CH641468A5 - Cephemderivate. - Google Patents

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CH641468A5
CH641468A5 CH588278A CH588278A CH641468A5 CH 641468 A5 CH641468 A5 CH 641468A5 CH 588278 A CH588278 A CH 588278A CH 588278 A CH588278 A CH 588278A CH 641468 A5 CH641468 A5 CH 641468A5
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CH
Switzerland
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compound
salts
group
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methyl
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CH588278A
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Inventor
Marc Dr Montavon
Roland Dr Reiner
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Hoffmann La Roche
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
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    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cephemderivate, 20 und zwar ein Cephalosporinderivat der allgemeinen Formel
H H
CH30N=C—CONH— N
in der X die l,2,5,6-Tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-ylgruppe bzw. deren entsprechende tautomere Form, die 2,5-Dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-ylgruppe, bedeutet, sowie niedere Alkanoyloxyalkyl-gruppe-Ester/Äther und Salze dieser Verbindung und Hydrate der Verbindung der Formel I bzw. von deren Estern/Äthern und Salzen.
Als niedere Alkanoyloxyalkyl-Ester der Verbindung der Formel I sind Verbindungen entsprechend der Formel I zu verstehen, deren Carboxygruppe mit einem niederen Alka-noyloxyalkyl-Rest verestert ist. Beispiele solcher Ester sind z.B. Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, 1-Acetoxyäthyl-und 1-Pivaloyloxyäthylester.
Als niedere Alkanoyloxyalkyl-Äther der Verbindung der Formel I sind Verbindungen entsprechend der Formel I zu verstehen, worin X die 2,5-Dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-ylgruppe bedeutet, deren enolische OH-Gruppe mit einem niederen Alkanoyloxyalkyl-Rest veräthert ist. Als Äthergruppen kommen die gleichen Gruppen in Betracht, wie sie oben bereits für die Estergruppen erwähnt wurden. Vertreter solcher Äther sind also beispielsweise der Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, 1-Acetoxyäthyl-und 1 -Pivaloyloxyäthyläther.
Beispiele von Salzen der Verbindung der Formel I sind Alkalimetallsalze, wie das Natrium- und Kaliumsalz; das Ammoniumsalz; Erdalkalimetallsalze, wie das Calciumsalz; Salze mit organischen Basen, wie Salze mit Aminen, z.B. Salze mit N-Äthyl-piperidin, Procain, Dibenzylamin, N,N'-Dibenzyläthyläthylendiamin, Alkylaminen oder Dialkyla-minen, sowie Salze mit Aminosäuren, wie z.B. Salze mit Arginin oder Lysin. Die Salze können Monosalze oder auch Disalze sein. Die zweite Salzbildung kann in Verbindungen mit dem Hydroxyrest der 2,5-Dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-ylgruppe auftreten.
Die Verbindung der Formel I bildet ebenfalls AdditionsCOOH
salze mit organischen oder anorganischen Säuren. Beispiele 35 solcher Salze sind Hydrohalogenide, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, sowie andere Mineralsäuresalze, wie Sulfate, Nitrate, Phosphate und dgl., Alkyl- und Mono-arylsulfonate, wie Äthansulfonate, Toluol-sulfonate, ßenzolsulfonate und dgl. und auch andere orga-40 nische Säuresalze, wie Acetate, Tartrate, Maleate, Citrate, Benzoate, Salicylate, Ascorbate und dgl.
Die Verbindung der Formel I sowie deren Salze und niedere Alkanoyloxyalkyl-Ester/Äther können hydratisiert sein. Die Hydratisierung kann im Zuge des Herstellungsverfah-45 rens erfolgen oder allmählich als Folge hygroskopischer Eigenschaften eines zunächst wasserfreien Produktes auftreten.
Die erfindungsgemässen Produkte können in der syn-iso-meren Form
50
55 HoN
C -CONH-
OCH3
oder in der anti-isomeren Form
60
C CONH-
641468
4
bzw. als Gemische dieser beiden Formen vorliegen. Bevorzugt ist die syn-isomere Form bzw. Gemische, in denen die syn-isomere Form überwiegt.
Bevorzugte Produkte sind (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thia-zolyl)-2-(Z-methoxyimino)-acetamido]-3-/[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio]-methyl/-8-oxo-
5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und dereh Salze sowie die entsprechenden Hydrate.
