CH638190A5 - Verfahren zur herstellung von derivaten des 1,2,4-triazolidin-2,5-dions. - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/03—Monocarboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des l,2,4-Triazolidin-2,5-dions, die pharmakologisch wirksam sind.
In der DT-OS 23 23 193 sind Pyrazolidin-Derivate der 20 allgemeinen Formel I' beschrieben
25
30
'H2U)m(CH2)nC02R
(D
CH_—CH_CH(CH~)„CH, 2 2 t 2 p 3 OH
(VI)
in der A ein Äthenylen- oder Äthinylenrest, R ein Wasser-35 Stoffatom, ein Alkalimetall- oder Aminsalz, ein Kohlenstoffrest mit 12 oder mehr Kohlenstoffatomen oder ein Chlorkohlenwasserstoff ist, m den Wert 0 oder 1 hat, n und p je eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeuten, Y und Z Sauerstoff- oder Wasserstoffatome bedeuten, mit der Massgabe, 40 dass Y und Z nicht gleichzeitig je ein Sauerstoffatom bedeuten.
Diese Verbindungen haben entweder den Prostaglandinen entsprechende biologische Eigenschaften oder sind Prostaglandin-Antagonisten.
45 In der FR-PS 2 258 376 sind 10-Aza-prostaglandine der allgemeinen Formel II" beschrieben in der die Variablen n, Y, Rj, R*2 und R5 die im Anspruch 11 angegebenen Bedeutungen besitzen und R44 ein Rest der allgemeinen Formel VII
_(CH2)r
50
r
55
(VII)
o <1
H2CH2CH2CH2CH2CH2C- OR
R' (II")
Y—Z—C-CH-CH_CH„CH,
I £. A J
R"
ist, in der T eine Bindung oder ein Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, der geradkettig oder durch eine oder zwei Methylgruppen am gleichen Kohlenstoffatom oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen verzweigt ist, und r den Wert 0 bis 3 hat.
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass R5 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder ein Phenyl--alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest ist.
in der R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist, 60 R' und R" die Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, R° ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt, Y für die Äthenylen- oder Äthylengruppe steht und Z die CO-Gruppe oder die CH(—OH)-Gruppe ist. Diese Derivate sind zur Blutdruckbehandlung und zur Behandlung von 65 Gastrointenstinalstörungen und bei der Vorbereitung von Entbindungen wertvoll.
In der BE-PS 835 989 sind Verbindungen der allgemeinen Formel III" beschrieben
638 190
in der X eine gegebenenfalls geschützte Carbonylgruppe oder die CROH-Gruppe ist, wobei R ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und wobei die Hydroxylgruppe geschützt sein kann,
Y die Äthenylen- oder Äthylengruppe darstellt, Z für eine CO- oder CH2-Gruppe steht, n den Wert 1 bis 8 hat, m den Wert 1, 2 oder 3 besitzt, Rj ein Wasserstoffatom, eine CH„OH-Gruppe, deren Hydroxylgruppe geschützt sein kann, eine Gruppe -C02W, in der W ein Wasserstoffatom oder ein Kohlen wasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, oder die Gruppe -CONH2 ist, R2 ein Wasserstoff-atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei R2 zusammen mit R3 und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, die Carbonylgruppe bilden können, R, ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe darstellt und R4 für ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen steht, und deren Salze.
Diese Verbindungen besitzen eine wertvolle pharmakologische Aktivität.
Es ist jetzt eine neue Klasse von Verbindungen gefunden worden, die ebenfalls wertvolle pharmakologische Wirksamkeiten besitzen und die sich in der Struktur von den bekannten Verbindungen deutlich unterscheiden.
Gegenstand vorliegender Erfindung ist demzufolge ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 1,2,4-Triazo-lidin-2,5-dions der allgemeinen Formel I
in der n den Wert 1 bis 5 hat,
Y die Äthylen- oder Äthenylengruppe bedeutet,
Rx ein Wasserstoffatom oder ein organischer Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R3 eine Hydroxylgruppe oder eine acylierte oder ver-ätherte Hydroxylgruppe darstellt,
R4 für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoff atom en, eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder für einen 3 bis 8 Kohlenstoffatome im Ring enthaltenden Cy-cloalkyl-alkyl-, Phenyl-alkyl -oder Naphthyl-alkyl-Rest, die jeweils im Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweisen, steht, wobei die jeweiligen Phenyl- oder Naphthylgruppen durch mindestens 1 Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Hydroxy- oder Nitrogruppe oder einen Alkyl-, Alkoxy-oder Phenylalkoxyrest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffato-men im Alkylrest substituiert sein können, oder R2 und R4 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen bilden können und R5 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, ein Phenylrest, ein Phenyl-alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder ein Phe-nyl-cycloalkyl-Rest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cyclo-5 alkylrest ist, wobei die jeweiligen Phenylreste durch mindestens 1 Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
und deren Salze.
io Eine Gruppe von Derivaten, die unter die allgemeine Formel I fallen, sind solche, bei denen n den Wert 1 bis 5 hat,
Y die Äthylen- oder die Äthenylengruppe bedeutet,
Rx ein Wasserstoffatom oder ein organischer Rest mit
15 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist,
,RZ ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
Rs eine Hydroxylgruppe oder eine acylierte oder ver-ätherte Hydroxylgruppe darstellt,
20 R4 für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder für einen 5 bis 8 Kohlenstoffatome im Ring enthaltenden Cyclo-alkyl-alkyl-, Phenyl-alkyl- oder Naphthyl-alkyl-Rest, die 25 jeweils im Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, steht, wobei die jeweiligen Phenyl- oder Naphthylgruppen durch mindestens 1 Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und 30 R5 ein Wasserstoff atom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe oder ein Phenyl-alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest ist, und deren Salze.
Zweckmässigerweise hat n den Wert 2, 3 oder 4, vor-35 zugsweise 3.
Y ist vorzugsweise die Äthylengruppe.
Rj ist ein Wasserstoffatom oder organischer Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Rx sind das Wasserstoffatom, die Methyl-, Äthyl-, n- und Isopropyl-, n-, sek.-40 und tert.-Butyl-, Phenyl-, Benzyl- und die Toluylgruppe, wobei gewöhnlich das Wasserstoff atom und Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt werden.
Geeignete Beispiele für den Rest R2 sind das Wasserstoffatom, die Methyl-, Äthyl- und Phenylgruppe. Vorzugswei-45 se ist R2 ein Wasserstoffatom.
Geeignete acylierte oder verätherte Hydroxylgruppen R3 sind leicht hydrolysierbare Reste, bei denen der Acylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, beispielsweise die Acet-oxygruppe, solche Hydroxygruppen, die durch leicht abspalt-50 bare inerte Reste veräthert sind, wie die Benzylgruppe. Vorzugsweise ist R3 jedoch die Hydroxylgruppe.
Wenn der Rest R4 ein Alkylrest ist, so weist er zweckmässigerweise 4 bis 9 Kohlenstoffatome auf. Derartige Alkylreste mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen können geradketti-55 ge Alkylreste sein, wie die n-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl- und die n-Heptylgruppe, oder sie können durch 1 oder 2 Methylgruppen an dem gleichen Kohlenstoffatom oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen verzweigte Alkylrest darstellen. Demzufolge kann R4 beispielsweise ein Rest -CH2R6, 60 -CH(CH3)R6 oder -C(CH3)2R6 sein, wobei R6 ein geradkettiger Alkylrest ist, so dass der Gesamtkohlenstoffgehalt eines solchen Restes R4 4 bis 9 Kohlenstoffatome ausmacht.
Wenn R4 ein Alkylrest ist, bevorzugt man gewöhnlich geradkettige Pentyl-, Hexyl- und Heptylgruppen. Andere 65 bevorzugte Reste R4 sind die Reste -CH(CH3)R6 und -C(CH3)2R6, wobei R6 die geradkettige Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppe ist.
Wenn der Rest R4 ein Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlen-
5
638190
Stoffatomen ist oder wenn der Rest R4 einen durch einen derartigen Cycloalkylrest substituierten Alkylrest bedeutet, kann dieser Cycloalkylrest zweckmässigerweise 5 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen, wie die Cyclohexylgruppe. Beispiele von geeigneten Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, wenn R4 ein Cycloalkyl-alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest ist, die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- und Amylgruppe.
Wenn die Reste R2 und R4 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen, sind sie zweckmässigerweise die Cyclohexylgruppe.
Wenn der Rest R4 einen Arylrest bedeutet, wie er vorstehend definiert worden ist, sind geeignete Reste R4 die Phenyl-, Phenylmethyl-, Phenyläthyl-, Phenyl-n-propyl-, Phenyl-n-butyl-, Naphthyl-, Naphthylmethyl-, Napthyläthyl-, Naphthyl-n-propyl- und die Naphthyl-n-butylgruppe sowie solche Reste, bei denen die Alkylreste durch 1 oder 2 Methylgruppen am gleichen Kohlenstoffatom oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen verzweigt sein können. In den jeweiligen Phenyl- oder Naphthylgruppen können die vorstehend genannten Reste gewöhnlich durch 1, 2 oder 3 Reste solcher Substituenten substituiert sein, wie sie vorstehend aufgeführt worden sind. Beispiele derartiger Substituenten sind Fluor-, Chlor- und Bromatome sowie Nitro-, Trifluormethyl-, Methyl-, Äthyl-, n- und Isopropyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n- und Isopropoxygruppen. Andere Beispiele derartiger Substituenten sind die Hydroxy- und die Benzyloxy-gruppe. Derartige Arylreste, die Substituenten enthalten,
sind vorzugsweise mono- oder disubstituiert.
