CH641046A5 - Verfahren zur herstellung bestaendiger urokinasemittel. - Google Patents

Verfahren zur herstellung bestaendiger urokinasemittel. Download PDF

Info

Publication number
CH641046A5
CH641046A5 CH438379A CH438379A CH641046A5 CH 641046 A5 CH641046 A5 CH 641046A5 CH 438379 A CH438379 A CH 438379A CH 438379 A CH438379 A CH 438379A CH 641046 A5 CH641046 A5 CH 641046A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
urokinase
serum albumin
human serum
amino acid
acid compound
Prior art date
Application number
CH438379A
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshiya Yamahira
Keiji Fujioka
Yoshiko Okuzawa
Seiko Miura
Shigeji Sato
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Chemical Co filed Critical Sumitomo Chemical Co
Publication of CH641046A5 publication Critical patent/CH641046A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
    • C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
    • C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
    • C12N9/6424—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • C12N9/6456—Plasminogen activators
    • C12N9/6462—Plasminogen activators u-Plasminogen activator (3.4.21.73), i.e. urokinase
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/96—Stabilising an enzyme by forming an adduct or a composition; Forming enzyme conjugates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
    • C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • C12Y304/21073—Serine endopeptidases (3.4.21) u-Plasminogen activator (3.4.21.73), i.e. urokinase

