CH640857A5 - Oxazolinoazetidinylbuttersaeure-derivate sowie ein verfahren zu deren herstellung. - Google Patents

Description

640 857

PATENTANSPRÜCHE Verbindungen der Formel

(I)

worin R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Carbamoyl oder Carbalkoxy; COB eine Carboxygruppe, eine veresterte Carboxygruppe, ein Carbonsäuresalz, ein -amid, ein -anhydrid oder ein -halo-genid; X Wasserstoff oder eine nukleophile Gruppe; Y Wasserstoff oder eine nukleophile Gruppe und Z Hydroxy, Halogen, Acyloxy, Alkoxy, Arylthio, Alkylthio, Alkylsul-

R

* i

« j

0

ch,

I!

finyl, Arylsulfmyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonyloxy, Arylsul-fonyl, Arylsulfonyloxy, Phenylselenyl oder Silyloxy; darstellen, und Y und Z zusammen auch Epoxy-, Alkylendioxy-oder Epithiogruppen bilden.

20 2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

(ii)

J NCHCCH X

l cob mit einem entsprechenden Additionsreagens behandelt.

Die vorliegende Erfindung betrifft Oxazolinoazetidinyl-buttersäure-Derivate der unten angeführten Formel I sowie ein Verfahren zu deren Herstellung. Diese genannten Buttersäure-Derivate der Formel I sind neue Zwischenverbindungen bei der Herstellung eines kräftigen antibakteriellen Mittels, und zwar des 1-Dethia-l-oxacephalosporins.

1-Dethia-l-oxycephalosporine sind neuartige antibakterielle Mittel mit einem breiten antibakteriellen Spektrum. Es wurde nun ein wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung 45 dieses genannten antibakteriellen Mittels gefunden, in welchem Verfahren die genannten Verbindungen der Formel I eine wichtige Schlüssel-Zwischensubstanz bilden.

Die genannten 1-Dethia-l-oxacephalosporine werden durch die folgende Formel e h

Av*Jj

O ^—N>y^CH2X cob veranschaulicht, worin A eine Amino oder substituierte Ami- Die genannten 1 -Dethia-1 -oxacephalosporine wurden nogruppe, E Wasserstoff oder Methoxy, X Wasserstoff oder schon mittels mehrerer unten angeführter synthetischer Wege eine nukleophile Gruppe und COB Carboxy oder eine präpariert, wobei sich aber unvermeidbar unerwünschte Isogeschützte Carboxygruppe ist, wobei ein genanntes Cephalo- mere in 4-Stellung des Azetidinon-Ringes bildeten und der sporin, worin A Acylamino, E Methoxy, X eine heteroaro- 65 Ertrag der gewünschten Zwischensubstanzen üblicherweise matische Thiogruppe und COB eine Carbonsäure ist, oder 50% nicht überstieg.

deren Salze, besonders nützlich sind, wie dies Christensen: J. Die japanische Patentveröffentlichung (nicht geprüft)

Am. Chem. Soc., 96,7582 (1974) anführt. 51-149,295 gibt den folgenden Reaktionsweg an:

3

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h

0

CHr

TOC;

4

cob h

I

0^

VSO.CH,

r .1—:

xVH

h

OHOCHzC^CH

intermoleculare Kondensation 2) Hydrierung

A ^ ^,0^

h

à !_^j>och2coch3

cob oJ-f„

0 0

intermoleculare Kondensation

1)CHOCOB

2) Halogenierung

3) PPh3

2'

PPhr

-J? ^0CHoC0CH?

Gemäss japanischer Patentveröffentlichung (nicht geprüft) 51-41,385 und gemäss dem Canadian Journal of Chemistry 52,3996 (1974) wird folgendermassen vorgegangen:

h i

Cl

ÇH20H -HCl nç=cch3 > 0

cob h h cob

Aus der japanischen Patentveröffentlichung (nicht geprüft) 49-133,594 ist das folgende Verfahren zu entnehmen: n,

j ✓ ü <c h k

"■JL

och coch x

|3 / 2 2

hc ch

II + II , ,

c nchpo(or')

ii i

0 cob h

2 razemisches Gemisch

.N 0=CCH X

I

chpo<or!), cob

CH2X

cob worin A, OCB und X die obige Definition haben, Ph ist wendung des gesamten Kohlenstoffskeletts des Penicillin-

Phenyl und R' ist Aryl oder Alkyl. kernes und kürzerer sowie leichter zu handhabender Reak-

Es wurde nun ein neues Verfahren zur Herstellung der tionsstufen, wobei man die Endprodukte in einer hohen Ausgenannten Cephalosporine gefunden, die auf einer vorteil- beute erhält. Die einzelnen Reaktionsstufen sind aus fol-haften stereospezifischen Einführung der Sauerstoff-Funk- 4s gendem Reaktionsschema ersichtlich.

tion in 4-Stellung des Azetidinonringes beruht, unter Ver-

RCONH

0

falls erforderlich cob

Ersetzen Y durch , OH-

RCONH

e

RCONH

h

1)-HZ

ch2x

0^

cob

2) RCONH-Inversion r

J

o N-5^0

T 1 Z BF. \ / CHo0H

2-r~i i '

t ch X —NÇHÇ-CH X

cob l Z

cob

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worin R, COB, X Y, Z und E die obige Bedeutung haben.

Aus diesem Reaktionsschema ist ersichtlich, dass die Verbindung der Formel I eine Schlüssel-Zwischensubstanz bei der technisch durchführbaren Synthese darstellt.

Die erfindungsgemässe Verbindung weist sommit die Formel r

Vi /CH2X (I)

J—NCHCZ

0 | y cob auf, worin die Bedeutung der Gruppen R, COB, X, Y und Z in Patentanspruch 1 definiert ist.

Jedes dieser Symbole von R, COB, X, Y und Z wird nun im einzelnen erläutert.