Beispiele geeigneter Reste R5 sind das Wasserstoffatom, die Methyl-, Äthyl-, n- und Isopropyl-, n-, sek.- und tert.-Butyl-, Phenyl-, Phenylmethyl-, Phenyläthyl-, Phenyl-n-pro-pyl-, Phenyl-n-butylgruppe und solche Reste, die durch 1 oder 2 Methylgruppen am gleichen Kohlenstoffatom oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen in ihren Alkylanteilen verzweigt sein können. Vorzugsweise ist der Rest R5 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Andere Beispiele für den Rest R5 sind die Cyclohexylgruppe und die vorstehend genannten, durch Phenylgrup-pen substituierten Reste, bei denen die Phenylreste in gleicher Weise wie die R4-Arylreste substituiert sein können.
Der Rest R5 kann auch ein Phenyl-cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest sein, wobei ein geeignetes Beispiel für den Rest R5 die Phenyl-cyclopropyl-gruppe ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können übliche Salze bilden, wenn der Rest Rx oder auch wenn der Rest R5 ein Wasserstoffatom ist. Beispiele derartiger Salze sind Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, zweckmässigerweise Natrium- und Kaliumsalze, und Ammonium- und substituierte Ammoniumsalze. Gewöhnlich handelt es sich bei den Salzen, wenn R5 ein Wasserstoffatom ist, um Alkalimetallsalze.
Eine besonders geeignete Untergruppe von Derivaten der allgemeinen Formel I weisen die allgemeine Formel II auf
CH,-Y-(CH9) 1-C07R
in der
Y, Ri und R5 die bei der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen,
n1 den Wért 2, 3 oder 4 hat,
R\ ein Wasserstoffatom oder die Methyl-, Äthyl- oder Phenylgruppe ist,
Rl4 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet und deren Salze.
Zweckmässigerweise hat in der allgemeinen Formel II n1 den Wert 3.
Rx ist insbesondere ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
Der Rest R\ ist ein Wasserstoff atom oder die Methyloder Äthylgruppe.
Obwohl der Rest Rx4 in der allgemeinen Formel II ein Wasserstoff atom oder ein Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen sein kann, ist er üblicherweise ein Alkylrest mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen. In dem letztgenannten Fall sind geeignete und bevorzugte geradkettige und verzweigtkettige Reste für R*4 die vorstehend beschriebenen geeigneten und bevorzugten Reste für R4, wenn R4 ein Alkylrest mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen ist. Derartige bevorzugte Reste R*4 sind geradkettige Perrtyl-, Hexyl- und Heptylgruppen. Andere bevorzugte Reste R*4 sind die Reste -CH(CH3)R16 und -CCCHj^R^, bei denen der Rest R*6 die geradkettige Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe ist.
Häufig ist der Rest R5 in der allgemeinen Formel II ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe oder ein Phenylalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest.
Vorzugsweise ist R5 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Aus dem vorstehenden ist ersichtlich, dass eine bevorzugte Gruppe von Derivaten der allgemeinen Formel II solche der allgemeinen Formel III sind
OH
in der
Rx die bei der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt,
R\ ein Wasserstoff atom oder die Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet,
R24 einen Alkylrest mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt und
Rx5 für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, und deren Salze.
Zweckmässigerweise ist Rx in der allgemeinen Formel III ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise ein Wasserstoff atom. Geeignete und bevorzugte Reste R24 sind solche, die bei der Erläuterung des Restes Rx4 angegeben sind, wenn R^ ein Alkylrest mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen ist.
Vorzugsweise ist der Rest R^ die Methylgruppe.
Eine andere besonders bevorzugte Untergruppe von Derivaten der allgemeinen Formel I sind solche der allgemeinen Formel IV
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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6
.ch —y— (ch ) i-co r 2 2 n 2 1
2 (iv)
in der
Y, Rj und Rg die bei der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen,
n1 den Wert 2, 3 oder 4 hat,
R*2 ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Äthyl- oder Phenylgruppe ist,
R34 ein Rest der allgemeinen Formel V ist
- T
in der
T eine Bindung oder ein Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, der geradkettig oder durch 1 oder 2 Methylgruppen an dem gleichen Kohlenstoffatom oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen verzweigt ist, und V, W und Z jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, die Nitro-, Trifluormethyl-, Methyl-, Äthyl-, n- oder Isopropyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppe bedeuten und deren Salze.
In der allgemeinen Formel IV hat n1 vorzugsweise den Wert 3.
Zweckmässigerweise ist Rt ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
In der allgemeinen Formel V ist häufig vorzugsweise der Rest T ein Rest -(CH2)q-, wobei q den Wert 0 bis 4 hat. Häufig sind auch die Reste V und W Wasserstoffatome.
In der allgemeinen Formel II ist häufig der Rest R5 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe oder ein Phenylalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder ein Wasserstoffatom.
Vorzugsweise ist der Rest R5 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methylgruppe.
Eine weitere Untergruppe von Derivaten der allgemeinen Formel I sind Derivate der allgemeinen Formel VI
„ _.ï^Nl--OH2-Y-<CR2i„>-C02Rl w
(vi)
in der die verschiedenen Variablen die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen und
R44 einen Rest der allgemeinen Formel VII bedeutet
*CH2\)r
(VII)
in der T die bei der allgemeinen Formel V angegebenen Bedeutungen besitzt und r den Wert 0 bis 3 hat.
Geeignete und bevorzugte variable Reste bei den Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind die bei der all-5 gemeinen Formel II erwähnten.
Der Rest T ist häufig ein Rest -(CH2)q-, wobei q den Wert 0 bis 4 hat. Zweckmässigerweise hat auch r den Wert 1.
Eine Verbindung ist besonders bevorzugt infolge ihrer io vorteilhaften Aktivität. Es handelt sich um die Verbindung l-(6'-Methoxycarbonyl-n-liexyl)-2-[3"-hydroxy-3"-(l"'-me-thyl-n-pentyl)-n-butyl]-4-methyl-l,2,4-triazolidin-3,5-dion des Beispiels 32 in der Tabelle VI.
Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet ein 15 Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 1,2,4-Triazo-lidin-2,5-dions der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX
20
(v)
R* -
25
in der R2, R3, R4 und Rs die bei der allgemeinen Formel I 30 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X
Z-CH2-Y-(CH2)ttC02R1 (X)
35 in der Z ein leicht abspaltbarer Rest ist und Y, n und Rx die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
Zweckmässigerweise ist der Rest Z ein Halogenatom, wie ein Bromatom. Die Umsetzung wird in geeigneter Weise 40 in einem organischen Lösungsmittel, wie Hexamethylphos-phoramid oder dergleichen, in Gegenwart einer Base, wie Natriumcarbonat oder dergleichen, durchgeführt. Im allgemeinen bevorzugt man bei der Verbindung der allgemeinen Formel X einen Rest Ru der kein Wasserstoff atom ist.
45 Falls man die Herstellung eines Derivats der allgemeinen Formel I wünscht, bei dem der Rest Ri ein Wasserstoffatom ist, so gewinnt man ein solches Derivat aus einem zuvor gebildeten Dérivât der allgemeinen Formel I mittels einer üblichen Esterspaltung. Wenn der Rest R3 bei einer Verbin-50 dung der allgemeinen Formel IX eine acylierte oder ver-ätherte Hydroxylgruppe ist, dann wird im Falle, dass ein Derivat der allgemeinen Formel I gewünscht wird, bei dem der Rest R3 die Hydroxylgruppe ist, ein derartiges Derivat mittels üblicher Reaktionen zur Abspaltung der entsprechen-55 den Gruppe aus einem Derivat mit acylierter oder verätherter Hydroxylgruppe als Rest R3 hergestellt. Wenn beispielsweise der Rest R3 die Benzyloxygruppe ist, kann die Benzylgrup-pe glatt durch eine Hydrogenolyse abgespalten werden. Dadurch wird ersichtlich, dass Derivate der allgemeinen For-60 mei I, bei denen der Rest R3 eine acylierte oder verätherte Hydroxylgruppe ist, wertvolle Zwischenverbindungen bei der Herstellung der entsprechenden Derivate der allgemeinen Formel I mit freien Hydroxylgruppe sind.
Nach dieser Umsetzung kann gegebenenfalls der Rest 65 Rj bei den derart gewonnenen Derivaten der allgemeinen Formel I durch übliche Veresterungen und/oder Esterspaltungen variiert werden. Wenn die Reste Ra und/oder R5 Wasserstoff atome bei derartigen Derivaten der allgemeinen
7
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Formel I sind, können in ähnlicher Weise Salze dieser Derivate in üblicher Weise hergestellt werden, indem man beispielsweise das betreffende Derivat der allgemeinen Formel I mit der gewünschten Base umsetzt. Vorzugsweise verwendet man starke Basen, wie Natrium in einem Alkohol, beispielsweise Äthanol, und ähnliche Reagentien, um Salze von Derivaten der allgemeinen Formel I zu erhalten, in der R5 ein Wasserstoffatom ist.
Die Herstellung der Zwischenverbindungen zur Verwendung bei den Verfahren vorliegender Erfindung wird nachstehend näher beschrieben.
