CH641777A5 - Derives mercaptoacyles d'acides 4,5-dihydro-1h-pyrrole-2-carboxyliques et 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxyliques. - Google Patents

Derives mercaptoacyles d'acides 4,5-dihydro-1h-pyrrole-2-carboxyliques et 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxyliques. Download PDF

Info

Publication number
CH641777A5
CH641777A5 CH1088879A CH1088879A CH641777A5 CH 641777 A5 CH641777 A5 CH 641777A5 CH 1088879 A CH1088879 A CH 1088879A CH 1088879 A CH1088879 A CH 1088879A CH 641777 A5 CH641777 A5 CH 641777A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
acid
pyrrole
dihydro
tert
methyl
Prior art date
Application number
CH1088879A
Other languages
English (en)
Inventor
Miguel Angel Ondetti
Michael Edward Condon
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of CH641777A5 publication Critical patent/CH641777A5/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés mercap-toacylés d'acides 4,5-dihydro-lH-pyrrole-2-carboxyliques et d'acides 1,4,5,6-tétrahydropyridine-2-carboxyliques (acides 2,3-déhydropipé-coliques) qui ont la formule:
. *CH-
h2C
Wm
(I)
20 R3-S-(CH2)n-CH-CO-
^ CH
COOR
dans laquelle R est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; R, est de l'hydrogène ou un groupe hydroxy, un halogène ou un groupe alcoxy inférieur; R2 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; R3 est de l'hydrogène, un groupe alcanoyle inférieur ou de formule: Ri
*CH.
-S-(CH,) -CH-CO■ ^ " *
H,C
l\
N.
COOR
CH
m et n sont chacun 0 ou 1, et aux sels de ces composés.
Les astérisques indiquent des centres d'asymétrie. L'atome de carbone est asymétrique lorsque R] ou R2 est autre que de l'hydrogène.
40 Dans la classe décrite, on préfère spécialement les composés de formule I dans lesquels R est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, spécialement l'hydrogène ou un groupe t-butyle; Rt est de l'hydrogène, un groupe hydroxy ou un halogène, spécialement de l'hydrogène; R2 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, 45 spécialement de l'hydrogène ou un groupe méthyle; R3 est de l'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur, spécialement de l'hydrogène ou un groupe acétyle; m est 0 et n est 1.
Les groupes alcoyles inférieurs représentés par les symboles sont des radicaux hydrocarbonés à chaîne droite ou ramifiée, ayant so jusqu'à 7 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, etc. Les groupes alcoxy inférieurs sont du même type, par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy, isobutoxy, etc. Les groupes C,-C4, spécialement Cj et C2, sont préférés.
55 Les groupes alcanoyles inférieurs sont ceux ayant les radicaux acyles des acides gras inférieurs, c'est-à-dire ceux ayant jusqu'à 7 atomes de carbone, par exemple acétyle, propionyle, butyryle, iso-butyryle, etc. De manière analogue, on préfère les groupes alcanoyles inférieurs ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, et spécialement le 60 groupe acétyle.
Les halogènes sont les quatre halogènes communs, le fluor étant préféré.
Les composés de formule I sont produits par addition d'un chlorure d'acide ayant la formule:
R2
I
R3—S—(CH2)n—CH-CO—X
(II)
3
641 777
dans laquelle R3 est un groupe alcanoyle inférieur et X est un halogène, de préférence du chlore, à l'ester d'acide déhydro-imino ayant la formule: _
I1
CH
<?H2>m
(III)
COOR
dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur, dans un solvant organique inerte tel que le dichlorométhane, le chloroforme, le benzène, le toluène, etc., à basse température, par exemple entre —5 et +5 C, ce qui fournit l'intermédiaire ayant la formule:
R,
CH
\
R3-S-(CH2)n-CH-CO-
(CH2>m
CH,
(IV)
COOR
L'intermédiaire de formule IV, qu'il n'est pas nécessaire d'isoler, est déshalogéné par exemple à l'aide d'une base forte telle que 1,5-diazabicyclo-[5.4.0]-undéc-5-ène, dans un solvant organique inerte tel que le dichlorométhane, le chloroforme, le benzène, le toluène, à basse température, par exemple entre — 5 et + 5' C, ce qui fournit un composé de formule I dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur et R3 est un groupe alcanoyle inférieur.
Pour obtenir le composé de formule I dans laquelle R est de l'hydrogène, on peut traiter l'ester par de l'acide trifluoroacétique et de l'anisole lorsque R est de l'hydrogène, on peut traiter l'ester par de l'acide trifluoroacétique et de l'anisole lorsque R est le groupe t-butyle préféré.
Le traitement par une base telle que l'ammoniaque ou par l'hy-droxyde de sodium élimine le groupe alcanoyle inférieur R3.
Pour obtenir le composé bis ou dimère de formule I, c'est-à-dire dans laquelle R3 est le radical :
/CH\
v
-S- (CH2)n-CH-CO-
<ÇH2>n,
- CH
COOR
R2 I
R,
30
on oxyde directement le composé correspondant dans lequel R3 est de l'hydrogène, par exemple avec une solution alcoolique d'iode. On peut également acyler l'ester d'acide déhydro-imino de formule III au moyen d'un chlorure de dithiodialcanoyle de formule:
X—CO —CH—(CH2)n—S—S —(CH2)n—CH —CO—X (V)
dans laquelle X est un halogène, de préférence du chlore, et R2 et n ont la même signification que ci-dessus.