Die obigen Cephemderivate werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
-CONH
RHN
II
COOH
in der X die oben gegebene Bedeutung hat, R eine abspaltbare Schutzgruppe darstellt und die Carboxygruppe in geschützter Form vorliegen kann, die Schutzgruppe R sowie auch eine allenfalls vorhandene Carboxyschutzgruppe abspaltet und gegebenenfalls zur Herstellung von Salzen oder Hydraten der Verbindung der Formel I bzw. Hydraten dieser Salze die Verbindung der Formel I in ein Salz oder Hydrat bzw. ein Hydrat dieses Salzes überführt.
Zur Herstellung von niederen Alkanoyloxyalkyl-Estern/ Äthern der Verbindung der Formel I sowie von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, wird eine so erhaltene Verbindung der Formel I einer entsprechenden Veresterung bzw. Verätherung unterworfen und der erhaltene Ester/Äther gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
Die in der Ausgangsverbindung der Formel II vorhandene Carboxygruppe kann wahlweise geschützt sein, z.B. durch Veresterung zu einem leicht spaltbaren Ester, wie dem Silyle-ster, z.B. dem Trimethylsilylester. Es kommen auch die oben erläuterten niederen Alkanoyloxyalkyl-Ester in Betracht. Die Carboxygruppe kann auch durch Salzbildung mit einer anorganischen oder tertiären organischen Base, wie Triäthylamin, geschützt werden. Mögliche R-Schutzgruppen sind beispielsweise sauer-hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppen, wie z.B. t-Butoxycarbonyl oder Trityl, oder auch basisch-hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppen, wie z.B. Trifluoracetyl. Bevorzugte R-Schutzgruppen sind Chlor-, Brom- und Joda-cetyl, insbesondere Chloracetyl. Letztere Schutzgruppen können durch Behandeln mit Thioharnstoff abgespalten werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können z.B. durch N-Acylierung der entsprechenden 7-Amino Verbindung hergestellt werden, und zwar indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
H H
liegen kann, mit einer Säure der allgemeinen Formel
CH3ON=C—COOH
25
RHN
IV
III
COOH
in der X die oben gegebene Bedeutung hat und die Carboxygruppe und/oder die Aminogruppe in geschützter Form vor30
in der R die oben gegebene Bedeutung hat, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat dieser Säure umsetzt und eine allenfalls vorhandene Carboxyschutzgruppe gegebenenfalls abspaltet.
35 Die in der 7-Aminoverbindung der Formel III vorhandene Carboxygruppe kann wahlweise geschützt sein, und zwar in der oben für die herzustellende Ausgangsverbindung der Formel Ii erläuterten Weise. Die Aminogruppe der Verbindung der Formel III kann z.B. durch eine Silylschutzgruppe, 40 wie Trimethylsilyl, geschützt sein.
Als reaktionsfähige funktionelle Derivate von Säuren der Formel IV kommen z.B. Halogenide, d.h. Chloride, Bromidg und Fluoride; Azide; Anhydride, insbesondere gemischte Anhydride mit stärkeren Säuren; reaktionsfähige Ester, z.B. 4s N-Hydroxysuccinimidester, und Amide, z.B. Imidazolide, in Betracht.
Die Umsetzung der 7-Aminoverbindung der Formel III mit der Säure der Formel IV oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon kann in an sich bekannter Weise so durchgeführt werden. So kann man z.B. eine freie Säure.der , Formel IV mit einem der erwähnten Ester entsprechend Formel III mittels eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcar-bodiimid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Essigester, Acetonitril, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid, Benzol 55 oder Dimethylformamid, kondensieren und anschliessend die Estergruppe abspalten. Anstelle von Carbodiimiden lassen sich als Kondensationsmittel auch Oxazoliumsalze, z.B. N-Äthyl-5-phenyl-iso-xazolium-3'-sulfonat, verwenden.
Nach einer anderen Ausführungsform setzt man ein Salz 60 einer Säure der Formel III, z.B. ein Trialkylammoniumsalz, wie das Triäthylammoniumsalz, mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer Säure der Formel IV wie oben erwähnt in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem der oben genannten, um.
65 Nach einer weiteren Ausführungsform wird ein Säurehalo-genid, vorzugsweise das Chlorid einer Säure der Formel IV mit dem Amin der Formel III umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden
Mittels, z.B. in Gegenwart von wässrigem Alkali, vorzugsweise Natronlauge, oder auch in Gegenwart eines Alkalime-tallcarbonats, wie Kaliumcarbonat, oder in Gegenwart eines nieder-alkylierten Amins, wie Triäthylamin. Als Lösungsmittel wird vorzugsweise Wasser verwendet, ggfs. im Gemisch mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan. Es kann auch in einem aproti-schen organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylfor-mamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäure-triamid, gearbeitet werden. Bei Verwendung von silylierten Ausgangsverbindungen der Formel III wird in wasserfreiem Medium gearbeitet.
Die Umsetzung der 7-Aminoverbindung der Formel III mit der Säure der Formel IV oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon kann zweckmässig bei Temperaturen zwischen etwa -40°C und Zimmertemperatur, beispielsweise bei etwa 0-10°C, erfolgen.
Gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren wird die Ami-noschutzgruppe R einer Ausgangsverbindung der Formel II abgespalten. Durch saure Hydrolyse abspaltbare Schutzgruppen werden vorzugsweise mit Hilfe einer niederen Alkancarbonsäure, die ggfs. halogeniert sein kann, entfernt. Insbesondere verwendet man Ameisensäure oder Trifluores-sigsäure. Die Temperatur ist in der Regel Raumtemperatur, obwohl auch leicht erhöhte bzw. leicht erniedrigte Temperatur angewendet werden kann, z.B. im Bereiche von etwa 0°C bis +40°C. Alkalisch abspaltbare Schutzgruppen werden im allgemeinen mit verdünnter wässriger Lauge bei 0°C bis 30°C hydrolysiert. Die Chloracetyl-, Bromacetyl- und Joda-cetyl-Schutzgruppen können mittels Thioharnstoff in saurem, neutralem oder alkalischem Milieu bei etwa 0-30°C abgespalten werden. Hydrogenolytische Abspaltung (z.B. Abspaltung von Benzyl) ist hier ungeeignet, da bei der Hydrogenolyse die Oximfunktion zur Aminogruppe reduziert wird.
Nach Durchführung des obigen Verfahrens wird, falls erwünscht, eine allenfalls im Reaktionsprodukt vorhandene Carboxyschutzgruppe abgespalten werden. Wenn die Schutzgruppe eine Silylgruppe darstellt (Silylester), kann diese Gruppe besonders leicht durch Behandeln des Umsetzungsproduktes mit Wasser abgespalten werden. Niedere Alkanoy-loxyalkyl-Ester werden vorzugsweise enzymatisch mit Hilfe einer geeigneten Esterase (bei etwa 20-40°C) abgespalten. Wenn die Carboxylgruppe durch Salzbildung (z.B. mit Triäthylamin) geschützt ist, so kann die Abspaltung dieser salzbildenden Schutzgruppe durch Behandlung mit Säure erfolgen. Als Säure kann hierbei z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Citronensäure verwendet werden.
Die Carboxyschutzgruppe kann in der gleichen Weise wie soeben beschrieben auch vor der Abspaltung der Schutzgruppe R abgespalten werden.
Zur Herstellung der niederen Alkanoyloxyalkyl-Ester der Carbonsäure der Formel I wird die Carbonsäure vorzugsweise mit dem entsprechenden, die Estergruppe enthaltenden Halogenid, bevorzugt mit dem Jodid, umgesetzt. Die Reaktion kann mit Hilfe einer Base, z.B. einem Alkalimetallhy-droxid oder -carbonat oder einem organischen Amin, wie Triäthylamin beschleunigt werden. Die 2,5-Dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-ylgruppe X mit ihrer enolischen Funktion wird unter Bildung eines entsprechenden niederen Alkanoyloxyalkyl-Äthers veräthert. (Die so erhaltenen, gleichzeitig veresterten bzw. verätherten Produkte werden vor- bzw. nachstehende «niedere Alkanoyloxy-alkyl-Ester/Äther» genannt). Vorzugsweise verwendet man dabei einen Überschuss an dem entprechenden Halogenid.
, Die Veresterung-Verätherungreaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie
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Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethylsulfoxid oder, vorzugsweise, Dimethylformamid. Die Temperatur liegt vorzugsweise im Bereiche von etwa 0-40°C.
Die Herstellung der Salze und Hydrate der Verbindung der Formel I bzw. der Hydrate dieser Salze kann in an sich bekannter Weise erfolgen, z.B. durch Umsetzung der Carbonsäure der Formel I mit einer äquivalenten Menge der gewünschten Base, zweckmässig in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, Methanol, Aceton und anderen mehr. Bei Verwendung eines zweiten Äquivalents an Base erfolgt Salzbildung auch an der tautomeren Enolform (2,5-Dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-ylgruppe X), wobei ein Disalz entsteht. Die Temperatur der Salzbildung ist nicht kritisch. Sie liegt im allgemeinen bei Raumtemperatur, kann aber auch leicht darüber oder darunter, etwa im Bereiche von 0°C bis +50°C, sein.
Die Herstellung der Hydrate erfolgt zumeist automatisch im Zuge des Herstellungsverfahrens oder als Folge hygroskopischer Eigenschaften eines zunächst wasserfreien Produktes. Zur gezielten Herstellung eines Hydrats kann ein ganz oder teilweise wasserfreies Produkt (Carbonsäure der Formel I bzw. Ester/Äther oder Salz davon) einer feuchten Atmosphäre, z.B. bei etwa + 10°C bis +40°C, ausgesetzt werden.
Die oben verwendeten 7-Aminoverbindungen der Formel III können ausgehend von einer Verbindung der Formel
COOK
in der Y eine austretende Gruppe darstellt, mit einem Thiol der allgemeinen Formel
HS-X VI
in der X die oben gegebene Bedeutung hat, hergestellt werden.
Als austretende Gruppe Y einer Verbindung der Formel V kommen beispieslweise Halogene, z.B. Chlor, Brom oder Jod, Acyloxyreste, z.B. niedere Alkanoyloxyreste, wie Ace-toxy, niedere Alkyl- oder Arylsulfonyloxyreste, wie Mesy-loxy oder Tosyloxy, oder der Azidorest in Frage.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel V mit dem Thiol der Formel VI kann in an sich bekannter Weise, z.B. bei einer Temperatur zwischen etwa 40 und 80°C, zweckmässig bei etwa 60°C, in Wasser oder in einer Pufferlösung mit einem pH von etwa 6 bis 7, vorzugsweise 6,5, durchgeführt werden.
Ein allenfalls erhaltenes syn/anti-Gemisch der Verbindung der Formel I kann in die entsprechenden syn- und antiFormen in üblicher Weise aufgetrennt werden, beispielsweise durch Umkristallisation oder durch chromatographische Methoden unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels bzw. Lösungsmittelgemisches.
Die Verbindungen der Formel I sowie die entsprechenden niederen Alkanoyloxyalkyl-Ester/Äther und Salze bzw. die Hydrate dieser Produkte sind antibiotisch, insbesondere bakterizid wirksam. Sie besitzen ein breites Wirkungsspektrum
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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gegen Gram-positive und Gram-negative Mikroorganismen, einschliesslich ß-Lactamase bildende Staphylokokken und verschiedene ß-Lactamase-bildende Gram-negative Bakterien, wie z.B. Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Serratia marcescens, Proteusund Klebsiella-Spezies.
Die Verbindungen der Formel I sowie die entsprechenden niederen Alkanoyloxyalkyl-Ester/Äther und Salze bzw. die Hydrate dieser Produkte können zur Behandlung und Prophylaxe von Infektionskrankheiten verwendet werden. Für den Erwachsenen kommt eine Tagesdosis von etwa 0,1 g bis etwa 2 g in Betracht. Die parenterale Verabreichung der erfin-dungsgemässen Verbindungen ist besonders bevorzugt.
Zum Nachweis der antimikrobiellen Wirksamkeit der erwähnten Produkte wurde folgender repräsentativer Vertreter getestet:
Produkt A:
(6R,7 R)-7-[2-(2- Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyi-mino)acetamido]-3-[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio]-methyl/-8-oxo-5-thia-1 -azabi-cyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure.
Aktivität in vitro:
Mindesthemmkonzentration (|Xg/ml)
A
Haemophilus influenzae
Stamm 1
0,08
Stamm 2
0,005
Stamm 3
0,005
Stamm 4
0,005
Stamm 5
0,0025
Stamm 6
0,0025
Stamm 7
0,0025
Klebsiella pneumoniae
1,2
Escherichia coli
Stamm 1
0,02
Stamm 2
0,6
Proteus mirabilis
Stamm 1
^ 0,01
Stamm 2
^ 0,01
Proteus vulgaris
^ 0,01
Proteus rettgeri
^ 0,01
Staphylococcus aureus
Stamm ATCC 6538
2,5
Penicillin-resistenter
2,5
Stamm
Pseudomonas aeruginosa Stamm 1
0,3
Stamm 2
10
Stamm 3
2,5
Stamm 4
5
Stamm 5
5
Stamm 6
10
Stamm 7
5
Serratia marcescens
0,08
Aktivität in vivo
Gruppen von 5 Mäusen werden mit einer wässrigen Suspension von Escherichia coli intraperitoneal infiziert. Dreimal, d.h. 1 Stunde, 2Vi Stunden und 4 Stunden nach der Infektion, wird die Prüfsubstanz in physiologischer Kochsalzlösung subcutan appliziert. Die Zahl der überlebenden Tiere wird am 4. Tag bestimmt. Es werden verschiedene Dosierungen appliziert, und durch Interpolation wird diejenige Dosis bestimmt, bei der 50% der Versuchstiere überleben (CDso, mg/kg).
Prüfsubstanz
A
CDso, mg/kg
^0,005
Toxizität
Prüfsubstanz
A
LDso, mg/kg i.v.
250-500
s.c.
>4000
p.o.
>5000
Die erfindungsgemässen Produkte können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen, oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragées, Suppositoren, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Anaestetica oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bzw. Hydrate kommen vorzugsweise für die parenterale Applikation in Betracht und werden zu diesem Zweck bevorzugt als Lyophilisate oder Trockenpulver zur Verdünnung mit üblichen Agenzien wie Wasser oder isotonische Kochsalzlösung, zubereitet. Die niederen Alkanoyloxyalkyl-Ester/Äther der Verbindungen der Formel I und ihre Salze bzw. Hydrate kommen auch für die enterale Verabreichung in Betracht.
Beispiel 1
Herstellung des Dinatriumsalzes der (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-/[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio]-methyl-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbon-säure 15,3 g (6R,7R)-7-/2-[2-(2-Chloracetamido)-4-thia-zolyl]-2-(Z-methoxyimino)acetamido/-3-[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)-trio]methyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (Fraktion I, siehe nachstehend) werden zusammen mit 5 g Thioharnstoff in 150 ml Wasser suspendiert. Unter guter Stickstoff-Begasung und Rühren wird das pH mit gesättigter Natriumhydro-gencarbonatlösung auf 6,8-7,0 gestellt, wobei eine orangefarbige Lösung entsteht. Mittels Autotitrator unter Zugabe von Natriumhydrogencarbonatlösung wird das pH der Reaktionslösung konstant bei 6,8 während 6 Stunden gehalten. Danach werden noch 2,5 g Thioharnstoff hinzugegeben und die Lösung wird weitere 3 Stunden gerührt, wobei das pH unter Zugabe von gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung bei 6,8 gehalten wird. Danach wird die rote Lösung über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt, wobei diese dunkler wird. Das pH dieser Lösung wird durch Zugabe von 100%iger Ameisensäure auf 2,0-2,5 eingestellt, wobei die Substanz ausfällt. Diese wird abgenutscht und mit 100 ml 10%iger Ameisensäure gewaschen. Die Mutterlauge wird verworfen. Das bräunliche Nutschgut wird in 200 ml Wasser suspendiert und das pH mit Triäthylamin auf 7 gestellt, wobei eine braune Lösung entsteht. Diese Lösung wird mit 2 g Aktivkohle 30 Minuten gerührt, von der Kohle abfiltriert und das immer
