CH640502A5 - 3beta-substituierte 18beta-olean-9-en-30-oylsaeurederivate, solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue 3ß-substituierte 18ß-01ean-9-en-30-oylsäurederivate einschliesslich ihrer Salze, solche enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit geschwür-
640 502 4
hemmender Wirkung, und ein Verfahren zur Herstellung Stoff beziehungsweise Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen derselben. mit üblichen pharmazeutischen Träger-und/oder Hilfsstof-
Viele gute geschwürhemmende Mittel des Standes der fen, enthalten, vorgesehen.
Technik, beispielsweise das Dinatriumsalz von Glycyrrhetin- Die erfindungsgemässen Verbindungen haben nämlich säure-3-halb-succinat, haben den Nachteil, dass sie auch eine 5 wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische, insbeson-
unerwünschte Natrium zurückhaltende Wirkung haben. dere ausgeprägte geschwürhemmende, Eigenschaften ohne
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbin- Natrium zurückhaltende Wirkung bei den wirksamen Dosen düngen, die eine überlegene geschwürhemmende Wirkung bei Fehlen von Toxizität bei diesen. Sie wurden in an Tieren ohne die unerwünschte Natrium zurückhaltende Wirkung durchgeführten Versuchen unter Verwendung des Dina-
bei wirksamen Dosen haben, solche enthaltende Arzneimit- 10 triumsalzes des Glycyrrhetinsäure-3-halbsuccinates (Carben-
tel und ein Verfahren zur Herstellung derselben zu schaffen. oxolones), welches die handelsübliche geschwürhemmende
Gegenstand der Erfindung sind die im Patentanspruch 1 Verbindung mit der zur chemischen Struktur der erfmdungs-
definierten 3 ß-substituierte 18ß-oleon-9-en-30-oylsäurederi- gemässen Verbindungen am nächsten liegenden chemischen vate der Formel I und ihre Salze, insbesondere Alkali und Struktur darstellt, als Vergleichssubstanz eingehend unter-
Kupfersalze sowie Salze mit Aminosäuren. 15 sucht. So wurde festgestellt, dass die erfindungsgemässen
Von den erfindungsgemässen 3ß-Acyloxy-18ß-oleon-9- Verbindungen im Vergleich zur genannten Vergleichsverbin-
en-30-oylsäuren sind diejenigen, welche in ihrer 3-Stellung dung überraschenderweise eine überlegene geschwürhem-
mit Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Malonsäure, mende Wirkung, die von der unerwünschten Natrium zu-
Bernsteinsäure bzw. Glutarsäure verestert sind, bevorzugt. rückhaltende Wirkung bei den wirksamen Dosen praktisch
Zur Salzbildung ist beziehungsweise sind die Carboxyl- 20 frei ist, haben.
funktion(en) der erfindungsgemässen Verbindungen der Die die geschwürhemmende Wirkung betreffenden VerFormel I befähigt. So können im Falle der erfindungsgemäs- suche wurden an männlichen schweizerischen Mäusen mit sen Verbindungen der Formel I, welche 2 Carboxylgruppen einem Durchschnittsgewicht von 23 g, die einer Kältespanaufweisen, beide in einer Salzform vorliegen. nung durch Eintauchen in kaltes Wasser und einer Streit-
Von den Alkalisalzen der erfindungsgemässen Verbin- 25 Spannung nach dem Verfahren von C. J. Pfeiffer («Peptic ul-
dungen sind die Natriumsalze bevorzugt. cer» - Munksgaard, 1971, Seite 84) unterworfen wurden,
Von den Salzen der erfindungsgemässen Verbindungen durchgeführt. Es wurden 2 Dosen, nämlich 50 mg/kg und mit Aminosäuren sind die mit Lysin bevorzugt. 100 mg/kg, und 15 Tiere bei jeder Dosis verwendet.