Verbindungen der allgemeinen Formel IX kann man dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XII
Reaktionsschema A
1. Na
H2NC02Et
N(C02Et)3
2.
Cl.CC>2Et
10
15
Rc-
1.RgNCO
2.k0h,ho0 < ^ —
NH NH • 2 2
H2°
H N.NHCO Et 2 2
n -h 3.
hci,h2o
(XIII)
Die vorliegende Erfindung stellt ein weiteres bevorzug-(XII) tes Verfahren zur Herstellung von Derivaten der allgemeinen 20 Formel I zur Verfügung, das dadurch gekennzeichnet ist,
dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XV
mit einem Reduktionsmittel unter Bildung einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel IX, in der R2 ein Wasserstoffatom ist und R3 die Hydroxylgruppe bedeutet, umsetzt oder dass man eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel XIII mit einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel XVI umsetzt.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI kann zweckmässigerweise nach dem nachstehend angegebenen Reaktionsschema A durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel X sind entweder bekannte Verbindungen oder lassen sich nach analogen Verfahren herstellen, wie sie für die Herstellung von bekannten Verbindungen angewendet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XII lassen sich durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII
25
Rc
- n'^SsN'
CHj-Y-tCHj^CO^
\ / ir**
(xv)
30
in der Y, n, Rx und R5 die bei der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI
35
40
r
(XVI)
*3
r5- $ • 7 ~ h
\ n ~ h r
mit einer starken Base oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV
in der D einen leicht abspaltbaren Rest darstellt und in der R2, R3 und R4 die bei der allgemeinen Formel I angegebe-45 nen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
(XIII) Die vorstehend genannte Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie in Hexamethylphosphoramid oder in N,N-Dimethylform-amid, bei Raumtemperatur in Gegenwart einer Base, wie 50 Natriumcarbonat oder Natriumhydrid, und einer Alkalimetallionen liefernden Verbindung, wie Alkalimetallhalo-genid. Geeignete Alkalimetallhalogenide sind Natriumjodid und Lithiumjodid.
Geeignete Beispiele für den Rest D sind das Tosylat, 55 das Bromid oder Jodid.
Vorzugsweise ist D der Tosylatrest.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XV können auch durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel XVII
60
(XIV)
herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XIII sind entweder bekannte Verbindungen oder lassen sich in analoger Weise, wie sie bei der Herstellung von bekannten Verbindungen bekannt sind, herstellen. 65
Als Beispiel für ein geeignetes Reaktionsschema zur Herstellung dieser Verbindungen ist das nachstehende Reaktionsschema A angegeben:
-/>
v-
O
(XVII)
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8
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
^-(CH2)n+1 C02R1}
und durch gegebenenfalls anschliessendes Reduzieren der erhaltenen Verbindung, in der Y die Äthenylengruppe ist, zu einer entsprechenden Verbindung, in der Y die Äthylengruppe ist, hergestellt werden.
Diese Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, bei Rückflusstemperatur unter einer inerten Atmosphäre. Es muss darauf hingewiesen werden, dass zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel XV, in der Rx ein anderer Rest als ein Wasserstoffatom ist, gewöhnlich bevorzugt wird, die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel XV herzustellen, in der Rj ein Wasserstoffatom ist, und dann diese Verbindung nach üblichen Verfahren in die gewünschte Verbindung überzuführen. Beispielsweise kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel XV, in der Rj ein Wasserstoff atom ist, durch Behandeln mit Acetylchlo-rid in Methanol in eine Verbindung umwandeln, in der Rx die Methylgruppe ist.
Eine gegebenenfalls vorzunehmende Reduktion kann in üblicher Weise durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVII kann man durch Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII
10 mit einem Oxidationsmittel, wie N204 oder t-Butyl-hypo-chlorit, herstellen.
Diese Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise durch Suspendieren der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel XIII in einem inerten organischen Lösungsmit-15 tel, wie Dichlormethan, bei 0°C und Durchleiten von N204 durch die Suspension oder durch langsames Zugeben eines bekannten Volumens von N204 in Dichlormethan zu der Suspension.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen For-20 mei XIII ist vorstehend dargelegt worden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln IX, XII und XV sind neue Verbindungen. Sie stellen wertvolle Zwischenverbindungen dar, wie es vorstehend beschrieben worden ist.
Es ist für den Fachmann ersichtlich, dass, obwohl die 25 Reaktionsfolgen, die zu den vorstehend beschriebenen aktiven Verbindungen der Formel I führen, besonders vorteilhaft sind, eine Anzahl von Abänderungen bei den Reaktionsfolgen möglich sind. Es wird angenommen, dass diese Abänderungen oder Modifikationen am besten anhand des 30 nachstehenden Reaktionsschemas B veranschaulicht werden können. Die in dem Reaktionsschema durch Pfeile angedeuteten Reaktionen werden wie vorstehend beschrieben oder in einer analogen Weise durchgeführt.
35
Reaktionsschema B
9
638190
Es ist klar ersichtlich, dass die Derivate der allgemeinen Formel I ein asymmetrisches Zentrum besitzen, und dass diese Derivate in zwei enantiomeren Formen vorliegen können. Die Erfindung erstreckt sich auch auf diese isomeren Formen sowie auf deren Gemische. Die verschiedenen isomeren Formen können nach üblichen Verfahren voneinander getrennt werden.
Die Derivate der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Aktivitäten. So hemmen sie beispielsweise die Sekretion des Magensaftes, haben eine Anti-Ulkus-Aktivität und eine cardiovaskuläre Aktivität, beispielsweise eine Wirksamkeit gegen hohen Blutdruck oder eine anti-arrhytmische Aktivität, hemmen die Blutplättchen-Ag-gregation, wirken auf den Respirationstrakt, d.h. sie haben Bronchodilator-Aktivität, und zeigen eine Anti-Fertilitäts-Wirkung und eine Wirkung auf die glatte Muskulatur.
Im allgemeinen kann man sagen, dass die Derivate der allgemeinen Formel I in ihren pharmakologischen Wirkungen den natürlichen Prostanglandinen entsprechen, dass ihre Wirkungen jedoch selektiver sind.
Arzneipräparate mit einem Gehalt an Derivaten der allgemeinen Formel I werden mit pharmakologisch verträglichen Trägermaterialien, Verdünnungsmitteln und/oder Excipienten formuliert.
Selbstverständlich hängt die Konfektionierung der Arzneipräparate von der Art der von dem entsprechenden Derivat der allgemeinen Formel I gezeigten Aktivität ab, sowie von anderen Faktoren, beispielsweise dem Vorzug einer bestimmten Verabreichungsart bei einer bestimmten Therapie.
Die Arzneipräparate können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Lutschbonbons oder als flüssige Präparate, wie orale oder sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, vorliegen.
Tabletten und Kapseln für eine orale Verabreichung können in Einzeldosen vorliegen und enthalten herkömmliche pharmakologisch verträgliche Excipientien, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Zerfallhilfsmittel und verträgliche Anfeuchtemittel. Die Tabletten können in herkömmlicher Weise überzogen werden. Für oral zu verabreichende flüssige Präparate der Arzneipräparate sind zum Beispiel wässrige oder ölige Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Syrupe oder Elixiere, oder auch Trockenpräparate, die mit Wasser oder einem anderen Verdünnungsmittel vor Gebrauch rekonstituiert werden, geeignet. Die flüssigen Präparate können herkömmliche Zusatzmittel enthalten, wie Suspensionshilfsmittel, Emulgiermittel, nichtwässrige Trägermittel, wie Speiseöle, Konservierungsmittel und gegebenenfalls übliche Geschmackskorregentien oder Farbstoffe.
Für eine parenterale Verabreichung werden die Derivate der allgemeinen Formel I in einem sterilen Verdünnungsmittel, je nach Konzentration und Verdünnungsmittel, entweder suspendiert oder gelöst. Die Derivate können für Emulsionen gelöst und steril filtriert werden, bevor sie in eine geeignete Flasche oder Ampulle gefüllt und verschlossen werden. Vorteilhafterweise können auch Adjuvantien, wie Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und/oder puffernde Substanzen, in dem Verdünnungsmittel gelöst werden. Parenterale Suspensionen werden in der gleichen Weise hergestellt, jedoch wird das Derivat in dem Verdünnungsmittel suspendiert und nicht durch Filtrieren sterilisiert. Das Derivat kann durch Behandeln mit Äthylenoxid vor dem Suspendieren in dem sterilen Verdünnungsmittel sterilisiert werden. Vorteilhafterweise setzt man der Suspension eine grenzflächenaktive Verbindung oder ein Netzmittel zu, um die einheitliche Verteilung der Verbindung zu gewährleisten.
Man kann die Arzneipräparate auch als Aerosol oder als feinteiliges Pulver für eine Insufflation herstellen.
Es ist allgemein üblich, die Arzneipräparate von einer geschriebenen oder gedruckten Anleitung für die Verwendung zu begleiten.
5 Die Dosierung der Arzneipräparate hängt natürlich von dem eingesetzten Derivat der allgemeinen Formel I sowie von der Schwere der zu behandelnden Krankheit ab.
Die Arzneipräparate dienen zur Behandlung und/oder zur Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen oder Tieren, io wobei dem betreffenden Mensch oder Tier eine wirksame Menge eines Derivats der allgemeinen Formel I verabreicht wird.
Gewöhnlich werden die Derivate der allgemeinen Formel I vorliegender Erfindung in der Therapie von mensch-15 liehen Erkrankungen eingesetzt.
Die folgenden Reaktionen und Beispiele veranschaulichen die Herstellung von wirksamen Verbindungen der Formel I gemäss dem Reaktionsschema B.
20 Herstellung von Schlüsselverbindungen
A. Herstellung des Äthyl-N-tricarboxylats.
(Vgl. C.F.H. Allen und Alan Bell in dem Buch «Org. Syn. Coll.», Band III, Seite 415).
44 g (1,93 g-Atom) Natrium werden in kleine Stückchen 25 geschnitten und zu einer Lösung von 90 g (1,01 Mol) Ure-than in 1,5 1 wasserfreiem Äther gegeben (das Urethan war zuvor über Nacht unter vermindertem Druck über KOH getrocknet worden).
Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt, dann 3 Stunden 30 unter Rückfluss sieden gelassen und anschliessend in Eiswasser gekühlt. Dann tropft man im Verlauf von 2 Stunden 210 g (1,95 Mol) Chlorameisensäure-äthylester hinzu, rührt das erhaltene Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur und filtriert es anschliessend. Dann wäscht man den 35 Rückstand zweimal mit je 200 ml Äther und verdampft den Äther aus dem Filtrat unter vermindiertem Druck. Der erhaltene ölige Rückstand wird destilliert. Kp. 118 bis 128°C bei 6 Torr. Ausbeute: 86 g.
40 B. Herstellung des Äthyl-carbazats.
(Vgl. C.F.H. Allen und Alan Bell in dem Buch «Org. Syn. Coll.», Band III, Seite 404).
Zu 86 g (0,37 Mol) des Äthyl-N-tricarboxylats, das gerührt und in einem Eisbad gekühlt wird, werden langsam 45 50 g (1,0 Mol) Hydrazinhydrat zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch dreissig Minuten auf dem Wasserbad erhitzt und dann mit 100 ml Äthanol versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird weitere 2 Stunden unter Rühren auf dem Wasserbad erhitzt, dann gekühlt und fil-50 triert. Dann wäscht man den Rückstand mit Äthanol und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man versetzt das erhaltene Öl mit weiterem Äthanol und lässt die erhaltene Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Dann filtriert man das erhaltene Gemisch nochmals, ver-55 dampft dann das Äthanol aus dem Filtrat unter vermindertem Druck und destilliert den erhaltenen öligen Rückstand. Kp. 64 bis 66°C bei 3 Torr. Ausbeute: 68 g. Das Destillat wird nochmals destilliert. Kp. 92 bis 95°C bei 15 Torr. Ausbeute: 60 g.
60
C. 4-Methyl-l,2,4-triazolidin-3,5-dion («Verbindung 2»).
(Vgl. G. Zimmer und W. Deucker in Arch. Pharm., 294 [1961], Seite 370; C.A. 55, [1961], Spalte 22298).
12,0 g (0,115 Mol) des Äthylcarbazats in 60 ml wasser-65 freiem Benzol werden tropfenweise mit 6,5 ml (6,0 g; 0,105 Mol) Methylisocyanat behandelt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 20 Minuten unter Rückfluss sieden gelassen. Dann lässt man die Lösung abkühlen und
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10
versetzt sie mit 50 ml 4-n wässriger Kaliumhydroxidlösung. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 20 Minuten auf etwa 40°C erwärmt. Dann kühlt man die Lösung, säuert sie mit konzentrierter Salzsäure an und dampft sie anschliessend unter vermindertem Druck zu einem weissen Feststoff ein. Der Feststoff wird 2 Stunden in 300 ml Äthanol unter Rückfluss sieden gelassen. Das erhaltene Gemisch wird heiss filtriert. Das Filtrat lässt man abkühlen und filtriert es nochmals. Das hiernach erhaltene Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Man erhält 10,5 g des 4-Methyl-urazols vom Fp. 222 bis 224°C. Die Verbindungen in der nachstehenden Tabelle I werden in analoger Weise hergestellt.
TABELLE I
TABELLE II
o
R
v4
10
15
20
Verbindung
R5
Fp. in °C
1
Ph
204-206
2
Me
222-224
3
Et
184-186
25
Verbindung
Rs ri
Fp. in °C
5
h qshu
91-92
6
Ph c5hn
109-111
7
Me cshu
76-78
8
Et c6h13
50-52
9
Et c5hu gummiartige Verbindung
11
Me c6hi3
75-77
Die Verbindung 4 mit R5 = H ist im Handel erhältlich.
D. 2-(3'-Oxo-octyl)-4-methyl-l,2,4-triazolidin-3,5-dion
(«Verbindung 7»).
Zu einer Lösung von 5,75 g (0,05 Mol) 4-Methyl-1,2,4--triazolidin-3,5-dion in 40 ml wasserfreiem Dimethylform-amid, die bei 75°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt wird, werden anteilsweise 1,575 g (0,055 Mol) Natriumhydrid (als 80prozentige Dispersion in Mineralöl) gegeben. Die erhaltene Lösung wird 30 Minuten bei 75°C gerührt. Zu der Lösung werden dann 6,57 g (0,055 Mol) Oct-l-en-3-on in 20 ml Dimethylformamid zugetropft. Die erhaltene Lösung wird 48 Stunden bei 75°C gerührt. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch, nimmt es in 100 ml Äthylacetat auf und giesst es in 200 ml eiskalte 5-n wässrige Salzsäure. Die wäss-rige Schicht wird abgetrennt und viermal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 5-n-wässriger Salzsäure, mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 6,55 g einer gummiartigen Substanz, die an Silicagel («Kieselgel 60» der Firma Merck, Darmstadt) mit einem Packungsverhältnis von 1:20 mit Chloroform als Eluierungsmittel Chromatographien wird. Man erhält 4,61 g des Triazolidin-3,5--dions als gummiartige Substanz, die sich später verfestigt. Durch Verreiben mit Hexan kann man aus der Rohsubstanz reine Kristalle erhalten, die bei 76 bis 78°C schmelzen.
Die in der nachstehenden Tabelle II angegebenen Verbindungen werden in analoger Weise hergestellt.
E. 2-(3'-Hydroxy-n-octyl)-4-methyl-l,2,4-triazolidin-3,5-dion («Verbindung 23»).
30 0,5 g (21 mMol) 2-(3'-Oxo-n-octyl)-4-methyl-l,2,4-tria-zolidin-3,5-dion werden in 20 ml wasserfreiem Methanol gelöst, und die Lösung wird mit 0,087 g (2,3 mMol) Natriumborhydrid anteilsweise versetzt. Dann rührt man das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur, und dann 35 anschliessend wird das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft. Man löst den erhaltenen gummiartigen Rückstand in 20 ml Wasser, säuert die Lösung mit 5-n wässriger Salzsäure an und extrahiert sie viermal mit je 50 ml Äther. Die vereinigten Extrakte werden dreimal mit je 50 ml 40 Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 0,36 g der in der Überschrift genannten Verbindung als weissen Feststoff vom Fp. 85 bis 88°C.
45 Analyse für CuH21N303:
berechnet: C 54,30 H 8,7 Prozent gefunden: C 54,77 H 8,55 Prozent.
O
so LR. (Nujol, cm-1): 3500, -OH; 1670-1760, N-C-.
NMR (60 MHz, CDC13) x: 6,22 (br. q, 3H, N-CH2,
CH-OH);
6,90 (s, 3H, -N-CHS); 8,0-8,8 [br. m, 11H, (CH2)5, 55 OH];
9,08 (br. t, 3H, CH3).
F. Herstellung der Hept-6-en-säure
CH2=CH—(CH2)4-
-co2h.
60 (Vgl. E.A. Brande, R.P. Linstead und K.R.H. Wool-dridge, in J. Chem. Soc. [London] 1956, Seite 3074).
Zu einer Lösung von 19 g (0,826 g-Atom) Natrium in 250 ml Äthanol bei Raumtemperatur werden unter Rühren 158 g (1,0 Mol) Malonsäure-diäthylester in 100 ml Ätha-65 noi getropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Zu diesem Gemisch werden unter Rühren 100 g (0,671 Mol) 5-Brom-pent-l-en in 50 ml Äthanol getropft. Nach
11
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beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann säuert man das erhaltene Reaktionsgemisch durch Zugabe von 15 ml Essigsäure an und dampft das Äthanol unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird mit 500 ml Äther vermischt und filtriert. Das Filtrat wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, bis es neutral reagiert. Dann trocknet man die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert sie und dampft den Äther unter vermindertem Druck ab. Die erhaltene Flüssigkeit wird destilliert, und man erhält Pent-4-enyl-malonsäure-diäthylester vom Kp. 131 bis 136°C bei 14 Torr in einer Ausbeute von 80 g (Kp. 134°C bei 14 mm nach der Literatur).
80 g (0,351 Mol) Pent-4-enyl-malonsäure-diäthylester werden zu einer Lösung von 120 g (2,143 Mol) Kaliumhydroxid in 75 ml Wasser gegeben, das 15 ml Äthanol enthält. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit etwa 250 ml 5-n Schwefelsäure und etwa 25 ml konzentrierter Schwefelsäure angesäuert. Das erhaltene Gemisch extrahiert man dreimal mit je 200 ml Äther. Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit je 200 ml Wasser und zweimal mit je 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird bei einer Badtemperatur von 160°C und einem Druck von 20 Torr decarboxyliert. Man erhält 38,2 g Hept-6-en-säure vom Kp. 120°C bei 20 Torr (Kp. 74°C bei 0,5 Torr nach der Literatur).