Les matières de départ de formule III sont obtenues par N-chlo-ruration de l'ester d'acide imino au moyen d'hypochlorite de tert.-butyle suivie de déhydrohalogénation au moyen d'une base forte, par exemple d'un alcoylate de sodium ou de potassium.
Les produits de formule I ont des centres d'asymétrie indiqués par l'astérisque de la formule I. Ces composés existent donc dans des formes stéréo-isomères ou dans des mélanges racémiques de ces formes. Tous ces produits sont compris dans la portée de l'invention. La matière de départ peut également être sous la forme de l'un des énantiomères ou de leurs mélanges racémiques. Lorsque le produit est sous la forme de racémate, on peut séparer les stéréo-isomères par les méthodes classiques chromatographiques ou par cristallisation fractionnée.
On peut également utiliser la forme optiquement active de la chaîne latérale acyle, de l'ester d'acide déhydro-imino ou les deux dans les synthèses pour obtenir la forme stéréo-isomère désirée.
Les composés de l'invention forment des sels basiques avec diverses bases inorganiques et organiques, qui sont également dans la portée de l'invention. Ces sels comprennent les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins tels que les sels de sodium et de potassium (qui sont préférés), les sels de métaux alcalino-terreux, tels que les sels de calcium et de magnésium, les sels de bases organiques, par exemple le sel de dicyclohexylamine, de benzathine, de N-méthyle-D-glucamine, d'hydrabamine, les sels d'acides aminés tels que l'arginine, la lysine, etc. Les sels non toxiques, physiologiquement acceptables, sont préférés, bien que d'autres sels soient également utiles, par exemple pour isoler ou purifier le produit.
On forme les sels de la manière usuelle, en faisant réagir le produit sous la forme d'acide libre avec un ou plusieurs équivalents de la base appropriée fournissant le cation désiré, dans un solvant ou un milieu dans lequel le sel est insoluble, ou dans l'eau et en éliminant l'eau par lyophilisation. Par neutralisation du sel avec un acide insoluble, tel qu'une résine échangeuse de cations sous la forme hydrogène (par exemple une résine d'acide polystyrènesulfoni-que telle que le Dowex 50) ou un acide aqueux, et extraction dans un solvant organique, par exemple l'acétate d'éthyle ou le dichlorométhane, on peut obtenir la forme d'acide libre et, si désiré, former un autre sel.
Des détails expérimentaux supplémentaires se trouvent dans les exemples, qui sont des formes d'exécution préférées et servent également de modèles pour la préparation d'autres membres du groupe.
Les composés de l'invention sont utiles comme agents hypotenseurs. Ils inhibent la conversion du décapeptide angiotensine I en an-giotensine II par l'enzyme de conversion de l'angiotensine et sont donc utiles pour réduire ou supprimer l'hypertension liée à l'angiotensine. Ainsi, par administration d'une composition contenant un composé ou une combinaison de composés de formule I ou de leurs sels physiologiquement acceptables, on supprime ou réduit l'hypertension dépendant de l'angiotensine dans les espèces de mammifères qui en souffrent, par exemple la souris, le rat, le chien, le chat, etc. Une dose unique, ou de préférence deux à quatre doses quotidiennes divisées, dispensées sur une base de 0,1 à 100 mg/kg/d, de préférence de 1 à 50 mg/d, est appropriée pour réduire la pression sanguine, comme indiqué dans les expériences sur animaux types décrites par S.L. Engel, T.R. Schaeffer, M.H. Waugh et B. Rubin, «Proc. Soc. 50 Exp. Biol. Med.», 143, 483 (1973). La substance est de préférence administrée par voie orale, mais les voies parentérales, telles que sous-cutanée, intramusculaire, endoveineuse ou intrapéritonéale, peuvent également être employées.
Les composés de l'invention peuvent être utilisés pour réduire la 55 pression sanguine en les incorporant à des compositions telles que comprimés, gélules ou élixirs pour l'administration orale (qui est préférée) ou dans des solutions ou suspensions stériles pour l'administration parentérale. On mélange 10 à 500 mg d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I ou de leurs sels physiologi-50 quement acceptables avec un véhicule, support, excipient, liant,
agent de conservation, stabilisant, arôme, etc., physiologiquement acceptables en une forme de dose unitaire, telle qu'exigée par la pratique pharmaceutique acceptée. La quantité de substance active dans ces compositions ou préparations est telle qu'une dose appropriée 65 dans les limites indiquées soit obtenue.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention et constituent des formes d'exécution préférées. Toutes les températures sont en degrés centigrades.
45
641 777
4
Exemple 1
Acide (±)-!-[3-(acètylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4,5-dihydro-
lH-pyrrole-2-carboxylique a) 1,2-Déhydroproline, ester de t-butyle
A une solution agitée de 34,2 g (0,20 mol) d'ester de t-butyle de la proline dans 600 ml d'éther à — 5 jusqu'à 0°, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 10 min, 21,7 g (23,9 ml = 0,20 mol) d'hy-perchlorite de t-butyle fraîchement préparé [«Org. Syn.», coll. vol. V, 184 (1973)]. Pendant cette addition, on maintient la température entre — 5 et 0°. Lorsque l'addition est terminée, on agite la solution à cette température pendant encore 5 min.
A la solution vigoureusement agitée, on ajoute rapidement (en 3 à 5 min) une solution de 7,8 g (0,20 mol) de potassium dans du t-butanol sec (CaH2) fraîchement distillé. Après l'addition, la température du mélange réactionnel est d'environ 18°. On retire le récipient de réaction du bain réfrigérant et on l'agite pendant 30 min. On filtre le mélange réactionnel à travers de la célite (terre de diatomées) et on concentre le filtrat sous vide. On reprend le résidu dans de l'éther et on le lave avec plusieurs portions d'eau. On sèche la solution éthérée et on la concentre sous vide jusqu'à obtention de 36,1 g d'un liquide jaune. On ajoute une trace d'hydroquinone et on distille le produit brut, ce qui fournit 22,4 g de l'ester de t-butyle de la 1,2-déshydroproline (66%), p.éb. 60-6270,1 mm.
b) (±)-l-[3-(Acétylthio)-2-mêthyl-2-oxopropyl]-4,5-dihydro-
lH-pyrrole-2-carboxylate de t-butyle
A une solution agitée de 16,9 g (0,10 mol) d'ester de t-butyle de la 1,2-déhydroproline fraîchement distillée dans 60 ml de dichlorométhane à —5 jusqu'à 0°, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 10 min, une solution de 18,1 g (0,1 mol) de chlorure de 3-acétyl-thio-2-méthylpropanoyle dans 60 ml de dichlorométhane. Pendant l'addition, on maintient la température entre —5 et 0° et, après que l'addition est terminée, on agite la solution pendant 5 min.
A cette solution agitée entre —5 et 0°, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 10 min, une solution de 15,2 g (0,10 mol) de 1,5-diaza-bicyclo-[5.4.0]-undéc-5-ène dans 60 ml de dichlorométhane. Lorsque l'addition est terminée, on retire le bain réfrigérant et on agite le mélange réactionnel pendant 1 h.
On lave la solution jaune avec de l'acide chlorhydrique dilué froid, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on la sèche et on la concentre sous vide jusqu'à obtention de 27,7 g d'une huile. On reprend l'huile dans de l'éther diisopropylique et on la refroidit, ce qui fournit 9,3 g (30%) de (±)-l-[3-(acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4,5-dihydro-lH-pyrrole-3-carboxylate de t-butyle sous la forme d'un solide cristallin fondant à 77-80°.
c) Acide (±)-l-[3-(acêtylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl)-4,5-dihydro-
lH-pyrrole-2-carboxyligue
A une solution agitée de 6,26 g (20 mmol) de l'ester de la partie b dans 22 ml (21,6 g = 200 mmol) d'anisole distillée à 0-5°, on ajoute 100 ml d'acide trifluoroacétique distillé (préréfrigéré à 0-5°). On agite la solution résultante à 0-5° pendant 1 h.
On chasse l'acide trifluoroacétique sous vide, on reprend le résidu dans de l'éther et on extrait la solution à fond au moyen de bicarbonate de sodium aqueux saturé. On réunit les extraits et on les lave à l'éther, les acidule avec une solution aqueuse de sulfate acide de potassium à 10%, et on le réextrait à l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits réunis et on les concentre sous vide en une huilé qui cristallise au repos. Par trituration de ce solide avec de l'éther diisopropylique, on obtient 4,45 g (45%) d'acide (+)-l-[3-(acétylthio)-2-méthyl-1 -oxopropyl]-4,5-dihydro-l H-pyrrole-2-carboxylique solide cristallin. Une recristallisation d'un échantillon de 1,5 g dans de l'acétate d'éthyle/hexane fournit un échantillon analytique (1,0 g); p.f. 83-85' .
Exemple 2
Acide (±)-4,5-dihydro-l-(3-mercapto-2-mèthyl-l-oxopropyl)-1 H-pyrrole-2-carboxylique
Un mélange de 2,86 g (11,2 mmol) d'acide ( + )-l-[3-(acétylthio)-2-méthyl-1 -oxopropyl]-4,5-dihydro-l H-pyrrole-2-carboxylique, 15 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré et 15 ml d'eau est agité à 0-5 sous argon pendant 15 min (une solution limpide est obtenue en 2 min). On acidule la solution avec de l'acide chlorhydrique dilué froid, et on l'extrait à fond à l'acétate d'éthyle: On sèche les extraits réunis et on les concentre sous vide en un solide, donnant 2,0 g (83 % ) d'acide (+)-4,5-dihydro-1 -(3-mercapto-2-méthyl-l -oxopro-pyl)-lH-pyrrole-2-carboxylique brut après trituration dans de l'éther. Une recristallisation dans l'acétate d'éthyle fournit un échantillon analytique (0,80 g), p.f. 112-114".
Exemple 3
( ± )-l-[3-( Acétylthio-2-méthyl-l-oxopropyl]-4,5-dihydro-lH-pyrrole-2-carboxylate de méthyle
En substituant l'ester de méthyle de la 1,2-déhydroproline [«Chem. Ber.», 108, 2547 (1975)] dans le procédé de l'exemple lb, le (+)-1 -[3-(acétylthio-2-méthyl-1 -oxopropyl]-4,5-dihydro-1 H-pyrrole-2-carboxylate de méthyle est obtenu sous la forme d'une huile chro-matographiquement pure après Chromatographie sur gel de silice en utilisant du benzène/acétate d'éthyle 9/1 comme éluant. Rf=0,47 (gel de silice, benzène/acétate d'éthyle, 1/1).
Exemple 4
4,5-Dihydro-l-(2-acétylthio)-lH-pyrrole-2-carboxylate de méthyle
On obtient ce produit en substituant le chlorure de 2-acétylthio-acétyle au chlorure de 3-acétylthiopropanoyle dans la méthode de l'exemple 3.
Exemple 5
Acide ( ±)-4,5-dihydro-l-(2-mercapto-l-oxopropyl)-lH-pyrrole 2-carboxylique
On obtient ce produit en substituant le chlorure de 2-acétyIthio-propanoyle au chlorure de 3-acétylthio-2-méthylpropanoyle dans la méthode de l'exemple 1, puis en soumettant le produit intermédiaire à la méthode de l'exemple 2.
Exemple 6
Acide (±)-4,5-dihydro-l-(2-èthyl-3-mercapto-l-oxopropyl)-lH-pyrrole-2-carboxylique
On obtient ce produit en substituant le chlorure de 3-acétylthio-2-éthylpropanoyle au chlorure de 3-acétylthio-2-méthylpropanoyle dans la méthode de l'exemple 1, puis en soumettant le produit intermédiaire au traitement de l'exemple 2.
Exemple 7
Acide (±)-l-[3-(butyrylthio)-2-mêthyl-l-oxopropyl]-4,5-di-hydro-lH-pyrrole-2-carboxylique
On obtient ce produit en substituant le chlorure de 3-butyrylthio-2-méthyIpropanoyle au chlorure de 3-acétylthio-2-méthylpropanoyle dans la méthode de l'exemple 1.
Exemple 8
Acide ( ± )-4,5-dihydro-4-hydroxy-(3-mercapto-2-mêthyl-l-oxo-propyl)-] H-pyrrole-2-carboxylique
On obtient ce produit en substituant l'ester de tert.-butyle de 4-tert.-butoxy-L-proline [préparé à partir de la 4-tert.-butoxy-L-hydroxyproline comme décrit dans «J. Am. Chem. Soc.», 82, 3359 (1960) pour la L-proline] à l'ester de tert.-butyle de la L-proline dans la méthode de l'exemple 1, puis en soumettant le produit intermédiaire au traitement de l'exemple 2.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
641 111
Exemple 9
Acide l(3-acétylthio-l-oxopropyl)-4,5-dihydro-4-hydroxy-lH-pyrrole-2-carboxylique
On obtient ce produit en substituant l'ester de tert.-butyle de la 4-tert.-butoxy-L-proline à l'ester de tert.-butyle de la L-proline et le chlorure de 3-acétylthiopropanoyle au chlorure de 3-acétylthio-2-méthylpropanoyle dans la méthode de l'exemple 1.
Exemple 10
Acide (±)-4,5-dihydro-4-hydroxy-l-(2-mercapto-l-oxopropyl)-I H-pyrrole-2-carboxylique
On obtient ce produit en substituant l'ester de tert.-butyle de 4-tert.-butoxy-L-proline à l'ester de tert.-butyle de la L-proline dans la méthode de l'exemple 5.
Exemple 11
Acide ( +)-!-[3-acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4,5-dihydro-4-fluoro-lH-pyrrole-2-carboxyIique
On obtient ce produit en substituant l'ester de tert.-butyle de la 4-fluoroproline [préparé à partir de la 4-fluoro-L-proline par la méthode décrite dans «J. Am. Chem. Soc.», 82 3359 (1960) pour la L-proline] à l'ester de tert.-butyle de la L-proline dans la méthode de l'exemple 1.
Exemple 12
Acide (±)-4,5-dihydro-4-fluoro-(3-mercapto-2-méthyl-l-oxo-propylj-1 H-pyrrole-2-carboxylique
On obtient ce produit en substituant l'acide (±)-l-[3-(acétyl-thio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4,5-dihydro-4-fluoro-lH-pyrrole-2-carboxylique à l'acide ( + )-l-[3-(acétylthio)-2-méthyl-l-oxo-propyl]-4,5-dihydro-lH-pyrrole-2-carboxylique dans la méthode de l'exemple 2.
Exemple 13
Acide 4,5-dihydro-4-chloro-l- ( 2-mercaptoacétyl)-lH-pyrrole-2-carboxylique
On obtient ce produit en substituant l'ester de tert.-butyle de la 4-chloro-L-proline [préparé à partir de la 4-chloro-L-proline par la méthode décrite dans «J. Am. Chem. Soc.», 82, 3359 (1960) pour la L-proline] à l'ester de tert.-butyle de la L-proline et le chlorure de
2-acétylthioacétyle au chlorure de 3-acétylthio-2-méthylpropanoyle dans la méthode de l'exemple 1, puis en soumettant le produit intermédiaire au traitement de l'exemple 2.
Exemple 14
Acide 4,5-dihydro-l-(3-mercapto-l-oxopropyl)-4-méthoxy-lH-pyrrole-2-carboxylique
On obtient ce produit en substituant l'ester de tert.-butyle de la 4-méthoxy-L-proline [préparé à partir de la 4-méthoxy-L-proline par la méthode décrite dans «J. Am. Chem. Soc.», 82, 3359 (1960) pour la L-proline] à l'ester de tert.-butyle de L-proline et le chlorure de
3-acétylthiopropanoyle au chlorure de 3-acétylthio-2-méthylpropa-noyle dans la méthode de l'exemple 1, puis en soumettant le produit intermédiaire au traitement de l'exemple 2.
Exemple 15
Acide (±)-4,5-dihydro-4-éthoxy-(2-mercapto-l-oxopropyl)-lH-pyrrole-2-carboxylique
On obtient ce produit en substituant l'ester de tert.-butyle de 4-éthoxy-L-proline [préparé à partir de la 4-éthoxy-L-proline par la méthode décrite dans «J. Am. Chem. Soc.», 82, 3359 (1960) pour la L-proline] à l'ester de tert.-butyle de L-proline et le chlorure d'acétylthioacétyle au chlorure de 3-acétylthio-2-méthylpropanoyle dans la méthode de l'exemple 1, puis en soumettant le produit intermédiaire au traitement de l'exemple 2.
