad inizio di cristallizzazione e raffreddata a 0°C per 1 ora. Il precipitato formatosi viene filtrato e lavato con 500 cc di etere in ambiente di azoto anidro.
Si ottengono 300 g di prodotto umido identificato come clururo di clorometilen-dimetilammonio avente un titolo del 76,6% (1,8 moli) rispetto alla massa umida.
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Esempio 2
Preparazione del cloruro della p-idrossi-fenil-glicina cloridrato solvato in diossano
In un pallone munito di agitatore, termometro e bagno termostatico di raffreddamento, vengono caricati 50 g (0,3 moli) di D(—)p-idrossi-fenil-glicina anidra, 400 cc di diossano anidro avente un'umidità secondo Karl Fischer inferiore a 0,02% e la sospensione ottenuta viene saturata a 15°C con HCl gassoso. Si aggiungono 50 g (0,39 moli) di cloruro di clorometilen-dimetilammonio al 100% ottenuto secondo l'esempio 1. Si lascia avvenire la reazione esotermica fino a 20°C ottenendo una soluzione limpida che viene mantenuta per 2 ore a 20°C. Dopo aver aggiunto 500 mg di cristalli di innesco, si lascia cristallizzare per 24 ore a tempera-5 tura ambiente.
Il precipitato formatosi viene filtrato, lavato con 200 cm3 di CH2C12 ed essiccato sotto vuoto a 30°C. Si ottengono 50 g (0,18 moli) di cloruro di p-idrossi-fenil-glicina cloridrato solvato avente un titolo dell'82% (teorico = 83,4%), io uno spettro 1. R. conforme allo standard e un potere rotatorio specifico [a]D = —97,5°.
v
Claims (5)
1. Procedimento di clorurazione di a-amminoacidi sul gruppo carbossilico, caratterizzato dal fatto che detto am-minacido è trattato con un clorurante della formula I
IL fil IL .GÌ
\ m/
2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto a-amminoacido è p-idrossifenil-gli-cina.
*2 (-) H R2 (-) H
^ ^ ;C1 k JG1
nella quale
Rj e R2 è metile.
2
RIVENDICAZIONI
3. Procedimento secondo la rivendicazione 1 o 2, caratterizzato dal fatto che l'amminoacido viene sospeso in solvente anidro e trattato con il clorurante della formula I.
4. Procedimento secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che detto solvente anidro è diossano.
5. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 3-4, caratterizzato dal fatto che viene usato inoltre acido cloridrico anidro in quantità tale da saturare la detta sospensione di a-amminoacidi.
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