G. (a) Herstellung des l-(6'-Methoxycarbonyl-n-hexyl)-4--methyl-1,2,4-triazolidin-3,5-dion («Verbindung 26»),
^tcH2)6c°2Me
)
/
ch3-*x t cr
(2)
Durch eine auf 0°C gekühlte Suspension von 23,0 g (0,2 Mol) 4-Methyl-l,2,4-triazolidin-3,5-dion in 250 ml Dichlormethan wird Distickstofftetroxid durchblasen gelassen, bis man eine klare homogene tiefrote Lösung erhält. Diese Lösung wird dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 4-Methyl-l,2,4-triazolidin-3,5-dion vom Fp. 105°C (Zersetzung).
Zu 23,0 g (0,2 Mol) 4-Methyl-l,2,4-triazolidin-3,5-dion, das in 200 ml Benzol gelöst ist, werden 23,0 g (0,18 Mol) Hept-6-ensäure in 100 ml Benzol zugetropft. Die erhaltene Lösung lässt man in Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss sieden, bis man nach etwa 60 Minuten eine blassgelbe Lösung erhalten hat. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einer lOprozentigen Lösung von Acetylchlorid in 300 ml Methanol gelöst. Die Lösung lässt man 5 Stunden unter Rückfluss sieden, rührt sie über Nacht bei Raumtemperatur und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand in einer Ausbeute von 44 g wird an 900 g Silicagel («Kieselgel 60») unter Verwendung von Chloroform und Gemischen aus Chloroform und Methanol mit bis zu 5 Prozent ansteigenden Mengen Methanol als Eluierungsmittel chromatogra-phiert.
Man erhält 19,1 g der in der Überschrift genannten Verbindung vom Fp. 55 bis 57°C.
Analyse für ChH17N304:
berechnet: C 51,76 H 6,71 N 16,46 Prozent gefunden: C 51,55 H 6,56 N 16,59 Prozent. NMR (CDC13) t: 0,8-1,2 (br. s, IH, N-H); 5 4,37 (m, 2H, CH = CH);
5,97 (br. d, 2H, N-CH2-); 6,40 (s, 3H, -C02CH3); 7,00 (s, 3H, N-CHg); 7,5-8,8 [br. m, 6H, -(CH2)3-]. O O
10
LR. (cm-1): Massenspektrum:
1760, -N-C, 1670-1740, N-C, C02Me. gefunden 255,1243 berechnet 255,1219.
15 (b) Herstellung von l-(6'-Methoxycarbonyl-n-hexyl)-4-me-thyl-1,2,4-triazolidin-3,5-dion.
12,4 g (0,0486 Mol) l-(6'-Methoxycarbonyl-n-hex-2-enyl)--4-methyl-l,2,4-triazolidin-3,5-dion werden in 200 ml Dime-thoxyäthan gelöst und mit 3 g eines lOprozentigen Palla-20 dium-Kohle-Katalysators versetzt. Das erhaltene Gemisch wird bis zur Aufnahme von etwa 1100 ml Wasserstoff hydriert. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch durch einen Kieselgur-Filter filtriert.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. 25 Man erhält 12,3 g der in der Überschrift genannten Verbindung vom Fp. 80 bis 81°C.
Analyse für CuHlgN304:
berechnet: C 51,35 H 7,44 N 16,33 Prozent 30 gefunden: C 51,12 H 7,71 N 16,38 Prozent. NMR (CDCI3) 6,39 (s); 6,48 (m, 5H, -C02CH3, -N-CH2-);
6,97 (s, 3H, N-CH3);
7,73 (m, 2H, -CH2C02Me); 35 9,07-9,78 [br. m, -(CH2)4-, 8H],
o
IR (Nujol) cm-1: Massenspektrum:
40
1660-1780, N-C gefunden 257,1377 berechnet 257,1375.
C02Me.
H. Herstellung von l-(p-Toluolsulfonyl)-3-cyclohexyl-butan-
-3-0I.
Zu einer Aufschlämmung von 33 g (0,5 Mol) Zink in 45 50 ml Benzol und einem kleinen Jodkristall, die man zum Sieden unter Rückfluss erhitzt, gibt man vorsichtig 40 ml eines Gemisches aus 37 g (0,294 Mol) Cyclohexylmethylke-ton, 84 g (0,5 Mol) Bromessigsäure-äthylester und 50 ml Benzol. Nach Einsetzen der Reaktion wird der Rest des 50 Gemisches derart zugegeben, dass die Reaktionslösung beim Sieden unter Rückfluss bleibt. Nach der vollständigen Zugabe des Ketongemisches lässt man das erhaltene Reaktionsgemisch weitere 60 Minuten unter Rückfluss sieden, kühlt es anschliessend und giesst es in 200 ml eiskalte 20prozen-55 tige Schwefelsäure. Die erhaltene Lösung extrahiert man viermal mit je 200 ml Äther. Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit je 250 ml Wasser, dann zweimal mit je 250 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, bis der Ex-60 trakt neutral reagiert, der anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert wird. Nach dem Eindampfen des Filtrats unter vermindertem Druck erhält man 97 g eines Öls, das destilliert wird. Man erhält 36 g 3-Cyclo-hexyl-3-hydroxy-buttersäure-äthylester vom Kp. 90 bis 94°C 65 bei 0,05 Torr.
Zu einer Aufschlämmung von 6,39 g (0,168 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml Äther tropft man unter Stickstoffatmosphäre und unter Eisbadkühlung 36 g (0,168
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12
Mol) 3-Cyclohexyl-3-hydroxybuttersäure-äthylester in 100 ml Äther hinzu. Nach Beendigung der Zugabe des Esters lässt man das erhaltene Gemisch 60 Minuten unter Rückfluss sieden und kühlt es anschliessend in einem Eisbad. Überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zersetzt man durch anschliessendes Zutropfen von 7 ml Wasser, 7 ml einer lOprozentigen Natriumhydroxidlösung und 21 ml Wasser. Dann filtriert man das Reaktionsgemisch, wäscht den Filterkuchen zweimal mit je 100 ml Äther und das Filtrat einmal mit 250 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung und trocknet die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Filtrieren des Gemisches und Abdampfen des Äthers unter vermindertem Druck erhält man 25 g 3-Cyclohexyl--butan-l,3-diol als Öl.
NMR (CDClj) x: 5,51 (IH, -OH); 6,26 (br. m, 3H, -OH, CH2-OH);
8,0-9,5 (br. m); 8,92 [s, 16H, -(CH2)6-, -CH-, CH3].
IR (cm-1): 3500, -OH.
25 g (0,145 Mol) 3-Cyclohexyl-butan-l,3-diol werden in 130 ml Pyridin gelöst und unter Rühren auf 0°C gekühlt. Dann fügt man anteilsweise 29 g (0,152 Mol) Toluolsulfonyl-chlorid hinzu und rührt das erhaltene Reaktionsgemisch 45 Minuten bei 0°C.
Dann lässt man das Reaktionsgemisch 15 Stunden im
Kühlschrank stehen und giesst es dann in 200 ml Eiswasser. Dann extrahiert man das erhaltene Reaktionsgemisch 3 X mit je 200 ml Äther, vereinigt die Extrakte, wäscht sie zweimal mit je 200 ml lOprozentiger Salzsäure, dreimal mit je 200 ml 5 gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet sie anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 45 g einer gummiartigen Substanz, die mit 200 ml Petroläther vom Siede-10 bereich 60 bis 80°C vermischt und unter Rühren allmählich auf — 78°C gekühlt wird. Anschliessend dekantiert man den Petroläther. Restlichen Petroläther entfernt man anschliessend durch Abdampfen unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur, und man erhält 40 g l-(p-Toluolsulfonyl)-15 -3-cyclohexyl-butan-3-ol als gummiartige Substanz.
Analyse für Ci7H2GS04:
berechnet: C 62,56 H 8,03 S 9,80 Prozent gefunden: C 62,36 H 7,99 S 9,40 Prozent. 20 O
IR (em-1): 3600, OH; 1190, 1180, -S-( O V CH3.
Ii vy o
In der nachstehenden Tabelle V sind weitere Hydroxy--äthylester und entsprechende Tosylate angegeben, die in analoger Weise hergestellt worden sind.
25
TABELLE V
Charakteristische Daten einiger 3-Alkyl-(Aryl)-3-hydroxy-alkansäure-äthylester (4) und l-(p-Toluolsulfonyl)-3-alkyl)--(aryl)-alkan-3-ole (3):
co2°2h5
(«Verbindung 28»)
R,
(«Verbindung 27»)
Rd
Ester (28) Rs
Kp. °/Torr
Tosylat (27) Analyse, gef. (ber.) H S
I.R. cm.1 -OH -OTS
Ç6H13-
c4h9
O
Me-^-
ch3-ch3-
ch3-
ch3-
ch3-
ch3-
ch,-
84-88/0,1 92-96/0,1
102-106/0,5
84-86/0,1
90-94/0,05
116-118/0,07
50-54/0,05
62,39 (62,18) 8,89 (8,59) 9,27 (9,76)
63,64 (63,74) 6,37 (6,29) 9,78 (9,99)
64,66 (64,66) 7,11 (6,63) 8,94 (9,57)
62,05 (62,18) 9,04 (8,59) 9,31 (9,76)
62,36 (62,56) 7,99 (8,03) 9,40 (9,80)
64,95 (64,66) 6,65 (6,63) —
3550 1180 breit
3580 1185, 1195
3600 1190 breit
3600 1180, 1190
3600 1185, 1195
3550 1185, 1195
61,55 (59,14) 7,61 (7,09) 10,95 (11,25) 3550 1185, 1190
C9H19~
CH3- 132-134/0,05 64,82 (64,8) 9,57 (9,25) 8,6 (8,64)
3550 1180, 1190
13
TABELLE V (Fortsetzung)
638190
Ester (28) Tosylat (27)
Analyse, gef. (ber.) LR. cm.1
R4 Ra Kp. °/Torr C HS -OH -OTS
Me^jÖV- CH3-2 67>26 (67,32) 8,19 (8.22)1 — 3400 1180, 1190
CH3-3 3550 1180, 1190
-<D- CH3- 102-104/0,05 — — — 3600 1185, 1195
PI1CH2O~/oV" CH3- gummiartige — — — 3550 1180 breit
Substanz
1 Analyse des Diols wegen Zersetzung des Tosylats
2 nicht gereinigt infolge Zersetzung
Beispiel 1
(a) Herstellung von l-(6'-Methoxycarbonyl-n-hexyl)-2-(3"--hydroxy-3"-methyl-n-nonyl)-4-methyl-l,2,4-triazolidin--3,5-dion («Verbindung 29») (1. Verfahren).
(CH2)6C02Me
C6h13
Zu einer Lösung von 6,428 g (0,025 Mol) l-(6'-Methoxy-carbonyl-n-hexyl)-4-methyl-1,2,4-triazolidin-3,5-dion («Ver-bindung 26») in 40 ml Hexamethylphosphoramid werden 3,18g (0,03 Mol) Natriumcarbonat, lg (0,007Mol) Natrium-jodid und 8,204 g (0,025 Mol) l-(p-Toluolsulfonyl)-3-methyl--nonan-3-ol in 30 ml Hexamethylphosphoramid gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 70 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in 200 ml Wasser gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit lOprozentiger Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden dreimal mit je 250 ml Wasser und dann dreimal mit je 250 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren des Gemisches und Eindampfen des Filtrats unter vermindertem Druck erhält man 0,54 g einer gummiartigen Substanz, die an 500 g Silicagel («Kieselgel 60») unter Verwendung von Chloroform mit bis zu 2 Prozent steigenden Mengen Methanol als Eluierungsmittel chromatographiert wird.
Man erhält 2,95 g der in der Überschrift genannten Verbindung als gummiartige Substanz.
Analyse für C21H39N3Os:
berechnet: C gefunden: C NMR (CDC13)
60,99 H 9,51 N 10,16 Prozent 60,51 H 9,72 N 10,05 Prozent. 6,35 (s), 6,36 [m, 7H, -C02CH3, (N-CH2)2];
6,96 (s, 3H, -N-CH3);
7,46-7,84 (3H, CH2-C02Me; -OH);
8,01-8,90 (m); 8,81 (s);
9,11 [m, 26H, -(CH2)10-, CH3-C-OH,
-CHjCHy.
3 Diol chromatographisch gereinigt
4 chromatographisch gereinigt.
O
25
IR (cm-1):
30 Massenspektrum:
3500, -OH; 1770 -N-C-; 1680-1740 O
II
-N-C-, C02Me.
berechnet M+ 413,2769 gefunden M+ 413,2829.
35
40
45
(b) Herstellung von l-(6'-Methoxycarbonyl-n-hexyl)-2-(3"-~hydroxy-3"-cyclopropyl-n-butyl)-4-methyl-l,2,4-triazoli-din-3,5-dion («Verbindung 35») (2. Verfahren).
(CH2)6CO2CH3
ch3_n \
ë
(6)
Zu einer Lösung von 2,0 g (0,0078 Mol) l-(6'-Methoxy-carbonyl-n-hexyl)-4-methyl-l,2,4-triazolidin-3,5-dion in 20 ml 50 N,N-Dimethylformamid werden unter Rühren bei Raumtemperatur anteilsweise 0,26 g (0,0087 Mol) Natriumhydrid als 80prozentige Dispersion in Mineralöl gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 2,3 g (0,017 Mol) wasserfreiem Lithiumjodid ver-55 setzt. Das erhaltene Gemisch wird weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 2,22 g (0,0078 Mol) l-(p-Toluolsulfonyl)-3-cyclopropyl-butan-3-ol in 20 ml N,N-Dimethylformamid versetzt. Dann rührt man das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei 50°C und giesst es anschlies-60 send in 200 ml Wasser. Dann säuert man das erhaltene Gemisch mit lOprozentiger Salzsäure an und extrahiert es dreimal mit je 250 ml Äthylacetat. Die vereinigten Extrakte werden dreimal mit je 250 ml Wasser und zweimal mit je 250 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über 65 wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3,51 g einer gummiartigen Substanz, die an 200 g Silicagel («Kieselgel 60») unter Verwendung von
638190
14
Chloroform mit bis zu 2 Prozent ansteigenden Mengen Methanol als Eluierungsmittel chromatographiert wird. Man erhält 558 mg der in der Überschrift genannten Verbindung als gummiartige Substanz.
Die in der nachstehenden Tabelle VI aufgeführten 1,2,4--trisubstituierten l,2,4-Triazolidin-3,5-dione werden entweder nach dem ersten oder nach dem zweiten Verfahren in analoger Weise hergestellt, mit der Massgabe, dass 1.) die Säuren (R = Wasserstoff) nach dem in Beispiel 2 angegebenen Verfahren und 2.) die ungesättigten olefinischen Verbindungen (Y ist die Äthylengruppe) nach dem Verfahren des Bei-5 spiels 3 hergestellt werden.
Die charakteristischen Daten für diese Verbindungen sind im Anschluss an das Beispiel 3 aufgeführt.
TABELLE VI 1,2,3-trisubstituierte 1,2,4-Triazolidin-3,5-dione
R, ? ra,-Y-(CH ) CO-R,
. 5vsi' 2 2 n 2 1
Nr.
Ri
RÜ
Rs
Ri
Rs
Y
n
Verfahren
29
ch3
ch3
oh c6h13
chs ch2-ch2
3
1
30
ch3
ch3
oh c6hs ch3
ch2-ch2
3
1
31
ch3
ch3
oh cgh5ch2
ch3
ch2-ch2
3
1
32
33
34
35
36
37
38
ch3
ch3 ch3 ch3 ch3 ch3
ch,
ch,
ch,
CH,
ch,
ch,
CH.,
ch,
OH OH
OH OH OH OH OH
ch3 c4h9ch-
o <§>-
A.
Me
CgHjg
MeO
39
ch3
ch3
oh
40
ch3
ch3
oh chs
41
h ch3
oh c6h13
42
h ch3
oh c6h5
43
ch3
ch3
oh cShjj
44
h ch3
oh c6h13
45
ch3
ch3
oh qh13
46
ch3
ch3
oh c6h13
47
ch3
ch3
oh c6h13
48
h ch3
oh c6hI3
49
ch3
ch3
oh c6h13
chs ch,
ch3
ch3 ch3 ch3
ch,
CH
CH
©
ch2-ch2
ch2-ch2 ch2-ch2
ch2-ch2
ch2-ch2
ch2-ch2 ch=ch
PhCH,
CH2-CH2
ch2-ch2
ch=ch
3 3
3 3 3 3 3
3 3
1 1
1
2 1 1 1
ch3
ch2-ch2
3
1
ch3
ch2-ch2
3
1
ch3
ch2-ch2
3
—
ch3
ch2-ch2
3
—
ch3
ch=ch
3
1
ch3
ch=ch
3
—
o ch2-ch2
3
1
Ph ch2-ch2
3
1
15
638190
Beispiel 2
Herstellung von l-(6'-Carboxy-n-hexyl)-2-(3"-hydroxy-3" -methyl-n-nonyl)-4-methyl-l,2,4-triazolidin-3,5-dion («Verbindung 41»),
ß^^(CH2)6C02H
NMR( CDC13) x:
ch3- nc ho
,ch3 ^6*13
10 IR (cm-1):
Zu einer Lösung von 2,423 g (0,006 Mol) l-(6'-Meth-oxycarbonyl-n-hexyl)-2-(3"-hydroxy-3"-methyl-n-nonyl)-4--methyl-l,2,4-triazolidin-3,5-dion («Verbindung 5») in 100 ml Methanol werden 30 ml einer lOprozentigen wässrigen Na-triumcarbonatlösung gegeben. Das Gemisch wird 18 Stunden unter Rückfluss am Sieden gehalten, dann gekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird anschliessend mit lOprozentiger Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit je 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach dem Eindampfen des Filtrats unter vermindertem Druck erhält man 2,404 g der in der Überschrift genannten Verbindung als gummiartige Substanz.
Massenspuktrum:
15
Verbindung 32 NMR (CDClg) x:
20
25
IR (cm-1):
30 Massenspektrum
2,75 (s, 5H, -C6H5); 6,32 (m); 6,35 (s, 7H, (N-CH2)2, C02CH3); 6,96 (s, 3H, -N-CH3);
7,23 (s, 2H, C6H5CH2-); 7,54 (s); 7,70 (t, 3H, -OH, CH2C02Me); 8,09-9,08 (m); 8,81 [s, -(CH2)5-, CH3-C-OH, 13H],
o
.11
3500, -OH; 1765, -N-C, 1680-1745, o
,11
N-C, C02CH3.
berechnet ^^^,05: 419, 2420 gefunden M+ 419,2429.
6,32 (m); 6,34 [s, 7H, (n-CH2)2, C02CH3];
6,95 (s, N-CHg, 3H);
7,75 (m, 3H, -OH, CH2C02Me); 8,1-9,4 (m); 8,88 [s, 26H, -(CH2)8-, CH-CH3, CH3-C-OH, CH3-CH2].
o
II
3500, -OH; 1765, -N-C, 1740, C02Me, o
■ii
1685-1710, N-C.
berechnet C21H39N305: 413,2889
gefunden M+ 413,2959.
Beispiel 3
Herstellung von l-(6'-Methoxycarbonyl-n-hex-2-enyl)-2-(3"--hydroxy-3"-methyl-n-nonyl)-4-methyl-l,2,4-triazolidin-3,5--dion («Verbindung 43»)
wird nach dem ersten Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung von l-(6'-Methoxycarbonyl-n-hex-2-enyl)-4-methyl--l,2,4-triazolidin-3,5-dion anstelle von l-(6'-Methoxycarbo-nyl-n-hexyl)-4-methyl-l,2,4-triazolidin-3,5-dion durchgeführt.
Charakteristische Daten der in Tabelle VI genannten Verbindungen
Verbindung 30 NMR (CDC13) x:
IR (cm4):
2,45-2,82 (br. m, 5H, -C6H5);
6,295; 6,30-6,77 [br. m, 7H, -C02CH3,
-(N-CH2)2-];
7,015 (N-CH3, 3H);
7,25 [s, IH, -OH (ausgetauscht mit
D20)];
7,51-8,09 (m); 8,41 (s); 8,69 (br. s, 15H).
o ii
3500, -OH; 1660-1770, N-C-, C02Me,
o
N-C-.
Massenspektrum für C21H31N305:
berechnet M+ 405,2252 gefunden 405,2258.
Verbindung 31 Analyse für C^H^N^: berechnet: C 62,99 gefunden: C 62,51
H 7,93 N 10,02 Prozent H 8,23 N 9,96 Prozent
Verbindung 33 NMR (CDC13) x:
35
40
IR (cm-1):
45
Massenspektrum:
6,31 (s); 6,37 [m, 7H, Co2Me,
-(N-CH2)2-] ;
6,93 (s, 3H, N-CH3);
7,67 (m, 3H, -OH, CH2C02Me);
7,98-9,30 (m);
8,86 [s, 24H, -(CH2)10-, CH-CH2, CH3-C-OH].
o
.11:
3500, -OH; 1760, N-C; 1680-1740,
o
II
N-C, C02Me.
berechnet M+ C21H37N305: 411,2647 gefunden M+ 411,2690.
50 Verbindung 34 Analyse für C22H33N305:
berechnet: C 62,99 H 7,93 N 10,02 Prozent gefunden: C 63,34 H 7,71 N 10,08 Prozent NMR (CDC13) x: 2,60-2,93 (m, 4H, CeH4);
6,33 (s, 3H, -C02CH3);
6,58 [br. t, 4H, (-NCH2)2]; 7,04 (s, 3H, -N-CH3);
7,66 (s); 7,50-8,68 (br. m); 8,45 [s, 19H, C6H5-CH3, -OH; (-CH2-)6, CH3-].
o
55
60
65
IR (cm-1): 3550, -OH; 1680-1770, N-C, C02CH3,
o
II
N-C-.
Massenspektrum für CmHojNoOs: berechnet M+ 419,2420
gefunden M+ 419,2446.
638190
16
Verbindung 35 NMR (CDClg) t:
IR (cm-1):
6,00-6,77 (br. m); 6,35 [s, 7H, (N-CH2)2, -C02CH3]; 6,96 (s, 3H, N-CH3); ~ 7,69 (br. t, 3H, -OH, CH2C02Me); 8,0-9,37 (br. m); 8,82 [s, 14H, (CH2)5, s CH3, CH^];
9,4-9,8 [br. m, 4H, (CH,),].
o
II
3500, -OH; 1760, -N-C, 1720, -COaMe; io o
1690, -N-C. Massenspektrum berechnet 396,2247 gefunden 369,2246.
Verbindung 36 Analyse für C,,H,,N,0,: berechnet: C 63,27 gefunden: C 62,90 NMR (60 MHz, CDC1S) x:
IR (cm-1):
Verbindung 37 Analyse für C22H33N306: berechnet: C 60,67 gefunden: C 60,49 NMR (60 MHz, CDC13) x:
IR (cm-1):
H 9,95 N 9,22 Prozent H 9,74 N 9,26 Prozent 6,0-6,45 (m);
6,35 [s, (N-CH2)2, -C02CH3); 6,95 (s, 3H, N-CH3); 7,5-7,85 (m, 3H, CH2C02CH3, OH);
8,0-8,8 (br. m, 29H);
9,1 (br. t, 3H, -CH3). 3550, -OH;
o
IR (cm-1):
Verbindung 38
NMR (60 MHz, CDC13) x:
C02CH3.
2,0-2,62 (m, 7H, -C10H7); 4,62 (br. q, 2H, -CH = CH); 5,93-6,13 (br. m, 2H, -CH2-CH = CH);
6,34 (s);
6,23-6,60 (br. m, 6H, C02CH3, N-CH2, OH);
7,18 (s, 3H, -NCH3);
7,62-8,50 (br. m); 8,34 (s, 11H).
o
II
3500, -OH, 1660-1780, N-C,
o
II
N-C.
Verbindung 39
NMR (CDC13, 60 MHz) x:
IR (cm-1):
15
Massenspektrum:
20
Verbindung 40
NMR (CDClj, 60 MHz) x:
25
o
1680-1780, N-C, -C02Me, N-C-.
H 7,64 N 9,65 Prozent H 7,92 N 9,52 Prozent 2,6-3,25 (m, 4H, -C6H4); 6,2 (s, 3H, -OCH3); 6,35 (s, 3H, C02CH3);
6,4-6,8 [m, 4H, (N-CH2)2]; 7,05 (s, 3H, N-CH3); 7,45 (br. s, IH, -OH);
7,6-8,2 [br. m, CH,-C(OH),
CH2C02Me];
8,2-8,9 (br. m);
8,46 [s, 11H, (CH^
CH3-C-OH].
3500, -OH;
o o
II 1!
1660-1780, N-C, C02Me, N-C.
IR (cm-1):
30
Massenspektrum:
35
Verbindung 41 Analyse für C20H37O5N3: berechnet: C 60,13 gefunden: C 59,61 40 NMR (60 MHz, DMSO) x:
45
IR (cm-1):
50
Massenspektrum:
55
Verbindung 42 Analyse für C20H29N3O5: 60 berechnet: C 61,36 gefunden: C 60,93 NMR (60 MHz, CDC13) x:
65
2,47-3,15 (m, 4H, C6H4); 6,36 (s); 6,36-6,74 (br. m); 6,90 (br. s);
7,04 [s, 11H, -CO^CHj, -(NCH2)2, -OH, -N-CHJ; 7,55-8,15 (br. m);
8,30-8,90 (br. m); 8,50 [s, 15H, (CH^g, -CHS].
o
II
3500, -OH; 1660-1780, N-C-, o
II
C02Me, N-C-; 1602, aromatisch.
berechnet M+ 423,2170 gefunden 423,2198.
6,12-6,58 (br. m);
6,30 [s, 7H, (N-CH2)2,
-C02CH3];
6,91 (s, 3H, -N-CHs);
7,50-8,90 (br. m); 8,70 (s, 19H).
o
II
3500, -OH; 1760, N-C;
o
II
1680-1740, N-C, C02Me. berechnet M+ 343,2107 gefunden 343,2097.
H 9,33 N 10,52 Prozent H 9,57 N 10,38 Prozent 6,2-6,7 [br. m, 4H, (N-CH2)2]; 7,09 (s, 3H, N-CH3); 7,81 (br. t, 2H, CH2, C02H); 8,2-9,4 (br. m); 9,93 (s); 9,12 [br. t, 26H, (-CH2-) CH2CH3],
o
'f ) 10; CHj,
IR (cm-1):
2500-3500, OH; 1770, N-C-o
II
1660-1760, N-C-, C=0.
i o
berechnet 399,2734 gefunden 399,2688.
H 7,47 N 10,73 Prozent H 7,62 N 10,72 Prozent 2,5-2,85 (br. m, 5H, -C6H5); 3,72 (br. s, 2H, C02H, OH); 6,15-6,85 [br. m, 4H, (N-CH2)2]; 7,05 (s, 3H, N-CH3); 7,50-8,15 (br. m);
8,44 (s); 8,72 (br. s, 15H). 2500-3500, -OH; 1660-1780,
17
638190
O
O
Massenspektrum:
n-c, , n-c.
O
berechnet 391,2107 gefunden M+ 391,2116.
oh i
ch2-c-c5h10];
i ch3
9,1 (m, 3h, ch2-ch3).
O
Verbindung 43
NMR (60 MHz, CDC13) x: 3,92-4,92 (m, 2H, CH=CH);
5,84 d, 2H, J=5 Hz, CH2-CH = CH-);
6,26 (m); 6,30 (s, 5H, -N-CH2, -C02CH3);
6,91 (s, 3H, N-CH3); 7,55-8,82 (m);
8,76 (s); 9,06 (m. 25H).