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noch braune Filtrat mit 100%iger Ameisensäure unter gutem Rühren auf pH 3,5 gestellt. Die dabei ausgefallene Substanz wird abgenutscht, mit 50 ml 10%iger Ameisensäure gewaschen und verworfen. Das dunkelgelbe Filtrat wird mit 100%iger Ameisensäure auf pH 2-2,5 gestellt, wobei die Substanz ausfällt. Diese wird abgenutscht, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. Die erhaltene Cephalosporin-Säure wird, zwecks Überführung in das Dinatriumsalz, in einem Gemisch von 40 ml Aceton und 40 ml Wasser suspendiert und mit 20 ml einer 2-n Lösung von 2-Äthylcapronsäure-N atriumsalz in Essigester versetzt. Zur dabei entstandenen orangefarbigen Lösung werden 50 ml Aceton gegeben, wobei ein braunes Harz ausfällt, das mittels Filtration abgetrennt wird. Das gelbe Filtrat wird 30 Minuten gerührt, wobei das Dinatriumsalz kristallisiert. Das Gemisch wird noch portionenweise mit 50 ml Aceton versetzt und über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Das Kristallisat wird abgenutscht, nacheinander mit einem Aceton-Wasser-Gemisch (85:15), reinem Aceton und tiefsiedendem Petroläther gewaschen und über Nacht im Vakuum bei 40°C getrockent. Man erhält die Titelsubstanz als beige Kristalle, [a]20 d = —144° (c = 0,5 in Wasser). Das Kernresonanzspektrum und die Mikroanalyse entsprechen der angegebenen Struktur.
Die als Ausgangsprodukt eingesetzte (6R,7R)-7-/2-[2-(2-Chloracetamido)-4-thiazolyl]-2-(Z-methoxyimino)aceta-mido/-3-/[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)-thio]methy l/-8-oxo-5-thia-1 -azabi-cyclo[4.2.0]oct-2-en-2-Carbonsäure kann wie folgt hergestellt werden:
22,24 g 2-(2-Chloracetamido-thiazol-4-yl)-2-(Z-methoxyi-mino)-essigsäure werden in 240 ml Methylenchlorid suspendiert. Dieser Suspension werden 13,39 ml Triäthylamin zugegeben, wobei eine hellbraune Lösung entsteht. Diese Lösung wird auf 0-5°C gekühlt und mit 16,72 g Phosphorpenta-chlorid versetzt, 5 Minuten bei 0-5°C und 20 Minuten ohne Kühlung gerührt. Die gelbe Lösung wird am Vakuum bei 35°C eingedampft. Der Eindampfrückstand wird zweimal mit n-Heptan geschüttelt und letzteres abdekantiert. Der harzige Rückstand wird mit 240 ml Tetrahydrofuran behandelt und das ungelöste Triäthylamin-hydrochlorid wird abfiltriert. Das gelbe Filtrat enthält das Säurechlorid.
22 g (7R)-7-Amino-3-desacetoxy-3-[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)-thio]-cephalospo-ransäure werden in einem Gemisch von 300 ml Wasser und 150 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Zur Suspension wird unter guter Stickstoff-Begasung mit Hilfe des Autotitrators 2-n Natronlauge zugetropft, bis eine braunrote Lösung von pH 8 entsteht. Diese wird auf 0-5°C gekühlt und während 15 Minuten tropfenweise mit der oben hergestellten Lösung des Säurechlorids in Tetrahydrofuran versetzt. Danach wird 2 Vi Stunden bei 25°C gerührt. Das pH des Acylierungsgemisches wird unter Zugabe von 2-n Natronlauge konstant bei 8 gehalten. Die praktisch schwarze Lösung wird am Vakuum bei 40°C von Tetrahydrofuran befreit. Nun werden 100 ml 2-n Schwefelsäure zugegeben. Die dabei ausgefallene Substanz wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und gut abgesaugt. Das feuchte, braune Nutschgut wird in 1,51 Aceton gelöst. Die dunkle Lösung wird von wenig dunklem ungelöstem Material über Hyflo abfiltriert, mit Kohle versetzt, 30 Minuten gerührt und wieder über Hyflo filtriert. Das orangerote Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet, am Vakuum eingeengt und mit Essigester abgedampft. Dabei fällt ein schwarzes Harz aus, das abfiltriert und verworfen wird. Das 2-phasige, noch Wasser enthaltende Filtrat wird dreimal mit Benzol am Vakuum bei 40°C azeotropiert. Die dabei ausgefallene Substanz wird abgenutscht und im Vakuum bei 40°C
641468
getrocknet. Letztere wird zweimal mit je 11 Aceton verrührt, wobei ein braunes Harz zurückbleibt, das verworfen wird. Die vereinigten orangefarbigen Acetonextrakte werden am Vakuum bei 40°C auf ca. 150 ml eingeengt, wobei ein braunes Harz abfiltriert und verworfen wird. Das Filtrat wird mit
1 Liter Essigester versetzt und am Vakuum bei 40°C eingeengt. Die dabei ausgefallene Substanz wird abgenutscht, mit Essigester und danach mit Äther gewaschen [(6R,7R)-7-/ 2-[2-(2-Chloracetamido)-4-thiazolyl]-2-(Z-methoxyi-mino)acetamido/-3-/[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio]-methyl-8-oxo-5-thia-1 -azabi-cyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure, Fraktion 1: eine beige, amorphe Säure]. Diese Fraktion I kann direkt für die Herstellung des gewünschten Endproduktes eingesetzt werden.
Die Essigestermutterlauge wird am Vakuum bei 40°C stark eingeengt, mit Äther verdünnt und die ausgefallene Substanz abgenutscht [(6R,7R)-7-/2-[2-(2-Chloracetamido)-4-thia-zolyl]-2-(Z-methoxyimino)acetamido/-3-/[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio]-methyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure, Fraktion II: eine hellbeige amorphe Säure, dünnschichtchromato-graphisch etwas reiner als Fraktion I].
Zur Herstellung des Dinatriumsalzes werden 3,5 g Säure (Fraktion II) in einem Gemisch von 20 ml Aceton und 11 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 7 ml einer 2-n Lösung von 2-Äthylcapronsäure-Natriumsalz in Essigester versetzt, wobei das Dinatriumsalz kristallisiert. Nun werden noch portionenweise 25 ml Aceton hinzugefügt und das Gemisch 2 Stunden im Tiefkühlschrank aufbewahrt. Danach wird das Kristallisat abgenutscht, nacheinander mit 25 ml eines eiskalten Aceton-Wasser-Gemisches (80:20), reinem Aceton und tiefsiedendem Petroläther gewaschen und über Nacht im Hochvakuum bei 40°C getrocknet. Man erhält das Dinatriumsalz der (6R,7R)-7-/2-[2-(2-Chloracetamido)-4-thiazolyl]-2-(Z-methoxyimino)-acetamido/-3-[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio]-methyl/-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]-oct-2-en-2-carbonsäure als hellgelbe Kristalle. [aß = —142,7° (c = 1 in Wasser). Das Kernresonanzspektrum und die Mikroanalyse entsprechen der angegebenen Struktur.
Beispiel 2
Herstellung von Methylen-(6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thia-zolyl)-2*(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[[[2,5-dihydro-2-methyl-5-oxo-6-[(pivaloyloxy)methoxy]-as-triazin-3-yl]-thio]methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-car-boxylat-pivalat.
1,85 g des nach Beispiel 1 hergestellten Cepahlosporin-Dinatriumsalzes werden in 50 ml Dimethylformamid suspendiert und unter Stickstoff-Begasung bei 0-5°C mit 1,35 g Pivaloyloxymethyljodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 0-5°C gerührt und danach auf 500 ml Essigester gegossen. Das Gemisch wird 3 mal mit Wasser,
2 mal mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und schliesslich nochmals mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum bei 35°C stark eingeengt. Nach Zugabe von Äther fällt die Titelsubstanz amorph aus. Diese wird abgenutscht, mit Äther und tiefsiedendem Petroläther gewaschen und über Nacht im Hochvakuum bei 25°C getrocknet. Man erhält die Titelsubstanz als beiges amorphes Pulver. Das Kernresonanzspektrum und die Mikroanalyse sind mit der angegebenen Struktur im Einklang.
Beispiel 3
Herstellung von Trockenampullen für die intramuskuläre Verabreichung:
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Es wird in üblicher Weise ein Lyophilisat von 1 g des Dinatriumsalzes der (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-/[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl/-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure hergestellt und in eine Ampulle abgefüllt. Vor der Verabreichung wird das Lyophilisat mit 2,5 ml einer 2%igen wässrigen Lidocainhydro-chlorid-Lösung versetzt.
Beispiel 4
Es wird in üblicher Weise eine Gelatine-Steckkapsel folgender Zusammensetzung hergestellt:
8
Methylen(6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[[[2,5-dihydro-2-methyl-5-oxo-6-[(pivaloyloxy)methoxy]-as-triazin-3-yl]thio]methyl]-8-oxo-5-thia-1 -aza-s biyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat-pivalat 500 mg
Luviskol (wasserlösliches Polyvinylpyrrolidon) 20 mg Mannit 20mg
Talk 15 mg
Magnesiumstearat 2 mg
10
557 mg
B

Claims (6)

  1. 641468
    1. Cephemderivat der allgemeinen Formel
    PATENTANSPRUCH
    H H
    ch3on=
    C CONH-
    -CH2 S
    —X
    COOH
    in der X die l,2,5,6-Tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-ylgruppe bzw. deren entsprechende tautomere Form, die 2,5-Dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-ylgruppe, bedeutet, sowie niedere Alkanoyloxyalkyl-Ester/ Äther und Salze dieser Verbindung und Hydrate der Verbindung der Formel I bzw. von deren Estern/Äthern und Salzen.
  2. 2. Cephemderivate nach Anspruch 1 in der syn-isomeren Form bzw. Gemische, in denen die syn-isomere Form überwiegt.
  3. 3. (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyi-
    mino)-acetamido]-3-/[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio]-methyl/-8-oxo-5-thia-1 -azabi-cyclo[4.2.0] oct-2-en-2-carbonsäure sowie Salze dieser Verbindung und Hydrate dieser Verbindung bzw. Salze als Ver-20 bindungen gemäss Anspruch 1.
  4. 4. Arzneimittel enthaltend ein Cephemderivat nach Anspruch 1 und einen Träger.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung eines Cephemderivats der allgemeinen Formel
    25
    H H
    ch3on
    CONH-
    -CH2—S-
    COOH
    40
    in der X die 1,2,5,6-Tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-ylgruppebzw. deren entsprechende tautomere Form, die 2,5-Dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-ylgruppe, bedeutet, sowie von Salzen dieser Verbindung sowie von Hydraten der Verbindung der Formel I bzw. von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
    H H
    II
    ch2—s—x
    COOH
    in der X die oben gegebene Bedeutung hat, R eine abspalt- eo alkyl-Estern/Äthern der Verbindung der Formel I sowie von bare Schutzgruppe darstellt und die Carboxygruppe in Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekenn-
    geschützter Form vorliegen kann, die Schutzgruppe R sowie zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I nach dem auch eine allenfalls vorhandene Carboxyschutzgruppe Verfahren des Anspruchs 5 herstellt, diese ausschliessend abspaltet und gegebenenfalls zur Herstellung von Salzen einer entsprechenden Veresterung bzw. Verätherung unter-
    oder Hydraten der Verbindung der Formel I bzw. Hydraten es wirft und gegebenenfalls den erhaltenen Ester/Äther in ein dieser Salze die Verbindung der Formel I in ein Salz oder Säureadditionssalz überführt.
    Hydrat bzw. ein Hydrat dieses Salzes überführt.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung yon niederen Alkanoyloxy- 7. Cephemderivat der allgemeinen Formel
    641468
    H H
    GII3 ON:—r.
    CONH-
    -CH2 S—X
    II
    COOH
    in der X die l,2,5,6-Tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-ylgruppe bzw. deren entsprechende tautomere Form, die 2,5-Dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-ylgruppe und R t-Butoxycarbonyl, Trityl, Trifluoracetyl, Chloracetyl, Bromacetyl oder Iodacetyl bedeutet und die Carboxygruppe durch Veresterung zu einem Silylester oder niederen Alkanoyloxyalkylester oder durch Salzbildung mit einer anorganischen oder tertiären organischen Base geschützt sein kann, als Mittel zur Durchführung des Verfahrens gemäss Anspruch 5.
    15
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