CH638799A5 - 2h-benzofuran-3-on-derivate sowie ein verfahren zu deren herstellung und solche verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 2H-Benzo-furan-3-on-derivate, sowie auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und auf mindestens eine solche Verbindung enthaltende pharmazeutische Präparate.
Die erfmdungsgemässen Verbindungen entsprechen der folgenden allgemeinen Formel:
0
1
ROOC
C=CH—Rp (I)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
638 799
worin R das Wasserstoffatom oder einen unsubstituierten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen durch eine
-N^ -Gruppe substituierten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, worin jedes der Symbole R3 und R4 unabhängig voneinander das Wasserstoffatom und/oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, Ri das Wasserstoffatom, einen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R2 entweder (a) den Thienyl- oder Furylrest, welcher unsubstitu-iert oder durch eine Methylgruppe substituiert sein kann, oder (b) die Gruppe bedeutet, worin jedes der Symbole Rs, Ró oder R7 unabhängig voneinander (a') das Wasserstoffatom, (b') die Gruppe -(0)n-R8, worin n die Zahl 0 oder die Zahl 1 und Rs das Wasserstoffatom oder einen Alkenylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder aber (c') die Gruppe
-<TR'
^-R4
worin R3 und R4 die obigen Bedeutungen haben, darstellt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ferner pharmazeutisch zulässige Salze von Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie die eventuell möglichen Isomeren, z.B. die optischen Antipoden und die geometrischen Isomeren, sowie Mischungen davon.
Die zur Identifizierung der Stellung der Substituenten im Rest R2 verwendete Numerierung entspricht der üblichen Numerierung gemäss folgenden Beispielen:
a) sofern R2 Phenyl bedeutet:
b) sofern R2 Furyl oder Thienyl bedeutet:
1 »
worin X das Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet.
Die Alkyl-, Alkenyl- und Alkoxygruppen können verzweigte oder geradkettige Gruppen sein.
Sofern R einen unsubstituierten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, so wird er vorzugsweise einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und insbesondere der Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- oder Hexylrest sein.
Sofern Ri einen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, so handelt es sich vorzugsweise um einen Alkenylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen.
Sofern Ri einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, so handelt es sich vorzugsweise um einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Sofern das Symbol R3 und/oder das Symbol R4 Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, so werden sie vorzugsweise Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und z.B. der Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder tert.-Butylrest sein.
Sofern R2 den Furyl- oder Thienylrest darstellt, so handelt es sich vorzugsweise um den 2-Furyl- oder 2-Thienylrest.
Sofern Rs einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, so handelt es sich vorzugsweise um den Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylrest.
Sofern Rs einen Alkenylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen darstellt, so wird vorzugsweise der Allylrest in Frage kommen.
Die Reste Rs, Rö und R7, welche gleich oder verschieden sein können, sind Wasserstoffatome, Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere der Methoxy- oder Äthoxyrest oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise der Methyl- oder Äthylrest.
Beispiele von pharmazeutisch zulässigen Salzen sind sowohl solche mit anorganischen Basen, wie z.B. Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminiumhydroxyde, als auch mit organischen Basen, wie z.B. Lysin, Triäthylamin, Triäthanol-amin, Dibenzylamin, Methylbenzylamin, Di-(2-äthyl-hexyl)-amin, Piperidin, N-Äthylpiperidin, N,N-Diäthylaminoäthyl-amin, N-Äthylmorpholin, ß-Phenyläthylamin, N-Benzyl-ß-phenyläthylamin oder N-Benzyl-N,N-dimethylamin. Als organische Basen kommen auch andere zulässige organische Amine in Frage. Ferner können auch Salze mit anorganischen Säuren, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure, und mit organischen Säuren, wie z.B. Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure und Äthansulfonsäure, als Beispiele genannt werden.
Bevorzugte Salze sind die Natrium- und Kaliumsalze sowie die Hydrochloride der basischen Ester, z.B. der Diäthyl-aminoäthyl- und Dimethylaminoäthylester.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind jene der Formel I, worin R entweder (a") das Wasserstoffatom oder (b")
einen unsubstituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen durch eine
^^R4 -N.^ -Gruppe Rs substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, worin jedes der Symbole R4 und Rs, welche gleich oder verschieden sein können, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, Ri das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 entweder (a'") einen unsubstituierten Phenylrest oder einen durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, insbesondere einen mehtylsubstituierten Phenylrest, oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Methoxy-oder Äthoxyrest, oder (b'") einen unsubstituierten 2-Furyl-oder 2-Thienylrest oder einen durch eine Methylgruppe sub5
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stituierten 2-Furyl- oder 2-Thienylrest bedeuten. Die entsprechenden pharmazeutisch zulässigen Salze davon sind ebenfalls bevorzugte Verbindungen.
In den meisten bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen stellt das Symbol R vorzugsweise das Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch zulässiges Kation dar.
Beispiele von besonders bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen sind die folgenden:
5-Carboxy-2-(2' ,5' -dimethoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on,
5-Carboxy-2- (2'-äthoxy-5' -methoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on
5-Carboxy-2-(2'-propoxy-5'-methoxy-benzyliden)-2H-ben-zofuran-3-on,
5-Carboxy-2-(2'-isopropoxy-5'-methoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on,
5-Carboxy-2-(2' -allyloxy-5' -methoxy-benzyliden)-2H-ben-zofuran-3-on,
5-Carboxy-2-(2' ,3 ' ,4' -trimethoxy-benzyliden)-2H-benzo-furan-3-on,
5-Carboxy-2-(3 ' ,4' ,5 ' -trimethoxy-benzyliden)-2H-benzo-furan-3-on,
2-Diäthylaminoäthylester von 5-Carboxy-2-(2' ,3 ' ,4' -trime-thoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on, 2-Dimethylaminoäthylester von 5-Carboxy-2-(2' ,3 ' ,4' -tri-methoxy-benzyIiden)-2H-benzofuran-3-on, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze dieser Verbindungen und insbesondere die Natriumsalze und die Hydrochloride der basischen Ester, z.B. jene mit 2-Diäthylaminoäthanol und 2-Dimethylaminoäthanol, und die Alkylester mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen solcher Verbindungen, insbesondere die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- und Hexylester.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
0
tt
ROOC.
