CH640415A5 - Therapeutic preparations for the treatment of pain - Google Patents
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Description
**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.
PATENTANSPRUCH
Pharmazeutisches Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoffe eine Verbindung der formel 1,
EMI1.1
worin Rl für Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, jedoch nicht für tert. Alkyl, bei welchem das tert. Kohlenstoffatom direkt an das Ringstickstoffatom gebunden ist, für Allyl, Propargyl oder Cycloalkyl mit 3-5 Kohlenstoffatomen steht, und entweder R2 sowie R3 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl, Alkylthio oder Alkoxy mit je 1-3 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Trifluormethyl bedeuten, jedoch höchstens einer der Substituenten R2 und R3 für Alkylthio, Nitro oder Trifluormethyl steht, oder R2 und R3 zusammen für 6,7-Methylendioxy stehen, R4 einen Rest der Formel II
EMI1.2
bedeutet,
worin Y1 und Y2 gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-3 Kohlenstoffatomen oder Trifluorme- thyl stehen, wobei jedoch höchstens einer der Substituenten Y1 und Y2 Trifluormethyl bedeuten kann, und ein Myotonolytikum enthält.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Präparate zur Behandlung von Schmerzen verschiedener Genese.
Sie enthalten als Wirkstoffe eine Verbindung der Formel I,
EMI1.3
worin Rl für Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, jedoch nicht für tert. Alkyl, bei welchem das tert. Kohlenstoffatomen direkt an das Ringstickstoffatom gebunden ist, für Allyl, Propargyl oder Cycloalkyl mit 3-5 Kohlenstoffatomen steht, und entweder R2 sowie R3 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl, Alkylthio oder Alkoxy mit je 1-3 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Trifluormethyl bedeuten, jedoch höchstens einer der Substituenten R2 und R3 für Alkylthio, Nitro oder Trifluormethyl steht, oder R2 und R3 zusammen für 6,7-Methylendioxy stehen, R4 einen Rest der Formel II
EMI1.4
bedeutet, worin Y1 und Y2 gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
Alkyl oder Alkoxy mit je 1-3 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl stehen, wobei jedoch höchstens einer der Substituenten Y1 und Y2 Trifluormethyl bedeuten kann, und ein Myotonolytikum.
Der Disclaimer in den Verbindungen der Formel list verfahrenstechnisch begründet.
Von den Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin R1, R2, R5 und R4 folgende Bedeutungen besitzen, bevorzugt: Rl = Alkyl, insbesondere Isopropyl; entweder R2 = Wasserstoff, Chlor C1-C3 Alkyl, insbesondere Methyl oder C1-C3-Alkoxy, insbesondere Methoxy, vorzugsweise C1-C3-Alkyl, insbesondere 7-C1-C5-Alkyl, und R3 = Wasserstoff oder R2 und R3 = 6,7-Methylendioxy, R4 = Phenyl oder Fluor-, Chlor- oder Bromphenyl, insbesondere Fluorphenyl, ganz besonders 4-Fluorphenyl.
Aus dieser Gruppe von Verbindungen seien insbesondere genannt: - 1 -Isopropyl-4-4-(4-fluorphenyD-7-methyl-2(IH)-chinazo- linon, - 1 -Isopropyl-4-phenyl-7.methyl-2( 1 H)chinazolinon, - 1 .Isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-6,7-methylendioxy-
2(1H)chinazolinon und - 1-Isopropyl4-phenyl,-6,7-methylendioxy-2(1H)china- zolinon.
Die Verbindungen der Formel I sind bekannt. Sie besitzen entzündungshemmende und analgetische Wirkungen.
Als Myotonolytika kommen z. B. in Betracht: a) y-Amino-ss-(p-chlorphenyl)-butters ure, b) 1 -{[5-(p-Nitrophenyl)-furfuryliden]amino}hydantoin oder c) eine Verbindung der Formel I',
EMI1.5
worin X für Sauerstoff, Schwefel oder die Iminogruppe, n für 1 oder 2, und R1, für Wasserstoff, Halogen, C1-Alkyl, C1-Alkoxy, Cl 4-klkylthio, Trifluormethyl oder Hydroxy stehen, und A emen Sgliedrigen Heterocyclus bedeutet, der zwei benachbarte Kohlenstoffatome gemeinsam mit dem Benzolring hat und der Sauerstoff oder Schwefel enthält, und R2, und R3' an einen substituierbaren Ring A gebunden sind, wobei R2, an ein Ringstoffkohlenstoffatorn gebunden für Wasserstoff,
Halogen, C4-Alkyl, C,,-Alkoxy, Cl-AI- kylthio, Trifluormethyl oder Hydroxy steht und R3, an ein Ringstickstoffatom gebunden Wasserstoff oder Cm 4Alkyl bedeutet, mit der Massgabe, dass, falls A für [c]Pyrrol steht, dessen Stickstoffatom durch C,,-Alkyl substituiert ist, oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der Formel I' können ebenfalls in
Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze verabreicht werden, die den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die freien Basen. Als Salze kommen insbesondere die Hydrochloride in Betracht. Von den Verbindungen der Formel I' seien insbesondere genannt: i) 5-Chlor-4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3,benzo- thiadiazol, ii) 7-(2-Oxazolin-2.ylamino)-benzo[b]furan, iii) 7-(2-Oxazolin-2-ylamino)-benzo[b]thiophen und iv) 1-Methyl-4-(2-oxazolin-2-ylamino)-lH-indazol.
Die unter a), b) und c) genannten Verbindungen sind bekannt. Sie besitzen eine myotonolytische Wirkung.
Es wurde nun gefunden, dass die Kombination einer Verbindung der Formel I mit einem Myotonolytikum eine analgetische Wirkung besitzt, die überraschenderweise die Wirkung der Verbindungen der Formel I stark erhöht. Hierbei handelt es sich um eine Wirkungspotenzierung.
Diese Wirkung zeigt sich beispielsweise in dem Adjuvas Arthritis-Schmerz Test an der Ratte [A.W. Pircio et al., Europ. J. of Pharmacology 31, 207-215 (1 975)j.
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem Myotonolytikum, insbesondere einem der oben genannten, enthalten.
Ganz besonders wertvoll sind pharmazeutische Präparate, die als Verbindung der Formel I l-Isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-7-methyl-2(1H)chinazolinon und als Myotonolytikum die Verbindungen a), b), i), ii), iii) oder iv) enthalten.
Die täglich zu verabreichende Dosis der Verbindung der Formel I soll 50 bis 500 mg, vorzugsweise 100 bis 400 mg betragen.
Das Gewichtsverhältnis einer Verbindung der Formel I zu einem Myotonolytikum liegt bevorzugt zwischen 100:1 und 5:1, vorzugsweise zwischen 50:1 und 25:1.
Die täglich zu verabreichende Dosis kann zweckmässigerweise 2- bis 4mal täglich in Teilmengen oder 1- bis mal täglich in Retardform erfolgen.
Die neuen pharmazeutischen Präparate können oral in Form von Tabletten, Pulvern, Granulaten, Kapseln, Suspensionen, Sirupen und Elixieren oder parenteral in Form von Injektionslösungen oder Suspensionen verabreicht werden.
Die Wirkstoffe können hierbei auch in zwei zur gemeinsamen Verabreichung geeigneten getrennten Arzneiformen vorliegen.
Die erfindungsgemässen Präparate können als Heilmittel allein oder in geeigneten Arzneiformen gemeinsam mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen oder anorganischen Hilfsstoffen verabreicht werden. Überdies können die pharmazeutischen Zubereitungen Granuliermittel, Bindemittel, Gleitmittel, Suspendierungsmittel, Netzmittel, Konservierungsmittel, Farbstoffe, Aromastoffe, Süssstoffe usw.
enthalten.
Als Hilfsstoffe für die Herstellung von Tabletten können hierbei Calciumcarbonat, Lactose, mikrokristalline CelIulose, Mannit oder Talk, als Granuliermittel und Zerfallshilfsmittel Stärke und Alginsäure oder mikrokristalline Cellulose, als Bindemittel Stärke, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon und als Gleitmittel Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk verwendet werden. Die Tabletten können unüberzogen oder überzogen sein, wobei der Überzug in an sich bekannter Weise aufgetragen wird und den Zweck hat, den Zerfall sowie Adsorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern und hierbei eine Retardwirkung über längere Zeitspannen auszu üben.
Als Suspendierungsmittel für die Herstellung von flüssigen Verabreichungsformen kommen insbesondere Methylcellulose, Tragacanth und Natriumalginat, als Netzmittel Polyoxyäthylensorbitanmonooleat in Betracht. Überdies können auch Konservierungsmittel, wie p-Hydroxy-benzoesäure-alkylester verwendet werden. Zur Herstellung von Kapseln kann man als Verdünnungsmittel beispielsweise Calciumphosphat, Stärke, Lactose, Mannit oder mikrokristalline Cellulose einsetzen.
Aus Gründen der leichten Herstellung und günstigen Verabreichung werden feste Zubereitungen bevorzugt, insbe sondere Tabletten.
Beispiel 1
Tablette Zusammensetzung Gewicht (mg) 1 -Isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-7-methyl- 2(1H)chinazolin 100,0 5-Chlor-4-(2-imidazoIin-2-ylamino) 2,1 ,3-benzothiadiazol-hydrochlorid 2,288 Pluronic F 68 8,0 Maisstärke 20,0 Gelatine 12,0 Polyvinylpyrrolidon, quervernetzt 30,0 Lactose 65,712 Magnesiumstearat 2,0
240,0
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Pharmazeutisches Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoffe eine Verbindung der formel 1, EMI1.1 worin Rl für Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, jedoch nicht für tert. Alkyl, bei welchem das tert. Kohlenstoffatom direkt an das Ringstickstoffatom gebunden ist, für Allyl, Propargyl oder Cycloalkyl mit 3-5 Kohlenstoffatomen steht, und entweder R2 sowie R3 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl, Alkylthio oder Alkoxy mit je 1-3 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Trifluormethyl bedeuten, jedoch höchstens einer der Substituenten R2 und R3 für Alkylthio, Nitro oder Trifluormethyl steht, oder R2 und R3 zusammen für 6,7-Methylendioxy stehen, R4 einen Rest der Formel II EMI1.2 bedeutet,worin Y1 und Y2 gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-3 Kohlenstoffatomen oder Trifluorme- thyl stehen, wobei jedoch höchstens einer der Substituenten Y1 und Y2 Trifluormethyl bedeuten kann, und ein Myotonolytikum enthält.Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Präparate zur Behandlung von Schmerzen verschiedener Genese.Sie enthalten als Wirkstoffe eine Verbindung der Formel I, EMI1.3 worin Rl für Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, jedoch nicht für tert. Alkyl, bei welchem das tert. Kohlenstoffatomen direkt an das Ringstickstoffatom gebunden ist, für Allyl, Propargyl oder Cycloalkyl mit 3-5 Kohlenstoffatomen steht, und entweder R2 sowie R3 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl, Alkylthio oder Alkoxy mit je 1-3 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Trifluormethyl bedeuten, jedoch höchstens einer der Substituenten R2 und R3 für Alkylthio, Nitro oder Trifluormethyl steht, oder R2 und R3 zusammen für 6,7-Methylendioxy stehen, R4 einen Rest der Formel II EMI1.4 bedeutet, worin Y1 und Y2 gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,Alkyl oder Alkoxy mit je 1-3 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl stehen, wobei jedoch höchstens einer der Substituenten Y1 und Y2 Trifluormethyl bedeuten kann, und ein Myotonolytikum.Der Disclaimer in den Verbindungen der Formel list verfahrenstechnisch begründet.Von den Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin R1, R2, R5 und R4 folgende Bedeutungen besitzen, bevorzugt: Rl = Alkyl, insbesondere Isopropyl; entweder R2 = Wasserstoff, Chlor C1-C3 Alkyl, insbesondere Methyl oder C1-C3-Alkoxy, insbesondere Methoxy, vorzugsweise C1-C3-Alkyl, insbesondere 7-C1-C5-Alkyl, und R3 = Wasserstoff oder R2 und R3 = 6,7-Methylendioxy, R4 = Phenyl oder Fluor-, Chlor- oder Bromphenyl, insbesondere Fluorphenyl, ganz besonders 4-Fluorphenyl.Aus dieser Gruppe von Verbindungen seien insbesondere genannt: - 1 -Isopropyl-4-4-(4-fluorphenyD-7-methyl-2(IH)-chinazo- linon, - 1 -Isopropyl-4-phenyl-7.methyl-2( 1 H)chinazolinon, - 1 .Isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-6,7-methylendioxy- 2(1H)chinazolinon und - 1-Isopropyl4-phenyl,-6,7-methylendioxy-2(1H)china- zolinon.Die Verbindungen der Formel I sind bekannt. Sie besitzen entzündungshemmende und analgetische Wirkungen.Als Myotonolytika kommen z. B. in Betracht: a) y-Amino-ss-(p-chlorphenyl)-butters ure, b) 1 -{[5-(p-Nitrophenyl)-furfuryliden]amino}hydantoin oder c) eine Verbindung der Formel I', EMI1.5 worin X für Sauerstoff, Schwefel oder die Iminogruppe, n für 1 oder 2, und R1, für Wasserstoff, Halogen, C1-Alkyl, C1-Alkoxy, Cl 4-klkylthio, Trifluormethyl oder Hydroxy stehen, und A emen Sgliedrigen Heterocyclus bedeutet, der zwei benachbarte Kohlenstoffatome gemeinsam mit dem Benzolring hat und der Sauerstoff oder Schwefel enthält, und R2, und R3' an einen substituierbaren Ring A gebunden sind, wobei R2, an ein Ringstoffkohlenstoffatorn gebunden für Wasserstoff,Halogen, C4-Alkyl, C,,-Alkoxy, Cl-AI- kylthio, Trifluormethyl oder Hydroxy steht und R3, an ein Ringstickstoffatom gebunden Wasserstoff oder Cm 4Alkyl bedeutet, mit der Massgabe, dass, falls A für [c]Pyrrol steht, dessen Stickstoffatom durch C,,-Alkyl substituiert ist, oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze. **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.
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