Besonders bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen Die geschwürhemmende Wirkung wurde durch Berech-
sind 3ß-Hydroxy-l 8ß-olean-9-en-30-oylsäure, 3ß-(3'-Carb- 30 nung der prozentualen durchschnittlichen Geschwürhem-
oxy-propionoxy)-l 8ß-olean-9-en-30-oylsäure und ihr Dina- mung, welche die Hemmung des Index der Schwere der Ge-
triumsalz, 3ß-Acetoxy-l 8ß-olean-9-en-30-oylsäure und ihr schwüre bei den behandelten Tieren unter Zugrundelegung
Natriumsalz, 3ß-Propionoxy-18ß-olean-9-en-30-oylsäure und des Index der Schwere der Geschwüre bei den Blindversuchs-
ihr Natriumsalz sowie 3ß-(4'-Carboxybutyroxy)-18ß-olean- tieren als 100 angibt, bewertet.
9-en-30-oylsäure und ihr Dinatriumsalz. 35 Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I
Ferner sind erfindungsgemäss Arzneimittel, welche 1 zusammengestellt.
oder mehr der erfindungsgemässen Verbindungen als Wirk-
Tabelle I
Verbindung Parorale Dosis in mg/kg
Durchschnittliche Peroraler
Geschwürhemmung LDS0-Wert in % in an Mäusen
Dinatriumsalz der 3ß-(3'-
-Carboxypropionoxy-18ß-
-olean-9-en-30-oylsäure
(Erfindungsgemäss)
Glycyrrhetinsäure-3-halb-
succinat
[Carbenoxolon]
(Vergleichssubstanz)
50 100
50 100
'22,5 70,5
29 63,5
1000
700
Daraus geht hervor, dass die erfindungsgemässe Verbindung günstigere therapeutische Indices als die Vergleichssubstanz hat.
Die antidiuretische Wirkung wurde durch Versuche an männlichen Wistar-Ratten mit Gewichten von 170 g, welchen nach der Verfahrensweise von F.W. Sullivan («Car-bonoxolone in Gastroenterology», Butterworth, London, 1972, Seite 3) mittels einer Magensonde 4 cm3 einer physiologischen Natriumchloridlösung, der die zu untersuchende Verbindung in Lösung in 1 cm3 destilliertem Wasser zugesetzt war, verabreicht wurden, ermittelt. Die 5 Stunden nach der Behandlung erzeugten Urine wurden gesammelt und es wurden Kalium- und Natriumgehalte bestimmt. Die Versuche wurden bei 2 Dosen, nämlich 30 mg/kg und 60 mg/kg, unter Verwendung von 8 Paaren von Tieren bei jeder Dosis 60 durchgeführt.
Die antidiuretische Wirkung der Verbindungen wurde durch die prozentuale Änderung des Verhältnisses von
—— unter Zugrundelegung des bei den Blindversuchstieren
65
beobachteten Verhältnisses als 100 bewertet, wobei durch die Verminderung des genannten Verhältnisses die antidiuretische Wirkung ausgedrückt ist.
5 640 502
Tabelle II
Verbindung
Dosis in mg/kg
Verhältnis von Na+
K+
Änderung des Verhältnisses von
Na+
K+
in
%
Dinatriumsalz der 3ß-(3'-
-Carboxypropionoxy-18 ßolean
30
3,18
0
-9-en-30-oylsäure
60
3,59
+3%
(Erfindungsgemäss)
Glycyrrhetinsäure-3-halb-
succinat
30
1,81
-43
[Carbenoxolon
60
1,24
-64
(Vergleichssubstanz)
Daraus geht hervor, dass die erfindungsgemässe Verbindung keine unerwünschte antidiuretische Wirkung hat, während diese bei der Vergleichsverbindung sehr beträchtlich ist.