CK
worin R und Ri die obigen Bedeutungen haben, mit einem Aldehyd der folgenden allgemeinen Formel:
OHC-R2 (III)
worin R2 die obige Bedeutung hat, zur Umsetzung bringt.
Gewünschtenfalls kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel I in eine andere Verbindung der Formel I überführen oder eine Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch zulässiges Salz oder ein Salz in die freie Verbindung überführen oder eine Mischung von Isomeren in die einzelnen Isomeren trennen.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit dem Aldehyd der Formel III erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methanol oder Äthanol, Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Wasser oder einem Gemisch davon, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie z.B. Natriumhydrid, Natriumamid, Natriummethoxyd oder Natriumäthoxyd,
oder in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, z.B. Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder p-Toluolsulfonsäure, bei einer Temperatur im Bereich zwischen Zimmertemperatur und der Rückflusstemperatur.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel II und dem Aldehyd der Formel III kann andererseits auch so durchgeführt werden, dass man mit Essigsäureanhydrid bei einer Temperatur im Bereiche zwischen Zimmertemperatur und Rückflusstemperatur behandelt. Eine Verbindung der Formel I kann, wie oben erwähnt, nach bekannten Methoden in eine andere Verbindung der Formel I übergeführt werden. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel I, worin der Rest -COOR eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet, durch Hydrolyse, z.B. durch basische Hydrolyse, unter Verwendung von beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Wasser oder einem niedrigen aliphatischen Alkohol, in einer Verbindung der Formel I überführen, worin der Rest -COOR die Carboxylgruppe bedeutet, wobei man in der Regel bei einer Temperatur im Bereiche zwischen Zimmertemperatur und ungefähr 150°C arbeiten wird. Die gleiche Umsetzung kann auch beispielsweise durch Behandeln mit Lithiumbromid in Dime-thylformamid bei einer 50°C übersteigenden Temperatur geschehen.
Eine Verbindung der Formel I, worin der Rest -COOR die Carboxylgruppe ist, kann andererseits in eine Verbindung der Formel I, worin der Rest -COOR eine veresterte Carboxylgruppe darstellt, übergeführt werden. Dabei kann es sich um eine unsubstituierte oder durch eine
^"R3
-N^ -Gruppe substituierte Carbalkoxygruppe handeln, worin R3 und R4 die obigen Bedeutungen haben. Diese Umsetzung kann in üblicher Weise, beispielsweise durch Umsetzung eines Alkalimetallsalzes der Säure mit einem geeigneten Alkylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Dioxan, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorotriamid, bei einer Temperatur im Bereiche zwischen 0°C und 100°C erfolgen.
Andererseits kann man die Veresterung einer Verbindung der Formel I
a) durch Überführung einer Verbindung der Formel I, worin der Rest -COOR die Carboxylgruppe bedeutet, in ein entsprechendes Halogencarbonylderivat, vorzugsweise das Chlorcarbonylderivat, durch Umsetzung mit dem gewünschten Säurehalogenid, z.B. Oxalylchlorid, Thionyl-chlorid, PCh, PCls oder POCI3, entweder in Gegenwart oder in Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichloräthan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereiche von vorzugsweise 0°C bis 120°C und hierauf b) durch Umsetzung des so erhaltenen Halogencarbo-nylderivates mit einem geeigneten Alkohol der Formel R-OH, worin R die obige Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichloräthan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereiche zwischen 0°C und 120°C, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. Triäthylamin oder Diäthylamin, bewirken.
Auch die Salzbildung bei einer Verbindung der Formel I sowie die Überführung eines Salzes in die freien Verbindung
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und die Trennung von Mischungen von Isomeren in die einzelnen Isomeren können nach üblichen Methoden geschehen. So kann man beispielsweise die Trennung der optischen Antipoden in die einzelnen Antipoden durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Base und durch anschliessende fraktionierte Umkristallisierung bewirken.
Die Trennung einer Mischung von geometrischen Isomeren kann beispielsweise durch fraktionierte Umkristallisierung erfolgen.
Die Verbindungen der Formel II können beispielsweise durch Behandeln einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel: _
0
It
ROOC
worin R und Ri die obigen Bedeutungen haben und X das Chloratom, das Bromatom oder das Jodatom bedeutet, mit einem basischen Material, vorzugsweise Natrium- oder Kali-umcarbonat, Natrium- oder Kaliumbicarbonat, Natriumoder Kaliumacetat, Pyridin, Piperidin oder Triäthylamin, in einem Lösungsmittel, vorzugsweise beispielsweise in Gegenwart von Methanol, Äthanol, Aceton, Dioxan, Wasser oder einer Mischung davon, bei einer Temperatur im Bereiche zwischen Zimmertemperatur und Rückflusstemperatur hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel IV ihrerseits lassen sich beispielsweise herstellen:
a) durch eine Friessche Umlagerung eines Phenylesters der folgenden allgemeinen Formel:
worin R, Ri und X die obigen Bedeutungen haben, wobei man eine Verbindung der Formel V mit AlCh bei einer Temperatur im Bereiche zwischen Zimmertemperatur und ungefähr 170°C in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, beispielsweise Nitrobenzol, Dichloräthan oderTetrachloräthan, oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels umsetzt;
b) durch Umsetzung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
worin R und Ri die obigen Bedeutungen haben, mit einem Halogenierungsmittel, wie z.B. Chlor, Brom, Bromdioxan oder Pyridinperbromid oder vorzugsweise Cupribromid, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Dioxan, Dichlormethan, Chloroform, Dichloräthan, Benzol, Toluol oder Äthylacetat oder einer Mischung davon, bei einer Temperatur im Bereiche von 0°C bis 100°C.
Die Verbindungen der Formel VI lassen sich ihrerseits beispielsweise aus geeigneten Phenolderivaten durch eine Friedel-Crafts-Kondensation oder durch eine Friessche Umlagerung herstellen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen antiallergische Wirkungen und sind daher wertvoll zur Verhinderung und zur Behandlung sämtlicher Erkrankungen allergischer Herkunft, wie z.B. Bronchialasthma, allergischer Rhinitis, Heufieber, Urticaria und Dermatosen.
Die antiallergische Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen konnte beispielsweise dadurch bewiesen werden, dass sie bei der Prüfung auf passiver cutaner Anaphylaxie (PCA) bei Ratten gemäss der Methode von Goose J. und Blair A.M.J.N. (Immunology, 16,749,1969) wirksam waren.
Eine wichtige Besonderheit der erfindungsgemässen Verbindungen ist darin zu erblicken, dass sie auch bei oraler Verabreichung eine ausgeprägte, hohe antiallergische Wirkung ausüben.
Die folgende Tabelle zeigt die Wirkungswerte, welche beim PCA-Test bei Ratten bei oraler Verabreichung bei mehreren der erfindungsgemässen Verbindungen, verglichen mit dem bestbekannten antiallergischen Arzneimittel «Dinatrium-Cromoglycate (DSCG)», festgestellt werden konnten.
Die Wirkungsdaten werden mit der Bezeichnung Kb als Dosis der Wirksubstanz definiert, welche die Aktivität des für die Sensibilisierung verwendeten Serums auf die Hälfte zu reduzieren vermag:
B
Kb = DR-1
worin
B = Dosis der antagonistischen Verbindung, ausgedrückt in mg/kg;
DR = Dosisverhältnis: Antilogarithmus des Abstands zwischen den Log der Dosiswirkungskurven des Serums mit und ohne Antagonist (J.H. Gaddum et al., Exp. Physiol., 1955,40, 49).
Kb wurde verwendet, weil dieser Wert unabhängig ist sowohl von der Dosis der Arznei als auch von der Reaginkonzentra-tion, welche für die Sensibilisierung verwendet wurde. Je niedriger der Kß-Wert ist, um so höher ist die antiallergische Wirkung.
In der folgenden Tabelle werden die erfindungsgemässen Verbindungen mit den folgenden Bezeichnungen wiedergegeben:
K 13422 = 5-Carboxy-2-(2',3',4'-trimethoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3on
K 13754 = 5-Carboxy-2-(2'-äthoxy-5'-methoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on
K 13383 = 5-Carboxy-2-(2',5'-dimethoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on
K 13364 = 5-Carboxy-2-(3',4',5'-trimethoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on
K 13432 = 5-Carboxy-2-(2'-isopropoxy-5'-mehtoxy-benzy-liden)-2H-benzofuran-3on. . -
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Tabelle
Verbindung
Vorbehandlungsdauer
Antialiergische Wirkung
K-b (mg/kg) - p.o.
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1,87
K13754
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2,55
K13432
15'
3,56
K13383
15'
3,71
K13364
15'
5,94
Dinatrium-
Cromoglycat
15'
<200
Die antiallergische Wirkung wurde durch die Hemmung der IgE-übermittelten PC A gemäss Goose J. und Blair A.M.J.N. (loc.cit.) bestimmt, wobei man homocytotrope Antikörper verwendete, welche nach der Methode von Mota I., Immunology, 7,681, (1964) bei Ratten erzielt wurden.
Die getesteten Verbindungen wurden per os (p.o.) 15 Minuten vor der Verabreichung des Antigens verabreicht. Mindestens sechs Ratten wurden für jede Dosis verwendet. Sieben Tage nach erfolgter oraler Verabreichung wurde der Wert der akuten Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen festgestellt. So wurde beispielsweise eine LD5o>800 mg/kg bei Mäusen für sämtliche folgende erfindungsgemässen Verbindungen festgestellt:
5-Carboxy-2-(2'-methoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on 5-Carboxy-2-(3 ' -methoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on 5-Carboxy-2-(4'-methoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on 5-Carboxy-2-(2'-isopropoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on
5-Carboxy-2-(3 ' -isopropoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on
5-Carboxy-2-(3 ' ,4' -dimethoxy-benzyliden)-2H-benzo-furan-3-on
5-Carboxy-2-(2'-thenyliden)-2H-benzofuran-3-on 5-Carboxy-2-(3 ' ,4' -trimethoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on
5-Carboxy-2-(2' ,5' -dimethoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on
5-Carboxy-2-(2',3',4'-trimethoxy-benzyliden)-2H-benzo-furan-3-on
5-Carboxy-2-(2'-isopropoxy-5'-methoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on
Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen auch eine antiulceröse Wirkung, was sich daraus ergibt, dass sie bei Ratten, welche während 40 Minuten bei 25°C in einem Wasserbade in ähnlicher Weise, wie dies durch Takagi K. und Okabe S. (Jap. J. of Pharmac., 1968, 19:9 beschrieben worden ist, gehalten werden, durch die Stressbehandlung erzeugte Geschwüre und Geschwülste zu hemmen vermögen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen auch bron-chodilatatorische Wirkungen, was sich daraus ergibt, dass sie bei Meerschweinchen mittels Histamin erzeugte Bronchospasmen nach der Methode von Kanzett und Rössler, Arch. Exp. Path. Pharmakol. 71,195 (1940) zu verhindern vermochten.
Die erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich in üblicher Weise, beispielsweise oral oder parenteral, bei einer täglichen Dosis von vorzugsweise 0,5 bis 15 mg/kg, oder durch Inhalieren, vorzugsweise bei einer täglichen Dosis von 0,5 bis 100 mg und vorzugsweise 0,5 bis 25 mg, oder durch topische Anwendung, beispielsweise mit Hilfe einer ungefähr 0,5 bis 5 mg und vorzugsweise 1 bis 2 mg Wirksubstanz pro 100 mg Creme enthaltenden Salbe, verabreichen.
Die Präparate lassen sich in üblicher Weise mit den üblichen Ingredientien formulieren. So kann man die erfindungsgemässen Verbindungen beispielsweise in Form von wässrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, in Form von Aerosolen oder in Form von Pulvern, Tabletten, Pillen, Gelatinekapseln, Sirupen, Tropfen, Suppositorien oder Salben oder aber Lotionen für die topische Anwendung verabreichen.
Für die orale Verabreichung werden die die erfindungsgemässen Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Präparate vorzugsweise die Form von Tabletten, Pillen oder Gelatinekapseln haben, welche die Wirksubstanz nebst Verdünnungsmitteln, wie z.B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose, Gleitmittel, wie z.B. Silicium-dioxyd, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyäthylenglycole, enthalten. Sie können aber auch Bindemittel, wie z.B. Stärke, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Gummiarabikum, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon, Auflockerungsmittel, wie z.B. Stärke, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglycolat, schäumende Mischungen, Farbstoffe, Süssstoffe, Netzmittel, wie z.B. Lecithin, Polysorbate oder Laurylsulfate, und ganz allgemeine nicht toxische und pharmakologisch unwirksame Substanzen, wie sie für die pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, enthalten. Solche pharmazeutische Präparate können in bekannter Weise, beispielsweise durch Vermischen, durch Granulieren, durch Tablettieren, durch Applikation eines Überzugs aus einem Zuckermaterial oder durch Applikation eines Filmes erhalten werden.
Für die Behandlung von allergischem Asthma werden die erfindungsgemässen Verbindungen auch durch Inhalieren verabreicht. Für diesen Zweck geeignete Präparate können eine Suspension oder eine Lösung der Wirksubstanz, vorzugsweise in Form eines Salzes, z.B. des Natriumsalzes, in Wasser darstellen, welche sich für die Verabreichung mit einem üblichen Stäubeapparat eignet. Andererseits können die Präparate auch eine Suspension oder eine Lösung der Wirksubstanz in einem üblichen, verflüssigten Treibmittel, wie z.B. Dichlordifluormethan oder Dichlortetrafluoräthan, darstellen, wobei man dann zur Verabreichung einen unter Druck stehenden Behälter, z.B. einen Aerosolzerstäuber, verwendet. Sofern das Arzneimittel im Treibmittel nicht löslich ist, kann man erforderlichenfalls ein Colösungsmittel, wie z.B. Äthanol, Dipropylenglycol oder Isopropylmyristat, und/oder ein oberflächenaktives Mittel hinzugeben, um das Arzneimittel im Treibmedium zu suspendieren. Als oberflächenaktives Mittel kann man beliebige für diese Zwecke geeignete Mittel einsetzen, wie z.B. nichtionogene oberflächenaktive Mittel, wie beispielsweise Lecithin.
Die erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich auch in Form von Pulvern mit Hilfe eines für die Insufflation geeigneten Gerätes verabreichen. In diesem Falle kann man die in seiner Partikelform vorliegenden Wirkstubstanzen mit einem Verdünnungsmittel, wie z.B. Lactose, vermischen.
Weiterhin lassen sich die erfindungsgemässen Verbindungen in üblicher Weise durch intradermale oder intravenöse Injektionen verabreichen.
Ausser der internen Verabreichung können die erfindungsgemässen Verbindungen auch in Form von Präparaten topisch zur Anwendung gebracht werden. Dies kann in Form von Salben, Cremen, Lotionen oder Pasten für dermatologische Zwecke geschehen. Bei solchen Präparaten kann man die Wirksubstanz mit üblichen ölartigen oder fettigen oder emulgierend wirkenden Füllstoffen vermischen.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern, ohne sie aber einzuschränken.
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Beispiel 1
9,7 g 2'-Hydroxy-5'-carbomethoxy-acetophenon, gelöst in 100 ml einer Mischung von Äthylacetat und Chloroform im Mischungsverhältnis von 1:1 wurden mit 22,5 g Cupribromid unter Rühren bei Rückflusstemperatur während 20 Stunden umgesetzt.
Nach dem Kühlen und Filtrieren wurde die organische Lösung mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde aus Äthanol zum Auskristallisieren gebracht, wobei man 8,5 g 2-Brom-2'-hydroxy-5'-carbome-thoxy-acetophenon vom Schmelzpunkt 96 bis 98°C erhielt, das man hierauf in 100 ml Methanol löste und mit 11,76 g Kaliumacetat während 5 Minuten bei Rückflusstemperatur behandelte.
Nach dem Kühlen, Verdünnen mit Wasser und Filtrieren wurde der Rückstand aus Methanol zum Auskristallisieren gebracht. Auf diese Weise erhielt man 2,6 g 5-Carbomethoxy-2H-benzofuran-2-on vom Schmelzpunkt 102 bis 103°C, das man hierauf in 40 ml Methanol, das 0,3 ml 98%ige Schwefelsäure enthielt, löste und anschliessend während 1 Stunde bei Rückflusstemperatur mit 1,6 g Benzaldehyd zur Umsetzung brachte.
Nach dem Kühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen. Auf diese Weise erhielt man 2,1 g 5-Carbomethoxy-2-benzyliden-2H-benzofuran-3-on vom Schmelzpunkt 179 bis 180°C, welches man hierauf bei Rückflusstemperatur mit 5 ml 37%iger Salzsäure in 15 ml Essigsäure während 3 Stunden zur Umsetzung brachte.
Nach dem Kühlen wurde der Niederschlag filtriert und mit Äthanol und Wasser gewaschen, wobei man 1,5 g 5-Carboxy-
2-benzyliden-2H-benzofuran-3-on vom Schmelzpunkt 285 bis 287°C erhielt.
Arbeitete man in analoger Weise und ging man von einem geeigneten substituierten Benzaldehyd aus, so liesen sich die folgenden Verbindungen herstellen:
5-Carboxy-2-(2'-methyl-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on, Smp. 265 bis 267°C;
5-Carboxy-2-(3 ' -methyl-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on, Smp. 253 bis 254°C;
5-Carboxy-2-(4'-methyl-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on, Smp. 228 bis 230°C;
5-Carboxy-2-(4'-isopropyl-benzyliden)-2H-benzofuran-
3-on.
Beispiel 2
20 mMol 5-Carbomethoxy-2-(3'-hydroxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on vom Schmelzpunkt 214 bis 217°C, hergestellt nach den Angaben von Beispiel 1 unter Verwendung von 3'-Hydroxybenzaldehyd, wurden mit 50 mMol 2-Brom-propan in 50 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 50 mMol Kaliumcarbonat während 20 Stunden bei 70°C unter Rühren zur Umsetzung gebracht.
Nach dem Verdünnen mit Eiswasser wurde der Niederschlag mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand bei Rückflusstemperatur während 10 Minuten mit 1% Kaliumhydroxyd und 95%iger Äthanollösung (25 mMol) zur Umsetzung gebracht.
Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 23%iger Salzsäure angesäuert und der Niederschlag abfiltriert und mit Äthanol und Wasser gewaschen. Nach dem Auskristallisieren aus Äthanol erhielt man 5-Carboxy-2-(3'-isopropoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on vom Schmelzpunkt 277 bis 279°C.
In analoger Weise konnte man unter Anwendung der geeigneten Hydroxybenzaldehyde die folgenden Verbindungen herstellen:
5-Carboxy-2-(2'-isopropoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on, Smp. 245 bis 246°C;
5-Carboxy-2-(4'-isopropoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on, Smp. 256 bis 258°C;
5-Carboxy-2-(2'-methoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on, Smp. 283 bis 284°C;
5-Carboxy-2-(3 ' methoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on, Smp. 277 bis 279°C;
5-Carboxy-2-(4'-methoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on, Smp. 304 bis 306°C.
Beispiel 3
2,9 g 5-Carbomethoxy-2-(2'-propoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on vom Schmelzpunkt 165 bis 167°C, erhalten gemäss Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Propoxy-benzal-dehyd, wurden mit 11 g Lithiumbromid in 60 ml Dimethylformamid bei Rückflusstemperatur während 6 Stunden zur Umsetzung gebracht.
Nach dem Kühlen des Reaktionsgemisches wurde mit 23%iger Salzsäure angesäuert und mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und aus Äthanol zum Auskristallisieren gebracht, wobei man 5-Carboxy-2-(2'-propoxy-benzyliden)-2H-ben-zofuran-3-on vom Schmelzpunkt 228 bis 229°C erhielt.
In analoger Weise erhielt man die folgenden Verbindungen:
5-Carboxy-2-(2'-äthoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on, Smp. 272 bis 274°C;
5-Carboxy-2-(2'-butoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on, Smp. 225 bis 227°C;
5-Carboxy-2-(2'-allyloxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on. Beispiel 4
3,1 g 5-Carbomethoxy-2H-benzofuran-3-on, gelöst in 20 ml Methanol, das 37% HCl (0,4 ml) enthielt, wurden mit 2,3,4-Trimethoxy-benzaldehyd (2,87 g) bei Rückflusstemperatur während 1 Stunde zur Umsetzung gebracht.
Nach dem Kühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Methanol und Wasser neutral gewaschen, wobei man 2,4g 5-Carbomethoxy-2-(2',3', 4'-trimethoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on vom Schmelzpunkt 181 bis 183°C erhielt, das man hierauf mit 1% KOH in 95%iger Äthanollösung (46 ml) bei Rückflusstemperatur während 10 Minuten zur Umsetzung brachte. Nach dem Kühlen des Reaktionsgemisches wurde dasselbe mti 23% HCl angesäuert und der Niederschlag abfiltriert und mit Äthanol und Wasser gewaschen. Durch weiteres Reinigen mit heissem Äthylacetat erhielt man 1,3 g5-Carboxy-2-(2\3',4'-trimethoxy-benzy-liden)-2H-benzofuran-3-on vom Schmelzpunkt 247 bis 249°C.