Exemple 16
( + )-4,5-Dihydro-l-(3-mercapto-2-méthyl-l-oxopvopyl)-lH-pyrrole-2-carboxylate de sodium
Un mélange d'acide (±)-4,5-dihydro-l-(3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-lH-pyrrole-2-crboxylique et de bicarbonate de sodium en quantité équimoléculaire est dissous dans de l'eau et la solution est lyophilisée, ce qui fournit le sel désiré.
Exemple 17
Acide l,l'-[dithiobis-( ±)-2-méthyl-l-oxopropane-3,l-diyl]bis-4,5-dihydro-lH-pyrrole-2-carboxylique
A une solution de (+)-4,5-dihydro-l-(3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-lH-pyrrole-2-carboxylate de sodium dans de l'eau, on ajoute goutte à goutte une solution d'iode dans l'éthanol tout en maintenant le pH entre 6 et 7 en ajoutant avec précaution de l'hy-droxyde de sodium dilué. Lorsqu'une couleur jaune permanente est obtenue, on ajoute quelques gouttes d'une solution aqueuse de thio-sulfate de sodium et on abaisse le pH à 2-3 par addition d'acide chlorhydrique concentré. On extrait le mélange aqueux avec de l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique et on la concentre à sec sous vide, obtenant ainsi le produit désiré.
Exemple 18
4,5-Dihydro-l-(3-acétylthio-l-oxopropyl)-4-méthoxy-lH-pyrrole-2-carboxylate de méthyle
On obtient ce produit en substituant l'ester de méthyle de 4-méthoxy-L-proline à l'ester de méthyle de L-proline dans la méthode de l'exemple 3.
Exemple 19
2,3-Déhydro-l-(3-acétylthio-l-oxopropyl)pipècolate d'éthyle On obtient ce produit en substituant l'ester d'éthyle de l'acide L-pipécolique à l'ester de tert.-butyle de proline et le chlorure de 3-acétylthiopropanoyle au chlorure de 3-acétylthio-2-méthylpropan-oyle dans la méthode de l'exemple 1.
Exemple 20
Acide 2,3-déhydro-l-(3-mercapto-I-oxopropyl)pipécolique On obtient ce produit en substituant l'ester de tert.-butyle de l'acide L-pipécolique [préparé à partir de l'acide pipécolique par la méthode décrite dans «J. Am. Chem. Soc.», 82, 3359 (1960) pour la L-proline] à l'ester de tert.-butyle de la proline et le chlorure de 3-acétylthiopropanoyle au chlorure de 3-acétylthio-2-méthylpropan-oyle dans la méthode de l'exemple 1, puis en soumettant le produit intermédiaire au traitement de l'exemple 2.
Exemple 21
Acide ( ±)-2,3-déhydro-l-(3-mercapto-2-mèthyl-l-oxopropyl)-pipécolique
On obtient ce produit en substituant l'ester de tert.-butyle de l'acide pipécolique à l'ester de tert.-butyle de la L-proline dans la méthode de l'exemple 1, puis en soumettant le produit intermédiaire au traitement de l'exemple 2.
Exemple 22
Acide ( ± )-2,3-déhydro-l-( 3-acétylthio-2-éthyl-l-oxopropyl)-pipécolique
On obtient ce produit en substituant l'ester de tert.-butyle de l'acide pipécolique à l'ester tert.-butyle de la L-proline et le chlorure
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
641 111
6
de 3-acétylthio-2-êthylpropanoyle au chlorure de 3-acétylthio-2-méthylpropanoyle dans la méthode de l'exemple 1.
Exemple 23
Acide ( ± j-2,3-dêhydro-l-(2-mercapto-l-oxopropyl)pipëcolique
On obtient ce produit en substituant l'ester de tert.-butyle de l'acide pipécolique à l'ester de tert.-butyle de la L-proline dans la méthode de l'exemple 5.
Exemple 24
Acide 2,3-déhydro-l-(3-butyrylthio-l-oxopropyl)pipécolique
On obtient ce produit en substituant l'ester de tert.-butyle de l'acide pipécolique à l'ester de tert.-butyle de la L-proline et le chlorure de 3-butyrylthiopropanoyle au chlorure de 3-acétylthio-2-méthylpropanoyle dans la méthode de l'exemple 1, puis en soumettant le produit intermédiaire au traitement de l'exemple 2.
Exemple 25
Acide (± j-2,3-déhydro-I-(2-acétylthio-l-oxopropyl)-5-hydroxy-pipècolique
On obtient ce produit en substituant l'ester de tert.-butyle de l'acide 5-tert.-butoxy-L-pipécolique [préparé à partir de l'acide 5-hydroxy-L-pipécolique par la méthode décrite dans « J. Am. Chem. Soc.», 82, 3359 (1960) pour la L-proline] et le chlorure de 2-acétyl-thiopropanoyle au chlorure de 3-acétylthio-2-méthylpropanoyle dans la méthode de l'exemple 1.
Exemple 26
Acide 2,3-déhydro-I-(2-mercaptoacêtyl)-5-hydroxypipêcolique
On obtient ce produit en substituant l'ester de tert.-butyle de l'acide 5-tert.-butoxy-L-pipécolique à l'ester de tert.-butyle de la L-proline et le chlorure d'acétylthioacétyle au chlorure de 3-mercapto-2-méthylpropanoyle dans la méthode de l'exemple 1, puis en soumettant le produit au traitement de l'exemple 2.
Exemple 27
Acide (±)-2,3-déhydro-I-(3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-5-hydroxypipëcolique
On obtient ce produit en substituant l'ester de tert.-butyle de l'acide 5-tert.-butoxy-L-pipécolique à l'ester de tert.-butyle de la L-proline dans la méthode de l'exemple 1, puis en soumettant le produit au traitement de l'exemple 2.
Exemple 28
Acide 2,3-dêhydro-5-fluoro-l-(3-mercapto-2-mèthyl-l-oxopropyl)-pipécolique
On obtient ce produit en substituant l'ester de tert.-butyle de l'acide 5-fluoropipécolique [préparé à partir de l'acide 5-hydroxypi-pécolique par les méthodes décrites dans «Biochemistry», 4, 2507 (1965) et dans «J. Am. Chem. Soc.», 82, 3359 (1960) pour la 4-fluo-ro-L-proline et l'ester de tert.-butyle de la proline] à l'ester de tert.-butyle de la L-proline dans la méthode de l'exemple 1, puis en soumettant le produit au traitement de l'exemple 2.
Exemple 29
Acide 2,3-déhydro-5-chloro-l-(2-mercaptoacétyl)pipécolique
On obtient ce produit en substituant l'ester de tert.-butyle de l'acide 5-chloropipécolique [préparé à partir de l'acide 5-hydroxy-pipécolique par les méthodes décrites dans «Aust. J. Chem.», 20, 1493 (1967) et dans «J. Am. Chem. Soc.», 82, 3359 (1960) pour la 4-chloro-L-proline et l'ester de tert.-butyle de la L-proline] à l'ester de tert.-butyle de la L-proline et le chlorure de 2-acétylthioacétyle au chlrorure de 3-acétylthio-2-méthylpropanoyle dans la méthode de l'exemple 1, puis en soumettant le produit au traitement de l'exemple 2.
Exemple 30
Acide 2,3-dëhydro-l-(3-acëtylthio-l-oxopropyl)-5-mèthoxy-pipècolique
On obtient ce produit en substituant l'ester de méthyle de l'acide 5-méthoxypipécolique [préparé à partir de l'acide 5-hydroxypipécoli-que par la méthode décrite dans «J. Chem. Soc.», 429 (1945) pour la 5-méthoxyproline] à l'ester de méthyle de la L-proline dans la méthode de l'exemple 18.
Exemple 31
Acide 2,3-déhydro-l-(3-mercapto-l-oxopropyl)-5-méthoxy-pipécolique
On obtient ce produit en substituant l'ester de tert.-butyle de l'acide 5-méthoxypipécolique à l'ester de tert.-butyle de la 4-méthoxy-L-proline dans la méthode de l'exemple 14.
Exemple 32
Acide (±)-2,3-dêhydro-I-(3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-5-mèthoxypipècolique
On obtient ce produit en substituant l'ester de tert.-butyle de l'acide 5-méthoxypipécolique à l'ester de tert.-butyle de la L-proline dans la méthode de l'exemple 1, puis en soumettant le produit intermédiaire au traitement de l'exemple 2.
Exemple 33
( ± ) -2,3-Déhydro-l-( 3-mercapto-2-mêthyl-l-oxopropylpipéco-late de sodium
On obtient ce produit en substituant l'acide (+)-2,3-déhydro-l-(3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)pipécolique à l'acide (±)-4,5-di-hydro-1 -(3-mercapto-2-méthyl-1 -oxopropyl)-1 H-pyrrole-2-carboxylique dans la méthode de l'exemple 16.
Exemple 34
Acide !,!'-[dithiobis-(2-méthyl-l-oxopropane-3,l-diyl)]bis-2,3-déhydropipécolique
On obtient ce produit en substituant l'acide (±)-2,3-déhydro-l-(3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)pipécoIique à l'acide (±)-4,5-dihydro-1 -(3-mercapto-2-méthyl-1 -oxopropyl)-1 H-pyrrole-2-carb-oxylique dans la méthode de l'exemple 17.
Exemple 35
Acide S-4,5-dihydro-l-(3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-lH-pyrrole-2-carboxylique
On obtient ce produit en substituant le chlorure de S-3-acétyl-thio-2-méthylpropanoyle au chlorure de (+)-3-acétylthio-2-méthyl-propanoyle dans la méthode de l'exemple 1, puis en soumettant le produit intermédiaire au traitement de l'exemple 2.
Exemple 36
1-[3-Acétylthio-l-oxopropyl]-4,5-dihydro-lH-pyrrole-2-carboxylate de tert-butyle
On obtient ce produit en substituant le chlorure de 3-acétylthiopropanoyle dans la méthode de l'exemple lb. Il fond à 59-62° après recristallisation dans de l'hexane.
Exemple 37
Acide l-[3-acétylthio-l-oxopropyl]-4,5-dihydro-lH-pyrrole-
2-carboxylique
En substituant le l-[3-acétylthio-l-oxopropyl]-4,5-dihydro-lH-pyrrole-2-carboxylate de tert.-butyle (ex. 36) dans la méthode de l'exemple le, on obtient le produit ci-dessus, p.f. 89-91° (acétate d'éthyle).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
641 111
Exemple 38
Acide 4,5-dihydro-l-(3-mercapto-l-oxopropyl)-IH-pyrrole-
2-carboxylique
En substituant l'acide l-[3-acétylthio-l-oxopropyl]-4,5-dihydro-lH-pyrrole-2-carboxylique (ex. 37) dans la méthode de l'exemple 2, on obtient le produit ci-dessus, p.f. 94-96° (acétate d'éthyle).
Exemple 39
1Dithiobis-( l-oxo-3,1-propanediyl) ]bis-[4,5-dihydro-lH-
pyrrole-2-carboxylate de tert.-butyle]
En substituant le chlorure de 3,3'-dithiodipropanoyle dans la méthode de l'exemple lb, on obtient le produit ci-dessus sous la forme d'une huile chromatographiquement pure après Chromatographie sur du gel de silice en utilisant du benzène/acétate d'éthyle 4/1 comme éluant. Rf=0,50 (gel de silice; benzène/acétate d'éthyle, 1/1).
Exemple 40
Acide 1 ,l'-[dithiobis( l-oxo-3,1-propanediyl) ]bis-[4,5-dihydro-lH-pyrrole-2-carboxylique ]
En substituant le 1,1 '-[dithiobis-( 1 -oxo-3,1 -propanediyl)]bis-[4,5-dihydro-lH-pyrrole-2-carboxylate de tert.-butyle (ex. 39) dans la méthode de l'exemple le, on obtient le produit ci-dessus, p.f. 158-160 (acétate d'éthyle/méthanol).
Exemple 41
10
l,l'-[Dithiobis( l-oxo-3,1-propanediyl) ]bis-( 4,5-dihydro-lH-pyrrole-2-carboxylate de méthyle]
En substituant l'ester de méthyle de la 1,2-déhydroproline et en substituant le chlorure de 3,3'-dithiodipropanoyle dans la méthode 15 de l'exemple lb, on obtient le produit ci-dessus sous la forme d'une huile chromatographiquement pure après Chromatographie sur du gel de silice en utilisant du benzène/acétate d'éthyle 4/1 comme éluant. Rf=0,27 (gel de silice; benzène/acétate d'éthyle, 1/1).
R

Claims (14)

  1. 641 777
  2. 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel m est 0.
    2 II s
    COOR
    m et n sont chacun 0 ou 1, et leurs sels.
    ■ 2 m
    R,—S—(CH,) —CH—CO-3 2 n
    CH
    COOR
    dans laquelle R et R2 sont chacun de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; R: est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy ou alcoxy inférieur; R3 est de l'hydrogène ou un groupe al-canoyle inférieur ou
    CH.
    h2c
    (CH„ ) , 2 m
    CH
    -S (CH- ) CH CO N
    ?2
    H 2C
    2
    REVENDICATIONS Composé de formule
    I1
    CH,
    15. Composé selon la revendication 2, dans lequel R, Rj et R3 sont chacun de l'hydrogène; R2 est un groupe méthyle et n est 1.
    16. Composé selon la revendication 15, qui est l'acide S-4,5-dihydro-1 -(3-mercapto-2-méthyl-1 -oxopropyl)-1 H-pyrroIe-2-
    s carboxylique.
  3. 3. Composé selon la revendication 1, dans lequel m est 1.
  4. 4. Composé selon la revendication 1, dans lequel R, R, et R3 sont chacun de l'hydrogène.
  5. 5. Composé selon la revendication 1, dans lequel R et R2 sont chacun de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; R! est de l'hydrogène ou un halogène ou un groupe hydroxy; R3 est de l'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur; m est 0 et n est 1.
  6. 6. Composé selon la revendication 1, dans lequel R3 est
    CH.
    H2?
    -S-
    ■(CH,) CH CO-
    i n
    Wn.
    CH
    COOR
  7. 7. Composé selon la revendication 6, dans lequel m est 0.
  8. 8. Composé selon la revendication 7, dans lequel chaque R est un groupe méthyle; chaque R, et R2 est de l'hydrogène et n est 1.
  9. 9. Composé selon la revendication 7, dans lequel R, R! et R2 sont chacun de l'hydrogène et n est 1.
  10. 10. Composé selon la revendication 2, dans lequel R, Rls R2 et R3 sont chacun de l'hydrogène et n est 1.
  11. 11. Composé selon la revendication 2, dans lequel R, Rt et R2 sont chacun de l'hydrogène; R3 est un groupe alcanoyle inférieur et n est 1.
  12. 12. Composé selon la revendication 11, dans lequel le groupe alcanoyle inférieur est le groupe acétyle.
  13. 13. Composé selon la revendication 2, dans lequel R, R! et R2 sont chacun de l'hydrogène; R3 est un groupe acétyle et n est 0.
  14. 14. Composé selon la revendication 2, dans lequel R et R, sont chacun de l'hydrogène; R2 est un groupe méthyle; R3 est un groupe acétyle et n est 1.
CH1088879A 1978-12-08 1979-12-07 Derives mercaptoacyles d'acides 4,5-dihydro-1h-pyrrole-2-carboxyliques et 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxyliques. CH641777A5 (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/967,827 US4198515A (en) 1978-12-08 1978-12-08 Mercaptoacyl derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH641777A5 true CH641777A5 (fr) 1984-03-15

Family

ID=25513389

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1088879A CH641777A5 (fr) 1978-12-08 1979-12-07 Derives mercaptoacyles d'acides 4,5-dihydro-1h-pyrrole-2-carboxyliques et 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxyliques.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4198515A (fr)
JP (1) JPS5581858A (fr)
AU (1) AU534762B2 (fr)
BE (1) BE880495A (fr)
CA (1) CA1132986A (fr)
CH (1) CH641777A5 (fr)
DE (1) DE2949180A1 (fr)
FR (1) FR2443460A1 (fr)
GB (1) GB2037285B (fr)
IE (1) IE49122B1 (fr)
IT (1) IT1126510B (fr)
LU (1) LU81963A1 (fr)
NL (1) NL7908593A (fr)
ZA (1) ZA796225B (fr)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4241076A (en) * 1978-02-21 1980-12-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Halogenated substituted mercaptoacylamino acids
ZA794723B (en) * 1978-09-11 1980-08-27 Univ Miami Anti-hypertensive agents
US4311697A (en) * 1978-12-22 1982-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4692458A (en) * 1980-03-05 1987-09-08 University Of Miami Anti-hypertensive agents
DE3165669D1 (en) * 1980-06-23 1984-09-27 Squibb & Sons Inc Azido, imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids having hypotensive activity
US4307110A (en) * 1980-09-12 1981-12-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of 3-substituted proline derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4105776A (en) * 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
AU509899B2 (en) * 1976-02-13 1980-05-29 E.R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4046889A (en) * 1976-02-13 1977-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Azetidine-2-carboxylic acid derivatives
US4091024A (en) * 1976-12-03 1978-05-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives
US4129566A (en) * 1978-02-15 1978-12-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of dehydrocyclicimino acids
US4113715A (en) * 1977-01-17 1978-09-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid derivatives
US4108886A (en) * 1977-03-11 1978-08-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Thiopropanoylamino acid derivatives
US4070361A (en) * 1977-04-21 1978-01-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoalkylsulfonyl proline and pipecolic acid and esters thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DE2949180A1 (de) 1980-06-26
IT7927920A0 (it) 1979-12-07
ZA796225B (en) 1980-11-26
CA1132986A (fr) 1982-10-05
AU534762B2 (en) 1984-02-16
NL7908593A (nl) 1980-06-10
AU5311779A (en) 1980-06-12
BE880495A (fr) 1980-06-09
GB2037285A (en) 1980-07-09
FR2443460A1 (fr) 1980-07-04
JPH0128019B2 (fr) 1989-05-31
IT1126510B (it) 1986-05-21
IE792328L (en) 1980-06-08
LU81963A1 (fr) 1980-04-22
GB2037285B (en) 1983-01-19
US4198515A (en) 1980-04-15
FR2443460B1 (fr) 1983-06-03
JPS5581858A (en) 1980-06-20
IE49122B1 (en) 1985-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH636608A5 (fr) Derives d&#39;acides imino-dehydrocycliques.
CH624932A5 (fr)
FR2679903A1 (fr) Derives de la n-sulfonyl indoline portant une fonction amidique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2492381A1 (fr) Nouveaux acides aza bicyclo alcane carboxyliques substitues leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d&#39;enzyme
EP0005689B1 (fr) Nouveaux acides lactame-N-acétiques et leurs amides, leurs procédés de préparation et compositions thérapeutiques
EP0041410B1 (fr) Nouveaux éthers tricycliques, leurs procédés de préparation et leur utilisation comme médicament
LU81956A1 (fr) Pyrrolo-ou pyrido(2,1-c)(1,4)-thiazines ou thiazepines
FR2471381A1 (fr) Derives de l&#39;ergoline, procede pour les preparer et leur emploi comme medicaments
EP0965588B1 (fr) Procédé de préparation de dérivés de la 4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine et les produits intermédiaires mis en oeuvre
EP0004494A1 (fr) Nouveaux dérivés de 1,3-dihydro 3-(1-(2-(2,3-dihydro 1,4-benzo-dioxin-2-yl)2-hydroxy éthyl)pipéridin-4-yl)2H-indol 2-one, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0635002B1 (fr) Nouveaux derives de perhydroisoindole, et leur preparation
CA1132986A (fr) Derives mercaptoacyles d&#39;acides 4,5-dihydro-ih- pyrrole-2-carboxyliques et d&#39;acides 1,4,5,6- tetrahydropyridine-2-carboxyliques
CH639370A5 (fr) Acides mercaptoacylamines halogenes et procede pour leur preparation.
EP1354876B1 (fr) Nouveau procédé de synthèse de l&#39;acide (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindole-2-carboxylique et de ses esters, et application à la synthèse du perindopril
US4221912A (en) Dithio derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids
CH638183A5 (fr) Derives de pyrrolidine et de piperidine.
EP0015171A1 (fr) Dérivés condensés de pyrrolidine ou de pipéridine, leur procédé de préparation et composition les contenant
CH653017A5 (fr) Derives s-acyles d&#39;acides mercaptoacylamines ayant une activite inhibitrice de l&#39;enzyme de conversion de l&#39;angiotensine.
EP0384843A2 (fr) Dérivés de la 1-arylsulfonyl 2-pipéridinone, leur procédé et les intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant
US4217458A (en) Acylmercaptoacyl derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids
EP0129461B1 (fr) Dérivés d&#39;acides isoindoledicarboxyliques, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0659175B1 (fr) Derives d&#39;(amino-3 phenyl)-1 ethanesulfonate d&#39;alkylammonium optiquement actifs, leur preparation et leur utilisation
CH624389A5 (en) Process for the preparation of new methylamine derivatives
EP0449728A1 (fr) Nouveaux dérivés de la 4H-pyrrolo (1,2-a)thieno(2,3-f) diazépine(1,4), leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0054593B1 (fr) Dérivés du pyrrole protecteurs du myocarde ayant une activité antiarythmique et antiagrégante plaquettaire, leur procédé de préparation et les médicaments en contenant

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased