CH638192A5 - Procedimento per la preparazione della 1,4-bis-piperonilpiperazina e dei composti analoghi. - Google Patents
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Description
La presente invenzione si riferisce alla preparazione della 1,4-bis-piperonil-piperazina e dei composti analoghi aventi la formula generale:
Ar—CH-
in cui Ar è un anello benzenico, non-costituito o sostituito. Nel caso della 1,4-bis-piperonil-piperazina il sostituente Ar è, come è noto, il 3,4-mentilendiossi-fenile:
(II)
Altrimenti, l'anello benzenico può essere mono-, di- o tri-sostituito ed i seguenti sostituenti possono essere citati io come esempi: atomi di alogeni, preferibilmente cloro; alchili inferiori, preferibilmente metile; gruppi dialchilammino nei quali gli alchili sono alchili inferiori, col termine «alchile inferiore» intendendosi un gruppo alchilico contenente da
I a 4 atomi di carbonio.
15 Questi composti, particoalrmente utili come anti-tosse, sono descritti nel brevetta belga 616 371 del 12.4.1962, nel quale sono anche indicati ulteriori possibili sostituenti sull'anello benzenico. L'esempio 1 di questo brevetto descrive la preparazione della piperonil-piperazina, a partire dal-la 20 quale si ottiene la 1,4-bis-piperonil-piperazina con un metodo descritto nell'esempio 5.1 passaggi descritti sono lunghi e costosi. Inoltre, la resa del primo passaggio (piperonil--piperazina) è di circa 35%, la resa del secondo passaggio (esempio 5) è di circa 30%, cosicché la resa complessiva è 25 appena del 10%.
Secondo l'invenzione, la 1,4-bis-piperonil-piperazina ed altri composti di formula (I) possono essere ottenuti rapidamente, con basso costo ed elevata resa, sfruttando l'azione di catalisi micellare propria di tensioattivi cationici. 30 L'invenzione provvede pertanto un procedimento per la preparazione dei composti di formula (I), caratterizzato dall'operazione di far reagire in presenza di acqua e sotto agitazione, quantità equimolecolari di piperazina e di un clo-curo Ar-CH2-Cl (in cui Ar è come qui prima indicato), in 35 presenza di quantità catalitiche di un tensioattivo cationico, e di separare il composto (I) dalla massa di reazione.
La piperazina può essere impiegata nella sua forma anidra o idrata (esaidrato). Impiegando l'essidrato non è necessaria alcuna apposita aggiunta di acqua per assicurarsi la 40 presenza di acqua nella miscela di reazione in quanto l'acqua di idratazione è sufficiente per permettere la catalisi micellare. Impiegando, invece, piperazina anidra, è necessario aggiungere anche una limitata quantità di acqua distillata, preferibilmente corrispondente alla formazione dell'esaidrato 45 (6 moli di acqua per 1 mole di piperazina anidra).
La reazione viene preferibilmente effettuata a 100-130°C.
II tensioattivo è, vantaggiosamente, il bromuro o cloruro di cetil-trimetil-ammonio. Facendo reagire la piperazina con cloruro di piperonile:
50
55
H2C
0.
o
(III)
si ottiene la 1,4-bis-piperonil-piperazina e, come sottoprodotto, il dicloridrato di piperazina, secondo la reazione generale:
2Ar — CH,
•CI + 2
Ar—CH2—N N—CH2—Ar. + HN NH • 2HC1
3
638192
Segue la descrizione di un modo di realizzazione particolarmente vantaggioso.
Il tempo di reazione è dell'ordine di 1-2 ore. La reazione è inizialmente sensibilmente esotermica, per cui occorre un raffreddamento esterno per tenere la temperatura di reazione in questo stadio sotto 130°C, preferibilmente tra 100°C e 110°C. Esaurito lo stadio di esotermicità della reazione, si mantiene la temperatura nell'intervallo da 100-110°C fino a 130°C (±5°C) regolando la temperatura del bagno esterno. Alla fine della reazione e dopo raffreddamento si ottiene una massa solida o oleosa, dalla quale il prodotto (I) può essere separato senza particolari difficoltà. La resa è molto elevata, superiore all'80% del teorico. La separazione del prodotto (I) dalla massa di reazione è preferibilmente effettuata mediante dissoluzione del prodotto (I) con soda caustica acquosa, successiva estrazione del prodotto con un solvente organico volatile inerte e l'evaporazione del solvente dalla fase organica risultante dall'estrazione. Si ottiene un residuo solido che può essere cristallizzato da un altro solvente, preferibilmente etanolo.
Esempio
Preparazione della 1,4-bis-piperonilpiperazina
In un pallone da 250 mi, munito di agitatore, termometro e refrigerante a ricadere, si caricano: 25,8 g (0,3 moli) di piperazina anidra e 32,5 mi (1,8 moli) di acqua distillata (oppure semplicemente 58,3 g (0,3 moli) di piperazina esai-drata) e 51,2 g (0,3 moli) di cloruro di piperonile. Agitando vivacemente, si aggiungono 2 g di bromuro di cetil-trimetil-ammonio e si raffredda il pallone con acqua in modo che la temperatura della massa in reazione sotto agitazione non superi 110°C. Cessata la fase di esotermicità, la temperatura viene mantenuta a 130°C ± 5°C mediante bagno esterno d'olio, per 90 minuti e sotto agitazione.
Dopo raffreddamento si ottiene una massa solida, che viene ripresa con 400 mi di soda caustica acquosa al 10% 5 in peso. La soluzione alcalina così ottenuta viene estratta due volte con 500 mi di cloroformio. L'estratto viene lavato con acqua e poi evaporato fino a secchezza. Il residuo viene cristallizzato da etanolo a 96° alcolici.
Si ottengono 50,5 g (teorico 53,18) di cristalli bianco-io giallini a p.f. 155-156°C. Resa 95% del teorico. In accordo col citato brevetto belga, il dicloridrato fonde con decomposizione oltre i 260°C.
Analisi per C20H,2N2O4:
15 Cale. % C 67,78 H 6,26 N 7,90 Trov. % C 67,52 H 6,25 N 7,97
Operando nel modo descritto nell'esempio sopra riportato si sono ottenuti ancora i seguenti prodotti: 20 1) 1,4-bis-benziil-piperazina (Ar = C6H5-) con resa praticamente teorica; p.f. 91-92°C (cristallizzata da etanolo 96°);
2) l,4-bis-(4'-metilbenzil)-piperazina (Ar = p-CH3-C6H4-) con resa 96%; p.f. 180-181°C (cristallizzata da etanolo
25 96°);
3) l,4-bìs-(2'-clorobenzil)-piperazina (Ar = o-Cl-CGH4-) con resa 91%; p.f. 101-102°C (cristallizzata da etanolo 95°);
4) l,4-bis-(4'-dimetilamminobenzil)-piperazina
(Ar = p-(CH3)2N-C6H4-) con resa 87%; p.f. 180-181°C 30 (cristallizzata da acetato di etile);
5) l,4-bis-(4'-dietilamminobenzil)-piperazina
Ar = p-(C2H5)2N-C6H4-) con resa 84%; p.f. 110-111°C (cristallizzata da n-esano).
v
Claims (10)
- 638 192RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di un composto avente la formula:Ar—CH2—^ — CH2— Ar(I)in cui Ar è un anello benzenico sostituito o non-sostituito, caratterizzato dalle operazioni di far reagire in presenza di acqua, sotto agitazione, quantità equimolari di piperazina e di un cloruro Ar-CH,-Cl, dove Ar ha il significato già detto, in presenza di quantità catalitiche di un tensioattivo cationico, e di separare il detto composto (I) dalla massa di reazione.
- 2. Procedimento secondo 1, in cui il detto cloruro è cloruro di piperonile.
- 3. Procedimento secondo 1 o 2, in cui la reazione viene effettuata ad una temperatura di 100-130°C.
- 4. Procedimento secondo 1, 2 o 3, in cui il tensioattivo è il bromuro o cloruro di cetil-trimetil-ammonio.
- 5. Procedimento secondo 1, in cui la quantità d'acqua presente corrisponde almeno approssimativamente a 6 moli per mole di piperazina considerata allo stato anidro.
- 6. Procedimento secondo 1, in cui Ar è un anello benzenico mono-, di- o tri-sostituito, con sostituenti costituiti da atomi di alogeno, alchili inferiori o gruppi dialchilammino nei quali gli alchili sono alchili inferiori.
- 7. Procedimento secondo 1 o 6, in cui Ar è p-CH3C6H4-.
- 8. Procedimento secondo 1 o 6, in cui Ar è o-Cl-C6H4-.
- 9. Procedimento secondo 1 o 6, in cui Ar è p-(dialchil-ammino)-C6H4-, in cui l'alchile è metile o etile.
- 10. Procedimento secondo 1, in cui il detto composto viene separato dalla massa di reazione mediante dissoluzione del composto con soda caustica acquosa, successiva estrazione del composto dalla sua soluzione alcalina mediante un solvente organico volatile inerte, ed evaporazione del solvente dalla fase organica di estrazione.
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