1. R-Gruppe

R ist eine monovalente Gruppe, wie sie im Anspruch 1 definiert ist und vorteilhafterweise 1-15 C-Atome enthält. Typische Beispiele von R umfassen Wasserstoff, 1-6C-Alkyl (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl), Cyclopentylmethyl, 7-15C-Aralkyl (z.B. Benzyl, Phenäthyl, Diphenylmethyl), 7-9C-Aryloxyalkyl (z.B. Phenoxymethyl, Phenoxyäthyl, Phenoxypropyl), 6-10C-Aryl (z.B. Phenyl, Napththyl), 1-6C-Alkoxy (z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy), Cyclopropylmethoxy, Cyclohexyloxy, 7-15C-Aralkoxy (z.B. Benzyloxy, Phenäthyloxy), 6-10C-Aryloxy (z.B. Phenoxy, Naphthyloxy), Carbamoyl, 2-7C-Carbalkoxy und ähnliche monovalente Gruppen. Diese können im weiteren durch andere Gruppen substituiert sein, z.B. durch Hydroxy, 1-6C-Acyloxy, (z.B. Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Penta-noyloxy), 1-3C-Alkoxy (z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy), 7-9C-Aralkoxy (z.B. Benzyloxy, Tolylmethoxy, Xylylmeth-oxy, Anisyloxy, Nitrobenzyloxy, Halogenbenzyloxy), 6-8C-Aryloxy (z.B. Phenoxy, Xylyloxy, Heteroaryloxy, Oxo, Amino, l-3C-Alkylamino (z.B. Methylamino, Dimethyl-amino), l-5C-Acylamino (z.B. Acetamido, Propionamido, Valeramido), Nitro, 1-3C-Alkyl (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl), 6-10C-Aryl (z.B. Phenyl, Xylyl), Heteroaryl, Carboxy, geschütztes Carboxy, Cyano, Halogen oder ähnliche Substi-tuenten, oder sie können gegebenenfalls ungesättigt sein. Der Arylteil genannter Gruppen kann gleichfalls 5- oder 6glied-rige carbocyclische Gruppen aufweisen, einschliesslich Phenyl und Naphthyl, der Heteroarylteil der genannten Gruppen umfasst z.B. Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Oxatriazolyl, Thiazolyl, Isothia-zolyl, Thiadiazolyl, Thiatriazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrida-zinyl, Triazinyl, Chinolyl, Isochinolinyl und Benzothiazolyl.

Spezifische Beispiele der R-Gruppe umfassen Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Methoxymethyl, Carbäthoxy, Trichloräthoxycarbonyl, Acetoxyäthyl, Chloräthyl, Allyl, Benzyl, Nitrobenzyl, Chlorbenzyl, Amino-benzyl, Acetamidobenzyl, Brombenzyl, Methoxybenzyl, Äthoxybenzyl, Methylendioxybenzyl, Trimethoxybenzyl, Dichlorbenzyl, Hydroxybenzyl, Phenäthyl, Chlorphenäthyl, Methylphenäthyl, Nitrophenäthyl, Methoxyphenäthyl, Diphenylmethyl, a- Chlorbenzyl, a-Brombenzyl, Benzyloxy-benzyl, Anisyloxybenzyl, a-geschütztes Carboxybenzyl, a-geschütztes Carboxy-p-anisyloxybenzyl, a-geschütztes Carboxy-p-diphenyl-methoxybenzyl, a-geschütztes Car-boxy-acetyloxybenzyl, Furylmethyl, Thienylmethyl, Oxazo-

lylmethyl, Isoxazolylmethyl, Thiazolylmethyl, Thiadiazolyl-methyl, Pyrazolylmethyl, Tetrazolylmethyl, a-Carbalkoxy-a-thienylmethyl, Carbomethoxy, Carbäthoxy, Benzyloxycar-bonyl, Carbamoyl, Phenoxymethyl, Phenoxyäthyl, Phenoxypropyl, Phenoxybutyl, Isoxazolyloxymethyl, Phenyl, Tolyl, Xylyl, Hydroxyphenyl, Acetoxyphenyl, Methoxyphenyl, t-Butyloxyphenyl, Nitrophenyl, Cyanophenyl, Carbäthoxy-phenyl, Aminophenyl, Acetamidophenyl, Methylamino-phenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Oxatriazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, t-Butoxy, Cyclopropylmethoxy, Cyclopropyläthoxy, Cyclopentyloxy, Methansulfonyläthoxy, Trichloräthoxy, Phenacyloxy, Benzyloxy, Xylyloxy, Diphenylmethoxy, Phenoxy, Tolyloxy, Naphthyloxy, Pentachlorphenoxy, Nitrobenzyloxy, Pyridyloxy und Benzothiazolyloxy.

Die Gruppe RCO- kann falls gewünscht entfernt oder eingeführt werden und die Struktur derselben kann in weitem Ausmasse oder leicht austauschbar im gesamten Laufe der Synthese variiert werden. Die Struktur kann in Berücksichtigung der Stabilität während der Reaktion und der Aufarbeitung gewählt werden.

2. COB-Gruppe

Die im Anspruch 1 definierte Gruppe COB, die vorteilhafterweise bis zu 20 C-Atome enthält, ist eine solche, die üblicherweise auf dem Gebiete der ß-Lactam- Antibiotika verwendet und unter den erfindungsgemässen Reaktionsbedingungen toleriert wird. COB hat vorteilhafterweise folgende Bedeutungen: Ester, z.B. 1-5C-Alkyl (wie Methyl, Äthyl, t-Butyl), Cyclopropylmethyl, 7-20C-Aralkyl (z.B. Benzyl, Phenäthyl, Diphenylmethyl, Trityl), 6-10C-Aryl (z.B. Phenyl, Indanyl, Naphthyl), oder 3-10C-organometallischer Ester (z.B. Trimethylsilyl, Äthoxydimethylsilyl, Trimethylstannyl-ester), 1-8C-Amids, (z.B. Dimethylamid, Dibutylamid, Diiso-propylhydrazid), Alkalimetallsalz (z.B. Lithium, Natrium oder Kaliumsalz), Erdalkalimetallsalz (z.B. Magnesium, Calcium, Bariumsalz), Aluminiumsalz, Säureanhydrid oder Säu-rehalogenid. Die Schutzgruppe B kann einen weiteren Substi-tuenten haben wie Halogen, Hydroxy, l-5C-Acyloxy, z.B. Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryl-oxy, Pentanoyloxy, Oxo, l-5C-Acylamino, z.B. Acetamido, Propionamido, Valeramido, Nitro, 1-3C-Alkyl (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl), Carboxy, 2-6C-Carbalkoxy (z.B. Carbomethoxy, Carbäthoxy, Propoxycarboyl, Butoxycar-bonyl), 1-5C-Acyl (z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Penta-noyl) oder Cyano.

Spezifische Beispiele von COB-Gruppen umfassen gegebenenfalls substituierte Alkylester, (z.B. Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Propyl-, Butyl-, t-Butyl-, Pentyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclopropyl-äthyl-, Cyclopropylbutyl-, Monohy-droxy-t-butyl-, Trichloräthyl-, Chlormethyl-, Cyanomethyl-, Methansulfonyläthyl-, Acetylmethyl-, Diacetylmethyl-, Acet-oxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Benzoyloxymethyl-, Methoxymethyl-, Methoxyäthoxymethyl-, Carbäthoxymethyl-, Phenoxymethyl-, Methylthiomethyl-, Phenylthiomethyl-, Phthalimidomethyl-, Äthoxycarbonyloxyäthyl-, Methoxy-carbonyloxypropylester-, a,a-Dimethylpropargyl- und Allyl-ester); Aralkylester, z.B. Benzyl-, Phenäthyl-, Tolylmethyl-, Dimethylbenzyl-, Nitrobenzyl-, Halogenbenzyl-, Methoxy-benzyl-, Phthalidyl-, Anthrylmethyl-, p-Hydroxy-3,5-di-t-butylbenzyl-, Diphenylmethyl-, Methoxydiphenylmethyl-, Tritylester; Phenacyl-, Chlorphenacyl-, Bromphenacyl-, Nitrophenacyl und Methylphenacylester; aromatische Ester, z.B. Phenyl-, Naphthyl-, Tolyl-, Dimethylphenyl-, Nitrophenyl-, Methansulfonylphenyl-, Chlorphenyl-, Pentachlor-phenyl- und Indanylester; Tetrahydropyranyl- und Pyridyl-ester; und organometallische Ester, z.B. Trimethylsilyl-,

4

s

10

15

20

25

30

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60

65

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Dimethylmethoxysilyl-, Methylendioxymethylsilyl-, Trime-thylstannylester; Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Aluminium-, Acyloxycalcium- und Bariumsalze, organische basische Salze, z.B. Triäthylammonium- und Dicyclohexylammoni-umsalze; gemischte Anhydride mit Essigsäure oder 1-5C-Alkyl-Halbcarboxylaten und in manchen Fällen Chloriden und Bromiden.

3. X-Gruppe

Die im Anspruch 1 erwähnte nukleophile Gruppe für X umfasst eine jegliche mögliche Gruppe, die statt des Acetoxy an das 3ständige Methylen von Cephalosporansäure-Deri-vaten gekettet eingeführt wird und vorzugsweise bis zu 15 C-Atome enthält.

Typische Beispiele von X umfassen Wasserstoff, Halogen, (z.B. Chlor, Brom, Jod), Hydroxy, bis zu 5C-Acyloxy (z.B. Nitroxy, schwefliges Acyloxy, Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Pentanoyloxy, Trifiuoracetoxy, Trichlor-acetoxy, ß-Hydroxypropionyloxy, Halogenacetyloxy, ß-Hydroxypropionyloxy, Benzoyloxy, Nicotinoyloxy, Car-bamoyloxy, Methoxycarbonyloxy, Aminopropionyloxy, Sulfenyloxy, Sulfonyloxy, Sulfinyloxy), l-6C-Alkoxy (z.B. Methoxy,Äthoxy, Propoxy, Butoxy, Hexyloxy), Cyclohexy-loxy, Cyclopropylmethoxy, Tetrahydropyranyloxy, Thiocar-bamoylthio, l-5C-Alkylthio (z.B. Methylthio, Äthylthio, Pen-tylthio), 6-10C-Arylthio (z.B. Phenylthio, Tolylthio, Nitro-phenylthio, Naphthylthio), Thienylthio, Methyltetrazolyl-thio, Methansulfonyläthyltetrazolylthio, Carboxyäthyltetra-zolylthio, geschütztes Carboxyäthyltetrazolylthio,

geschütztes Sulfonyläthyltetrazolylthio, Methylaminoäthyl-tetrazolylthio, Dimethylaminoäthyltetrazolylthio, Dimethyl-aminoäthyltetrazolylthio, Morpholinoäthyltetrazolylthio, Thiadiazolylthio, Methylthiadiazolylthio, Carboxymethyl-thiadiazolylthio, geschütztes Carboxymethylthiadiazolylthio, geschütztes Hydroxymethylthiadiazolylthio, Aminomethyl-thiadiazolylthio, Methylaminomethylthiadiazolylthio, Tria-zolylthio, 1 -3C-Alkyl-5-hydroxy-6-oxo-1,6-dihydro-1,3,4-triazin-2-ylthio, l-6C-Alkylsulfinyl(z.B. Methylsulfinyl, Äthylsulfmyl), Phenylsulfinyl, l-Methyl-5-tetrazolylsuIfinyl und ähnliche nukleophile Gruppen.

Eine bevorzugte X-Gruppe ist eine solche, die als Abgangsgruppe für eine nachfolgende gegebenenfalls stufenweise Substitution geeignet ist, z.B. ein oben zitiertes Halogen, Halogenalkanoyloxy oder Sulfonyloxy. Gemäss einer anderen Alternative ist diese Gruppe eine gezielte bzw. gewollte an die end-antibakterielle Verbindung gebundene Gruppe, mit einer Funktion, die an die 3ständige Methylengruppe des 1-Oxadethiacephem-Kernes gekettet ist, z.B. genanntes Niederalkanoyloxy, Carbamoyloxy oder heteroaromatisches Thio, insbesondere Triazolylthio, Thiadiazolylthio oder Tetrazolylthio, die gegebenenfalls durch 1-2C-Alkyl substituiert sind.

4. Y-Gruppe

Y umfasst Wasserstoff oder nukleophile Gruppen, die auch für die X-Gruppe angeführt sind.

Ein repräsentatives Y ist Hydroxy, Halogen (z.B. Chlor, Brom, Jod), Acyloxy (z.B. Formyloxy, Acetoxy, Trifiuoracetoxy, Methansulfonyloxy, Toluol-p-sulfonyloxy, Benzoyloxy, Nicotinoyloxy, Carbamoyloxy, Methoxycarbonyloxy), Alkoxy (z.B. t-Butoxy), Tetrahydropyranyloxy, Methoxy-methoxy, Acetoxymethoxy, Chlormethoxy, Aralkoxy (z.B. Benzyloxy, p-Methoxybenzyloxy, p-Nitrobenzyloxy, Trityl-oxy), Thiocarbamoylthio, Alkylthio (z.B. Methylthio, Äthylthio, Butylthio, Isobutylthio), ferner Phenylthio, substituiertes Phenylthio, heteroaromatisches Thio und andere oben für X zitierte Gruppe. Genanntes Halogen, Acyloxy, Alkoxy oder Aralkoxy kann einer Hydrolyse oder Hydrogenolyse unterworfen werden, falls notwendig nach Umwandlung in ein anderes Nukleophil, damit das gewünschte Hydroxy erhalten wird. Genannte Thiogruppen können oxydiert s werden, unter Bildung des entsprechenden Sulfoxids, das dann zu Sulfenyloxy umgelagert und dann, unter Bildung des gewünschten Hydroxys, hydrolysiert werden kann. Genannte Halogengruppen können mit Alkalimetallnitrat behandelt werden unter Bildung einer Nitroxygruppe, welche mit io feuchtem Silicagel in Berührung gebracht wird, unter Bildung des gewünschten Hydroxys. Chlor und Brom kann durch Jod z.B. mit Natriumjodid, ersetzt werden. Andere übliche Substitutionen und Reaktionen sind gleichfalls anwendbar, um die Gruppe Y in Hydroxy umzuwandeln. 15 Auf diese Weise weist nun Y einen weiten Strukturbereich auf, aus welchem eine geeignete, sich am besten in die gewünschte Hydroxygruppe um wandelbare Y-Gruppe gewählt werden kann.