Die erfindungsgemässe 3ß-Hydroxy-18ß-olean-9-en-30-oylsäure der Formel Ia ist auch ein wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung der erfindungsgemässen 3ß-Acyl-oxy-18ß-olean-9-en-30-oylcarbonsäuren der Formel I, bei welchen R für einen Acylrest einer Mono- beziehungsweise Dicarbonsäure mit 2 bis 5 KohlenstofFatomen steht, oder anders ausgedrückt der Formel Ib.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden in der Weise hergestellt, dass a) ein 3ß-Acyloxy-18ß-olean-l-2-en-30-oylsäure-alkylester oxydiert wird,
b) anschliessend in die erhaltene entsprechende 12-KetoVerbindung eine Doppelbindung in der 9,11-Stellung eingeführt wird und
20 c) in der so erhaltenen Verbindung die Ketogruppe in der 12-Stellung zur Erzielung der 3ß-Hydroxy-18ß-olean-9-en-30-oylsäure der Formel I, bei welcher R für Wasserstoff steht, reduziert wird,
worauf die letztere in an sich bekannter Weise gegebenen-25 falls in einen entsprechenden Esther mit Mono- beziehungsweise Dicarbonsäuren mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen in der 3-Stellung und/oder ein entsprechendes Salz überführt werden kann.
30 Gegenstände der Erfindung sind die in den Patentansprüchen 6 und 8 definierten Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen. Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind bekannt und in «J. Chem. Soc.» (1955), S 3126, als Methyl-deoxo-glycyrrhetatacetat be-35 schrieben.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden.
0
II
III
604 502
6
b)
E' - O
C - O - Alk
IV
c)
c)
la
(I mit R = Wasserstoff)
Veresterung d)
gegebenenfalls
Veresterung d)
gegebenenfalls
Ac - 0
(I mit R Acylrest einer Mono- beziehungsweise Dicarbonsäure mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen)
Vorteilhaft können als R' ein Acetylrest und als Alk ein Methylrest verwendet werden.
Als Chlor enthaltende Lösungsmittel bei der Oxydation der Stufe a) des erfindungsgemässen Verfahrens können zweckmässig Chlorkohlenwasserstoffe, vorzugsweise Chloroform beziehungsweise Methylenchlorid, verwendet werden. Je nach dem verwendeten Oxydationsmittel wird diese bei einer Temperatur von 24 bis 100 °C erfolgende Umsetzung unter wasserfreien Bedingungen oder in wässriger Lösung durchgeführt.
Vorzugsweise werden als Lösungsmittel für die Umsetzung der Stufe b) des erfindungsgemässen Verfahrens Essigsäure, Chloroform beziehungsweise Methylenchlorid verwendet.
Als protonische Lösungsmittel bei der Reduktion der Stufe c) des erfindungsmässen Verahrens werden vorzugsweise hochsiedende Glykole beziehungsweise gesättigte Alkohole verwendet. Als starke Basen werden zweckmässig Al-kalimetallalkoholate beziehungsweise -hydroxyde, vorzugsweise Natriummethylat, Nätriumäthylat, Kaliumtertbu-tylat, Natriumhydroxyd beziehungsweise Kaliumhydroxyd, verwendet.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
3ß-Hydroxy-18ß-oIeon-9-en-30-oylsäure
Es wurden 2,5 g 3ß-Acetoxy-I8ß-olean-12-en-30-oyI-säuremethylester in 200 cm3 Eisessig gelöst und der Lösung 7,5 cm3 120 vol. Wasserstoffperoxyd zugesetzt. Die Lösung wurde 2 Stunden lang auf einem Wasserbad von 100 °C gehalten und anschliessend wurde die Reaktionsmischung unter Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wurde durch Kristallisieren aus einer Mischung aus Methylalkohol und Methylenchlorid gereinigt. So wurden 2,2 g 3ß-Acetoxy-I2-oxo-18ß-olean-30-oylsäuremethylester in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 299 bis 301 °C und einem [a]25D-Wert von +28,4° (Chloroform, c = 1,5) erhalten.
Es wurden 2,5 g des wie vorstehend beschrieben erhaltenen 3ß-Acetoxy-12-oxo-l 8ß-olean-30-oylsäuremethyl-esters in 2203 Eisessig gelöst und dieser Lösung wurden einige Tropfen einer 40%igen essigsauren Bromwasserstoffsäurelösung zugesetzt. Dann wurde dieser Lösung von 0,3 cm3 Brom in 13 cm3 Essigsäure bei Raumtemperatur zugetropft. Die Lösung wurde 15 Minuten lang auf 40 °C erwärmt und dann 20 Stunden lang bei einer Raumtemperatur stehengelassen. Daraufhin wurde die Reaktionsmischung in Eis eingegossen und der ausgefallene feste Stoff durch Filtrieren isoliert. Durch Kristallisieren aus einer Mischung aus Methylalkohol und Methylenchlorid wurden 2 g 3ß-Acet-oxy-12-oxo-18ß-olean-9-en-30-oylsäuremethyIester in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 288 bis 290 °C und einem [a]25D-Wert von +93,6°C (Chloroform, c = 2) erhalten.
Es wurden 2 g des wie vorstehend beschrieben erhaltenen 3 ß-Acetoxy-12-oxo-l 8ß-oeon-9-en-30^oyIsäuremethylesters zusammen mit aus 15 cm3 absoluten Äthylalkohol und 1,7 g Natriummetall hergestelltem Natriumäthylat in einen Autoklav eingebracht. Die Reaktionsmischung wurde in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss zum Sieden erhitzt bis sich das Natrium vollständig gelöst hatte, und dann wurden 8 cm3 95%iges wasserfreies Hydrazin zugesetzt und es wurde 18 Stunden lang auf 180 °C erhitzt. Daraufhin wurde die Reaktionsmischung ins Eis eingegossen, mit Salzsäure angesäuert und kontinuierlich mit Chloroform extrahiert. Der
640 502
durch Eindampfen der Chloroformauszüge erhaltene Rückstand wurde an einer Silicagesäule unter Eluieren mit einer Mischung aus Methylenchlorid und Methylalkohol im Volumverhältnis von 96:4 gereinigt. So wurden 1,4 g 3ß-Hydroxy-18ß-olean-9-en-30-oylsäure in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 312 bis 318 °C (unter Zersetzung) und einem [a]25D-Wert von +88° (Chloroform und Methanol im Volumverhältnis von 9:1, c = 0,2}erhalten.
Beispiel 2
3ß-(3'-Carboxypropionoxy)-18ß-olean-9-en-30-oylsäure
Es wurde eine Lösung von 2,5 g wie im Beispiel 1 beschrieben erhaltener 3ß-Hydroxy-I8ß-olean-9-en-30-oyl-säure und 1,3 g Bernsteinsäureanhydrid in 10 cm3 wasserfreiem Pyridin 10 Stunden lang auf 100 °C erhitzt. Die dunkle Lösung wurde auf 30 °C gekühlt und in 100 cm3 einer 10%igen Lösung von eiskalter Schwefelsäure eingegossen. Der Niederschlag wurde unter Vakuum gesammelt, mit IOO cm3 auf 50 °C vorerwärmtem Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurden 2,6 g 3ß-(3'-Carboxypro-pionoxy)-! 8 ß-olean-9-en-30-oylsäure-welche nach dem Kristallisieren aus Äthylalkohol einen Schmelzpunkt von 314 bis 316 °C (unter Zersetzung rad einen [a] 2 5D-Wert von +79,2° (Chloroform und Methanol im Volumverhältnis von 9:1 c = 0,2) hatte, erhalten.
Beispiele 3 bis 5 Beim Arbeiten in der in den vorstehenden Beispielen I und 2 beschriebenen Weise, jedoch unter Verwendung von Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid beziehungsweise Glutarsäureanhydrid als Veresterungsmittel wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
3 ß-Acetoxy-18ß-olean-9-en-30-oylsäure, 3 ß-Propionoxy-18ß-oIean-9-en-30-oylsäure beziehungsweise
3 ß-(4'-Carboxybutyroxy)-l 8ß-olean-9-en-30-oylsäure.
Beispiel 6
Dinatriumsalz von 3ß-(3'-Carboxypropionoxy)-18ß-oIean-9-en-30-oylsäure Es wurden einer Suspension von 2 g 3ß-(3'-Carboxy-propionoxy)-I8ß-olean-9-en-30-oylsäure in 200 cm3 Wasser unter Rühren beziehungsweise Schütteln 7,2 cm3 einer n Natriumhydroxydlösung zugetropft. Die Lösung wurde bei 20 °C unter Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in Aceton zerbröckelt und unter Vakuum gesammelt. So wurden 2,1 g des Dinatriumsalzes von 3ß-(3'-Caboxypropion-oxy)-18ß-o!ean-9-en-30-oyIsäure mit einem Schmelzpunkt von 320 bis 330 °C (unter Zersetzung) und einem [a]-25D]-Wert von + 72,54° (0,04 n Natriumcarbonatlösung und Methanol im Volumverhältnis von 1:1, c = 0,5) erhalten.
Beispiele 7 bis 9 Beim Arbeiten in der im Beispiel 6 beschriebenen Weise, jedoch unter Verwendung von 3ß-Acetoxy-18ß-oleon-9-en-30-oylsäure, 3ß-Propionoxy-18ß-olean-9-en-30-oylsäure beziehungsweise 3 ß-(4'-Carboxybutyrox)-18ß-olean-9-en-30-oylsäure als Ausgangssubstanz wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
Natriumsalz von 3ß-Acetoxy-18ß-olean-9-en-30-oyl-säure,
Natriumsalz von 3ß-Propionoxy-18ß-oIean-9-en-30-oyl-säure beziehungsweise
Dinatriumsalz von 3ß-(4'-Carboxybutyroxy)-18ß-olean-9-en-30-oylsäure.
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Claims (7)
- 640 502 2PATENTANSPRÜCHE1.3ß-substituierte 18ß-01ean-9-en-30-oylsäurederivate der FormelR - 0C - OH(I)worin R Wasserstoff oder den Acylrest einer Mono- bzw. Dicarbonsäure mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, sowie ihre Salze.
- 2. 3ß-Hydroxy-18ß-olean-9-en-30-oylsäure, als Verbindung nach Anspruch I.3.3ß-(3'-Carboxypropionoxy)-18ß-oIean-9-en-30-oyl-säure und ihr Dinatriumsalz, als Verbindung nach Anspruch 1.
- 4. Alkali- oder Kupfersalze oder Salze mit Aminosäuren von Verbindungen der Formel 1, worin R wie im Anspruch I definiert ist, als Verbindungen nach Anspruch 1.
- 5. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung 35 der Formel I oder ein Salz davon als aktive Komponente.
- 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man a) einen 3ß-Acyloxy-18ß-olean-12-en-30-oylsäure-alkylester der Formel2 - O - AlkR* - O(II)worinR' für einen Acylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, undAlk einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kolenstoffatomen bedeutet,bei einer Temperatur von 24 bis 100 :C, entweder mit Was640 502serstoffperoxyd in Eisessig oder mit Peressigsäure, Meta-chlorperbenzoesäure, Monoperphthalsäure und/oder Per-benzoesäure zu einem 3ß-AcyIoxy-12-oxo-t8ß-oleon-30-oyI-säurealkylester der FormelR1 -OIIC - O - Alk(III)3-oxidiert,b) diesen unter wasserfreien Bedingungen mit Brom oderChlor in einem Lösungsmittel zu einem 3ß-Acyloxy-12-oxo-18ß-olean-9-en-30-oylsäurealkylester der FormelR' -C - O - Alk(IV)umsetzt,c) den letzteren bei einer Temperatur über 100°C mit Hydrazin oder einem Hydrazinderivat in Gegenwart einer starken Base unter wasserfreien Bedingungen in einem protonischen Lösungsmittel zur 3ß-Hydroxy-18ß-oleon-9-en-30-oylsäure der Formel I reduziert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz überführt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxidation der Verbindung der Formel II zur Verbindung der Formel III in einem Chlor enthaltenden Lösungsmittel ausführt.
- 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R für den Acylrest einer Mono- oder Dicarbonsäure mit 2-5 C-Atomen steht, sowie ihrer Salze, dadurch55 gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 6 eine Verbindung der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, herstellt, diese anschliessend entsprechend ver-estert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz überführt.6065
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| PL | Patent ceased | ||
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