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung beständiger Urokinasemittel und auf die so hergestellten Urokinasemittel, die sich besonders für Injektionszwecke eignen. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Urokinase, menschliches Serumalbumin, nachstehend als HSA bezeichnet, und mindestens eine polare Aminosäure oder mindestens ein Salz davon enthaltende wässrige Lösung lyophilisiert.
Urokinase wird zur Zeit bekanntlich bei der Therapie von thrombotischen Erkrankungen als fibrinolytisches Mittel eingesetzt. Für diesen Zweck stellt man eine stark gereinigte Urokinase beispielsweise durch Isolieren aus frischem menschlichem Urin und durch anschliessende Reinigung dar. Da Urokinase in wässrigen Lösungen sehr unbeständig ist, werden Urokinasemittel im allgemeinen durch Lyophilisieren einer wässrigen Lösung von Urokinase in Gegenwart von Mannit, Albumin und dergleichen hergestellt.
Die Beständigkeit in solcher Weise hergestellter Urokinasemittel kann aber kaum als zufriedenstellend bezeichnet werden. Die Folge davon ist, dass die biologische Wirkung von Urokinasemitteln während des Lagerns in feststellbarer Weise abnimmt.
Es wurde nun aufgrund von ausgiebigen Studien festgestellt, dass eine Kombination von menschlichem Serumalbumin mit mindestens einer polaren Aminosäure oder mindestens einem Salz davon eine spezifische stabilisierende Wirkung auf die Urokinase ausübt. Ferner wurde festgestellt, dass diese Kombination die Beständigkeit von Urokinasemitteln in synergistischer Weise verbessert.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung eines beständigeren Urokinasemittels, welches, verglichen mit den üblichen Urokinasepräparaten, wie sie für Injektionszwecke Verwendung finden, wesentlich wirksamer ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann so ausgeführt werden, dass man Urokinase für Injektionszwecke herstellt und die so erhaltene wässrige Urokinaselösung vor der Lyophilisierung mit menschlichem Serumalbumin und mindestens einer polaren Aminosäure oder mindestens einem Salz davon versetzt und hierauf die so erhaltene Lösung lyophilisiert. Eine solche Kombination liefert eine spezifische Wirkung, welche mit Kombinationen anderer bekannter Substanzen nicht erzielt werden kann. Die spezifische und synergistische Stabilisierwirkung dieser Kombination wird nachstehend näher erläutert.
Die erfindungsgemäss erzielbare Stabilisierwirkung lässt sich mit einer Kombination von menschlichem Serumalbumin mit nicht polaren Aminosäuren, wie z.B. Cystein, Leu-cin, Methionin u.dgl., nicht feststellen.
Die erfindungsgemässe verwendbaren «polaren Aminosäuren» entsprechen der Klassifizierung in «Physics of Enzyme» (M.V. Volkensthein), das durch ToyokazuTanaka ins Japanische übersetzt und von der Firma Misuzu Shobô Co., 1972, publiziert wurde. Es werden dort jene Aminosäuren umfasst, welche bezüglich ihrer Gesamteigenschaften hydrophiler sind, wie z.B. Arg, Asp, Asp(NH2), Glu, Glu(NH2), His, Lys, Ser und Thr. Die «nichtpolaren Aminosäuren» entsprechen ebenfalls der Klassifizierung in der obigen Literaturstelle, wobei es sich bei nichtpolaren Aminosäuren um solche, welche bezüglich ihrer Gesamteigenschaften hydrophober sind, handelt.
Die stabilisierende Wirkung kann im erfmdungsgemäs-sen Verfahren durch geringe Mengen Aminosäureverbindungen, wenn menschliches Serumalbumin in ausreichend grossen Mengen vorhanden ist, oder anderseits durch geringe Mengen von menschlichem Serumalbumm, wenn Aminosäureverbindungen in ausreichend grossen Mengen vorhanden sind, erzielt werden. Dies bedeutet aber keineswegs, dass in jedem Falle die Menge einer der beiden Komponenten sehr gering sein kann. So ist es beispielsweise vorteilhaft, wenn das Verhältnis der Mischung von menschlichem Serumalbumin mit Aminosäuren oder deren Salzen zu Urokinase im Bereiche von 10 bis 50 mg der Gesamtmenge der Mischung zu 6000 bis 60 000 internationale Einheiten Urokinase liegt. Das Gew.-Verhältnis von menschlichem Serumalbumin zu Aminosäuren oder deren Salzen liegt vorzugsweise bei 1 : 0,05 bis 1: 10, insbesondere bei 1 : 0,1 bis 1: 4. Wenn die Urokinasemenge grösser oder kleiner als 6000 internationale Einheiten ist, so kann die Summe von menschlichem Serumalbumin und Aminosäuren oder deren Salzen erhöht bzw. verringert werden.
Von den erfindungsgemäss zusammen mit menschlichem Serumalbumin verwendbaren Aminosäureverbindungen besitzen die Glutaminsäure oder das Natriumsalz davon, Threonin, Arginin, das Chlorhydrat von Arginin, Histidin und das Chlorhydrat von Histidin die beste stabilisierende s
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
641 046
Wirkung. Im Falle von Threonin zeigte die Urokinase bei Anwendung eines kombinierten Stabilisiermittels, welches entweder 5 mg Threonin und 10 mg menschliches Serumalbumin oder 5 mg menschliches Serumalbumin und 20 mg Threonin enthält, nach der Lagerung während eines Monats bei 50 °C eine verbleibende Wirkung von 98% des ursprünglichen Wertes. Unter den oben aufgezählten Aminosäureverbindungen ist Glutaminsäure besonders wirksam, indem die stabilisierende Wirkung von 10 mg menschlichem Serumalbumin durch die Zugabe von 1 mg Glutaminsäure signifikant erhöht wird, während die Zugabe von 2 mg davon eine ausreichende Wirkung erzielen lässt. Die Glutaminsäure zeigt selbst bei Anwesenheit in kleinen Mengen eine Wirkung.
Es wurde ferner durchaus unerwarteterweise festgestellt, dass Glutaminsäure enthaltende, erfindungsgemässe Urokinasemittel auch eine ausgezeichnete thrombolytische Wirkung ausüben. Bei der Bewertung nach der Chandler-Methode, die unter den experimentellen in vitro-Methoden als jene gilt, welche die thrombolytische Wirkung in vivo am direktesten wiedergibt, wurde festgestellt, dass Glutaminsäure enthaltende Urokinasemittel gemäss der Erfindung eine ausgesprochen höhere thrombolytische Wirkung zeigen als die bisher bekannten Präparate und Mittel. Dieser Umstand beweist eindeutig die klinische Bedeutung der vorliegenden Erfindung.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Testbeispiele näher erläutert. In diesen Beispielen wird die Uroki-nasewirkung mittels der fibrinolytischen Methode getestet, wobei die Werte in internationalen Einheiten ausgedrückt 5 werden.
Testbeispiel 1
Mit dem erfindungsgemässen Kombinationsstabilisiermittel bewirkte spezifische stabilisierende Wirkung Menschliches Serumalbumin wurde einer wässrigen Lö-10 sung von gereinigter Urokinase hinzugegeben und mit einer 0,025molaren Phosphatpufferlösung mit einem pH-Wert von 7,0 verdünnt, um auf diese Weise eine Urokinaselösung zu erhalten, welche eine Wirkung von 6000 internationale Einheiten/ml und 10 mg/ml menschliches Serumalbumin 15 aufwies. Zu jeweils 1 ml dieser Lösung wurden bestimmte Mengen von Additiven, z.B. Aminosäuren,, hinzugegeben. Jede der erhaltenen Lösungen wurde in einer Ampulle lyophilisiert. In einer ähnlichen Weise wie der soeben beschriebenen wurden Ampullen, welche Urokinase und 10 mg menschliches Serumalbumin, 20 mg Mannit, 2 mg Glutaminsäure, 10 mg Natriumglutamat bzw. 10 mg Threonin enthielten, lyophilisiert. Daneben wurde eine Ampulle zubereitet, welche nur lyophilisierte gereinigte Urokinase enthielt. Die lyophilisierten Proben wurden bei 50 °C gelagert und die Beständigkeit jeder Probe getestet. Die Resultate finden sich in der folgenden Tabelle I.
20
25
Tabelle 1
Adjuvant Verbleibende Wirkung nach 1-monatiger Lagerung bei 50°C (%)
gemäss
HSA +polare
HSA(lOmg)
Glu (2 mg)
96
Erfindung
Aminosäure
Glu-Na (10 mg)
99
Thr (10 mg)
98
His (10 mg)
100
Ser (10 mg)
90
Glu (NH2)(10 mg)
90
Asp (4 mg)
90
Arg(10 mg)
97
Stand der
HSA+nichtpolare
HSA(lOmg)
Cys (3 mg)
67
Technik
Aminosäure
Leu (10 mg)
70
Met (10 mg)
71
unabhängiges
HSA(lOmg)
72
Adjuvant
Mannit (20 mg)
44
Glu (2 mg)
49
Glu-Na (10 mg)
70
Thr (10 mg)
51
keine Zugabe
46
Testbeispiel 2 Optimales Verhältnis der Komponenten bei den erfindungsgemässen Kombinationsstabilisiermitteln In ähnlicher Weise wie bei Beispiel 1 wurden lyophilisierte Urokinaseampullen hergestellt, welche menschliches Serumalbumin und eine polare Aminosäure in verschiedenen Mengenverhältnissen enthielten. Nach dem Lagern während 1 Monat bei 50 °C wurde jede Ampulle auf ihre Beständigkeit getestet. Die Resultate finden sich in der folgenden Tabelle II.
Testbeispiel 3 Vergleich der thrombolytischen Wirkung Um die thrombolytische Wirkung in der Praxis in vivo 65 mit den erfindungsgemässen Mitteln bzw. Präparaten festzuhalten, wurde die thrombolytische Wirkung des erfindungsgemässen Präparates mit jener eines bekannten Präparates mit Hilfe der Chandler-Methode gemäss Angaben von Kitamura et al. (Fussnote 1) verglichen. Die erzielten Resultate finden sich in der Tabelle 3. Das erfindungsgemässe 10 mg menschliches Serumalbumin und 2 mg Glutaminsäure enthaltende Präparat zeigte eine ausgesprochen höhere thrombolytische Wirkung als ein bekanntes Präparat mit gleicher Urokinasewirkung von 6 000 internationalen Einheiten/Ampulle, welche keine Glutaminsäure enthielt. Das Experiment erfolgte unter Verwendung von frischem Kaninchenblut. Die Enzymmenge wurde durch Verdünnung gemäss der getesteten Aktivität einer jeden Ampulle so eingestellt, dass die Endaktivität bei 150 internationale Einheit/ml Blut zu stehen kam.
Fussnote 1: Kitamura et al, «YAKKYOKU» (Practical Pharmacy) Bd. 25, No. 10, S. 77(1974)
55
60
641046
4
Tabelle 2
Verhältnis der Komponenten
Gehalt an Gehalt an polarer Verbleibende Wirkung menschlichem Aminosäure nach 1-monatigem
Serumalbumin Lagern bei 50'C (%)
40 mg
Glu
0 mg
80
2 mg
92
8 mg
96
10 mg
Glu
Omg
72
1 mg
92
2 mg
96
3 mg
98
5 mg
98
5 mg
Glu
0 mg
72
1 mg
90
2 mg
94
3 mg
98
5 mg
98
10 mg
Glu-Na
0 mg
72
5 mg
98
10 mg
99
20 mg
96
5 mg
Glu-Na
0 mg
72
5 mg
96
10 mg
98
20 mg
98
10 mg
Thr
0 mg
72
5 mg
98
10 mg
98
20 mg
98
5 mg
Thr
0 mg
72
5 mg
96
10 mg
98
20 mg
98
Tabelle 3
Thrombolyse (%)
(Fussnote 3)
Glutaminsäure enthaltendes Präparat (Fussnote 2)
Übliches Präparat (Fussnote 2)
47,1 25,8
(Fussnote 4) (Fussnote 4)
Fussnote 2: Beide Proben wurden aus der gleichen gereinigten Urokinaselösung hergestellt. Die Ampulle bzw. Wirkung und das Rezept für jede Aktivität waren die folgenden: Glutaminsäure enthaltendes Präparat: 6 000 internationale Einheiten/Ampulle (10 mg menschliches Serumalbumin und 2 mg Glutaminsäure enthaltend)
Übliches Präparat:
6 000 internationale Einheiten/Ampulle (10 mg menschliches Serumalbumin enthaltend)
Fussnote 3: Die prozentuelle Auflösung von Thromben in jeder Probe wurde dadurch bestimmt, dass man sich auf das Gewicht der verbleibenden Thromben nach Zugabe von physiologischer Kochsalzlösung anstelle der Enzymlösung bezog.
Fussnote 4: Durchschnittswert von 15 Proben.
Die Erfindung sei durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
6 000 internationale Einheiten Urokinase, 10 mg menschliches Serumalbumin und 2 mg Glutaminsäure wurden in ungefähr 1 ml einer 0,025 molaren Phosphatpufferlösung bei einem pH-Wert von 7,0 gelöst. Nach Sterilfiltration wurde die Lösung in eine Ampulle eingefüllt und lyophilisiert, wobei man zu einem Urokinasepräparat zu Injektionszwecken gelangte, welches 10 mg menschliches Serumalbumin und 2 mg Glutaminsäure enthielt und eine Wirkung von 6 000 internationalen Einheiten aufwies.
Beispiel 2
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 wurde ein für Injektionszwecke geeignetes Urokinasepräparat hergestellt, welches 10 mg menschliches Serumalbumin und 10 mg Natriumglutamat enthielt und eine Aktivität von 6 000 internationale Einheiten aufwies.
Beispiel 3
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 wurde zu Injektionszwecken ein Urokinasepräparat hergestellt, welches 10 mg menschliches Serumalbumin und 10 mg Histidin enthielt und eine Aktivität von 6 000 internationale Einheiten aufwies.
Beispiel 4
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 wurde zu Injektionszwecken ein Urokinasepräparat hergestellt, welches 10 mg menschliches Serumalbumin und 10 mg Threonin enthielt und eine Aktivität von 6 000 internationale Einheiten aufwies.
Beispiel 5
In ähnlicher Weise wie in Beispiel I wurde für Injektionszwecke ein Urokinasepräparat hergestellt, welches 5 mg menschliches Serumalbumin und 5 mg Threonin enthielt und eine Aktivität von 6 000 internationale Einheiten aufwies.
Beispiel 6
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 wurde ein für Injektionszwecke geeignetes Urokinasepräparat hergestellt, welches 10 mg menschliches Serumalbumin und 2 mg Threonin enthielt und eine Aktivität von 60 000 internationale Einheiten aufwies.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
S

Claims (10)

  1. 641 046
    2
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Verfahren zur Herstellung beständiger Urokinasemittel durch Lyophilisierung von Urokinase, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Urokinase, menschliches Serumalbumin und mindestens eine polare Aminosäure oder mindestens ein Salz davon enthaltende wässrige Lösung lyophilisiert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aminosäureverbindung Glutaminsäure oder ein Natriumsalz davon, Threonin, Arginin oder Histidin oder ein Salz davon verwendet,
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aminosäure Glutaminsäure verwendet.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von menschlichem Serumalbumin zur Aminosäureverbindung 1 : 0,05 bis 1:10, und das Verhältnis einer Mischung von menschlichem Serumalbumin und der Aminosäureverbindung zu Urokinase 10 bis 50 mg der Gesamtmenge des Gemisches von menschlichem Serumalbumin und Aminosäureverbindung zu 6000 bis 60 000 internationale Einheiten Urokinase beträgt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis 1 : 0,1 bis 1 :4 beträgt.
  6. 6. Nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 hergestellte Urokinasemittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Urokinase, menschliches Serumalbumin und mindestens eine polare Aminosäureverbindung oder ein Salz davon enthalten.
  7. 7. Urokinasemittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminosäureverbindung Glutaminsäure oder das Natriumsalz davon, Threonin, Arginin, das Chlorhydrat von Arginin, Histidin oder das Chlorhydrat von Histidin ist.
  8. 8. Urokinasemittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminosäureverbindung Glutaminsäure ist.
  9. 9. Urokinasemittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von menschlichem Serumalbumin zur Aminosäureverbindung 1 :0,05 bis 1 :10, und das Verhältnis einer Mischung von menschlichem Serumalbumin und der Aminosäureverbindung zu Urokinase 10 bis 50 mg der Gesamtmenge des Gemisches von menschlichem Serumalbumin und Aminosäureverbindung zu 6000 bis 60 000 internationale Einheiten Urokinase beträgt.
  10. 10. Urokinasemittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis 1:0,1 bis 1 :4 beträgt.
CH438379A 1978-05-12 1979-05-10 Verfahren zur herstellung bestaendiger urokinasemittel. CH641046A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5682678A JPS54147916A (en) 1978-05-12 1978-05-12 Preparation of urokinase injection

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH641046A5 true CH641046A5 (de) 1984-02-15

Family

ID=13038173

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH438379A CH641046A5 (de) 1978-05-12 1979-05-10 Verfahren zur herstellung bestaendiger urokinasemittel.

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4244943A (de)
JP (1) JPS54147916A (de)
CA (1) CA1115206A (de)
CH (1) CH641046A5 (de)
DE (1) DE2917899A1 (de)
DK (1) DK147812B (de)
FR (1) FR2425245A1 (de)
GB (1) GB2021412B (de)
IT (1) IT7949032A0 (de)
SE (1) SE7904118L (de)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5813521A (ja) * 1981-07-16 1983-01-26 Green Cross Corp:The ミエロペルオキシダ−ゼの粉末製剤
US4350659A (en) * 1981-07-30 1982-09-21 Corning Glass Works Stabilization of sensitive biologically active intermediate metabolites such as folic acid derivatives
JPS59139323A (ja) * 1983-01-28 1984-08-10 Green Cross Corp:The ウロキナ−ゼ乾燥製剤
SU1128601A1 (ru) * 1983-05-10 1985-07-15 Всесоюзный кардиологический научный центр АМН СССР Урокиназа,иммобилизированна на фибриногене
JPS6051119A (ja) * 1983-08-30 1985-03-22 Green Cross Corp:The ウロキナ−ゼ乾燥製剤
JPS61111684A (ja) * 1984-11-05 1986-05-29 Terumo Corp 精製されたウロキナ−ゼ複合体の製造方法
JPS61124383A (ja) * 1984-11-16 1986-06-12 Unitika Ltd 固定化線維素溶解活性酵素の安定化法
DE3586952T2 (de) * 1985-01-14 1993-07-22 Shiseido Co Ltd Fibrinophiler urokinase-komplex und dessen herstellung.
CA1336585C (en) * 1985-04-16 1995-08-08 Kazuo Morimoto Method of stabilizing urokinase precursor and dry preparation containing said precursor
JPS61238732A (ja) * 1985-04-16 1986-10-24 Green Cross Corp:The ウロキナーゼ前駆体乾燥製剤
NZ217844A (en) * 1985-10-11 1989-10-27 Sumitomo Pharma A sustained release pharmaceutical composition containing silicone elastomer and an albumin
JP2708749B2 (ja) * 1987-08-10 1998-02-04 エーザイ株式会社 修飾型ｔＰＡ含有注射用組成物
WO1990001334A1 (en) * 1988-08-05 1990-02-22 Codon Formulations for plasminogen activator using aspartate
US4980165A (en) * 1989-01-27 1990-12-25 Genetics Institute, Inc. Pharmaceutical formulations of plasminogen activator proteins
JPH02268681A (ja) * 1989-04-07 1990-11-02 Green Cross Corp:The ウロキナーゼ前駆体の安定化方法及び乾燥製剤
ATE135200T1 (de) * 1989-05-17 1996-03-15 Res Corp Technologies Inc Verfahren und zusammensetzung zur thrombosebehandlung beim säugetier
EP0406008B1 (de) * 1989-06-30 1994-09-21 Ucar Carbon Technology Corporation Graphitfolie
USD403943S (en) 1997-01-24 1999-01-12 Peter James Curry Detachable hand grip tool
EP2236617A1 (de) 2009-03-31 2010-10-06 Leukocare Ag Verfahren zur Endsterilisierung von biofunktionalen Zusammensetzungen
SG10201502398RA (en) 2010-04-27 2015-05-28 Scil Technology Gmbh Stable MIA/CD-RAP formulations
CN104906054B (zh) * 2015-06-15 2017-08-25 武汉人福药业有限责任公司 一种尿激酶冻干剂的制备方法
CN111450052A (zh) * 2020-04-22 2020-07-28 南京南大药业有限责任公司 一种尿激酶注射液制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE665076A (de) * 1963-12-23 1965-12-08
JPS5137343B2 (de) * 1972-12-07 1976-10-15

Also Published As

Publication number Publication date
FR2425245A1 (fr) 1979-12-07
JPS54147916A (en) 1979-11-19
SE7904118L (sv) 1979-11-13
CA1115206A (en) 1981-12-29
DK195079A (da) 1979-11-13
IT7949032A0 (it) 1979-05-11
FR2425245B1 (de) 1983-03-11
GB2021412A (en) 1979-12-05
DE2917899A1 (de) 1979-11-22
DK147812B (da) 1984-12-17
GB2021412B (en) 1982-08-25
US4244943A (en) 1981-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH641046A5 (de) Verfahren zur herstellung bestaendiger urokinasemittel.
DE69416409T2 (de) Asp-b28-insulinkristalle
AT408611B (de) Insulinanalogon-protamin-komplex
EP0012156B1 (de) Immunserumglobulin (ISG)-Präparate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2324717C3 (de) Verfahren zur Herstellung eines stabilen AHF-Konzentrates (Faktor VIII)
DE69737995T2 (de) INSULINPREPARATION MIT MAnnitol
DE69708121T3 (de) Halogenid-enthaltende insulinzubereitungen
DE2532183B2 (de)
DE3837825A1 (de) Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung
DE69623354T2 (de) Verwendung von hydrophoben zeolithen, sprize und methode zur entfernung von konservierungsmitteln aus einer polypeptidlösung
DE69115590T2 (de) 4-Chinolonderivate mit einem zweiwertigen Metallion komplexiert enthaltende Zusammensetzung
EP0291863B1 (de) Mischkristalle aus Insulin und Insulinderivaten, Verfahren zur Herstellung dieser Mischkristalle und diese Mischkristalle enthaltende pharmazeutische Mittel
DE2036114B2 (de) Wäßriges Tetramisolpräparat
DE2219635B2 (de) Insulinsalz-Protamin-Komplexe und Verfahren zu ihrer Herstellung
DD289470A5 (de) Verfahren zur herstellung eines arzneimittels mit einem gehalt an gamma-interferon
DE1054405B (de) Verfahren zur Gewinnung von Urokinasekonzentraten
DE69632771T2 (de) Menschliche therapeutische Albumin mit niedriger Aluminiumbindungsfähigkeit
DE3942141A1 (de) K2p pro-stabilisierung
DE1442134C3 (de) In vivo antikoagulierend wirkendes und defibrinierendes Enzym
DE1940130C2 (de) Verfahren zur Reinigung von Insulin, nach diesem Verfahren gereinigtes Insulin und dessen Verwendung
DE2715748C3 (de) Gereinigte aktive Verbindung des Plasminogen-Typs menschlichen Ursprungs und ihre Verwendung
DE69209486T2 (de) Stabilisierte pharmaceutische Zusammensetzung die nicht-glycozylierte, reduzierte rekombinante human IL-2 umfasst und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2428955C3 (de) Verfahren zur Abtrennung der enzymatischen Komponente mit in vivo antikoagulierender und in vitro koagulierender Wirkung aus dem Gift der Schlange Ancistrodon rhodostoma und daraus hergestellte Mittel
DE3110611A1 (de) "mitogene der leukozyten und des entzuendungsgewebes:natuerliche leukopoetine zur selektiven anregung der teilung und differenzierung von leukozyten"
DE69003061T2 (de) Protein enthaltende wässerige Lösungen.

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased