CH640522A5 - 20-methyl-13,14-didehydro-pgi(2)-derivate und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents

20-methyl-13,14-didehydro-pgi(2)-derivate und verfahren zu ihrer herstellung. Download PDF

Info

Publication number
CH640522A5
CH640522A5 CH677779A CH677779A CH640522A5 CH 640522 A5 CH640522 A5 CH 640522A5 CH 677779 A CH677779 A CH 677779A CH 677779 A CH677779 A CH 677779A CH 640522 A5 CH640522 A5 CH 640522A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
methyl
pgi2
didehydro
compounds
configuration
Prior art date
Application number
CH677779A
Other languages
English (en)
Inventor
Carmelo Gandolfi
Alessandro Andreoni
Roberto Ceserani
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of CH640522A5 publication Critical patent/CH640522A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue 20-Methyl-13,14-didehydro--PGI2-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ein worin R und M die oben angegebenen Bedeutungen haben und jede der Gruppen Xj und X2, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Halogenatom, ausgewählt aus der Gruppe Brom, Chlor und Jod, bedeuten, wonach 60 man gegebenenfalls die dabei erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.
X2 bedeutet vorzugsweise ein Bromatom.
Die Dehydrohalogenierungsreaktion wird vorzugsweise durchgeführt, indem man eine Verbindung der Formel (II) 65 mit einem Überschuss an Dehydrohalogenierungsmittel, das ausgewählt wird beispielsweise aus der Gruppe Dimethyl-sulfinylcarbanion, Alkalialkylat, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumalkylat, insbesondere Natrium- oder Kaliummethylat,
3
640522
-äthylat, -propylat oder -butylat, reagieren lässt, wobei man in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, vorzugsweise einem solchen, das ausgewählt wird aus der Gruppe der linearen oder verzweigten Alkohole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl-alkohol, Dimethylsulfoxid und Hexamethylenphosphoramid, arbeitet. Die Reaktionstemperatur kann von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels variieren und die Reaktionszeit variiert von wenigen Minuten bis zu mehreren Stunden. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von 20 bis 45°C bei Reaktionszeiten von 2 bis 3 Stunden durchgeführt.
Nach Beendigung der Reaktion kann das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und können die erfindungsgemässen Verbindungen kristallisiert werden, vorzugsweise in wässrigen oder wässrig-alkoholischen Lösungen.
Die gegebenenfalls durchgeführte Überführung in ein Salz kann auf konventionelle Weise erfolgen.
Die Verbindungen der Formel (II) sind bereits bekannt, und sie können beispielsweise nach einem der Verfahren hergestellt werden, wie sie in der deutschen Offenlegungsschrift 27 57 919, entsprechend der belgischen Patentschrift 862 514, beschrieben sind.
Prostacyclin oder PGI2 (vgl. «Prostaglandins», 12, 6. Dezember 1976, S. 915) ist ein bekanntes vasodilatorisches und Antiaggregationsmittel, das in den Arterien und Lungen von Säugetieren und Menschen biologisch synthetisiert wird, ausgehend von Arachidonsäure (vgl. Gryglewski et al in «Prostaglandins», 12, 658, 1976). PGI2 hemmt bzw. verhindert die Blutplättchenaggregation und, was noch wichtiger ist, bewirkt eine Desaggregation der Blutplättchenaggregate in dem Blutstrom. Beim Menschen zirkuliert ein variabler Prozentsatz an Gesamtblutplättchen in Form von kleinen Aggregaten in dem Blutstrom, und statistisch ist ihre Anzahl höher bei arteriosklerotischen Patienten, wo sie ein hohes Infarktrisiko darstellen [vgl. K. K. Wu und J. C. Haak, «Lancet», 2, 923-926 (1974)]. Abgesehen von der vasodilatorischen Wirkung ist Prostacyclin auch in der Lage, diese Aggregate im Menschen zu desintegrieren (vgl. A. Szezeklik et al, «Pharmacol. s Res. Comm.», 1978). Die erfindungsgemässen Verbindungen sind charakterisiert durch ein Überwiegen dieser Desaggre-gationsaktivität, wobei sie gleichzeitig die Fähigkeit haben, die Coronararterien zu entspannen, wobei diese beiden Aktivitäten in einem höheren Grade vorliegen als bei PGI2 oder seinem 20-Methyl-Analogon. Darüber hinaus sind die erfindungsgemässen Verbindungen wie Prostacyclin und 20-Methyl-prostacyclin vollständig frei von einer Prosta-glandin-artigen Aktivität und einer Thromboxan-artigen Aktivität, d.h., sie weisen eine reine PGI2-artige Aktivität auf.
Die PGI2-artige Aktivität der untersuchten Verbindungen wurde auf der Basis ihres Vermögens, einen Streifen einer Rindercoronararterie zu entspannen und die durch ADP in einem an Blutplättchen reichen Kaninchenplasma hervorgerufene Blutplättchenaggregation zu hemmen bzw. zu verhindern, bewertet.
Die Prostaglandin-artige Aktivität, insbesondere die PGE2-artige Aktivität, wurde bewertet auf der Basis ihres Vermögens, ein Rattencolon zu kontrahieren, während die Thromboxan-artige Aktivität, insbesondere die TXA2-artige Aktivität, untersucht wurde in bezug auf ihr Vermögen, einen Streifen einer Kaninchenmesenteriumarterie zu kontrahieren.
Die Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen, insbesondere der Verbindung 13-14-Didehydro-20-methyl-PGI2, wurde mit der Aktivität von bekannten Verbindungen, wie PGI2, 20-Methyl-PGI2, PGE2, dem 11,9-Epoxy-methano--Analogon von PGH2 (E.M.A., U 46619, Upjohn Co), 6ß-und öa-20-Methyl-PG^ und 6ß- und 6a-20-Methyl-13,14-di-dehydro-PGIj verglichen. In der folgenden Tabelle I sind 35 die Daten bezüglich der PGI2-, PGE2- und TXA2-artigen Aktivität der oben genannten Verbindungen angegeben.
15
20
25
TABELLE I
Verbindungen PGl2-artige Aktivität PGE2-artige Aktivität TXA2-artige Aktivität
Entspannung Antiaggrega- Kontraktion eines Kontraktion einer eines Streifens tionswirkung Rattencolon ICaninchen-Mesente-
einer Rinder- riumarterie coronararterie
PGE2 0
E.M.A. O
PGI2 100
20-Methyl-PGI2 500
20-Methyl-PGI2 (6ß) 0
20-Methyl-PGÏ! (a) 0
20-Methyl-13,14-didehydro-
-PGIj (6ß) 5
20-Methyl-13,14-didehy dro-
-PGIX (6a) 0
20-Methyl-13,14-didehydro-
-PGI2 800
0 100 0
0 0 100
100 0 0
100 0 0
1,5 5 1
0 3 0,5
2 2 0
0,1 0,5 0,4
400 0 0
65 Ein Vergleich der in der Tabelle I angegebenen experimentellen Daten zeigt die Bedeutung der Dreifachbindung in der Position 13,14, was die biologische Aktivität anbetrifft. In der Tat wird in der erfindungsgemässen Verbindung
640522
4
20-Methyl-13,14-didehydro-PGI2 die reine PGI2-artige Aktivität auch im Hinblick auf das 20-Methyl-PGI2-Analogon potenziert.
In der folgenden Tabelle II sind einige experimentelle Daten in bezug auf die vasodilatorische und Antiblutplätt- 5 chenaggregationsaktivität in vitro und die Desaggregations-wirkung in vivo der Verbindung 13,14-Dehydro-20-methyl--PGI2 und der PG^- und 20-Methyl-PGI2-Analogen angegeben.
Die vasodilatorische Aktivität dieser Verbindungen in io vitro wurde bestimmt durch parallele Bewertung ihrer Fähigkeit, eine Rindercoronararterie und eine Kaninchenmesente-rialarterie zu entspannen; im Gegensatz zu den beiden anderen Verbindungen ist das 13,14-Didehydro-Derivat gegenüber beiden Gefässsystemen ben den gleichen Dosen aktiv. 15
Die Antiblutplättchenaggregationswirkung wurde sowohl bei einem an Blutplättchen reichen Kaninchenplasma als auch bei einem heparinisierten Katzenblut untersucht unter Anwendung des Gryglewski-Tests [vgl. Naunym-Schmiede-berg, «Arch. Pharmacol.», 302, 25-30 (1978)]. 20
Die Desaggregationsaktivität in vivo wurde bei anästhesierten und heparinisierten Katzen bestimmt durch Verabreichung der getesteten Verbindung beispielsweise durch Infusion [vgl. R. J. Gryglewski, R. Korbut, A. Ocetkiewicz und J. Stachura, «Naunya-Schmiedeberg's Arch. Pharma- 25 col.», 302, 25-30 (1978)].
TABELLE II
Verbindungen vasodilatorische Wirkung in vitro
(ng/ml)
Rindercoronar- Kaninchenmesen-arterie (TC)* teriumarterie
(TC)*
Antiblutplättchenaggregations-aktivität in vitro (ng/ml)
an Blutplättchen heparini-reiches Kaninchen- siertes plasma (IC50)** Katzenblut
(IC50)**
Desaggregationsaktivität bei der Katze in vivo (ng/kg/Min.) Umkehr der Blutplättchenaggregation
(ID50)***
PGI2 6,0
20-Methyl-PGI2 1,2
20-Methyl-13,14-
-didehydro-PGI2 0,7
4,0 1,0
0,7
3,9 4,0
1,0
1,0 7,2
2,5
330 330
100
* TC = minimale wirksame Dosis
** IC00 = Konzentration, die 50% des maximalen Effektes hervorruft
*** IDso = Dosis, die 50% der maximalen Wirkung hervorruft
Die erfindungsgemässen Verbindungen wurden in Form ihrer jeweiligen Alkalisalze getestet, die in den Tabellen I und II angegebenen Zahlenwerte beziehen sich jedoch auf äquimolare Mengen der entsprechenden freien Säuren. In der Tabelle II ist die Potenzierung der vasodilatorischen und Antiaggregations-Aktivitäten der erfindungsgemässen Verbindungen in bezug auf PGI2 und sein 20-Methyl-Derivat angegeben. Wie natürliches Prostacyclin und 20-Methyl--prostacyclin bilden die erfindungsgemässen Verbindungen kein Substrat für 15-Prostaglandin-Dehydrogenase. Insbesondere die 16S- und 16R-Methyl-Derivate, die kein Substrat für das Enzym 15-HydroxyprostagIandin-dehydrogenase darstellen, ergeben einen Blutplättchenaggregationsinhibie-rungseffekt, der zweimal bis fünfmal grösser ist als derjenige der entsprechenden Verbindungen, die nicht in der 16-Stel-lung substituiert sind. Wegen ihrer vasodilatorischen und Antiaggregationsaktivität sind die erfindungsgemässen Verbindungen besonders wertvoll für die Behandlung des akuten Myocardinfarkts, für die Beseitigung von Angina pec-toris-Anfällen, für die Verhinderung der Blutplättchenaggregation, assoziiert oder nicht mit heparinartigen Substanzen, 50 für die Verhinderung der Aggregation während der Hämodialyse und während der Operation mit extrakorporaler Zirkulation des Blutes. Die Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen ist vernachlässigbar gering, und sie können daher gefahrlos in der Therapie verwendet werden. 55 Die erfindungsgemässen Verbindungen können auf übliche Weise verabreicht werden, beispielsweise durch intravenöse Injektion oder Infusion, durch subkutane oder intramuskuläre Injektion, oral, durch sublinguale Absorption, rektal und dgl. In Notsituationen werden die Verbindungen 60 vorzugsweise durch intravenöse Infusion verabreicht, wobei für diesen Zweck sterile Puffer mit einem pH-Wert von 8,5 bis 9, hergestellt aus wässrigen Lösungen, welche die erfindungsgemässen Verbindungen in Konzentrationen enthalten, die beispielsweise von 0,0005 bis 0,01% variieren, verwen-65 det werden. In diesem Falle kann die Verabreichung beispielsweise mittels einer intravenösen Kanüle durchgeführt werden, die mit einem 3-Wege-Hahn versehen und beispielsweise in die linke Median-Kupitalvene eingeführt wird, bei
5
640522
spielsweise mittels einer automatischen Spritze bei gleichzeitiger Einführung einer 5% igen Dextroselösung in die rechte Vene. Im Falle der intravenösen Infusion variieren die Dosen vorzugsweise von 0,2 bis 25, insbesondere von 0,5 bis 2,0 mg/kg Körpergewicht/Min. Die tägliche Gesamtdosierung bei Verabreichung durch Injektion oder Infusion liegt vorzugsweise in der Grössenordnung von 0,005 bis 20 mg/kg, wobei die genauen Dosen von dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten sowie von der Art der Verabreichung abhängen. Für die subkutane oder intramuskuläre Injektion können sterile Lösungen oder Suspensionen in wässrigen oder nicht-wässrigen Medien verwendet werden. So kann beispielsweise die Verbindung in sterilem Wasser oder in einer Lösung von Lido-cain-hydrochlorid (wobei der pH-Wert der Lösung vorzugsweise zwischen 8,5 und 9 gehalten wird) gelöst werden, oder sie kann in einer physiologischen Salzlösung (Kochsalzlösung) oder in irgendeinem der üblichen Lösungsmittel, wie sie für diese Art der Verabreichung verwendet werden, gelöst werden. In solchen Fällen variiert die Dosis vorzugsweise von etwa 0,05 bis etwa 50 mg pro Tag. Wie bereits angegeben, können zur Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen auch andere Verabreichungswege angewendet werden, sie können beispielsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln oder eines Sirups, rektal in Form von Suppositorien, oder durch sublinguale Absorption in Form von Tabletten oder Sublingualpastillen verabreicht werden.
Bei den Hilfsstoffen und Trägern, die für die verschiedenen pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden können, handelt es sich um die üblichen, und im Falle der oralen Verabreichung kann es sich beispielsweise handeln um Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose, Talk, Calcium- oder Magnesiumstearat, Glykole, Stärken, Gummiarabikum, Tragant, Alginate, Lecithin, oder auch Polysorbate und Laurylsulfate, vorzugsweise von Alkali- oder Erdalkalimetallen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Eine Lösung von 0,58 g 14-Brom-5(S,R)-jod-6(S,R)-20--methyl-PGIj in 4 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid und 0,34 g Natrium-tert.-butylat wurde 3 Stunden lang in einer 5 Inertgasatmosphäre unter Rühren stehen gelassen. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum (0,2 mm Hg) eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer stöchiometrischen Menge 2n NaOH aufgenommen. Nach dem Abkühlen der Lösung auf 0°C und dem anschliessenden Filtrieren erhielt man Kri-10 stalle des Natriumsalzes von 13,14-Dehydro-20-methyl-PGI2 in einer Ausbeute von 80%, [a]D = +110° (ÄtOH).
Beispiel 2
Eine Lösung von 0,42 g 14,5 (S,R)Dibrom-6(S,R)-20-me-15 thyl-PGIj und 0,45 g Kalium-tert.-butylat in wasserfreiem Methanol wurde 20 Tage lang bei Raumtemperatur gehalten. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum eingedampft und das Produkt wurde in 2 n KOH/CH3OH/Wasser kristallisiert, wobei man das Kaliumsalz von 13,14-Dehydro-20-20 -methyl-PGL in einer Ausbeute von 72% erhielt, [a]D = + 108° (ÄtOH).
Die gleiche Verbindung kann erhalten werden durch Umsetzung mit Kalium-tert.-butylat in tert.-Butanol bei 38°C für einen Zeitraum von 8 Tagen.
25
Beispiel 3
Eine Lösung von 0,3 g 16S-Methyl-14-brom-5(S,R)-jod--6(S,R)-20-methyl-PGI1 und 0,35 g Natriumäthylat in 4 ml Äthanol wurde 15 Tage lang bei 50°C gehalten. Die Lösungs-30 mittel wurden unter Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde dann mit einer stöchiometrischen Menge 2 n NaOH verdünnt und auf 0°C abgekühlt. Nach dem Filtrieren erhielt man Kristalle des Natriumsalzes von 13,14-Di-dehydro-16S,20-dimethyl-PGI2 in einer Ausbeute von 88%, 35 [a]D = +118° (ÄtOH).
Das Natriumsalz von 13,14-Didehydro-16R,20-dimethyl--PGI2, [a]D = +102° (ÄtOH) wurde auf die gleiche Weise erhalten.
v

Claims (11)

  1. 640522
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. 20-Methyl-13,14-didehydro-PGI2-Derivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel:
    (I)
    (CHJ.-COOM
    {• 2 3
    CH
    R
    C"CH-CH-CPH ,
    5H 5 11
    worin R Wasserstoff oder Methyl und M Wasserstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation bedeuten.
  2. 2. 20-Methyl-13,14-didehydro-PGI2 als Verbindung nach Anspruch 1.
  3. 3. Alkalisalze von 20-Methyl-13,14-didehydro-PGI2 nach Anspruch 2, vorzugsweise das Natrium- oder Kaliumsalz.
  4. 4. 13,14-Didehydro-16S,20-dimethyl-PGI2 als Verbindung nach Anspruch 1.
  5. 5. Alkalisalze von 13,14-Didehydro-16S,20-dimethyl--PGI2 nach Anspruch 4, vorzugsweise das Natrium- oder Kaliumsalz.
  6. 6. 13,14-Didehydro-16R,20-dimethyl-PGI2 nach Anspruch 1.
  7. 7. Alkalisalze von 13,14-Didehydro-16R,20-dimethyl--PGI2 nach Anspruch 6, vorzugsweise das Natrium- oder Kaliumsalz.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von 20-Methyl-13,14-di-dehydro-PGI2-Derivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Dihalogenverbindungen der allgemeinen Formel:
    h y CH-(CH ) -C00M /Cli —
    °WCH2
  9. X.
    pharmazeutisches Präparat, das diese Derivate als Wirksubstanz enthält.
    Die erfindungsgemässen Verbindungen haben die allgemeine Formel:
    10
    r
    (ch,)„-coom
    I 2 o t"
    a
    *CH, y *
    15
    R
    C<? %
    OH V^NCH-CH-C.H ~ 5
    OH
    c 11
    20 worin R Wasserstoff oder Methyl und M Wasserstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation bedeuten.
    Die Verbindungen werden zweckmässig in der Form von pharmazeutischen Mitteln verwendet.
    M bedeutet vorzugsweise das Kation eines Alkalimetalls, 25 wie z.B. Natrium oder Kalium. In den hier angegebenen Formeln gibt die unterbrochene Linie (11111 ) an, dass die Bindung eines Substituenten an einen Ring in der a-(oder endo)-Konfiguration und die Bindung eines Substituenten an eine Kette in der S-Konfiguration vorliegt; die Wellenlinie
    30 ( T ) zeigt an, dass die Bindung eines Substituenten an einen Ring entweder in der a-(oder endo)-Konfiguration oder in der ß-(oder exo)-Konfiguration vorliegen kann und dass ein an eine Kette gebundener Substituent entweder die S-35 oder die R-Konfiguration haben kann. Die beiden einzelnen Konfigurationsisomeren, wie z.B. die einzelne 16S-Methyl-und 16R-Methyl-Epimeren und ihre Gemische, fallen ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
    Die erfindungsgemässen Verbindungen werden hergestellt 40 durch Dehydrohalogenierung von Dihalogenverbindungen der allgemeinen Formel
    (II) 45
    worin R und M die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und jede der Gruppen und X2, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Brom-, Chloroder Jodatom bedeuten, dehydrohalogeniert.
  10. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen durch Umsetzung mit einer pharmazeutisch verträgliche Salze liefernden anorganischen oder organischen Base in entsprechende Salze überführt.
  11. 10. Pharmazeutisches Präparat, das als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält.
    50
    55
    II
CH677779A 1978-07-20 1979-07-20 20-methyl-13,14-didehydro-pgi(2)-derivate und verfahren zu ihrer herstellung. CH640522A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT25903/78A IT1099575B (it) 1978-07-20 1978-07-20 20-metil-13,14-deidro-pgi2' suoi sali e suoi 16s- e 16r-metil derivati

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH640522A5 true CH640522A5 (de) 1984-01-13

Family

ID=11218084

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH677779A CH640522A5 (de) 1978-07-20 1979-07-20 20-methyl-13,14-didehydro-pgi(2)-derivate und verfahren zu ihrer herstellung.

Country Status (21)

Country Link
JP (1) JPS5517389A (de)
AT (1) AT367758B (de)
AU (1) AU520750B2 (de)
BE (1) BE877687A (de)
CA (1) CA1183531A (de)
CH (1) CH640522A5 (de)
CS (1) CS208668B2 (de)
DE (1) DE2922110A1 (de)
DK (1) DK304479A (de)
FR (1) FR2431492A1 (de)
GB (1) GB2025972B (de)
HU (1) HU182727B (de)
IE (1) IE48593B1 (de)
IL (1) IL57552A (de)
IT (1) IT1099575B (de)
NL (1) NL7905259A (de)
NO (1) NO792313L (de)
SE (1) SE446002B (de)
SU (1) SU884569A3 (de)
YU (1) YU152979A (de)
ZA (1) ZA793123B (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3029984C2 (de) 1980-08-08 1983-12-15 Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg 2-Oxabicyclo [3.3.0] octanderivate und diese enthaltende Arzneimittel

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL51189A (en) * 1976-02-04 1985-08-30 Upjohn Co Prostaglandin analogs
AU3583378A (en) * 1977-06-06 1979-11-08 Chicago The University Of Prostacyclin analogs

Also Published As

Publication number Publication date
GB2025972B (en) 1982-09-15
IT1099575B (it) 1985-09-18
JPS5517389A (en) 1980-02-06
AT367758B (de) 1982-07-26
SE446002B (sv) 1986-08-04
ATA435479A (de) 1981-12-15
NO792313L (no) 1980-01-22
ZA793123B (en) 1980-06-25
DK304479A (da) 1980-01-21
CS208668B2 (en) 1981-09-15
CA1183531A (en) 1985-03-05
AU4803479A (en) 1980-01-24
NL7905259A (nl) 1980-01-22
BE877687A (fr) 1980-01-14
IE791360L (en) 1980-01-20
FR2431492B1 (de) 1982-07-16
HU182727B (en) 1984-03-28
IL57552A0 (en) 1979-10-31
AU520750B2 (en) 1982-02-25
YU152979A (en) 1983-01-21
SE7906234L (sv) 1980-01-21
GB2025972A (en) 1980-01-30
IL57552A (en) 1983-02-23
DE2922110A1 (de) 1980-01-31
FR2431492A1 (fr) 1980-02-15
IE48593B1 (en) 1985-03-20
IT7825903A0 (it) 1978-07-20
SU884569A3 (ru) 1981-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2527914A1 (de) Vincaminverbindungen, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE2160148C2 (de) Arzneimittel und bestimmte Sulfoxide als solche
DE2941288C2 (de)
DE2609399C2 (de) 9-Desoxy-9-methylen-16,16-dimethyl-prostaglandinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
DE2630060A1 (de) 2-brom-6-fluor-n-2-imidazolidinyliden- benzamin, dessen saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu dessen herstellung
DE2938990A1 (de) N-alkinyl-n&#39;-geschweifte klammer auf 2-eckige klammer auf (5-substituierte-2- furyl)alkylthio eckige klammer zu alkyl geschweifte klammer zu -derivate von n&#39;&#39;- cyanoguanidin und 1,1-diamino-2-(substituiert)-aethylen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel
DE2504045B2 (de) 16,17 dihydro-apovincaminsaeure-2- hydroxypropylester, deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE3419935A1 (de) Verwendung von hydroxyindolderivaten bei der senkung des blutdrucks
DE1934392C3 (de) Neue 2-Pyridylthioamide und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2922110A1 (de) 20-methyl-13,14-didehydro-pgi tief 2 derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
DE2029510C3 (de) Dibenzofuranderivate und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen
EP1270576B1 (de) 3-Phenyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CH649998A5 (de) Ergolinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und heilmittel, enthaltend diese ergolinderivate als wirkstoff.
DE2418805C3 (de) 16&amp;beta; -Carboxy-11,17&amp;alpha; -dimethoxy-18&amp;beta; -benzoyloxy-yohimbanderivate und Verfahren zu deren Herstellung
DE3878494T2 (de) Mittel gegen zuckerkrankheit.
DE2235406B2 (de) 2-Amino-4H-pyrane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3782229T2 (de) Verwendung von 2-oxo-imidazolidin-derivaten zur behandlung von nierenkrankheiten.
DE2614137C2 (de) Benzo[b]thien(2)-ylaminoäthylketone, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE2421999C3 (de) Vincaminsäurederivate
DE2811291C2 (de) Ajmalin-N-oxyd, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel
DE2029756A1 (de)
DE3233380A1 (de) Substituierte pyridyl-cyanoguanidinverbindungen
DE68905278T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen.
AT338781B (de) Verfahren zur herstellung neuer 1,3-benzodioxol-derivate und ihrer salze
AT329551B (de) Verfahren zur herstellung neuer derivate des n-phenyl-n-alkanoyl-2-aminoindans

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased