CH640236A5 - 3-(2-Aminoethylthio)-6-ethyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2 -carboxylic acid and process for its preparation - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
is Die Erfindung betrifft 3-(2-Aminoäthylthio)-6-äthyl-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure mit der Formel I
worin R Wasserstoff oder gegebenenfalls kernsubstituiertes Benzyl und R' Wasserstoff, Brom-t-butoxycarbonyl, Chlor-t-butoxycarbonyl, Bromäthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder p-Nitrobenzyloxycarbonyl bedeutet, wobei R' und R aber nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, einer Hydrogenolyse oder Hydrolyse unterwirft.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), worin R' und R die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben, als Mittel zur Durchführung des Verfahrens gemäss Anspruch 2
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und deren pharmakologisch verträgliche Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel sch2ch2nh2 cooh
(I)
25 und ihre pharmakologisch verträglichen Salze, welche Verbindungen sich als Antibiotika eignen. Ferner betrifft die Erfindung Methoden zur Herstellung der Verbindungen (I) und die genannten Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
3-(2-Aminoäthylthio)-6-äthyl-7-oxo~ 1 -azabi-30 cyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure (I) wird zweckmässig aus dem Antibiotikum Thienamycin mit der Formel II
ch3ch
, N.
(III)
coor sch2ch2nh2 cooh
(II)
in der R ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls kernsubstituierte Benzylgruppe und R' Wasserstoff, Brom-t-butoxycarbonyl, Chlor-t-butoxycarbonyl, Bromäthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder p-Nitrobenzyloxycarbonyl bedeuten, mit einem Reduktionsmittel umsetzt, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
5. Verbindungen der Formel III, worin R und R' die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben, als Mittel zur Durchführung des Verfahrens gemäss Anspruch 4.
6. Verbindungen der Formel III nach Anspruch 5, worin R' und R jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, als Mittel zur Durchführung des Verfahrens gemäss Anspruch 4.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 und deren pharmakologisch verträgliche Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IIb)
40 durch Abspaltung der 8-Hydroxylgruppe hergestellt.
Thienamycin ist in der US-PS 3 950 357 beschrieben. Auf diese Patentschrift wird hier ausdrücklich Bezug genommen, da Thienamycin als Ausgangsverbindung für die Synthese der erfindungsgemässen Verbindungen dienen kann. 45 Thienamycin und alle seine Isomeren (in reiner Form oder als Gemische) können auch durch die in der USA-Patentanmeldung Serial No! 833,210 (15. Septembér 1977) (entspricht der deutschen Patentanmeldung P 27 51 597.5) beschriebene Totalsynthese hergestellt werden. Auf diese Anmeldung wird so hier insoweit Bezug genommen, als sie sämtliche als Ausgangsverbindungen zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen dienenden Isomeren von (I) bzw. deren Herstellung beschreibt.
Geeignete Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbin-55 düngen (I) sind die Verbindungen der Formeln III und IV
or"
CH3CH
60
ssa nhr'
O
.N.
.cook
(III)
(IIb)
cT~~
coor in der R" eine Sulfo- oder Organosulfonylgruppe bedeutet und R' und R die im Anspruch 4 angegebene Bedeutung
(IV)
3
640236
in denen R und R' die in den Ansprüchen 4 bzw. 2 angegebenen Bedeutungen haben.
Es besteht ein ständiger Bedarf an neuen Antibiotika. Es gibt nämlich keine statische Wirksamkeit von bestimmten Antibiotika, da ein ständiger und umfassender Einsatz eines beliebigen Antibiotikums selektiv zum Auftreten resistenter Stämme der pathogenen Mikroorganismen führt. Die bekannten Antibiotika weisen ferner den Nachteil auf, dass sie nur gegenüber bestimmten Mikroorganismen wirksam sind. Es wird daher ständig nach neuen Antibiotika geforscht.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein neues Antibiotikum und dessen pharmakologisch verträgliche
Salze zur Verfügung zu stellen, welche Verbindungen sich für die Human- und Veterinärmedizin sowie zur Behandlung unbelebter Systeme eignen. Solche Antibiotika weisen Aktivität gegenüber einer Vielzahl von pathogenen Mikroorga-s nismen auf, zu denen sowohl gram-positive Bakterien (wie S. aureus, Strep. pyogenes oder B. subtilis) als auch gramnegative Bakterien (wie E. coli, Proteus morganii, Serratia oder Klebsiella) gehören. Ferner sollen durch die Erfindung Methoden zur Herstellung der genannten Antibiotika und io ihrer nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Salze sowie diese Antibiotika enthaltende Arzneimittel geschaffen werden.
Die Verbindungen der Erfindung werden im allgemeinen nach folgendem Reaktionsschema hergestellt:
CH3CH^_
Base
COOH
.N.
S^/^NH.
COOH
(IIb)
(III)
Reduktion
Der Rest OR der Verbindung (IIb) wird leicht mit Hilfe einer oder Sulfonatgruppe.
Base abgespalten, wobei man das Enlactam (III) erhält. Aus Die erfindungsgemässe 3-(2-Aminoäthylthio)-6-äthyl-7-
diesem wird durch Reduktion die erfindungsgemässe Verbin- oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure (I) wird dung (I) erhalten. Der Rest OR ist typischerweise eine Sulfat- zweckmässig nach folgendem Reaktionsschema hergestellt:
OH
-N
S-^v/NHR' COOR
0S02R"'
Sulfonierugg
A
(Ha)
.N
COOR
(IIb)
B
ase
Kl/*** v
S chut z grupp en-abspaltung
Sv^^NHR' COOR
Ssv^NH2
COOH
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Im obigen Reaktionsschema bedeutet R'" OeM® (wobei M ein Wasserstoffatom oder ein beliebiges unschädliches Kation, wie ein Alkalimetallion oder eine organische Base bzw. ein davon abgeleitetes Ion ist) oder einen Alkyl- oder Arylrest (wie eine Methyl- oder Toluylgruppe). Die Thiena-mycine (IIa) sind in der USA-Patentanmeldung Serial No. 733,655 (eingereicht am 18. Oktober 1976) (= deutsche Patentanmeldung P 27 24 560.9) beschrieben. Auf diese Anmeldung wird hier bezüglich der Herstellung von (IIa) Bezug genommen. R bedeutet die Benzylgruppe oder kernsubstituierte Benzylgruppen der allgemeinen Formel
-GH
in der X z.B. eine Nitrogruppe oder ein Nieder-alkoxyrest, wie eine Methoxygruppe, ist. Die Benzylgruppe wird als Schutzgruppe besonders bevorzugt. R' ist eine Brom-tert.-butoxycarbonyl-, Chlor-tert.-butoxycarbonyl-, Bromäthoxy-carbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder p-Nitrobenzyloxycar-bonylgruppe. Eine besonders bevorzugte N-Schutzgruppe ist die Brom-tert.-butoxycarbonylgruppe.
Wie durch das obige Reaktionsschema veranschaulicht, wird ein in geeigneter Weise geschütztes Thienamycin (IIa) in den entsprechenden Sulfonat- oder Sulfatester (IIb) nach Methoden umgewandelt, die in der vorgenannten USA-Patentanmeldung Serial No. 733,655 (eingereicht am 18. Oktober 1976), auf welche hier ausdrücklich Bezug genommen wird, beschrieben sind. Typischerweise wird das Zwischenprodukt (IIb) als Sulfonat durch Umsetzung von (IIa) mit einem Sulfonierungsmittel (wie Methansulfonyl-chlorid oder Toluolsulfonylchlorid) in einem Lösungsmittel (wie Methylendichlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Chloroform) in Gegenwart einer Base (wie von Triäthylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin oder Natriumhydrid) während 1 bis 10 Stunden bei Temperaturen von -15 bis 25°C hergestellt. Sulfatestervarianten des Zwischenprodukts (IIb) (R'" = -OeM®) eignen sich ebenfalls als Ausgangsverbindungen und besitzen die allgemeine Formel
OSC^M
&
NHR'
COOR
in der M ein Wasserstoff- oder Alkalimetallion oder eine organische Base bzw. ein davon abgeleitetes Ion ist und R und R' jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Solche Sulfat- bzw. Schwefelsäureester sind ebenfalls in der vorgenannten USA-Patentanmeldung Serial No. 733,655 beschrieben.
Was die Reaktion des Zwischenprodukts (IIb) betrifft, können die Reste R und R' ausser den vorgenannten Gruppen auch Wasserstoffatome darstellen. Solche Zwischenprodukte (IIb) werden durch Abspaltung der Schutzgruppen von der geschützten Form von (IIb) nach herkömmlichen, im folgenden beschriebenen Methoden hergestellt.
Die Sulfatestervarianten der Zwischenprodukte (IIb) (R'" = OH) sind auch als Naturprodukte erhältlich. Solche Produkte sind in den USA-Patentanmeldungen Serial Nos. 767,723 und 767,920 (jeweils eingereicht am 11. Februar 1977) (welche den deutschen Patentanmeldungen P 28 05 701.1 bzw. P 28 05 724.1 entsprechen) beschrieben. Auf die genannten Anmeldungen wird hier insofern Bezug genommen, als die die Herstellung und Isolierung der im erfindungsgemässen Verfahren einsetzbaren Sulfatester-Zwischenprodukte (IIb) beschreiben.
Wie aus dem obigen Reaktionsschema ersichtlich, wird das s Enlactam-Zwischenprodukt (III) aus (IIb) durch Umsetzung mit einer Base (wie mit NaHC03, K2HPQ4, Triäthylamin oder l,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en) in einem Lösungsmittel (wie Methanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan) während 1 bis 20 Stunden bei Temperaturen von -20 bis 25°C 10 hergestellt.
Das 6-Äthyl-Zwischenprodukt (IV) wird aus (III) durch Reduktion hergestellt. Vorzugsweise wird (III) in einem Lösungsmittel (wie Äthanol, Äthylacetat, Dioxan oder Benzol) in Gegenwart eines Wasserstoff-Katalysators (wie 15 von PtCh, RuÛ2 oder Pt/C) während 30 Minuten bis 5
Stunden bei Temperaturen von 0 bis 25°C und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 4 Atm. (1,01 bis 4,05 Bar) hergestellt. Das Zwischenprodukt (IV) kann durch Schutzgruppenabspaltung im Zuge der vorstehend beschriebenen Hydrierung in (I) 20 übergeführt werden; in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppen R' und R kann die Schutzgruppenabspaltung auch nach gesonderten Methoden, wie durch Hydrolyse oder Hydrierung, bei unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden. Es wird daraufhingewiesen, dass die Schutz-25 gruppenabspaltung gemäss dem Reaktionsschema auch früher am Zwischenprodukt (IIb) vorgenommen werden kann. Die Schutzgruppenabspaltung kann auch als Einstu-fenreaktion bei der Umwandlung von (III) in (IV) erfolgen. Eine getrennte Schutzgruppenabspaltung (IV-*I) kann nach 30 einer beliebigen der zahlreichen bekannten Methoden, wie durch Hydrolyse oder Hydrierung, durchgeführt werden. Die Carboxyl-Schutzgruppe R wird vorzugsweise durch Hydrierung in einem Lösungsmittel (wie einem Nieder-alkanol, z.B. Äthanol) in Gegenwart eines Hydrierkatalysators (wie von 35 Palladium, Platin oder deren Oxiden) während 1 bis 10 Stunden bei 0 bis 50°C und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 40 Atm. (1,01 bis 40,5 Bar) abgespalten. Die N-Schutzgruppe R' kann ebenfalls durch Hydrierung abgespalten werden; bei Verwendung der bevorzugten Brom-tert.-butoxycarbonyl-40 grappe erreicht man die Deblockierung jedoch zweckmässig durch Erhitzen einer Lösung von (IV) oder der von der Car-boxyl-Schutzgruppe befreiten Verbindung (IV) in einem Lösungsmittel (wie Äthanol, Isopropanol oder Wasser) während 10 Minuten bis 3 Stunden bei 25 bis 80°C. 45 Die erfindungsgemässen Verbindungen (I) bilden mit anorganischen und organischen Basen eine Vielzahl von pharmakologisch verträglichen Salzen. Beispiele dafür sind Metallsalze, die sich von Alkali- oder Erdalkalihydroxiden, -carbonaten oder -bicarbonaten ableiten, und Salze, die sich 50 von primären, sekundären oder tertiären Aminen, z.B. Monoalkylaminen, Dialkylaminen, Trialkylaminen, Nieder-alkanolaminen, Di-nieder-alkanolaminen, Nieder-alkylen-diaminen, N,N-Diaralkyl-nieder-alkylendiaminen, Aralkyl-aminen, aminosubstituierten Nieder-alkanolen, N,N-di-55 nieder-alkylamino-substituierten Nieder-alkanolen, amino-, polyamino-oder guanidinosubstituierten Nieder-alkan(carbon)säuren oder stickstoffhaltigen heterocyclischen Aminen, ableiten.
Typische Beispiele sind Salze, die sich von Natriumhy-60 droxid, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcar-bonat, Kaliumhydroxid, Calciumcarbonat, Trimethylamin, Triäthylamin, Piperidin, Morpholin, Chinin, Lysin, Protamin, Arginin, Procain, Äthanolamin, Morphin, Benzyl-amin, Äthylendiamin, N,N-Dibenzyläthylendiamin, Di-65 äthanolamin, Piperazin, Dimethylaminoäthanol, 2-Amino-2-methyl-l-propanol, Theophyllin oder N-Methylglucamin, ableiten. Salze der primären Aminogruppe von (I) mit pharmakologisch verträglichen organischen und anorganischen
Säuren sind ebenfalls eingeschlossen. Spezielle Beispiele für solche Salze sind das Methansulfonat, 2-Naphthalinsulfonat, Pamoat, 3-Phenylpropionat, Trimethylacetat, tert.-Butyl-acetat, p-Toluolsulfonat, Maleat, Lactat, Cyclamat,
Fumarat, Tartrat, Oxalat, Benzoat/Acetat, Succinat, Citrat, Glutamat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, n-Acetylglycinat, Benzolsulfonat, Hexanoat, p-Chlorbenzol-sulfonat, Cyclopentanpropionat, 1,2-Äthandisulfonat, Glu-roheptanoat, Äthansulfonat, o-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoat und 2-Hydroxyäthansulfonat; die Salze können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden.
Die Salze können Monosalze, wie das durch Umsetzung von 1 Äquivalent Natriumhydroxid mit 1 Äquivalent des Produkts (I) erhaltene Mononatriumsalz, oder gemischte Disalze sein. Letztere können durch Umsetzung von 1 Äquivalent einer Base mit einem zweiwertigen Kation (wie Calci-umhydroxid) mit 1 Äquivalent des Produkts (I) erzeugt werden. Die erfindungsgemässen Salze sind pharmakologisch verträgliche, nicht-toxische Derivate der Verbindungen (I), welche als Wirkstoffe in geeigneten Einzeldosierungsformen von Arzneimitteln eingesetzt werden können. Man kann diese Salze auch mit anderen Wirkstoffen kombinieren, um Arzneimittel mit einem breiten Wirkungsspektrum zu erhalten.
Die Verbindungen der Erfindung (I und Salze) sind wertvolle antimikrobielle Substanzen, die gegenüber verschiedenen gram-positiven und gram-negativen pathogenen Mikroorganismen wirksam sind. Z.B. sind die freie Säure sowie insbesondere deren Salze, wie die Amin- oder Metallsalze (speziell die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze), wertvolle Bakterizide und können zur Beseitigung empfänglicher pathogener Mikroorganismen von ärztlichen und zahnärztlichen Geräten, zur Abtrennung von Mikroorganismen und für therapeutische Zwecke in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Für den letzteren Zweck können pharmakologisch verträgliche Salze mit anorganischen und organischen Basen, wie sie für die Verabreichung von Penicillinen und Cephalosporinen gebräuchlich sind, verwendet werden. Salze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze oder Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, sind z.B. für diesen Zweck geeignet. Diese Salze können mit pharmakologisch verträglichen flüssigen und festen Verdünnungsmitteln bzw. Trägern zu geeigneten Einzeldosierungsformen, wie Pillen, Tabletten, Kapseln, Suppo-sitorien, Sirups oder Elixieren, deren Herstellung in üblicher Weise erfolgen kann, kombiniert werden.
Die neuen Verbindungen sind - wie erwähnt - wertvolle, gegenüber verschiedenen gram-positiven und gram-nega-tiven Bakterien wirksame Antibiotika, welche dem gemäss in der Human- und Veterinärmedizin Verwendung finden. Man kann die erfindungsgemässen Verbindungen daher als antibakterielle Wirkstoffe zur Behandlung von Infektionen verwenden, die durch gram-positive oder gram-negative Bakterien hervorgerufen werden, z.B. gegen Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Bacillus subtilis, Salmonella typhosa, Pseudomonas und Bacterium proteus. Die erfindungsgemässen antibakteriellen Verbindungen können ferner als Tierfutterzusätze, Konservierungsmittel für Lebensmittel und Desinfektionsmittel verwendet werden. Man kann die Verbindungen z.B. in Form wässriger Zubereitungen mit Konzentrationen von 0,1 bis 100 Teilen Antibiotikum pro Million Teile Lösung zur Vernichtung oder Hemmung des Wachstums von Schadbakterien an ärztlichen und zahnärztlichen Geräten oder als technische bzw. industrielle Bakterizide, z.B. in wässrigen Anstrichmitteln oder im Abwasser von Papierfabriken, zur Hemmung des Wachstums von Schadbakterien einsetzen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in den ver640236
schiedensten Arzneipräparaten als einzige Wirkstoffe oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Die Antibiotika (I) und die entsprechenden Salze können z.B. in Form von Kapseln, Tabletten, Pulvern oder Flüssigpräparaten, wie Lösungen, Suspensionen oder Elixieren, verwendet werden. Die Verabreichung kann oral, intravenös oder intramuskulär erfolgen.
Die Arzneipräparate weisen vorzugsweise eine für die Resorption im Magen-Darm-Trakt geeignete Form auf. Oral verabreichbare Tabletten und Kapseln können in Einzeldosierungsform vorliegen und herkömmliche Hilfs- oder Kon-fektionierungsmittel, wie Bindemittel, z.B. Sirup, Gummiarabikum, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon, Füllstoffe, wie Lactose, Zucker (Rohrzucker), Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Talk, Polyäthylenglykol oder Silicium-dioxid, Sprengmittel, wie Kartoffelstärke, oder verträgliche Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können auch nach herkömmlichen Methoden mit Überzügen versehen werden. Die oralen Flüssigpräparate können in Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixieren vorliegen oder als Trockenprodukte angeboten werden, die vor Gebrauch mit Wasser oder anderen geeigneten Medien wiederangesetzt bzw. verdünnt werden. Solche Flüssigpräparate können herkömmliche Zusätze, wie Suspendiermittel, z.B. Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Glucose/Rohrzucker-Sirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Alumini-umstearatgel oder hydrierte Speiseöle, z.B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, ölige Ester, Propylenglykol oder Äthanol, oder Konservierungsmittel, z.B. p-Hydroxybenzoe-säure-methylester oder -propylester oder Sorbinsäure, enthalten. Suppositorien enthalten herkömmliche Supposito-riengrundlagen, z.B. Kakaobutter oder ein anderes Glycerid.
Injektionspräparate können in Einzeldosierungsform in Ampullen oder in Mehrfachdosen-Behältern mit Konservierungsmittelzusatz angeboten werden. Diese Zubereitungen können als Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Medien vorliegen und Konfektionie-rungsmittel, wie Suspendiermittel, Stabilisatoren und/oder Dispergiermittel, enthalten. Wahlweise kann der Wirkstoff in Form eines Pulvers vorliegen, das vor Gebrauch mit einem geeigneten Medium, z.B. sterilem, pyrogenfreien Wasser, wiederangesetzt wird.
Die Arzneipräparate können auch in einer Form zubereitet werden, die sich für die Absorption durch die Schleimhäute der Nase und des Rachens oder die Bronchialgewebe eignet; sie können dann zweckmässig die Form von pulverförmigen oder flüssigen Sprays oder Inhaliermitteln, Pastillen (lozenges) oder Halstinkturen u.a. aufweisen. Augen- und Ohrenpräparate können als einzelne Kapseln oder in flüssiger oder halbfester Form vorliegen oder als Tropfen angewendet werden. Topische (lokale) Präparate können unter Verwendung hydrophober oder hydrophiler Grundlagen als Salben, Cremes, Lotionen, Tinkturen, Pulver u.a. formuliert werden.
Ausser einem Träger können die erfindungsgemässen Arzneimittel weitere Bestandteile, wie Stabilisatoren, Bindemittel, Antioxidantien, Konservierungsmittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Viskositätsregler oder Geschmacks- bzw. Geruchskorrigentien und Farbstoffe (flavoring agents), enthalten. Ferner können die Arzneimittel weitere Wirkstoffe zur Erzielung eines breiteren antibiotischen Wirkungsspektrums enthalten.
Für die Veterinärmedizin können die Arzneimittel z.B. als intramammäre Präparate unter Verwendung von Grundlagen, die für eine Langzeitwirkung oder eine rasche Freigabe sorgen, formuliert werden.
5
s
10
15
20
25
30
35
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so
55
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65
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6
Die zu verabreichende Dosis hängt in hohem Grad vom Zustand und Gewicht des Patienten oder zu behandelnden Tieres sowie dem Weg und der Häufigkeit der Verabfolgung ab. Der parenterale Weg wird für allgemeine Infektionen bevorzugt, während bei Darminfektionen die orale Methode s vorgezogen wird. Eine orale Tagesdosis besteht im allgemeinen aus etwa 15 bis etwa 600 mg Wirkstoff/kg Körpergewicht bei einer oder mehreren Anwendung(en) pro Tag. Für Erwachsene werden Tagesdosen von etwa 80 bis 120 mg Wirkstoff/kg Körpergewicht bevorzugt. io
Die erfindungsgemässen Mittel können in mehreren Einzeldosen, z.B. als feste oder flüssige, oral verträgliche Präparate, verabreicht werden. Pro Einzeldosis können die Präparate (flüssig oder fest) 0,1 bis 99% (vorzugsweise etwa 10 bis 60%) Wirkstoff enthalten. Die Präparate enthalten im allge- is meinen etwa 15 bis etwa 150 mg Wirkstoff; bevorzugt werden jedoch Dosen im Bereich von etwa 250 bis 1000 mg. Bei der parenteralen Verabreichung besteht die Einzeldosierungsform gewöhnlich in einer Lösung der reinen Verbindung in schwach angesäuertem, sterilem Wasser oder in einem für die 20 Lösung vorgesehenen, löslichen Pulver.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Verbindungen, die Methoden und das Arzneimittel der Erfindung näher erläutern, ohne dass eine Beschränkung beabsichtigt ist.
Synthese 1
Herstellung von N-Brom-tert.-butyloxycarbonyl-thiena-mycin-Natriumsalz
30
Methode A:
Eine Lösung von 190 mg Thienamycin in 15 ml von 0,1 m Phosphatpuffer und 15 ml Dioxan wird bei 0°C gehalten. Man stelle die Lösung mit In Natronlauge auf einen pH-Wert von 8,5 bis 9,0 ein und hält sie in diesem pH-Bereich, während man sie innerhalb von 5 Min. mit 35 480 mg Chlorameisensäure-brom-tert.-butylester versetzt. Das Gemisch wird 30 Min. gerührt, hierauf mit In HCl neutralisiert (bis zum pH 7,0) und mit Äther extrahiert Die wäss-rige Schicht wird abgetrennt, auf 10 ml eingedampft und an einer Dowex-50 x 8 (Natriumform) enthaltenden Säule 40 (3,81 x25,4 cm bzw. 1,5 x 10 in.) chromatographiert. Die Säule wird mit Wasser eluiert, wobei man nach Gefriertrocknung 113 mg des gewünschten Produkts erhält.
Methode B: 45
Eine Lösung von 95 mg Thienamycin in 10 ml 0,1 m Phosphatpuffer und 10 ml Dioxan wird bei 0°C gehalten. Man stellt die Lösung auf einen pH-Wert von 8,5 bis 9,0 ein und hält sie in diesem pH-Bereich, während man 240 mg Chlor-ameisensäurebrom-tert.-butylester zusetzt. Das Gemisch wird so 30 Min. gerührt und danach mit Phosphorsäure angesäuert (bis zum pH 2,0). Die angesäuerte Lösung wird zweimal mit jeweils 25 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 10 ml wässriger Natriumbicarbonat-lösung, welche 30 mg NaHCCb enthält, rückextrahiert. Die ss wässrige Schicht liefert nach Gefriertrocknung 30 mg des gewünschten Produkts;
NMR (60 MHz, D2O): 5 1,26 (d), 1,60 (s), 2,65 bis 3,50 (m), 3,70 (s) und 3,90 bis 4,20 (m);
UVCa°303 nm.
Synthese 2
Herstellung von N-Brom-tert.-butyloxycarbonyl-thiena-mycin-p-nitrobenzylester
Das gefriergetrocknete N-Brom-tert.-butyloxycarbonyl-thienamycin-Natriumsalz (100 mg) wird 1 Std. bei 26°C mit 300 mg p-Nitrobenzylbromid in 2 ml Hexamethylphosphor-
60
65
amid gerührt. Anschliessend verdünnt man das Gemisch mit 10 ml Äthylacetat und wäscht es gründlich mit Wasser. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und an zwei 250 (i-Kieselgel-GF-Dünnschicht-chromatographieplatten unter Verwendung von Äthylacetat als Lösungsmittel chromatographiert (Rf = 0,45), wobei man 50 mg des gewünschten Produkts erhält;
IR (CDCb): 1777 (ß-Lactam) und 1711 cm-1 (Ester); UV X^'r01270 nm und 322 nm;
NMR (CDCb, 60 MHz): 5 1,38 (d), 1,58 (s), 2,60 bis 3,80 (m), 3,78 (s), 3,90 bis 4,20 (m), 5,30 (s), 7,55 (d) und 8,30 ppm (d).
Der Benzylester wird gemäss Beispiel 2, jedoch unter Verwendung der äquivalenten Menge Benzylbromid anstelle von p-Nitrobenzylbromid hergestellt.
Synthese 3
Herstellung von N-Benzyloxycarbonyl-thienamycin-benzylester
NHC-O-CH C6H5 O
C02CH2C6H5
Man löst 214 mg (0,79 mMol) Thienamycin in 22 ml eiskaltem entionisiertem Wasser, rührt die Lösung unter Eisbadkühlung, setzt 995 mg (11,85 mMol) NaHCCb auf einmal zu und rührt den Ansatz weitere 5 Minuten. Dann setzt man 17,6 ml Dioxan zu und rührt die Lösung noch 5 Minuten. Anschliessend fügt man innerhalb von 16 Min. eine eiskalte Lösung von 242 mg (1,42 mMol) Chlorameisensäurebenzyl-ester in 5 ml Tetrahydrofuran in Form fünf gleicher Anteile hinzu. Man rührt weitere 15 Min. in der Kälte, überschichtet das Reaktionsgemisch mit 40 ml eiskaltem Diäthyläther und säuert mit kalter 5%iger wässriger H3PO4 bis zum pH 6,8 an. Man trennt die Schichten voneinander und extrahiert den wässrigen Anteil mit weiterem kaltem Diäthyläther (2x30 ml). Hierauf überschichtet man die wässrige Phase in 35 ml eiskaltem Äthylacetat und rührt das Gemisch rasch unter Eisbadkühlung, wobei man den pH-Wert mit kalter 10%iger wässriger H3PO4 auf 2,4 einstellt. Man trennt die Schichten voneinander und extrahiert den wässrigen Anteil mit weiterem kaltem Äthylacetat (15 ml). Die vereinigte Äthyl-acetatlösung wäscht man dann mit 20 ml eiskalter Natriumchloridlösung, trocknet sie in der Kälte über Natriumsulfat und filtriert. Das Filtrat enthält N-Benzyloxycarbonyl-thienamycin.
Man versetzt die Äthylacetatlösungmit eiskaltem ätherischem Phenyldiazömethan (15 ml einer 0,25 m Lösung) und lässt die erhaltene Lösung 1 Std. im Kühlschrank stehen.
Nach Vakuumabdampfung der Lösungsmittel wird der Rückstand zur Abtrennung des Dioxans zweimal mit Äthylacetat verdünnt und einem Vakuum ausgesetzt. Dann löst man den Rückstand in 5 ml Äthylacetat und verdünnt die Lösung langsam mit 5 ml Diäthyläther. Dann lässt man das Gemisch über Nacht im Kühlschrank stehen und filtriert -anschliessend den gebildeten Niederschlag ab. Man wäscht den Filterrückstand mit kaltem Diäthyläther und trocknet ihn im Vakuum. Man erhält 160 mg N-Benzyloxycarbonyl-thienamycin-benzylester in Form eines grauweissen Feststoffs.
Die Mutterlaugen und Waschwässer werden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Man reibt den Rückstand mit
?
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Hexan (3 x 50 ml) an, löst ihn in Äthylacetat und lässt die Lösung durch einen 2 g Kieselgel enthaltenden Sinterglastrichter laufen. Die Kieselgelschicht wird mit weiterem Äthylacetat ausgewaschen. Die durchgeflossenen Äthylacetatlö-sungen werden vereinigt, im Vakuum bis auf etwa 1 ml eingeengt, mit Diäthyläther auf 5 ml verdünnt und 2 Tage im Kühlschrank stehengelassen. Dann filtriert man den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit kaltem Diäthyläther aus und trocknet ihn im Vakuum. Dabei erhält man weiteren N-Benzyloxycarbonyl-thienamycin-benzylester (48 mg) in Form weisser Flocken.
Die erste Produktausbeute besitzt folgende Kenndaten:
Fp. 125 bis 126°C (beheizbares Mikroskop);
IR (CH2CI2) 3608, 3424,1780,1720, 1514,1332,1206 und 1137 cm-1;
UV (Dioxan) 317 (e 11 800) nm;
NMR (CDCb 8 1,34 (d, 3, CHj), 2,70-3,55 (m, 7, CH2, SCH2, NCH2, He), 4,16 (m, 2, H5, H8), 5,10 (s, 2, NCO2CH20), 5,29 (ABq, 2, CO2CH20) und 7,32 (m, 10, ArH) (0 = Phenyl). 20
Synthese 4
N-Benzyloxycarbonyl-thienamycin-benzylester
Man löst 798 mg (2,93 mMol) Thienamycin in 200 ml eiskaltem Wasser und rührt die erhaltene Lösung unter Eisbad- 25 kühlung. Dann gibt man auf einmal 2,462 g (29,3 mMol)
festes NaHCCb und nach einigen Minuten 200 ml Dioxan zu. Man rührt das erhaltene Gemisch 3 Min. in der Kälte und versetzt es dann während 10 Min. tropfenweise mit einer Lösung von 750 mg (4,4 mMol) Chlorameisensäurebenzyl- 30 ester in 12 ml wasserfreiem Dioxan. Anschliessend rührt man weitere 10 Min. in der Kälte und extrahiert das Reaktionsgemisch dann zweimal mit jeweils 120 ml eiskaltem Diäthyläther. Der wässrige Anteil wird mit 100 ml kaltem Äthyl-a cetat überschichtet und kräftig gerührt, wobei man mit kalter3s 1 m H2SO4 ansäuert (bis zum pH 2,3). Dann trennt man die Schichten voneinander und extrahiert die wässrige Phase mit weiterem, kaltem Äthylacetat (2x30 ml). Die vereinigten Äthylacetatlösungen werden mit 50 ml eiskalter Natriumchloridlösung gewaschen und dann mit 5 8,6 ml eiskaltem 40 0,05n LiOH extrahiert. Der wässrige LiOH-Extrakt wird an einem Rotationsverdampfer im Vakuum zur Abtrennung des Äthylacetats eingedampft und danach gefriergetrocknet.
Dabei erhält man 1 g rohes N-Benzyloxycarbonyl-thiena-mycin-Lithiumsalz in Form eines hellgelben Feststoffs. 45
Man suspendiert eine Probe (864 mg) des vorgenannten Lithiumcarboxylats in 15,7 ml wasserfreiem Hexamethyl-phosphoramid und versetzt die Suspension mit 1,15 ml Ben-zylbromid. Das erhaltene Gemisch rührt man 2 Std. bei 25°C unter Stickstoff. Dann wird das Gemisch mit 350 ml Äthyl- sc acetat verdünnt und mit Wasser (2x300 ml), 5%iger Natrium-bicarbonatlösung (150 ml), Wasser (2x 150 ml) und Natriumchloridlösung (150 ml) gewaschen. Hierauf wird die Äthyl-acetatlösung über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zu einem gummiartigen Rück- ss stand eingedampft. Dieser wird zur Abtrennung des überschüssigen Benzylbromids mit Hexan (5x10 ml) angerieben und danach im Vakuum getrocknet, wobei man 817 mg eines hellgelben Feststoffs erhält. Dieses Rohprodukt löst man in 15 ml warmem Äthylacetat. Die Lösung wird mit 15 ml Di- 60 äthyläther verdünnt, angeimpft und über Nacht im Gefrierschrank stehengelassen. Der gebildete Niederschlag wird dann isoliert, mit kaltem Diäthyläther ausgewaschen und vakuumgetrocknet. Dabei erhält man 405 mg N-Benzyloxy-carbonyl-thienamycin-benzylester in Form eines grauweissen6s Feststoffs.
Die Mutterlaugen und Waschwässer werden im Vakuum zu einem ölartigen Rückstand eingedampft, den man in etwa
5 ml warmem Äthylacetat löst. Die Lösung wird mit etwa 10 ml Diäthyläther verdünnt und dann mehrere Tage im Gefrierschrank stehengelassen, wobei man eine zweite Produktausbeute (106 mg) in Form eines gelben Feststoffs erhält.
Synthese 5
N-Benzyloxycarbonyl-O-methansulfonyl-thienamycin-benzylester
OMs y^NHC-0-CHoC
2v"6H5
C02CH2C6H5
Man löst 50 mg (0,1 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-thiena-mycin-benzylester in 3 ml wasserfreiem CH2CI2 und rührt die Lösung unter Eisbadkühlung in einer Stickstoffatmosphäre. Man versetzt die Lösung mit 27,9 |il (0,2 mMol) Triäthylamin und setzt dann während 5 Min. tropfenweise eine Lösung von 17,2 mg (0,15 mMol) Methansulfonylchlorid in 0,4 ml Me-thylendichlorid zu. Die erhaltene Lösung wird 90 Min. in der Kälte gerührt, mit 10 ml eiskaltem CH2CI2 verdünnt, mit 5 ml kaltem Wasser, 2 ml kaltem 0,1 m pH-3-Phosphatpuffer und 5 ml kalter 2%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Vom Filtrat wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, wobei man 57 mg N-Benzyloxycarbonyl-O-methansulfonyl-thiena-mycin-benzylester in Form eines hellgelben Öls mit folgenden Kenndaten erhält:
NMR (CDCb) 1,56 (d, 3, CHCHs), 2,82-3,52 (m, 7, CH2, SCH2, NCH2, H6), 3,00 (s, 3, CH3SO2), 4,28 (d von t, 1, H5), 5,08 (d von q, 1, H8), 5,09 (s, 2, NCO2CH0), 5,26 (ABq, 2, CO2CH20) und 7,32 (m, 10, ArH).
In analoger Weise erhält man N-Brom-tert.-butyloxycar-bonyl-O-methansulfonyl-thienamycin-p-nitrobenzylester, wenn man anstelle des N-Benzyloxycarbonyl-thienamycin-benzylesters die äquivalente Menge N-Brom-tert.-butyloxy-carbonyl-thienamycin-p-nitrobenzylester einsetzt.
Beispiel 6
Benzyl-6-äthyliden-3-(2-benzyloxycarbonylaminoäthyl)-thio-7-oxo-1 -azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
CH3CHs*| j/nV-S\/v>^nhç-O-CH2C6H5
/7
0
-N-
C02CH2C6H5
Man versetzt eine Lösung von 44 mg (0,077 mMol) N-Benz-yloxycarbonyl-O-methansulfonyl-thienamycin-benzylester in wasserfreiem Methanol mit 12,9 mg (0,154 mMol) gepulvertem Natriumbicarbonat und rührt das erhaltene Gemisch 100 Min. bei 25°C. Danach wird das Gemisch mit 15 ml CH2CI2 verdünnt, dreimal mit jeweils 5 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zu einem Öl (33 mg) eingedampft. Man reinigt das rohe Öl durch Dünnschichtchromatographie an einer 250 um x 20 cm x 20 cm-Kieselgel-GF-Platte unter Verwendung von Äthylacetat/Chloroform (3:1) als Entwicklungsmittel. Die hauptsächliche UV-sichtbare Bande wird abgetrennt und mit Äthylacetat eluiert, wobei man ein Öl (24 mg) erhält. Dieses Material wird wiederum in der
640 236
beschriebenen Weise chromatographiert; dabei erhält man 16 mg Benzyl-6-äthyliden-3-(2-benzyloxycarbonylamino-äthyl)-thio-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat in Form eines hellgelben Öls mit folgenden Kenndaten:
IR (CHCb) 3610, 1779,1715,1508,1330,1271,1178 und 1121cm-1;
NMR (CDCb 5 1,80 (d, 3, CHs), 2,6-3,6 (m, 6, CHfc, SCH2, NCH2), 4,68 (d vont, 1, H5), 5,07 (s, 2, NCO2CH20), 5,28 (s, 2, CO2CH20), 6,36 (d von q, 1, =CH) und 7,3 (m, 10, ArH); UV (MeOH) 306 (e 6500) nm;
Massenspektrum m/e 478(M+), 410,343,269 und 210.
In analoger Weise erhält man p-Nitrobenzyl-6-äthyliden-3-(2-brom-tert.-butyloxycarbonylaminoäthyl)-thio-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat, wenn man anstelle des N-Benzyloxycarbonyl-O-methansulfonyl-thienamycin-benzylesters von Beispiel 6 die äquivalente Menge N-Brom-tert.-butyloxycarbonyl-O-methansulfonyl-thienamycin-p-nitrobenzylestervon Beispiel 5 verwendet.
Beispiel 7
Benzyl-6-äthyl-3-(2-benzyIoxycarbonylaminoäthyl)-thio-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
/N
2"~6ti5
nh ç-o-ch 2 c h fc02CH2C6H5
Beispiel 8
6-Äthyliden-3-(2-aminoäthyl)-thio-7-oxo-l-azabi-cyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxy!at ch3ch
10
—
COOH
Man löst 10 mg Benzyl-6-äthyliden-3-(2-benzyloxycarbo-nylaminoäthyl)-thio-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat in 4 ml Äthanol und versetzt die Lösung mit 2 ml is 0,1 m pH-7-Phosphatpuffer und 20 mg 10%iger Palladium-Aktivkohle (Pd/C). Dann hydriert man das Gemisch während 1 Std. bei 25°C unter Atmosphärendruck und filtriert anschliessend. Das Filtrat wird im Vakuum bis auf 2 ml eingeengt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der wässrige 20 Anteil wird an einer Dowex-50x 4 (Natriumform) enthaltenen Ionenaustauschkolonne unter Verwendung von entionisiertem Wasser als Elutionsmittel chromatographiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet. Dabei erhält man 6-Äthyliden-3-(2-aminoäthyl)-25 thio-7-oxo-1 -azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat.
Beispiel 9
6-Äthyl-3-(2-aminoäthyl)-thio-7-oxo-l-azabi-cyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure
Ein Gemisch von 15 mg Benzyl-6-äthyliden-3-(2-benzyloxy-carbonylaminoäthyl)-thio-7-oxo-1 -azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat, 10 mg Bishop-PtCb und 1,5 ml Äthylacetat wird in einer Glasbombe während 2 Std. bei 2,8 bar (40 psi) hydriert. Anschliessend fügt man weiteren Katalysator (5 mg) hinzu und setzt die Hydrierung noch 2 Std. lang fort. Dann filtriert man das Gemisch durch eine gepackte Schicht bzw. Schüttung aus l:l-Kieselgel G/MgSCU (1 g jedes Materials) unter Verwendung von 20 ml Äthylacetat als Elutionsmittel. Beim Abdampfen des Äthylacetats im Vakuum verbleibt ein Öl (10 mg), das man durch Dünnschichtchromatographie an einer 250 (im x 10 cm x 15 cm-Kieselgel-GF-Platte unter Verwendung von Äthylacetat/Chloroform (3:1) als Entwicklungsmittel reinigt. Die hauptsächliche UV-sichtbare Bande bei Rr 0,67 wird abgetrennt und mit Äthylacetat eluiert. Dabei erhält man 4 mg Benzyl-6-äthyl-3-(2-benzyloxycarbonyl-aminoäthyl)-thio-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat in Form eines Öls mit folgenden Kenndaten:
/^r—S 1
35
/V
O
N-
■ cooh
Ein Gemisch von 10 mg Benzyl-6-äthyl-3-(2-benzyloxycar-bonylaminoäthyl)-thio-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat und 20 mg 10%iger Palladium-Aktivkohle in 4 ml 40 Dioxan/H20 (1:1) wird während 1 Std. bei 2,8 bar (40 psi) hydriert. Dann filtriert man den Katalysator vom Gemisch ab und wäscht ihn mit weiterem H2O (4 ml) aus. Man vereinigt das Filtrat mit den Waschwässern, engt im Vakuum bis auf 2 ml ein und gibt die Lösung auf eine Dowex-50 x 4-45 Ionenaustauscherharz (Natriumform) mit einer Korngrösse von 37 bis 74 [im (200 bis 400 mesh) enthaltende Säule auf, die man mit entionisiertem Wasser eluiert. Die passenden Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet. Man erhält 6-Äthyl-3-(2-aminoäthyl)-thio=-7-oxo-l-azabi-50 cyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure.
IR (CHCb) 3470, 1776,1715,1505,1325,1276, 1230 und 1125 cm-1;
NMR (CDCb) 5 1,01 (t, 3, CH2CH3), 1,77 (m, 2, CH2, CHs), 2,8-3,6 (m, 7, CH2, SCH2, NCH2, H6), 4,19 (d von t, H5), 5,09 (s, 2, NCO2CH20), 5,27 (ABq, 2, CO2CH20) und 7,32 (m, 10, ArH);
UV (MeOH) 316 nm;
Massenspektrum m/e 480 (M+), 410.
In analoger Weise erhält man p-Nitrobenzyl-6-äthyl-3-[2-(brom-tert.-butoxycarbonylamino)-thio-7-oxo-1 -azabi-cyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat, wenn man anstelle des Benzyl-6-äthyliden-3-(2-benzyloxycarbonylaminoäthyl)-thio-7-oxo-1 -azabicyclo[3,2.0]hept-2-en-2-carboxylats von Beispiel 7 die äquivalente Menge p-Nitrobenzyl-6-äthyliden-3-(2-brom-tert.-butyloxycarbonylaminoäthyl)-thio-7-oxo-1 -azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat einsetzt.
Synthese 10
Herstellung von Natrium-6-äthyl-3-[2-(brom-tert.-butoxy-carbonylamino)-äthylthio]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-55 en-2-carboxylat
60
CK 2 CH 2
65
co2ch v
CH2Br
9
640 236
e
_N.
\
0 CH.,
rt / 3
SCH-CH-NHCOC— CH_Br t. / \ z ch3
"C02Na
Man löst 20 mg p-Nitrobenzyl-6-äthyl-3-[2-(brom-tert.-butoxycarbonylamino)-äthylthio]-7-oxo-1 -azabi-
cyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat in 4 ml Äthanol und versetzt die Lösung mit 2 ml 0,1 m Phosphatpuffer (pH 8,0) und 60 mg 10%iger Palladium-Aktivkohle. Man rührt das Gemisch 75 Min. bei 25°C und 1 Atm. H2 und filtriert danach s den Katalysator ab. Man neutralisiert das Filtrat mit 2,5 n HCl (bis zum pH 7,0), engt bis auf 3 ml ein und extrahiert kurz mit 5 ml Äther. Die dabei gewonnene wässrige Lösung enthält Natrium-6-äthyl-3-[2-(brom-tert.-butoxycarbonyl-amino)-äthy lthio]-7-oxo-1 -azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-car-i« boxylat.
Beispiel 11
Herstellung von 6-Äthyl-3-(2-aminoäthyl)-thio-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure
A
O CH3
-x W / J
N—S CH 2CH 2NHCOq^—CH 2Br
& 0
C02Na
->
SCH2CH2NH2 COOH
Die gemäss Beispiel 10 erhaltene Lösung, welche Natrium-6-äthyl-3-[2-(brom-tert.-butoxycarbonylamino)-äthylthio]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat enthält, wird 1 Std. auf 60 bis 65°C erhitzt. Dann chromatographièrt man das Gemisch an einer Dowex-50x 8 (Natriumform) enthaltenen Ionenaustauschsäule, wobei man mit Wasser eluiert. Dabei erhält man die gewünschte 6-Äthyl-3-(2-aminoäthyl)-thio-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure.
Synthese 12
N-(p-Nitrobenzyloxycarbonyl)-thienamycin-p-nitroben-zylester
Man löst 140 mg (0,51 mMol) Thienamycin in 35 ml eiskaltem Wasser und versetzt die Lösung mit 428 mg (5,1 mMol) Natriumbicarbonat. Dann fügt man 35 ml Dioxan unter Rühren und Eisbadkühlung hinzu. Nach 3 Min. tropft man innerhalb von 2 Min. eine Lösung von 165 mg (0,765 mMol) Chlorameisensäure-p-nitrobenzylester in 2 ml Dioxan zu. Das erhaltene Gemisch rührt man 10 Min. in der Kälte und extrahiert es anschliessend mit eiskaltem Diäthyläther (2x20 ml). Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit 35 ml eiskaltem Äthylacetat überschichtet und unter kräftigem Rühren im Eisbad mit 1 m H2SO4 bis zum pH 2,3 angesäuert. Dann trennt man die Schichten voneinander und extrahiert den wässrigen Anteil mit weiterem kaltem Äthylacetat (2x5 ml). Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden mit eiskalter Natriumchloridlösung gewaschen und dann gründlich mit 10 ml 0,05n wässrigem LiOH extrahiert. Der LiOH-Extrakt wird zur Abtrennung des Äthylacetats an einem Rotationsverdampfer eingedampft und danach gefriergetrocknet. Man erhält auf diese Weise 288 mg rohes 25 N-(p-Nitrobenzyloxycarbonyl)-thienamycin-Lithiumsalz in Form eines hellgelben Feststoffs.
Ein Teil (250 mg) des rohen Lithiumcarboxylats und 373 mg (1,73 mMol) p-Nitrobenzylbromid in 2,65 ml wasserfreiem Hexamethylphosphoramid werden 105 Min. bei 30 Raumtemperatur gerührt. Dann verdünnt man das Gemisch mit 60 ml Äthylacetat, wäscht mit Wasser (2x50 ml), 5%iger Natriumbicarbonatlösung (25 ml), nochmals Wasser (2x25 ml) und Natriumchloridlösung (25 ml), trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum 35 zu einem gelben Feststoff (423 mg) ein. Dieser Rückstand wird zur Abtrennung des überschüssigen p-Nitrobenzylbro-mids mit Diäthyläther angerieben. Die verbleibenden Kristalle werden abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Dabei erhält man 126 mg N-(p-Nitrobenzyloxycarbonyl)-thien-40 amycin-p-nitrobenzylester in Form eines gelben Feststoffs mit folgenden Kenndaten:
Fp. 163,5 bis 165°C;
IR (Nujol-Mull) 1773 und 1690 cm-1;
45 NMR (DMSO-dö) 5 1,15 (d, 3, CH3), 2,8-3,6 (m, 7, CH2, SCH2, NCH2, H6), 4,0 (m, 2, H5, H8), 5,22 (s, 2, NC02CH2Ar), 5,40 (ABq, 2, COzCHaAr), 7,70 (m, ArH) und 8,27 (m, ArH).
50
Synthese 13
N-(p-Nitrobenzyloxycarbonyl)-0-methansuIfonyl-thien-amycin-p-nitrobenzylester
OMs
O
O
|/~\ SCH2CH2NH-C-0-CHZ-^^>_ NO2
1 _C02CH2-<r^-N02
Man versetzt eine eiskalte Lösung von 186 mg (0,32 mMol) N-(p-NitrobenzyIoxycarbonyl)-thienamycin-p-nitrobenzyl-ester in 9,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Rühren mit 89 ul (0,64 mMol) Triäthylamin und danach tropfenweise innerhalb von 2 Min. mit einer Lösung von 55 mg (0,48 mMol) Methansulfonylchlorid in 1 ml Tetrahydrofuran. Das erhaltene Gemisch wird in der Kälte unter Stickstoff 90 Min. gerührt und danach mit 50 ml eiskaltem Methylendichlorid «5 verdünnt. Die erhaltene Lösung wird mit 20 ml kaltem Wasser, 20 ml kaltem 0,1 m pH 3-Phosphatpuffer und 20 ml kalter 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Beim Eindampfen
640236
des Filtrats im Vakuum erhält man einen gelben Schaum, den man mit wasserfreiem Diäthyläther anreibt. Dabei erhält man 192 mg N-(p-Nitrobenzyloxycarbonyl)-0-methansul-fonyl-thienamycin-p-nitrobenzylester in Form eines hellgelben Feststoffs mit folgenden Kenndaten:
Fp. 131 bis 133°C;
IR (CH2CI2) 5 1786, 1727,1522 und 1350 cm-'; NMR (DMSO-dó) 1,42 (d, 3, CHa), 2,5-3,4 (m, 7, CH2, SCH2, NCH2, H6), 3,25 (s, 3, CH3SO2), 3,93 (m, 1, H5), 5,03 (m, 1, H8), 5,20 (s, 2, NCChCHhAr), 5,43 (m, 2, CChCHbAr), 7,63 (m, ArH) und 8,25 (m, ArH);
Massenspektrum m/e 664 (M+), 578,500,415,372,304.
Analyse C27H28N4O12S2:
Ber.: C 48,79; H 4,25; N 8,43; S 9,65 Gef.: C 49,19; H 4,36; N 8,09; S 9,61
Beispiel 14
p-Nitrobenzyl-6-äthyliden-3-[2-(p-nitrobenzyloxycarbo-nylamino)-äthylthio]-7-oxo-1 -azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
Eine Lösung von 50 mg (0,075 mMol) N-(p-Nitrobenzyl-oxycarbonyl)-0-methansulfonyl-thienamycin-p-nitrobenzyl-ester in 0,75 ml wasserfreiem Dioxan wird mit 2,5 ml wasserfreiem Methanol und 12,6 mg (0,15 mMol) Natriumbicar-bonat versetzt. Man rührt das erhaltene Gemisch 17 Std. bei Raumtemperatur. Anschliessend wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit mehreren Anteilen Wasser ausgewaschen und vakuumgetrocknet. Man erhält 32 mg p-Nitro-benzyl-6-äthyliden-3-[2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-äthylthio]-7-oxo- l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat in Form eines weissen Feststoffs mit folgenden Kenndaten:
Fp. 160 bis 161°C;
IR (CH2CI2) 1779, 1730, 1524 und 1351 cm"1; NMR (DMSO-dü) 5 1,86 (d, 3, CHs), 2,8-3,8 (m, 6, CH2, SCH2, NCH2); 4,85 (m, 1, H5), 5,22 (s, 2, NCChCmAr), 5,42 (ABq, 2, C02CH2Ar), 6,44 (m, 1, =CH), 7,68 (m, ArH) und 8,25 (m, ARH);
Massenspektrum m/e 500 (M+ -68), 415,304,256,239,223, 209.
Beispiel 15
6-Äthyl-3-(2-aminoäthyl)-thio-7-oxo-1 -azabi-cyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure
Ein Gemsich von 37 mg p-Nitrobenzyl-6-äthyliden-3-[2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-äthylthio]-7-oxo-l-azabi-cyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat, 40 mg Pt02,4 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Äthanol wird während 2Vi Std. bei 25°C und einem Druck von 3,5 bar (50 psi) hydriert. Anschliessend wird der Katalysator abfiltriert und gründlich mit 5 ml 0,1 m pH 7-Phosphatpuffer ausgewaschen. Das mit den Waschwässern vereinigte Filtrat wird zur Abtrennung der Hauptmenge der organischen Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Der wässrige Rückstand wird an einer Dowex-50 x 4-Ionenaus-tauscherharz (Natriumform) enthaltenden Säule chromatographiert, wobei man das Produkt mit entionisiertem Wasser eluiert. Die richtigen Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet; man erhält 6-Äthyl-3-(2-aminoäthyl)-thio-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure.
Synthese 16
O-Sulfo-thienamycin O-SCb-Na
Th NH2
—COOH
Man versetzt eine Lösung von 50 mg N-(p-Nitrobenzyloxy-carbonyl)-thienamycin-p-nitrobenzylester in 0,5 ml Pyridin mit 20 mg Pyridinschwefelsäureanhydrid. Man lässt das Gemisch 4 Std. bei 25°C reagieren und dampft dann das überschüssige Pyridin bei vermindertem Druck ab. Man rührt den Rückstand 30 Min. mit jeweils 20 ml an Methylen-di chlorid und 0,l%iger Natriumbicarbonatlösung. Dann wird die wässrige Schicht abgetrennt und gefriergetrocknet. Den festen Rückstand, welcher das Natriumsalz von 0-Sulfo-N-(p-nitrobenzyIoxycarbonyl)-thienamycin-p-nitrobenzylester enthält, löst man in 20 ml wässrigem Dioxan (1:1). Anschliessend hydriert man während 4 Std. in Gegenwart von 5 mg Platinoxid als Katalysator bei einem Überdruck von 2,8 bar (40 psig). Hierauf wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wird bis auf 5 ml eingeengt und an 40 ml XAD-2-Harz chromatographiert. Die Säule wird mit Wasser eluiert und die das O-Sulfo-thienamycin-Natriumsalz enthaltende Fraktion gewonnen und gefriergetrocknet.
Beispiel 17
Herstellung von Arzneimitteln
Man erhält eine solche Einzeldosierungsform, indem man 120 mg 3-(2-Aminoäthylthio)-6-äthyl-7-oxo-l-azabi-cyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure mit 20 mg Milchzucker und 5 mg Magnesiumstearat vermischt und die Mischung (145 mg) in eine Gelatinekapsel Nr. 3 einfüllt. Analog können unter Verwendung einer höheren Wirkstoff- und geringeren Milchzuckermenge andere Zubereitungen in Gelatinekapseln Nr. 3 eingegeben werden. Wenn es erforderlich ist, mehr als 145 mg der Komponenten'zusammenzu-mischen, kann man auch grössere Kapseln sowie Presstabletten und Pillen erzeugen. Die nachstehenden Beispiele sollen die Herstellung von Arzneimitteln erläutern:
Tablettenrezeptur mg pro Tablette
3-(AminoäthyIthio)-6-äthyl-7-oxo-l-aza-
bicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure 125
Maisstärke, U.S.P. 6
Dicalciumphosphat 192
Milchzucker, U.S.P. 190
Der Wirkstoff wird mit dem Dicalciumphosphat, dem Milchzucker und etwa der Hälfte der Maistärke vermischt. Das Gemisch wird mit 6 mg 15%iger Maisstärkepaste granuliert und das Granulat grob ausgesiebt, bei 45°C getrocknet und neuerlich durch Siebe Nr. 16 gesiebt. Dann fügt man den Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat hinzu und presst die Mischung zu Tabletten, welche jeweils einen Durchmesser von 1,27 cm (0,5 in.) und ein Gewicht von 800 mg aufweisen.
Parenterale Lösung Ampulle
3-(2-Aminoäthylthio)-6-äthyl-7-oxo-1 -azabi-cyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure 500 mg
Verdünnungsmittel: steriles Wasser für Injektionszwecke
2 ml
Augenlösung
3-(2-Aminoäthylthio)-6-äthyl-7-oxo-l-azabi-cyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure 100 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 5 mg steriles Wasser 1 ml
10
5
10
rs
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
640236
Ohrenlösung
3-(2-Aminoäthylthio)-6-äthyl-7-oxo-l-azabi-cyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure Benzalkoniumchlorid steriles Waser
Lokale Salbe
3-(2-Aminoäthylthio)-6-äthyl-7-oxo-l-azabi-cyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure Polyäthylenglykol 4000 U.S.P. Polyäthylenglykol 400 U.S.P.
Der Wirkstoff der obigen Rezepturen kann allein oder in Kombination mit anderen biologisch aktiven Substanzen, 100 mg z.B. anderen antibakteriellen Mitteln, wie Lincomycin, einem 0,1 mg Penicillin, Streptomycin, Novobiocin, Gentamicin, Neo-1 ml 5 mycin, Colistin oder Kanamycin, oder mit anderen therapeutischen Mitteln, wie Probenecid, verabreicht werden.
Zur Verfügbarkeit von Mirkoorganismen, auf die in vor-100 mg ausgehend genannten Patent(anmeldungs)zitaten Bezug 400 mg io genommen wird:
1,0g
Zitat
Bezeichnung
Hinterlegungsnummer/stelle
DE-A-27 24 560 (USSN Streptomyces cattleya 733 655)
Protaminobacter ruber (Merck-Bezeichnung, MB-3528)
Streptomyces flavogriseus (MA-4434) DE-A-28 05 701 (USSN Streptomyces flavogriseus (MA-4638) 767 723)
MB-3528
Streptomyces flavogriseus (MA-4600a) DE-A-28 05 724 (USSN MA-4638 767 920)
MB-3528 MA-4600a
US-PS 3 950 357 Streptomyces cattleya (MA-4297)
DE-A-25 52 638
NRRL 8057/ARS Culture Collection, Peoria, 111.. U.S.A.
NRRL B-8143 / ARS NRRL8139/ARS NRRL 11 020/ARS
NRRL 11 020/ARS NRRL 8140/ARS NRRL 8140/ARS
NRRL 8140/ARS NRRL 8140/ARS NRRL 8057, 8140/ARS
B
Claims (4)
- 6402362PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel (I)sch2ck2nh2é
- N.cook(I)und deren pharmakologisch verträgliche Salze.
- 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder deren pharmakologisch verträgliche Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (IV)haben, mit einer Base umsetzt, die erhaltene Verbindung der Formel III mit einem Reduktionsmittel umsetzt, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.5 8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 neben Hilfs- und/oder Konfektionierungsmit-teln.
- 9. Arzneimittel gemäss Anspruch 8 in Einzeldosierungsform, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer io Verbindung nach Anspruch 1.e_N_coor(IV)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US78581177A | 1977-04-08 | 1977-04-08 | |
| US86123077A | 1977-12-16 | 1977-12-16 |
Publications (1)
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