Beim Arbeiten in analoger Weise unter Verwendung der geeigneten disubstituierten und trisubstituierten Benzaldehyde Hessen sich die folgenden Verbindungen herstellen:
5-Carboxy-2-(2',3'-dimethoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on, Smp. 265 bis 266CC;
5-Carboxy-2-(2',4'-dimethoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on, Smp. 312 bis 314°C;
5-Carboxy-2-(2',5'-dimethoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on, Smp. 264 bis 265°C;
5-Carboxy-2-(3 ' ,5 ' -dimethoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on, Smp. 300 bis 301 °C;
5-Carboxy-2-(3 ' ,4' -dimethoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on, Smp. 257 bis 260°C;
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5-Carboxy-2-(2'-äthoxy-3'methoxy-benzyliden)-2H-benzo-furan-3-on, Smp. 267 bis 269°C;
5-Carboxy-2-(2' -methoxy-3 ' -äthoxy-benzyliden)-2H-benzo-furan-3-on, Smp. 243 bis 244°C;
5-Carboxy-2-(2' -isopropoxy-3 ' -methoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on, Smp. 262 bis 263°C;
5-Carboxy-2-(2'-äthoxy-5'-methoxy-benzyliden)-2H-benzo-furan-3-on, Smp. 341 bis 343°C;
5-C arboxy-2-(2 ' -propoxy-5 ' methoxy-benzyliden)-2H-ben-zofuran-3-on;
5-Carboxy-2-(2' -allyloxy-5 ' -methoxy-benzyliden)-2H-ben-zofuran-3-on;
5-Carboxy-2-(2'-isopropoxy-5'-methoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on, Smp. 254 bis 257°C;
5-Carboxy-2-(2' ,4' ,5 ' -trimethoxy-benzyliden)-2H-benzo-furan-3-on, Smp. 288 bis 289°C;
5-Carboxy-2-(3 ' ,4' ,5' -trimethoxy-benzyliden)-2H-benzo-furan-3-on, Smp. 292 bis 294°C.
Beispiel 5
Beim Arbeiten gemäss Angaben in Beispiel 4, jedoch ausgehend vom 5-Carbomethoxy-7-propyl- und 5-Carbome-thoxv-7-allyl-2H-benzofuran-3-on, erhielt man die folgenden Verbindungen:
5-Carboxy-7-propyl-2-(2',5'-dimethoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on, Smp. 264 bis 266°C; 5-Carboxy-7-propyl-2-(2' ,3' ,4' -trimethoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on, Smp. 241 bis 242°C;
5-Carboxy-7-propyl-2-(3',4',5'-trimethoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on, Smp. 270 bis 272°C; 5-Carboxy-7-propyl-2-(2'-äthoxy-5'-methoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on;
5-Carboxy-7 -propyl-2-(2 ' -isopropoxy-5 ' -methoxy-benzy-liden)-2H-benzofuran-3-on;
5-Carboxy-7-allyl-2-(2' ,5' -dimethoxy-benzyliden)-2H-ben-zofuran-3-on;
5-Carboxy-7-allyl-2-(2' ,3 ' ,4' -trimethoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on.
Beispiel 6
14 g 5-Carbomethoxy-2H-benzofuran-3-on, gelöst in mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol (200 ml) wurden mit 18 g 4-N,N-Dimethylamino-benzal-dehyd bei Zimmertemperatur während 20 Stunden zur Umsetzung gebracht. Nach dem Verdampfen zur Trockne wurde der Rückstand mit 37%igem HCl (50 ml) in Essigsäure (150 ml) bei Rückflusstemperatur während 8 Stunden zur Umsetzung gebracht. Nach dem Kühlen, Verdünnen mit Wasser und Neutralisieren mit Kaliumcarbonat wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid zum Auskristallisieren gebracht. Auf diese Weise erhielt man 8,7 g 5-Carboxy-2-(4'-N,N-dimethyl-amino-benzyliden)-2H-benzofuran~3-on.
In analoger Weise Hess sich auch das 5-Carboxy-2-(2'-N,N-dimethylamino-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on herstellen.
Beispiel 7
10 g 5-Carbomethoxy-2H-benzofuran-3-on, gelöst in 1 g p-Toluolsulfonsäure enthaltendem Methanol (100 ml) wurden bei Rückflusstemperatur während 2 Stunden mit 2-Thiophen-carboxaldehyd umgesetzt.
Nach dem Kühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Methanol und Wasser gewaschen, wobei man 8,9 g 5-Carbomethoxy-2-(2-thenyliden)-2H-benzofuran-3-on vom Schmelzpunkt 185 bis 187°C erhielt. Dieses Produkt wurde dann mit 40 g Lithiumbromid in 200 ml Dimethyl-formamid während 20 Stunden bei 100°C zur Umsetzung gebracht.
Nach dem Kühlen des Reaktionsgemisches wurde es mit Eiswasser verdünnt und mit 37%igem HCl angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und aus Äthanol zum Auskristallisieren gebracht. Auf diese Weise erhielt man 5,3 g 5-Carboxy-2-(2-thenyliden)-2H-benzofuran-3-on vom Schmelzpunkt 310 bis 312°C.
In ähnlicher Weise Hessen sich auch die folgendenVerbin-dungen herstellen:
5-Carboxy-2-(5-methyl-2-thenyliden)-2H-benzofuran-3-on, Smp. 293 bis 295°C;
5-Carboxy-2-(3-methyl-2-thenyliden)-2H-benzofuran-3-on, Smp. 315 bis 317°C;
5-Carbomethoxy-2-(2-furfuryliden)-2H-benzofuran-3-on, Smp. 191 bis 193°C;
5-Carbomethoxy-2-(5-methyl-2furfuryliden)-2H-benzo-furan-3-on, Smp. 155 bis 157°C; 5-Carboxy-2-(2-furfuryliden)-2H-benzofuran-3-on; 5-Carboxy-2-(5-methyl-2-furfuryliden)-2H-benzofuran-3-on.
Beispiel 8
I g 5-Carboxy-2-(2',3',4'-trimethoxy-benzyliden)-2H-ben-zofuran-3-on wurden mit 5,4 g Äthyljodid und 6,3 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 70 ml Dimethylformamid unter Rühren bei Zimmertemperatur während 4 Stunden umgesetzt. Nach dem verdünnen mit Wasser wurde der Niederschlag abfiltriert und aus 95%igem Äthanol zum Auskristalli-sieren gebracht. Auf diese Weise erhielt man 5,7 g 5-Carb-äthoxy-2-(2',3',4'-trimethoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on.
Arbeitete man in analoger Weise, so Hessen sich die folgenden Verbindungen herstellen:
5-Carbäthoxy-2-(2' ,5' -dimethoxy-benzyliden)-2H-benzo-furan-3-on;
5-Carbäthoxy-2-(2'-äthoxy-5'-methoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on;
5-Carbäthoxy-2-(3 ' ,4' ,5 ' -trimethoxy-benzyliden)-2H-benzo-furan-3-on;
5-Carbäthoxy-2-(2'-isopropoxy-5'-methoxy-benzyIiden)-2H-benzofuran-3-on;
5-Carbäthoxy-2-(2' -propoxy-5' -methoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on;
5-Carbäthoxy-2-(2' -allyloxy-5' -methoxy-benzyIiden)-2H-benzofuran-3-on.
Beispiel 9
Beim Arbeiten gemäss den Ängaben in Beispiel 7 Hessen sich die Isopropyl-, n-l-Hexyl- und n-l-Undecylester der folgenden Verbindungen herstellen:
5-Carboxy-2-(2',5'-dimethoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on;
5-Carboxy-2-(2 ' -äthoxy-5 ' -methoxy-benzyliden)-2H-benzo-furan-3-on;
5-Carboxy-2-(2' ,3 ' ,4' -trimethoxy-benzyliden)-2H-benzo-furan-3-on;
5-Carboxy-2-(3' ,4' ,5' -trimethoxy-benzyliden)-2H-benzo-furan-3-on;
5-Carboxy-2-(2'-isopropoxy-5'-methoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on;
5-Carboxy-2-(2'-propoxy-5'-methoxy-benzyliden)-2H-ben-zofuran-3-on;
5-Carboxy-2-(2'-allyloxy-5'-methoxy-benzyliden)-2H-ben-zofuran-3-on.
Beispiel 10
II g 5-Carboxy-2-(2',3',4'-trimethoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on wurden mit 6 ml Thionylchlorid in 100 ml s
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Dioxan bei Rückflusstemperatur während 1 Stunde umgesetzt, worauf man das Gemisch im Vakuum zur Trockne eindampfte. Der Rückstand wurde in 80 ml Dioxan und 2 ml Triäthylamin gelöst und die Lösung mit 4 ml 2-Diäthyla-mino-äthanol während 20 20 Stunden bei Zimmertemperatur zur Umsetzung gebracht. Nach dem Verdünnen mit Wasser wurde der Niederschlag abfiltriert, in 100 ml Äthyläther gelöst und mit einer stöchiometrischen Menge HCl in Äther behandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen und in Wasser gelöst. Durch Alkalischstellen mittels Kaliumcarbonat und durch Filtrieren des Niederschlages erhielt man 7,1 g 2-Diäthylamino-äthylester von 5-Carboxy-2-(2',3',4'-trimethoxy-benzyliden)-2H-ben-zofuran-3-on.
In analoger Weise gelangte man zu den folgenden Verbindungen: •
2-Diäthylaminoäthylester von 5-Carboxy-2-(2',5'-dime-thoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on; 2-Diäthylaminoäthylester von 5-Carboxy-2-(2'-äthoxy-5'-methoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on; 2-Diäthylaminoäthylester von 5-Carboxy-2-(3 ' ,4' ,5 ' -trime-thoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on; 2-Diäthylaminoäthylester von 5-Carboxy-2-(2'-isopropoxy-5'-methoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on; 2-Diäthylaminoäthylester von 5-Carboxy-2-(2'-propoxy-5'-methoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on;
2-Diäthylaminoäthylester von 5-Carboxy-2-(2'-allyloxy-5'-methoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on.
Beispiel 11
Beim Arbeiten gemäss Beispiel 9 konnten die 2-Dimethyl-amonäthylester der folgenden Verbindungen hergestellt werden;
5-Carboxy-2-(2',5'-dimethoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-
3-on;
5-Carboxy-2-(2'-äthoxy-5'-methoxy-benzyliden)-2H-benzo-furan-3-on;
5-Carboxy-2-(3 ' ,4' ,5 ' -trimethoxy-benzyliden)-2H-benzo-furan-3-on;
5-Carboxy-2-(2' ,3 ' ,4' -trimethoxy-benzyliden)-2H-benzo-furan-3-on.
Beispiel 12
5-Carboxy-2-(2' ,3 ' ,4' -trimethoxy-benzyliden)-2H-benzo-furan-3-on wurden in Benzol suspendiert und dann mit einer stöchiometrischen Menge von 50%igen Natriumhydrid während 20 Stunden bei Zimmertemperatur unter Rühren zur
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Umsetzung gebracht. Nach dem Filtrieren und Waschen mit Benzol und Aceton wurde das Natriumsalz von 5-Carboxy-2-(2' ,3 ' ,4' -trimethoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on erhalten.
Beim Arbeiten in analoger Weise konnten die Natriumsalze der folgenden Verbindungen erhalten werden:
5-Carboxy-2-(2' ,5 ' -dimethoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on;
5-Carboxy-2-(2' -äthoxy-5 ' -methoxy-benzyliden)-2H-benzo-furan-3-on;
5-Carboxy-2-(3 ' ,4' ,5' -trimethoxy-benzyliden)-2H-benzo-furan-3-on.
Beispiel 13
Tabletten mit einem jeweiligen Gewicht von 300 mg, welche 100 mg Wirksubstanz enthielten, wurden in folgender Weise erhalten:
Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten)
5-Carboxy-2-(2' ,3 ' ,4' -trimethoxy-benzyliden)-
2H-benzofuran-3-on 1000 g
Lactose 1420 g
Maisstärke 475 g
Talkpulver 75 g
Magnesiumstearat 30 g
5-Carboxy-2-(2' ,3 ' ,4' -trimethoxy-benzyliden)-2H-benzo-furan, Lactose und die Hälfte der Maisstärke wurden vermischt. Diese Mischung wurde hierauf durch ein Sieb mit 0,5 mm-Öffnungen hindurchgepresst. Dann wurden 35 g Maisstärke in 350 ml warmem Wasser suspendiert. Die so erhaltene Paste wurde dazu verwendet, um das Pulver zu granulieren. Die Granulate wurden getrocknet, mit Hilfe eines Siebes mit einer Maschenweite von 1,4 mm zerkleinert, dann die restliche Menge Stärke, Talk und Magnesiumstearat hinzugegeben, das Ganze vorsichtig vermischt und unter Verwendung von Stösseln von 8 mm Durchmesser zu Tabletten komprimiert.
Beispiel 14
Ärosolformulierung:
5-Carboxy-2-(2 ' ,3 ' ,4' -trimethoxy-benzyliden)-
2H-benzofuran-3-on 2%
Äthanol 10%
Lecithin 0,2% Mischung von Dichlordifluormethan und
Dichlortetrafluoräthan (Mischungsverhältnis 70:30) 100%
9
s
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B
Claims (9)
- 638799
- 2. Als Verbindungen nach Anspruch 1 eine der folgenden Verbindungen:2PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:0I!ROOCC=CH—Rp (I)worin R das Wasserstoffatom oder einen unsubstituierten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen durch eine-NC1 -Gruppe ^R4substituierten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, worin jedes der Symbole R3 und R« unabhängig voneinander das Wasserstoffatom und/oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, Ri das Wasserstoffatom, einen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R2 entweder (a) den Thienyl- oder Furylrest, welcher unsubstitu-iert oder durch eine Methylgruppe substituiert sein kann, oder (b) die Gruppe bedeutet, worin jedes der Symbole Rs, R6 oder R? unabhängig voneinander (a') das Wasserstoffatom, (b') die Gruppe -(Ojn-R8, worin n die Zahl 0 oder die Zahl 1 und Rs das Wasserstoffatom oder einen Alkenylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder aber (c') die Gruppe worin Rj und R4 die obigen Bedeutungen haben, darstellt, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze dieser Verbindungen.
- 3. Als Salz einer Verbindung gemäss Anspruch 2 das Natriumsalz.
- 4. Als Verbindungen nach Anspruch 1 die basischen Ester der im Anspruch 2 genannten Carbonsäuren und ihre Hydrochloride.
- 5. Als basische Ester nach Anspruch 4 der 2-Diäthylami-noäthyl- und der 2-Dimethylaminoäthylester.5-Carboxy-2-(3 ' ,4' ,5 ' -trimethoxy-benzyIiden)-2H-benzo-furan-3-on.5-Carboxy-2-(2' ,3 ' ,4' -trimethoxy-benzyliden)-2H-benzo-furan-3-on,5-Carboxy-2-(2' -allyloxy-5 ' -methoxy-benzyliden)-2H-ben-zofuran-3-on,5-Carboxy-2-(2' -isopropoxy-5 ' -methoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on,5-Carboxy-2-(2' -propoxy-5 ' -mehtoxy-benzyliden)-2H-ben-zofuran-3-on,5-Carboxy-2-(2 ' -äthoxy-5 ' -methoxy-benzyliden)-2H-benzo-furan-3-on,5-Carboxy-2-(2' ,5' -dimethoxy-benzyliden)-2H-benzofuran-3-on,
- 6. Als Verbindungen nach Anspruch 1 die Ci-Cs-Alkyl-ester der im Anspruch 2 genannten Verbindungen.
- 7. Als Verbindungen nach Anspruch 1 der 2-Diäthylami-noäthylester von 5-Carboxy-2-(2',3',4'-trimethoxybenzy-liden)-2H-benzofuran-3-on, der entsprechende Dimethyl-aminoäthylester und die pharmazeutisch zulässigen Salze dieser Verbindungen.
- 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:0ROOCC1Iworin R und Ri die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben, mit einem Aldehyd der folgenden allgemeinen Formel:OHC-Rz (III)worin R2 die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat, umsetzt und gewünschtenfalls die Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch zulässiges Salz überführt oder gewünschtenfalls ein Salz in die freie Verbindung überführt.
- 9. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirksubstanz eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7 und ein pharmazeutisch zulässiges Trägermittel und/oder Verdünnungsmittel enthalten.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PL | Patent ceased | ||
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