O
10
IR (cm-1):
I
Massenspektrum:
3500, oh; 1680-1780, (n-c)2,
co2ch3.
15
IR (cm-1):
Massenspektrum:
Verbindung 47 Analyse für C27H43N305 berechnet: C 66,23 gefunden: C 65,96 NMR (CDC13, 60 MHz) x:
3600, OH; 1770, N-C;
O
1770-1750, N-C, C02Me. berechnet 326,1716. Kein M+ gefunden
(für M+ -C6H13) 326,1700
20
25
Verbindung 44
NMR (CDC13, 60 MHz) x: 4,20-4,60 (br. m, 2H, CH=CH);
4.90 (br. s, 2H, -C02H, -OH); 30 5,85 (br. d, 2H, N-CH2);
6,10-6,45 (m, 2H, N-CH2);
6.91 (s, 3H, N-CH3); 7,50-9,20 (br. m);
8,77 (s); 9,08 (br. t). 35
O
IR (cm-1): Massenspektrum:
IR (cm-1):
Massenspektrum:
Verbindung 45
NMR (CDC13, 60 MHz) x:
IR (cm-1):
Massenspektrum:
Verbindung 46
NMR (CDClj, 60 MHz) x:
2600-3500, -OH; 1760, N-C; O O
II II'
1660-1750, N-C, C-O. berechnet 397,2577 gefunden 397,2573.
5,5-5,7 (br. t, IH, CH-N); 6,1-6,65 [br. t, 4H, (-NCH2)2]; 6,35 (s, 3H, C02CH3);
7,55-7,85 (m, 3H, CH2C02CH3, OH);
7,85-9,0 [m, 33H, -(CH2)4, C5Hi0-CH-N, (CH2)6, CH3]; 9,1 (m, 3H, CH2CH3). 3500, OH;
O
II
1660-1780, (N-C)2, C02CH3. berechnet M+ 481,3516 gefunden M+ 481,3539.
Verbindung 48 40 NMR (CDC13, 60 MHz) x:
45
50
IR (cm-1):
55
Massenspektrum:
60 Verbindung 49 NMR (CDC13, 60 MHz) x:
2,55-2,65 (m, 5H, C6H5);
6,05-6,5 [br. t, 4H, (-NCH2)2];
6,33 (s, 3H, C02CH3); 65
7,55-7,85 (m, 3H, CH2C02CH3,
OH);
7,85-9,0 [m, 23H, -(CH2)4-, IR (cmJ):
berechnet M+ 475,3008 gefunden M+ 475,3027.
h 8,85 n 8,58 Prozent h 8,56 n 8,26 Prozent 2,6-2,9 (m, 4h, cflh4); 6,0-6,45 [br. t, 4h, -(nch2)2]; 6,35 (s, 3h, c02ch3); 7,5-7,8 (m, 3h, ch2c02ch3, oh);
7,6 (s, 3h, c6h4ch3); 7,8-9,0 [m, 23h, -(ch2)4-,
oh i
ch2-c-c5hl0];
i ch3
9,1 (m, 3h, ch2ch3).
O
II
3500, oh; 1680-1780, (n-c)2,
co2ch3.
berechnet M+ 489,3203 gefunden M+ 489,3237.
2,6-2,9 (m, 4H, C6H4); 4,1 (s, 1H, C02H);
6,05-6,4 [br. t, 4H, -(NCH2)2]; 7,65 (s, 3H, C6H4CH3); 7,65-7,8 (3H, CH2C02CH3, OH); 7,8-9,0 [m, 23H, -(CH2)4,
OH
i
CH2-C-C5H10];
i
CH3
9,1 (m, 3H, CH2CH3).
3400, OH, C02H; 1680-1780,
O
II
(N-C)2, CO2H.
berechnet M+ 475,3046 gefunden M+ 475,3046.
2,68 (br. s, 5H, -C6H5);
4,02-5,04 (br. m, 2H, CH=CH);
5.34 (br. s, 2H, CH2Ph); 5,62-6,05 (br. m, 2H, N-CH2-); 6,18-6,44 (br. m);
6.35 (s, 5H, N-CH2, -C02CH3); 7,50-9,30 (br. m); 8,82 (s, 25H). 3550, -OH;
638190
o o
Il il
1660-1770, N-C-, COzMe, N-C-. Massenspektram: berechnet M+ 487,3046
gefunden 487,3071.
Pharmakologische Versuche.
Wirkung als Bronchodilator.
Die Derivate werden auf ihre Fähigkeit untersucht, die durch 5-Hydroxy-tryptamin oder Histamin induzierte Bron-chokonstriktion bei anästhesierten, künstlich beatmeten Meerschweinchen zu hemmen (vgl. H. Konzett und R. Ross-ler in Arch. Exp. Arth. Pharmak. 195 [1940], Seite 71).
In der nachstehenden Tabelle VII sind die EDS0-Werte in (Ag/kg Körpergewicht für die Hemmung der Broncho-konstriktion für eine Anzahl von Triazolidin-3,5-Dion-Deri-vaten nach intravenöser Verabreichung angegeben.
18
TABELLE VII Verbindung ED50 pg/kg, i.V.
5
29
31
32
33 43 21
Wirkimg gegen eine Blutplättchen-Aggregation:
l-(6'-Äthoxycarbonyl-n-hexyl)-2-(3"-hydroxy-n-octyl)-4-20 -methyl-l,2,4-triazolidin-3,5-dion («Verbindung 21») hemmt die durch Collagen induzierte Aggregation von Blutplättchen in einem blutplättchenreichen Plasma beim Menschen.
2,6 37 0,74 2,6 1,9 3,4 4,0
v
Claims (15)
- 638190
- 2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin n, Y und Rj bis R4 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XV):h~-y-(ch,)co,rU-Ho in der Y, n, R: und Rs die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVI)(XVI)in der D ein leicht abspaltbarer Rest ist und R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 1,2,4--Triazolidin-3,5-Dions der allgemeinen Formel (I)CH~—Y-(CH,) CO-R.Vin der n den Wert 1 bis 5 hat,Y die Äthylen- oder Äthenylengruppe bedeutet,Rj ein Wasserstoffatom oder ein organischer Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist,R2 ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,Rs eine Hydroxylgruppe oder eine acylierte oder ver-ätherte Hydroxylgruppe darstellt,R4 für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder für einen 3-8 Kohlenstoff atome im Ring enthaltenden Cyclo-alkyl-alkyl-, Phenyl-alkyl- oder Naphthyl-alkyl-Rest, die jeweils im Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen,steht, wobei die jeweiligen Phenyl- oder Naphthylreste durch mindestens ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Hydroxy-oder Nitrogruppe oder einen Alkyl-, Alkoxy- oder Phenyl-alkoxyrest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest substituiert sein können, oderR2 und R4 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen bilden können, undR5 ein Wasserstoff atom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenyl-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder einen Phenyl--cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest ist, wobei die jeweiligen Phenylreste durch mindestens ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,und deren Salzen,dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen FormelOJJ R4in der R2, R3, R4 und R5 die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ-CH2-Y-(CH2)nC02R1 (X)in der Z ein leicht abspaltbarer Rest ist, und Y, n und Rj die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und gegebenenfalls in Salze überführt.
- 3638190CH2-Y-(CH2)nl-C02R1(II)in derY, Rt und R5 die in Aspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,n1 den Wert 2, 3 oder 4 hat,R*2 ein Wasserstoffatom oder die Methyl-, Äthyl- oder Phenylgruppe ist,R*4 ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet,und deren Salze.3. Nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 hergestellte Derivate der Formel I.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel In den Wert 1 bis 5 hat,Y die Äthylen- oder Äthenylengruppe bedeutet,Rj ein Wasserstoffatom oder ein organischer Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist,R2 ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,R3 eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt,R4 für ein Wasserstoff atom, einen Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Napthylgruppe oder für einen 5 bis 8 Kohlenstoffatome im Ring enthaltenden Cy-cloalkyl-alkyl-, Phenylalkyl- oder Naphthyl-alkylrest, die jeweils im Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweisen, steht, wobei die jeweiligen Phenyl- oder Naphthylreste durch mindestens ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, undR5 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenylrest oder ein Phenyl-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest ist.
- 55. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass n den Wert 2, oder 4 hat.
- 6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass Rj ein Wasserstoff atom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
- 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Wasserstoff atom oder die Methyl- oder Äthylgruppe ist.
- 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass R3 eine Hydroxylgruppe ist.
- 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass R4 ein Alkylrest mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen ist.
- 10152025303540455055606510. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass Rs ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
- 11. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel II
- 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass R5 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder einen Phenyl--alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest ist.
- 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R5 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
- 14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass R5 die Methylgruppe ist.15. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass n1 den Wert 3 hat.16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass Rx2 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist.17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass R*4 die n-Pentyl-, n-Hexyl- oder die n-Heptylgrup-pe ist.18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel II Rx4 der Rest -CH(CH3)R1e ist, wobei R*6 die n-Butyl-, n-Pentyl- oder die n-Hexylgruppe ist.19. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel VI,CH2-Y-(CH2)nrC02R121. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass R5 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass R5 die Methylgruppe ist.23. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel VI n1 den Wert 3 hat.24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass R\ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe io ist.25. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass r den Wert 1 hat.
- 15
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