20 5. Z-Gruppe

Die im Anspruch 1 definierte Gruppe Z umfasst nicht nur die im allgemeinen annehmbaren Abgangsgruppen, sondern in diesem Falle auch Gruppen, welche sich leicht in Abgangsgruppen umwandeln lassen.

25 Repräsentative Gruppen für Z umfassen Hydroxy, Acyloxy, Alkoxy, Arylthio, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonyloxy, Arylsulfonyl, Arylsulfony-loxy und Halogen.

Y und Z können zusammen auch Epoxy-, Alkylendioxy-, 30 oder Epithio-ähnliche Gruppen bilden.

In bevorzugteren Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen die Substituenten folgende Bedeutung auf: R ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl, Phenoxymethyl, Methyl und Wasserstoff;

35 X und Y ist jedes gewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Ci-C3-Alkanoyl (z.B. Acetoxy), Benzyloxy, Formyloxy, Methansulfonyloxy, Toluol-p-sulfonyloxy, Carbamoyloxy, Phenylthio, monocyclisches heteroaromatisches Thio mit 3 oder mehr Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoff-40 Atomen, z.B. l-Methyltetrazol-5-yl-thio, l,2,3-Triazol-4-ylthio, l,3,4-Thiadiazol-5-ylthio oder 2-Methyl-1,3,4-thia-diazol-5-ylthio, Tri-Ci-bis Cs-Alkylsilyloxy, Brom, Chlor und Jod; insbesondere Hydroxy, Formyloxy und 1-Methyl-tetrazol-5-ylthio; oder X und Y bilden eine Epoxygruppe; 45 Z ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Tri-methylsilyloxy, Ci-C3-Alkanoyloxy (z.B. Acetoxy), Formyloxy, Benzoyloxy, Methansulfonyloxy, Toluol-p-sulfonyloxy, Phenylselenyl, Jod, Brom und Chlor; insbesondere wird Hydroxy, Sulfonyloxy und Halogen bevorzugt;

so COG ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Carboxy, Benzyloxycarbonyl, Nitrobenzyoloxycarbonyl, Methoxy-benzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, Trichloräth-oxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Natriumoxycarbonyl und Kaliumoxycarbonyl.

55 Spezifische Verbindungen sind aus den Beispielen ersichtlich.

Eine weitere Modifikation der Gruppen ergibt sich aus folgendem:

so Falls R, COB, X, Y oder Z während der Reaktion eine ungünstige Beschädigung erleiden, können solche empfindliche Gruppen mit Schutzgruppen geschützt und bei einer günstigen und wünschbaren Stufe nach Ablaufreaktion können diese Schutzgruppen abgespalten werden. Eine 65 solche gewünschte Behandlung wird gleichfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst. Carboxy und Hydroxy kann beispielsweise durch übliche in der ß-Lactamchemie wohl bekannte Methoden geschützt werden, z.B. mit einer Carb-

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oxy-Schutzgruppe, die oben für den COB- und Hydroxy-Schutz, z.B. als Ester oder Äther, angeführt wurde.

Oben beschriebene erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I werden aus Verbindungen der Formel II durch Umsetzung mit einem Additionsreagens, gemäss dem folgenden Reaktionsschema, hergestellt; diese Herstellung erfolgt gewöhnlich in einem Lösungsmittel während einer für die Beendigung der Reaktion erforderlichen Zeitspanne bei einer Temperatur von etwa -50°C bis einer Temperatur, bei welcher eine Zersetzung der Ausgangs- und erzeugten Materialien zu einem gewissen Ausmasse nicht stattfindet.

r

CH

I!

NCHCCH-X

i 2

cob

Y-Z-Additions-

reagens

Y-Z

t

• < * ■

J3

(ix)

(I)

,CH2Y

NCHCZ

*CH.X cob *

worin R, COB, X, Y und Z die obige Bedeutung haben. Das in diesem Verfahren verwendbare Additionsreagens ist ein solches, welches befähigt ist, sich an eine Kohlenstoff-Koh-lenstoff-Doppelbindung zu addieren und umfasst ein Epoxy-bildendes Reagens, z.B. Persäure, Selendioxid, Selenester, Osmiumtetroxid, Rutheniumtetroxid, Permanganat, Blei-tetraacetat, Thalliumtrinitrat, Kaliumchloratosmiumte-troxid-Katalysator, Wasserstoffperoxid, Sauerstoff; Hypoha-logensäure-erzeugendes Reagens, z.B. N-Halogenamid, N-Halogenimid, Hypohalogenit-ester, Chloramin, Hypoha-logenitsalz; halogenierendes Reagens, z.B. molekulares Halogen, Sulfurylhalogenid; Sulfenylhalogenid, z.B. Phenyl-sulfenylhalogenid, Nitrophenylsulfenylhalogenid; Oxyhalo-genid, z.B. Selenoxyhalogenid, Chromoxyhalogenid; Sele-nylhalogenid, z.B. Phenylselenylhalogenid; Trihalogenace-tylhalogenid und ähnliche Reagenzien, die mit Y-Z bezeichnet werden.

Das verwendete Lösungsmittel kann ein Kohlenwasser-stoff-Lösungsmittel, z.B. Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, ein Halogenkohlenwasserstofflösungsmittel, z.B. Dichlor-methan, Chloroform, Dichloräthan, Trichloräthan, Chlorbenzol, ein Ätherlösungsmittel, z.B. Diäthyläther, Methyl-butyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, ein Ketonlösungs-mittel, z.B. Aceton, Methyläthylketon, Cyclohexanon, Ben-zophenon, Esterlösungsmittel, z.B. Äthylacetat, Isobutyl-acetat, Methylbenzoat, Äthylbenzoat, ein Alkohollösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, t-Butanol, Benzylalkohol, und andere übliche für organische

20

25

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35

40

45

Reaktionen verwendbare Lösungsmittel, sein.

Die Reaktionsdauer und Temperatur hängt von der Wahl des Ausgangsmaterials, des Reagens, Lösungsmittels, Konzentration und anderer Reaktionsbedingungen ab. Gewöhnlich kann die Reaktion bei -50°C bis 100°C, für die Reaktion mit Osmiumtetroxid, Chlor oder Brom, durchgeführt werden. Im allgemeinen findet die Umsetzung innerhalb von 10 min bis 50 h, vorteilhafterweise von 3-20 h, statt.

In einem bevorzugten Beispiel wird ein Teil einer Verbindung der Formel II in 50-200 Volumen eines Halogenkohlen wasserstoff-Lösungsmittels gelöst und mit 1-3 Äquivalenten eines Additionsreagens vermengt. Das Gemisch wird bei einer erforderlichen Temperatur, das ist bei -30 bis +30°C, während einer erforderlichen Zeitspanne, das ist 10 bis 200 min, und zwar für die Additionsreaktion mit molekularem Chlor, gehalten.

Für die Additionsreaktion mit molekularem Chlor kann das Reaktionsgemisch mit Ultraviolettstrahlen oder sichtbarem Licht bestrahlt werden, um die Reaktion zu beschleunigen, obschon eine solche Massnahme keinesfalls erforderlich ist.

Zur Herstellung der Ausgangsmaterialien können 6-Epipe-nicillin-1-oxide, abgeleitet von 6-Epipenicillinen, mit Triphe-nylphosphin zur Umsetzung gebracht werden, gemäss dem folgenden Reaktionsschema, wobei Verbindungen der Formel II erhalten werden, und es kann falls erforderlich, eine gewünschte nukleophile Gruppe in diese so erhaltene Verbindung der Formel II eingeführt werden.

O I!

rcnh

^S. CHpX

xo<

Reaktionsschema 1

bekannte Sulfoxid-

O tf rcnh

O

Î

CH.

Bildung z.B. h2o2

cob

O

vtvv

.^■nAsu cob z.B. 30 min Rückfluss mit 2 Moläquivalenten ppi13 in 10 Volumen ch2ci2

worin R, COB und X die obige Bedeutung haben.

r ch,

)—(' 1T2

1 NÇHCCH X + SPPto + h2o o *

u cob

7

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Strukturelle Modifikationen von erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I.

Die Gruppen R, X, Y, Z, COB sind variabel, jeweils innerhalb dem Bereiche ihrer Definition. Einige Beispiele solcher Variationen werden angeführt.

1. Verbindungen der Formel I, worin X, Y oder Z für OH steht, werden mit einem Acylierungsmitel umgesetzt, wobei Verbindungen der Formel I erhalten werden, worin X, Y oder Z für Acyloxy steht.

2. Verbindungen der Formel I, worin X oder Z für OH steht, werden mit einem Silylierungsreagens umgesetzt und liefern Verbindungen der Formel I, worin X oder Z für Silyl-oxy steht.

3. Verbindungen der Formel I, worin X und Z für -O-steht, werden mit HHal, worin Hai Halogen ist, behandelt und liefern Verbindungen der Formel I, worin X Hai oder OH und Z OH oder Hai ist.

4. Verbindungen der Formel I, worin X und Z für -O-steht, werden mit wässriger Säure, z.B. HCIO4, H2SO4, behandelt und liefern Verbindungen der Formel I, worin X und Z für OH stehen.

5. Verbindungen der Formel I, worin X Hai und Z OH ist, werden mit einer Base behandelt und liefern Verbindungen der Formel I, worin X und Z für -O- steht.

6. Verbindungen der Formel I, worin X Hai ist, werden mit einem Acyloxy-einführenden Regens zur Umsetzung gebracht und liefern eine Verbindung der Formel I, worin X Acyloxy ist.

7. Verbindungen der Formel I, worin X Hai ist, werden

5 mit einem Hydroxylierungsreagens, z.B. Silberoxid, Silbernitrat, behandelt und ergeben Verbindungen der Formel I, worin X Hydroxy ist.

8. Verbindungen der Formel I, worin X Hai ist, werden mit einem Alkylthio-einführenden Mittel, Arylthio einfüh-

10 renden Mittel oder heteroaromatischen Thio einführenden Mittel behandelt und liefern Verbindungen der Formel I, worin X die entsprechende Thiogruppe ist.

Die so präparierten Verbindungen können aus dem Reak-ls tionsgemisch durch Entfernen von Lösungsmittel, unrea-gierten Ausgangsmaterialien und Nebenprodukten durch Konzentrieren, Extrahieren, Waschen oder andere übliche Methoden, erhalten und dann durch Ausfällen, Chromatographieren, Umkristallisieren oder andere bekannte 20 Methoden gereinigt werden.

Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können zur Herstellung wertvoller 1-Oxadethiacephalosporinen verwendet werden und zwar erhält man diese Cephalosporine durch Cyclisieren, Eliminieren, Inversion und/oder andere 25 Reaktionsstufen, wobei ein Beispiel einer solchen Herstellung in folgendem Reaktionsschema 2 gezeigt wird.

Reaktionsschema 2

worin R, COB, X und Z die obige Bedeutung haben. Der übliche Kern und die Bezifferung von Verbindungen in Beispielen wird wie folgt vorgenommen:

640 857

8

2 N

Z

O

X

VI

V—N-

O ^

f*H 5

lßH,5ßH- oder (lR,5S)-7-Oxo-4-oxa 1-Dethia-l-oxacepham 2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en.

Die stereochemische Beziehung der Kohlenstoffe 1 und 5 im Bicyclohept-2-en entspricht direkt den Konfigurationen der Kohlenstoffe 6 und 5 in 6-Epipenicillinen bzw. Kohlenstoffen 7 und 6 in Oxacephamen.

Die Stereochemie um den 6ständigen Kohlenstoff des 1-Dethia-l-oxacepham-Ringssystems ist identisch mit dem 6-Kohlenstoff von Cephalosporinen in 6-Stellung.

Die stereochemischen Bedingungen von COB in der Formel sind vorteilhafterweise dieselben wie jene in Penicillinen, d.h. bezüglich der R-Konfiguration, sind aber nicht

H 1

notwendigerweise auf diese eingeschränkt.

In den folgenden Beispielen liegen die experimentellen Fehler im IR-Spektrum innerhalb von ± 10 cm-1 und jene in 15 NMR-Spektren liegen innerhalb von ± 0,2 ppm. Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert. Zum Trocknen der Lösungen wurde wasserfreies Natrium- oder Magnesiumsulfat verwendet.

Physikalische Konstanten der erhaltenen Produkte sind in 20 Tabelle II zusammengestellt.

Die oben beschriebene Erfindung wird in folgenden Beispielen näher erläutert. Ph in Strukturformeln bedeutet Phenyl.

Beispiel 1

N

Ph

0

/ CH,

Ph

\ ; u.

ri il

\ NCHCCH

■r i 3

COOCHPh,

0s04

N

CH20H

KCIOJ THF

J~N(Ì

er

NCHCCH^ OH COOCHPh,

Eine Lösung von 12,0 g DiphenylmethyI-2-(lR,5S-3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl)-3-methyl-3-butenoat, 1 g Osmiumtetroxid und 12,0 g Kali-umchlorat in einem Gemisch von 400 ml Tetrahydrofuran und 200 ml Wasser wird während 3,5 h bei 58°C gerührt.

Nach Kühlen wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser geschüttet und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird dann nacheinander mit Salzwasser, wässrigem 10%igem Natriumthiosulfat und dann mit wässrigem Natriumbicar-bonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft; man erhält 12,88 g an Diphenylmethyl-2-(lR,5S)-3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl-3,4-dihydroxy-3-methylbutyrat.

IR:v™cli3500br, 1770br, 1742,1636 cm-'.

Aus diesem Produkt können zwei Stereoisomere durch Chromatographie auf Silicagel, das mit 10% Wasser entaktiviert wurde, separiert werden.

i) Stereoisomer a:

40 NMR: SCDCh l,21s3H,3,52s2H,4,63slH, 5,40d(3Hz)lH, 6,30d(3Hz)lH, 7,00slH, 7,l-8,lml5H.

ii) Stereoisomer b:

NMR: 5CDCh l,21s3H,3,58s2H,4,57slH,5,40d(3HzlH, 6,17d(3Hz) 1 H, 7,00s 1H, 7,1 -8,1 ml5H.

45

Beispiel 2

Auf eine im Beispiel 1 ähnliche Weise wurden Verbindungen I aus Verbindungen II durch Umsetzung mit einem so Additionsreagens, das durch Y-Z angeführt ist, in einem Lösungsmittel präpariert. Die übrigen Reaktionsbedingungen sind aus Tabelle I zu entnehmen. Die physikalischen Konstanten der Produkte einschliesslich jener hergestellt in folgenden Beispielen, sind in anschliessender Tabelle II 55 zusammengestellt.

Ph.

« »

0

L— NC

o<^ !

CH

II 2

NCHCCH,

Beispiel 3

PhCONH

( 1 ) ci2/CCI4/ch2ci2 hv

COOCHPh,

COOCHPh,

sìo2

N

Ph

O

\ ! CH2C1

|-i ì

X— NCHCCH.

0^ ; ? 3

« Cl «

COOHPh„

9

640 857

(1) Zu einer Lösung von 200 mg Diphenylmethyl-2-

( 1 R,5S-3 -phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl)-3-methyl-3-butenoat in 50 ml Dichlormethan werden 0,73 ml von 1,66N-Lösung von Chlor in Kohlenstofftetrachlorid zugesetzt und das Gemisch wird mit einer Hochdruck-Quecksilberlampe (1KW, durch ein Pyrexfilter) während 30 min bestrahlt und dann in Eiswasser geschüttet. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit verdünntem wässrigem Natriumthiosulfat, dann mit kaltem Wasser, kaltem wässrigem Natriumbicarbonat und dann nochmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft und man gelangt zu 253 mg eines stereoisomeren Gemisches von Diphenylmethyl-2-(3R,4R-3-benzamido-4-chlor-2-oxoaze-tidin-1 -yl)-3,4-dichlor-3 -methylbutanoat. IR: v™c'J3440,1793,1744,1670cm-1.

NMR: ôCDCb l,93s3H, [4,13s + (4,00d +

4,30d) ABq( 12Hz)]2H, 4,4-4,7mlH(4,70s + 4,83s)lH,

6,15slH, (6,93s + 7,03s) 1H, 7,2-7,8ml5H.

(2) Die gemäss obigem Verfahren unter ( 1 ) präparierten Produkte wurden auf Silicagel, das mit 10% Wasser entaktiviert wurde, chromatographiert. Durch Eluieren mit Benzol-Äthylacetat (12:1) gelangt man zu Fraktionen, die die folgenden Produkte enthalten:

a) 35 mg eines Isomers von Diphenylmethyl-2-(l R,5S-3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl)-3,4-dichlor-3-methyl-butanoat;

IR: v™Ch 1789,1755,1635 cm"1

NMR: 5CDC'S l,68s3H,3,57s2H,4,98slH,5,47d(3Hz)lH, 6,45d(3Hz) 1 H, 6,95s 1 H,7,2-8,0ml5H.

b) 139 mg eines stereoisomeren Gemisches, das das obige Produkt a) und überdies ein Stereoisomeres c), das weiter unten beschrieben wird, enthält.

c) 8 mg des Stereoisomers des obigen Produktes a) IR: v™c" 1786,1754,1633 cm"1

NMR: ôCDCh l,78s3H, (3,68d + 4,05d)ABq(12Hz)2H, 5,03s 1 H, 5,50d(3 Hz) 1 H, 6,47d(3Hz) 1 H, 6,90s 1H, 7,2-8,0ml5H.

(3) Die obige Reaktion (1) kann durch Bestrahlung mit einer 300W-Wolframlampe statt einer Hochdruck-Quecksilberlampe durchgeführt werden, wobei dasselbe Produkt erhalten wird.

(4) Die obige Reaktion ( 1 ) kann bei -20°C, 0°C oder Zim mertemperatur ohne Bestrahlung bewerkstelligt werden, wobei sich dasselbe Produkt ergibt.

Verbindungen der folgenden Formel können gleichfalls als Nebenprodukte erhalten werden:

PhCONH

\_/

na

Î

ci

CH,

II "

i)

NCHCCH Cl COOCHPh

15

Es wurde gefunden, dass diese Verbindung 1) in Verbindung 2)

Ph

NV'

\ '

20 J_„NC

0^ i

CH2

II

NCHCCH,

2)

Ci

C00CHPh2

unterhalb bei Durchführung der Dünnschicht-Chromato-25 graphie umwandelbar ist. Verbindung 2) nach Silicagel-Chromatographie mit F = 103-105°C und Verbindung 3)

30

Ph N^^O

N ' fS 3)

-CvwCH Cl

I

co-o

\ / ( M' 1

kann nach Silicagel-Chromatographie mit F = 167-170°C gefunden werden.

(5) Die Reaktion (1) kann durchgeführt werden unter Ver-40 wendung von 60 jxl t-Butylhypochlorit in einem Gemisch von 10 ml Chloroform und 40 ml Kohlenstofftetrachlorid statt von Chlor in Methylenchlorid-Kohlenstofftetrachlorid der oben beschriebenen Reaktion (1) und anschliessender Bestrahlung mit einer Hochdruck-Quecksilberlampe (1KW/ 45 durch Pyrexfilter) während 2,5 h, wobei sich dasselbe Produkt ergibt.

Herstellung A (O-Acrylierung)

Ph

X

o y~i

Ph

0

? ri

»J CH OCH

N

1

CH2°H hcoococh j f | NCHCCH ^ J, NCHCCH

(1)

*

OH ÔOOCHPh,

0

^ •

(2)

i

OH

COOCHPh,

Zu einer Lösung von 3,18g von gemäss Beispiel 1 erzeugter Verbindung (1) in 35 ml Dichlormethan werden 6 ml Pyridin und 6 ml eines gemischten Essigsäure-Ameisensäure-Anhydrids, hergestellt durch Umsetzung von 1,9 ml Ameisensäure und 4,8 ml Essigsäureanhydrid bei 0°C während 30 min, zugesetzt und das Gemisch wird bei 0°C über Nacht stehen gelassen, hernach in Eiswasser geschüttet und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, wässrigem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft.

65 Der Rückstand von 3,2 g wird auf 50 g Silicagel chromatographiert und es ergeben sich 2,66 g der Monoformiat-Verbin-dung (2). Dieses Produkt ist ein Gemisch von Stereoisomeren am 3-Substituenten.

640857

10

Herstellung B (Epoxidabspaltung)

Ph n'^^o tic

0^ :

ch

\2

NCHC"'r \?H,

HCl ch2ci2

'COOCHPh,

CH Cl *

NCHCCH-

. * 3

J OH

COOCHPh,

(3)

Zu einer Lösung von 150 mg von Verbindung (3) in 5 ml Dichlormethan werden 0,2 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung zugesetzt und das Gemisch wird während 40 min gerührt und dann mit 5%igem wässrigem Natriumbicarbonat vermengt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und Salzsole gewaschen, getrocknet

(h)

und abgedampft. Der Rückstand wird auf 9 g Silicagel chro-matographiert. Durch Eluieren mit Benzol-Äthyl-acetat 5:1 20 ergibt sich Diphenylmethyl-2-(lR,5S-3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl)-4-chlor-3-hydroxy-3-methylbutyrat (4) in 74%iger Ausbeute als ein Gemisch von 120 mg von Stereoisomeren in 3-Stellung.

Ph

CH OH

Ì

NCHCCH^ j OH

COOCHPh,

(1)

Herstellung C (O-Silylierung)

Me

I

Cl-Si-t-Bu

I

Me DMF N NH

N

Ph

JL CHT

-^9 J 3

H 1

0J-'TC,

NCHCCH^

OH COOCHPh,

(5)

Zu einer Lösung von 0,68 g Imidazol und 1,5 g t-Butyl-di- umchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat methylsilylchlorid in 10 ml N,N-Dimethylformamid werden getrocknet und abgedampft, wobei 3,66 g, das sind 87%, des 3,41 g der gemäss Beispiel 1 erzeugten Verbindung (1) zuge- entsprechenden Mono-t-butyl-dimethylsilyläthers als ein fügt und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 45 Gemisch von Stereoisomeren des 3-Substituenten erhalten 16 h gehalten, hernach in Eiswasser geschüttet und mit Äthyl- werden.

acetat extrahiert. Der Extract wird dann mit gesättigter Natri-

N

Ph

X

Herstellung D (O-Silylierung 2)

» €

CH.

j nchc

; ô

t

C, H -1 9

,OSi(CH3),

Ph

O

24 h c. H -t I ^ 9 ,OSi(ch3),

nchcch, OH -

BSA

Me3SiCl Py

O'

COOCHPh,

(5)

Zu einer Lösung von 300 mg des gemäss Herstellung C erhaltenen Produktes in 2 ml Pyridin wurden 508 mg Bistri-methylsilylacetamid und 108 mg Trimethylsilylchlorid zugefügt und das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur während 24 h gerührt und dann im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird mit 10 ml gesättigter Natriumchloridlösung

/ CHo-

r~i \2

nchcch3

; OSi(CH3)3 COOCHPh,,

(6)

verdünnt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über 65 Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft, wobei 327 mg, das sind 97%, der Verbindungen (6) als ein Gemisch von Stereoisomeren des 3-Substituenten erhalten werden.

11

Tabelle I

640857

R

N^Q W CH2

Ji

ÓOOR1

"0

^—-NCHCCH 2X

Y-Z Additionsreagens

(II)

0

(I)

r

/ CH2Y

1 f2 b

J— NCHC z

' i h2x

COORl

Nr.

R-

-R'

-X

-Y

-z

Ausgangs-material II (g)

Lösungsmittel (ml)

Y-Z-Additionsreagens (g)

Temp. °C

Zeit h

Ertrag

I(g)

i (%)

1

Ph-

-CHPhi

-H

-OH

-OH

1,0

THF (200) H20(100)

0s04 (0,45) KCIO3 (5,0)

50-60

5

5,23

Isomerengemisch

2

Ph-

-CHPhz

-Cl

-OH

-OH

12,0

THF(ll) H2O (5)

0s04 (0,05) KCIO3 (0,5)

50

8

a) 0,358

b) 0,642

93

3

Ph-

-CHPI12

N—N

-s-y

CH3

-OH

-OH

0,206

THF (7,46) H2O (3,5)

0s04 (0,046) KCIO3 (0,2)

55

3,5

188

4

Ph-

-CHPI12

-Br

-OH

-OH

0,230

THF (6) H2O (2)

0s04 (0,1) KCIO3 (0,2)

rt

15

a) 53

b) 88

a + b) 96

97

5

Ph-

-CHPI12

-H

-

0-

9,45

CHCh (250)

m-CPBA (8,44) NaHCOs (8,82)

rt

48

4,81

6

Ph-

-CHPI12

-H

-Cl

-SePH 0,30

CH2CI2 (2)

PhSeCl/CH2Cl2 (0,127)

rt

8

0,248

7

Ph-

-CHPh2

-H

-OH oder -Br

-Br oder

-OH

0,50

CH3COCH3 (12) H2O (1,2)

NBS (0,3)

0 +

rt

0,7 +

1,5

a) 0,159

b) 0,255

26 42

Abkürzungen: CPBA = Chlorperbenzoesäure NBS = N-Bromsuccinimid Ph = Phenyl rt = Raumtemperatur THF = Tetrahydrofuran a), b) = ein Paar von Stereoisomeren in 3-Stellung

Nr. R- -R' -X -Y -Z

1 Ph- -CHPh2 -H -OH -OH

2 Ph- -CHPha -H -OH -OH Verbindungen Nr. 1 und 2 sind Stereoisomere in 3-Stellung

3 Ph- -OHPhî -Cl -OH -OH

4 Ph- -CHPhz -H -OH -OH Verbindungen Nr. 3 und 4 sind Stereoisomere in 3-Stellung n—n

5 Ph- -CHPhî -OH -OH

-3

6 Ph- -CHPb -H -OCHO -OH Ein Gemisch von Stereoisomeren in 3-Stellung

7 Ph- -CHPhi -Br -OH -OH

8 Ph- -CHPha -Br -OH -OH Verbindungen Nr. 7 und 8 sind Stereoisomere in 3-Stellung

9 Ph- -CHPh2 -H -Cl

Ein Gemisch von Stereoisomeren in 3-Stellung

-OH

n

0

Tabelle II R

' CH9Y 2 |3 nchc~~~ z !

ch2x

(i) coorl

Smp. °C

NMR: 8^Dt,!(Hz = Kupplungskonstante)

3500br, 1770br, 1,20 oder l,22s3H, 3,52s2H, 4,63slH, 5,40d(3Hz)lH,

1742, 1636 6,30d(3Hz)lH,7,OOslH, 7,1-8, Imi 5H.

3500br, 1770br, 1,20oder l,22s3H,3,58s2H,4,57slH,5,40d(3Hz)lH,

1742, 1636 6,17d(3Hz)lH, 7,00slH, 7,l-8,lml5H.

3600-3150br, 1780—I735br

3600-3 lOObr, 1785—1740br

2,6-3,2brlH, (3,42d+3,78d)ABq(l 1 Hz)2H, 3,83brs2H, 4,72s 1H, 5,37d(3Hz)lH, 5,97d(3Hz)lH, 6,98slH, 7,2-7,6ml3H, 7,8-8,0m2H.

2,6-3,0brl H, 3,68s4H, 4,2-4,5br 1 H, 4,80s 1 H, 5,42d(3Hz) 1H, 6,18d(3Hz)lH, 6,93slH, 7,2-7,6m 13H, 7,8-8,0m2H.

3380br, 1768br, 1634

3520,3400, 1778, 1731, 1633,1603, 1580

3600-3150br, 1785—1740br

3600,3200br, 1785—1740br

1785, 1765, 1743, 1633, 1602,1175

(Stereoisomer in 3-Stellung)

Rf 0,17 Silicagel-Platten (Merck)

0,20 Benzol + Äthylacetat(l:l)

1,25+ l,30s3H, [4,07s+4,13s+4,30s+4,36s]2H, (4,46s+4,50s)lH, 5,03-5,04m 1H, 6,05-6,15m 1 H, 6,90s 1H, 7,13-7,3m 13H, 7,8-8,0m3H.

2,03-2,56br2H, 3,30+3,67ABq(l lHz)2H, 3,83brs2H, 4,75s 1H, 5,35d(3Hz)lH, 5,90d(3Hz)l H, 6,98slH, 7,27-7,57ml3H, 7,87-8,10m2H.

2,83-3,17br2H, 3,55s2H, 3,72s2H, 4,85s 1 H, 5,42d(4Hz) 1H, 6,20d(4Hz)lH, 6,92s 1H, 7,13-7,53ml3H, 7,77-8,0m2H.

(l,32s+ l,42s)3H, 3,3-3,8m2H, (4,60s+4,67s)lH, [5,32d(3,5Hz)+5,37d(3,5Hz)]lH, [5,90d(3,5Hz)+6,07d(3,5Hz)]lH, (6,95s+6,87s)lH, (7,3-7,5m+7,8-8,0m)15H.

Nr. R- -R1 -X -Y -Z

10 Ph- -CHPha -H -Cl -SePh

11 Ph- -CHPh2 -H -O-Ein Gemisch von Stereoisomeren in 3-Stellung

12 Ph- -CHPha -H CH3 -OH

I

-O-Si-CHj

I

t—C4H9

Ein Gemisch von Stereoisomeren in 3-Stellung

13 Ph- -CHPI12 -H -OH -Br

14 Ph- -CHPh2 -H -Br -OH Verbindungen Nr. 13 und 14 sind Stereoisomere in 3-Stellung

15 Ph- -CHPh2 -H CHs -OSi(CH3>

-O-Si-OH

I

t-CiHo

Ein Gemisch von Stereoisomeren in 3-Stellung B

Tabelle II (Fortsetzung)

Smp. °C IR: v^f'cm"1 NMR: 8C DC''(Hz = Kupplungskonstante)

1788, 1755, 1633, l,68s3H, 3,5brs2H, 5,17slH, 6,48d(3,5Hz)lH, 5,45d(3,5Hz)lH,

1603 6,92slH, (7,3-7,5m+7,8-8,lm)15H.

157-161 3000, 1788, 1750, (l,33s+l,37s)3H, 2,6-3,0m2H, (4,23s+4,37s)lH, 5,38d(4Hz)lH,

1633, 1602 [6,18d(4Hz)+6,22d(4Hz)]lH, (6,93s+6,97s)lH,

(7,3-7,5m+7,8-8,lm)15H.

1630, 1735, 1773, 1780 -0,01s3H, -0,02s3H, 0,77s9H, l,23s3H, 3,42s2H,

(3,50s+4,03s)lH, 4,53slH, [5,18d(2,5Hz)+5,23d(2,5Hz)]lH, t5,96d(2,5Hz)+6,02d(2,5Hz)]lH, (6,66s+6,72s)lH, (6,8-7,3m+7,5-7,77m)15H.

159-160 3200, 1788, 1733, 1633 l,70s3H, 3,79brs3H, 4,9slH, 5,47d(3Hz)lH, 6,63dlH, 7,03slH,

7,2-8,0ml5H.

3370, 1780, 1743sh, (l,37s+ l,46s)3H, [3,33s+(3,40+3,43)ABq]2H, (4,66s+4,77s)l H,

1634 [5,38d(3Hz)+5,44d(3Hz)]lH, [5,9d(3Hz)+6,15d(3Hz)]lH,

(6,88s+6,98s)lH, 7,2-8,2ml5H.

1780, 1755, 1630 (-0,08s+-0,04s+0,04s+0,08s+0,19s)15H, (0,83s+0,89s)9H,

(l,27s+ l,33s)3H, 3,27-3,83m2H, (4,58s+4,65s)lH, [5,30d(2,5Hz)+5,35d(2,5Hz)]lH, [6,27d(2,5Hz)+6,33d(2,5Hz)]lH, 6,8s 1H, (7,0-7,07m+7,57-7,87m) 15H.