CH641813A5 - Verfahren zur herstellung von neuen aminozuckerderivaten. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen aminozuckerderivaten. Download PDF

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CH641813A5
CH641813A5 CH1570277A CH1570277A CH641813A5 CH 641813 A5 CH641813 A5 CH 641813A5 CH 1570277 A CH1570277 A CH 1570277A CH 1570277 A CH1570277 A CH 1570277A CH 641813 A5 CH641813 A5 CH 641813A5
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminozuckerderivaten, welche als Arzneimittel, insbesondere als Mittel gegen Diabetes, Adipositas und Hyperlipämie, verwendet werden können.
Eine Reihe von Actinomyceten, vor allem die Actinopla-50 naceen, bilden oligosaccharidartige Inhibitoren von a-Gluco-sidasen. Die höhermolekularen Verbindungen sind hochpotente Inhibitoren der a-Amylase, die niedermolekularen starke Saccharaseinhibitoren mit einer überraschend hohen Hemmung der Stärkeverdauung in vivo. Diese Inhibitoren 55 können durch die allgemeine Formel (I) beschrieben werden,
CH, OH OH x Öfi. OH' <2
OH
in der P und q für eine Ziffer von 0 bis 8 stehen und die Summe P und q einen Wert von 1 bis 8 besitzt (DT-OS 2347782 und Deutsche Patentanmeldung P 2614393.1).
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von neuen Aminozuckerderivaten der Formel II
641 813
,CH20H
OH
OH OH
)»-*
II
in der n, m unabhängig voneinander für eine Ziffer von 0 bis 8 stehen und der Wert der Summe n + m 0 bis 8 ist, X eine Gruppe -OR, -SH oder -SR bezeichnet, in der R für einen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocycli-10
sehen Rest steht, der substituiert sein kann, ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) Verbindungen der Formel VI
CH20Ac .
Ac
OAc OAc
CH20Ac CH3
CH20AC
Ac OAc OAc OAc
(VI)
in der m und n unabhängig voneinander für eine Ziffer von 0 bis 8 stehen und die Summe n + m Werte von 0 bis 8 besitzt, Ac einen Rest
-C-R"
bezeichnet, in dem R" für einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest steht, und R' Wasserstoff oder den oben definierten Rest Ac 25 bezeichnet, und Y für Halogen steht, oder b) Orthoester der Formel (VIII)
CH? OAc CH2 OAc CH3 CH20Ac
, , >- ( oJ >) , -0
\ / J n \ / , \ / V \ /yn -1
OAc OAc OAc \ R'- XT\ OAc OAc
OAc OAc
CH2OAc
-Q £ (VIII)
Y0'
in der Ac, m, n, R' und R" die oben angegebene Bedeutung 40 Phenyl bedeutet, oder besitzen, und R2 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder c) Verbindungen der Formel XI
CH2 OAc CH2 OAc CH3 OAc OAc oalt^l R'
CH2 OAc * 0
-OAc (XI)
in der m, n, Ac und R' die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder d) Verbindungen der Formel (I)
55
CH, OH
oh oh in der P und q für eine Ziffer von 0 bis 8 stehen und die Summe P + q einen Wert von 1 bis 8 besitzt, mit Verbindungen der Formel (VII)
H-X (VII)
in der X eine Gruppe -OR, -SH oder -SR bezeichnet, in der t>5 R für einen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Rest steht, der substituiert sein kann, oder deren Salzen, in denen H durch ein Metall ersetzt ist, umsetzt, anschliessend bei den Reaktionsprodukten von den Aus
5
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gangsmaterialien der Formeln VI, VIII und XI die Ac-Schutz-gruppen entfernt, und die Aminozuckerderivate isoliert.
Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel (II) hochwirksame Inhibitoren für Glykosidhydrolasen des Verdauungstraktes sind.
R in der Bedeutung von Alkyl steht bevorzugt für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 30, insbesondere 1 bis 18 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, t-Butyl, n-Hexyl, n-Octyl, Octyl-(2), Docecyl, Lauryl, Cetyl und Stearyl genannt.
Die Alkylreste können einen oder mehrere vorzugsweise 1 bis 5, gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Als Substituenten seien beispielhaft aufgeführt: Hydroxy, Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy und Äthoxy; Amino, Monoalkylamino und Dialkyl-amino mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkyl-rest, insbesondere Monomethylamino, Monoäthylamino, Dimethylamino und Diäthylamino; Mercapto, Alkylthio mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methylthio und Äthylthio ; Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom; Alkylcarbonyl mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest; Carboxy, Nitro, Cyan, die Aldehydfunktion und die Sulfonsäuregruppe.
Es sei erwähnt, dass für R in der Bedeutung als substituierter Alkylrest auch die von Zuckerderivaten wie Polyalko-holen oder Zuckersäuren abgeleiteten Reste besonderes Interesse im Rahmen der vorliegenden Erfindung verdienen.
R in der Bedeutung von Alkenyl steht bevorzugt für geradkettige oder verzweigte Alkenylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, das weitere Substituenten wie Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro u.a. tragen können.
R in der Bedeutung von Cycloalkyl steht vorzugsweise für einen carboxyclischen Rest mit vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, der substituiert sein kann, wobei als Substituenten die bei den offenkettigen Kohlenwasserstoffresten genannten Gruppen und Atome in Betracht kommen.
R in der Bedeutung von Aryl steht vorzugsweise für aromatische Reste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil, insbesondere Phenyl, die substituiert sein können.
Die Arylreste können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Als Substituenten seien beispielhaft aufgeführt: Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die ihrerseits wieder beispielsweise durch Chlor, Nitro oder Cyan substituiert sein können; gegebenenfalls substituierte Alkenylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Hydroxy, Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Amino, Monoalkyl- und Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylrest; Mercapto, Alkylthio mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Carboxy, Carbalkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffato-5 men.
Die Sulfonsäuregruppe, Alkylsulfonyl mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Arylsulfonyl, vorzugsweise Phenyl-sulfonyl; Aminosulfonyl-, Alkylamino- und Dialkylaminosul-fonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, vorzugs-10 weise Methyl- und Dimethylaminosulfonyl; Nitro, Cyan oder die Aldehydgruppe; Alkylcarbonylamino mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Alkylcarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Benzylcarbonyl und Phenyläthylcarbo-nyl, wobei die zuletzt genannten Alkyl, Phenyl, Benzyl und 15 Phenyläthylreste ihrerseits wieder beispielsweise durch Chlor, Nitro oder Hydroxy substituiert sein können, sowie von Zuk-kern abgeleitete Reste.
R in der Bedeutung von Aralkyl steht für einen Aralkyl-rest mit vorzugsweise 6 oder 10, insbesondere 6 Kohlenstoff-20 atomen im Arylteil und vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, beispielsweise Benzyl oder Phenyläthyl. Als Substituenten für den Arylteil des Aral-kylrestes kommen vorzugsweise die im Vorhergehenden für die Arylreste genannten Substituenten in Betracht. 25 Bevorzugte heterocyclische Reste R sind von heteroparaf-finischen, heteroaromatischen oder heteroolefinischen 5-oder ógliedrigen Ringen mit vorzugsweise 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen abgeleitet. Als Hetero-atome stehen Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff. Diese Ringsysteme können weitere Substituenten wie beispielsweise Hydroxy-, Amino- oder Ci-C4-Alkylgruppen tragen oder an sie können Benzolkerne oder weitere vorzugsweise ógliedrige heterocyclische Ringe der genannten Art anelliert sein.
Dabei erfolgt die Bindung des heterocyclischen Restes R über ein Kohlenstoffatomen des heterocyclischen Systems oder des anellierten Benzolkerns. Besonders bevorzugte heterocyclische Reste leiten sich beispielsweise vom Furan, Pyran, Pyrrolidin, Piperidin, Pyrazol, Imidazol, Pyrimidin, Pyrida-zin, Pyrazin, Triazin, Pyrrol, Pyridin, Benzimidazol, Chinolin, Isochinolin oder Purin ab. Unter heterocyclischen Resten werden auch solche verstanden, die über eine ausserhalb des Ringes stehende -CH2-Brücke gebunden sind wie beispielsweise der Furfurylrest.
Besonders wertvolle Inhibitoren sind solche, bei denen n= 1 oder 2 ist; unter diesen kommt im Rahmen dieser Erfindung den Aminozuckerderivaten der Formeln (III), (IV) und (V) eine besondere Bedeutung zu:
30
ch-oh ch, ch-oh oh oh oh oh oh oh ch-oh ch, ch-oh cho0h oh oh oh oh oh oh öh oh
(III)
(iv)
ho-
ch-oh ch-oh ch, ch2oh ch90h oh oh oh oh oh oh oh oh oh oh
(v)
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6
Für X ergeben sich die folgenden besonders bevorzugten Bedeutungen: X bedeutet eine -OR, -SH oder -SR-Gruppe, in der R einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, der durch 1 bis 5 Hydroxy- oder Ci-Ci-Alkoxygruppen substituiert sein kann; einen, gegebenenfalls durch 1 bis 3 5 Ci-C4-Alkyl-, OH-, C.-C4-Alkoxy-, Amino-, Ci-C>-Alkyl-amino-, Ci-Gi-Dialkylamino-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Nitro-, Glucopyranyl-, Benzoyl-, p-Hydroxyphenyläthyl-carbonyl-, Ci-Gi-Alkylaminosulfonyl-, Ci-C4-Dialkylamino-sulfonyl-Reste oder durch einen Rest 10
C2^5_ -C=C-<^>-OH
c2h5 15
substitueirten Phenylrest; einen Benzylrest oder 2-Benthiazo-lyl-Rest; bezeichnet.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen beispielsweise eine höhere 20 Hemmwirkung für a-Glucosidasen als die nicht derivatisier-ten Grundkörper und stellen somit eine Bereicherung des Arzneimittelschatzes dar.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel (I) bei denen P = 0 und q = 1 -7 sind, ist bekannt [DT-OS 25 2347782],
Die Ausgangsverbindungen der Formel (I), bei denen P und q für eine Ziffer von 0-8 stehen und die Summe von n + m einen Wert von 1 bis 8 annehmen kann, sind Gegenstand der Deutschen Patentanmeldung P 2614393.1. Die Her- m Stellung der zuletzt genannten Verbindungen erfolgt gewöhnlich durch Züchtung von Mikroorganismenstämmen der Ordnung Actinomycetales, insbesondere der Familie Actinopla-naceae in an sich bekannter Weise und durch anschliessende Auftrennung und Isolierung der einzelnen Verbindungen in 35 ebenfalls an sich bekannter Weise.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel (VI) sind bislang noch nicht bekannt, können aber nach in der Zuckerchemie üblichen Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise lässt man zur Darstellung von Verbindun- 40 gen der Formel (VI) mit Y = Br, Ac = Acetyl und R' = H die O-Acetylverbindungen der Formel (XI) mit HBr in Eisessig reagieren, bei Temperaturen zwischen —10 °C und Raumtemperatur, vorzugsweise 0°C. Die Reaktionszeit beträgt 15 Minuten bis 4 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde. Man isoliert 45 die Reaktionsprodukte, indem man zweckmässig das Reaktionsgemisch mit Chloroform verdünnt, die Essigsäure durch Waschen mit Wasser entfernt, die Chloroformphase trocknet und bei vermindertem Druck am Rotationsverdampfer zur Trockne bringt. Das erhaltene Rohprodukt der Acetobrom- 50 Verbindung kann ohne weitere Reinigung für die erwähnten Umsetzungen verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel (XI) sind aus den Verbindungen der Formel (I) nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise durch Umsetzung mit Carbonsäurechloriden oder 55 -anhydriden erhältlich. Bei der O-Acetylierung hat sich beispielsweise die Umsetzung mit Acetanhydrid/Pyridin während 12 bis 48 Stunden bei Raumtemperatur bewährt.
Die Verbindung der Formel (XI) in der m = 0 und n = 0 sind und R' Wasserstoff oder Ac bedeutet und Ac für den 60 Acetylrest steht, ist z.B. durch Acetolyse des Aminozucker-derivates der Formel (XII)
CH20H CH3 CHjOH CHJOH
^ )—rs —n N_ r>
65
HO OH OH OH OH OH OH OH (XII)
erhältlich. Dabei wird vorzugsweise das Aminozuckerderivat (XII) mit Acetanhydrid/Eisessig (1:1) bei Anwesenheit kata-lytischer Mengen Schwefelsäure erhitzt, wobei Abbau der beiden Glucoseeinheiten und gleichzeitige Acylierung des verbleibenden Zuckerderivates eintritt.
Ebenfalls neu sind die Orthoester der Formel (VIII). Sie können aber leicht aus den Verbindungen der Formel (VI) und Alkoholen der Formel (R2OH) hergestellt werden. Die Alkohole R2OH werden vorzugsweise im Überschuss eingesetzt. Die Reaktion kann mit und ohne Verdünnungsmittel durchgeführt werden, vorzugsweise verwendet man Nitrome-than als Verdünnungsmittel. Als Säurebinder verwendet man vorzugsweise 2,6-Lutidin. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (IX), bei denen Y' die Mer-captogruppe bezeichnet, können nach einem an sich bekannten Verfahren [M. Cerny, D. Zorchystalova, J. Pacak, Collection Czechoslov. Chem. Communs 26, 2206 (1961)] aus den Acetobromverbindungen der Formel (VI) durch Umsetzung mit Thioharnstoff in Aceton und anschliessende Hydrolyse der Reaktionsprodukte in schwach alkalischem Medium (NaHC03/NaHS03 in H2O/CHCI3) erhalten werden.
Die Alkohole, Polyalkohole, Zuckerderivate, Phenole, Mercaptane, Thiophenole und Amine der allgemeinen Formel (VII) sind bereits bekannt. Im folgenden werden einige Verbindungen der Formel VII als Beispiel im einzelnen genannt.
Es sei ausdrücklich betont, dass bei diesen Verbindungen polyfunktionelle Verbindungen gegebenenfalls auch in Form geeigneter partiell geschützter Derivate in die Reaktion eingesetzt werden können. Die Schutzgruppen sind dabei gegebenenfalls so zu wählen, dass sie im Reaktionsprodukt wieder entfernt werden können, ohne dass dabei glykosidische Bindungen oder die Doppelbindung angegriffen werden.
An Beispielen für Verbindungen der Formel VII seien genannt: Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, tert.-Butanol, n-Butanol, Allylalkohol, Cyclopentanol, n-Hexanol, n-Octylalkohol, Octanol-2, Laurylalkohol, Cetylal-kohol, l-Dimethylamino-2-propanol, Benzylalkohol, Furfu-rylalkohol, Trichloräthanol, Äthylenglykol, Äthylenglykolmo-nomethyläther, Butandiol-1,4, D-Glucose, D-Sorbit, meso-Inosit, Phenol, p-Nitrophenol, m-Chlorphenol, 2,4-Dichlor-phenol, 6-Chlor-3-hydroxy-toluol, 4-Hydroxy-l-tert.butyl-benzol, 3-Hydroxybenzoesäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Sali-cylsäure, Resorcin, Hydrochinon, Phloroglucin, p-Acetami-dophenol, Diäthylstilbestrol, Phloretin, Phlorrhizin, 8-Hydro-xychinolin, Methylmercaptan, Äthylmercaptan, n-Propylmer-captan, iso-Propylmercaptan, n-Hexylmercaptan, Cyclohexyl-mercaptan, Benzylmercaptan, 1,3-Dimercaptopropan, Thio-phenol, m-Thiokresol, p-Bromthiophenol, ß-Thionaphtol, Thiohydrochinon
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel VI mit Verbindungen der Formel VII kann mit und ohne Verdünnungsmittel erfolgen. Sie wird vorzugsweise unter den Bedingungen einer Königs-Knorr-Reaktion oder einer ihrer neueren Varianten durchgeführt. Als Verdünnungsmittel kommen im allgemeinen alle inerten Lösungsmittel wie Benzol, Chloroform, Äther, Nitromethan oder auch basische Lösungsmittel wie Pyridin oder Chinolin in Frage. Die Reaktion wird gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern, Lewis-Säuren und Trocknungsmitteln durchgeführt. Vorzugsweise werden Silber- oder Quecksilbersalze und Drierit verwendet.
Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und vorzugsweise bei Normaldruck durchgeführt.
In die Reaktion können äquimolare Mengen der Verbindungen VI und VII und der Silber- oder Quecksilbersalze eingesetzt werden, gegebenenfalls ist aber auch ein grosser Über-
7
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schuss der Verbindungen VII für die Reaktion günstig. Die Reaktion kann auch unter Verwendung von Metallsalzen der Verbindungen VII beispielsweise der Alkalisalze von VII, durchgeführt werden. Es können gegebenenfalls auch sily-lierte Derivate der Verbindungen VII verwendet werden.
Die Umsetzung kann gegebenenfalls aber auch in protischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, Wasser oder einem Wasser-Aceton-Gemisch erfolgen. Diese Variante ist besonders dann geeignet, wenn es sich bei den Verbindungen der Formel VII um Phenole handelt. Als Säurebinder verwendet man in diesem Fall vorzugsweise Alkalihyroxide oder Alkali-carbonate.
Wird die Darstellung der Verbindungen der Formel II nach dem 2. Verfahren durchgeführt, so verwendet man bei der Umsetzung der Orthoester VIII mit Verbindungen der Formel VII, vorzugsweise Nitromethan als Lösungsmittel und Quecksilber-(II)bromid als Katalysator, wenn R2 = Methyl ist. Ist R2 = tert.-Butyl, so wird als Lösungsmittel vorzugsweise Chlorbenzol und als Katalysator 2,6-Lutidiniumper-chlorat angewandt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Normaldruck und Siedetemperatur durchgeführt, und durch Abdestillation flüchtiger Reaktionsprodukte wird eine Verschiebung des Gleichgewichts in Richtung der gewünschten Reaktionsprodukte bewirkt.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel XI mit Verbindungen der Formel VII kann mit und ohne Verdünnungsmittel erfolgen. Eine bevorzugte Variante dieses Verfahrens ist die Umsetzung von XI mit Phenolen der Formel VII, gegebenenfalls mit einem Überschuss des Phenols, in der Schmelze. Die Reaktion wird zweckmässig durch Protonen oder Lewissäuren katalysiert. Bevorzugte Katalysatoren sind p-Toluolsulfonsäure oder ZnCh. Die Reaktion wird normalerweise bei Temperaturen zwischen 60 und 200 CC durchgeführt, bevorzugt zwischen 80 und 140°C. 5 Die Umsetzung von Verbindungen der Formel I mit Verbindungen der Formel VII kann mit und ohne Verdünnungsmitteln erfolgen. Eine bevorzugte Variante dieses Verfahrens ist die Umsetzung der Verbindungen I mit einem Überschuss von niederen, wasserfreien Alkoholen der Formel VII unter 10 Katalyse durch Mineralsäuren oder Kationenaustauscher.
Die Reaktion wird bevorzugt bei der Siedetemperatur des Alkohols durchgeführt, kann gegebenenfalls aber auch bei niedrigerer Temperatur erfolgen.
Die Verbindungen der Formel II fallen bei den meisten 15 Verfahren zunächst als O-Acylderivate an. Die Abspaltung der Acylschutzgruppen erfolgt vorzugsweise durch Umeste-rung unter Basenkatalyse, z.B. mit katalytischen Mengen Na in Methanol oder mit Triäthylamin in Methanol, durch Verseifung mit Alkalihydroxiden in Alkohol/Wasser oder durch 20 Umsetzung mit Aminen, z.B. mit Ammoniak in Methanol.
Die einzelnen Verfahrensweisen zur Herstellung der neuen Aminozuckerderivate werden im folgenden veranschaulicht:
Verwendet man als Ausgangsstoffe n-Butanol und die 25 Verbindung der Formel VI, in der Y = Br, m = 0, n = 2, Ac = Acetyl und R' = H ist, so kann der Reaktionsablauf nach Variante (1) wie folgt formuliert werden [Modifizierte Königs-Knorr-Synthese nach R.H. Whistler, J.N. BeMiller, Methods in Carbohydrate Chemistry, Vol. VI, S. 474, Acade-30 mie Press, New York und London].
CH20Ac CH3 CHgOAc CHjOAc
AcO
Br + H0CH2-(CH2)2-CH3
OAc 0AcCAc 0AcQAc 0AcQAc OAc
Hg(CN)2,Drie-
rit/Nitrcme-
than/Benzol
-HBr
CH20Ac CH, CH20Ac CHjOAC AcO-^ ^-N-^ ^-0-CH2 -CH2 —CH2 —ch3
AcO OAc OAc OAc^ OAcOAc
NaOCHVCHjOH
-ch3cooch3
CH2 OH CH, OH
0-CH2-CH2-CH2-CH3
HO OH OH OH OH OH OH OH
Mit Phenol als Reaktionspartner der Formel VII bevorzugt man eine Ausführungsform der Variante (1), in der mit AgO und Drierit als Hilfsstoffen und Chinolin als Lösungsmittel gearbeitet wird, oder eine Ausführungsform, in der Aceton/HiO als Reaktionsmedium und KOH als Säurebinder verwendet werden.
Mit 1,2-, 5,6-Di-O-isopropyliden-a-D-glucopyranose als Alkoholkomponente der Formel VII und bei Arbeiten nach 65 Verfahrensvariante (2) wird die Reaktion beispielsweise wie folgt formuliert [Kochetkov-Methode nach R.L. Whistler, J.N. BeMiller, Methods in Carbohydrate Chemistry, Vol. VI, S. 480, Academic Press, New York und London].
641 813
8
CH.OAc
AcO
H3 CH2 OAc CH2 OAC
-°Ô°QBr
OAc OAc ÖAc OAcqAc OAc^c xOAc
Me OH
2,6-Lutidin
CH2 OAc CH3 CH2 OAC CH20Ac
/TTA >—Q ^ S—Q ^ V-o.
AcCK V N_
V< H
".h"«
AA"OAc 0Ac </ CH, \OHy
OAc OAcOAc OAc ÔAc^a„ OAc x</ CH3
OH 0
V
CH,
CH,
HgBr2
Nitronethan
•>AcO-
CH2 OAc ÇH;
-N-<
H
\y°^FH2
H3C>< L„ :3 C^CcH^Vp,
Le OAc
.OAc^a^OAC
\
NaOCH3/MeOH H0 _ r
OAc OAc OAc OAc
0.
OH CHgOIÏ^(jH0
s,v>
— 0
HO OH OH OH OH OH OH OH
Mit Phenol als Ausgangsstoff der Formel (VII) wird fol- Methode nach B. Helferich und E. Schmitz-Hillebrecht, Ber. gende Ausführungsform der Reaktion bevorzugt [Helferich- 66,378 (1933)].
CH2 OAc CH, CH2 OAc CH20Ac
Ac0Öh"^0"0"0^0Ao +
OAc OACqAc OAcOAc OAcQAc OAc
HG^O)
Schmelze/ZnCl2 -CH3 COOH
CH2 OAc CHj _ CH20Ac CH2 OAc AcO~( VN-/ VO-/ V-0-/ VO-
'OAc OAcOAc OAcOAc 0Ac
NaOCH3 /CH3 OH
-CH, COOCH,
CH,OH CH3 CH20H CHp.OH HO OH OH OH OH OH OH OH
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Setzt man zur Darstellung von Verbindungen der Formel (II) als Ausgangsstoffe die in der DT-OS 2347782 beschriebenen Verbindungen der Formel (I), beispielsweise die Verbindung, in der m = 0 und n = 1 ist, und beispielsweise MeOH
in die Reaktion ein, so ergibt sich folgende Reaktionsgleichung [Fischer-Methode nach E. Fischer, Ber. 28,1151 (1895)].
CH. OH
©
H
-H,0
CH2 OH CH3 CH2 OH HO OH OH OH OH ^OH
Eine Reinigung der rohen Wirkstoffe der Formel II Benzyl-0-{C}-(l->- 4)-0-a-D-Glcp(l->- 4) -ß-D-glucopyra-
erfolgt gegebenenfalls durch Säulenchromatographie. Bevor- nosid zugt wird eine Chromatographie an Cellulose mit einem 25 n-0ctyI-0-{C}-(l->- 4)-0-a-D-Glcp(l-> 4)-ßD-glucopyra-
Butanol-Athanol-Wasser-Gemisch als Fliessmittel. nosid
Als neue Wirkstoffe seien beispielhaft genannt: n-Hexadecyl-0-{C}-(l->- 4)-0-ct-D- Glcp(l-> 4)-ß-D-glu-
{C = 4,6-dideoxi-4-[ 1 S-( 1,4,6/5)-4,5,6-trihy droxy- copyranosid
3-hydroxy- methylcyclohex-2-en-l-ylamino]-a-D-glucopyra- m-Dimethylaminophenyl-0-(C}-(l-> 4)-0-a-D- Glcp(l->
nosyl} 30 4)-ß-D-glucopyranosid
Phenyl-4,6-dideoxi-4-[lS-(l,4,6/5)-4,5,6-trihydroxy- p-Dimethylaminosulfonylphenyl-0-jC}-(l-^ 4)-0- a-D-
3-hydroxymethylcyclohex-2-en-1 -ylamino]-ß-D-glucopyrano- Glcp(l-v 4)-ß-D-glucopyranosid sid p-Benzoylphenyl-0-{C}-(l->- 4)-0- a-D-Glcp(l-> 4)-ß-D-
Phenyl-4,6-dideoxi-4-[ 1 S-( 1,4,6/5)-4,5,6-trihy droxy- glucopyranosid
3-hydroxymethylcyclohex-2-en-l-ylamino]-ß-D-thiogluco- 35 Phenyl-0-{C}-(l-> 4)-0-a-D-Glcp (l-> 4)-ß-D-thiogluco-
pyranosid pyranosid
Methyl-4,6-dideoxi-4[l S-(l,4,6/5)-4,5,6-trihydroxy- o-Aminophenyl-0-{C}-(l->- 4)-0-a-D-Glcp (l->- 4)-ß-D-
3-hydroxymethylcyclohex-2-en-1 -ylamino]-a-D-glucopyrano- thioglucopyranosid sid. Benzyl-0-{C}-(l->- 4)-0-a-D-Glcp (l->- 4)-ß-D-thiogluco-
Äthyl-0-{C}-(l-> 4)-ß-D-glucopyranosid *0 pyranosid
Methyl-0-{C}-(l-> 4)-a-D-glucopyranosid n-Butyl-0-{C}-(l->- 4)-0-a-D-Glcp(l-* 4) -ß-D-thiogluco-
Benzyl-0-{C}-(l->- 4)-ß-D-glucopyranosid pyranosid
Phenyl-0-{C}-(l-~* 4)-ß-D-glucopyranosid Carboxymethyl-0-{C}-(l->- 4)-0-a-D-Glcp( 1-»- 4)-ß-D-
p-Nitrophenyl-0-{C}-(l-> 4)-ß-D-thioglucopyranosid thioglucopyranosid
Phenyl-0-|C}-(l->- 4)-0-a-D-GIcp(l-+ 4)-ß-D-gIucopyra- « p-Aminophenyl-0-{C}-(l-+ 4)-0-a-D-Glcp(l-> 4)-ß-D-
nosid glucopyranosid p-Carbomethoxyphenyl-0-{C}-(l-> 4)-0-a-D-Glcp(l-* m-Aminophenyl-0-{C}-(l^ 4)-0-a-D-Glcp(l-> 4)-ß-D-
4)-ß-D-glucopyranosid glucopyranosid p-Carboxyphenyl-0-{C}-(l-v 4)-0-oc-D-Glcp(l-> 4)-ß-D- Naringenindihydrochalcon-4'-[0-{C}-(l-^ 4) -O-a-D-
glucopyranosid 50 Glcp(l->- 4)-ß-D-glucopyranosid]
m-Carbomethoxyphenyl-0-{C}-(l-> 4)-0-a-D-Glcp(l->- 4) Naringenindihydrochalcon-2'-ß-D-glucopyranosid-4'- [O-
-ß-D-glucopyranosid {C}-(1—4)-0-a-D-Glcp(l-> 4)-ß-D-glucopyranosid]
m-Carboxyphenyl-0-{C}-(l->- 4)-0- a-D-Glcp(l-^ 4)-ß-D- Diäthylstilböstrol-4'-[0-{C}-(l->- 4)-0-a-D-Glcp(l^
glucopyranosid 4)-ß-D-glucopyranosil]
p-Hydroxyphenyl-0-{C}-(l—>■ 4)-0- a-D-Glcp(l-v 4)-ß-D- 55 D-Sorbit-4-[0-{C}-(l-* 4)-a-D-glucopyranosid]
glucopyranosid 0-{C}-(l-> 4)-0-ß-D-Glcp (l-> 6)-D-glucopyranose m-Hydroxyphenyl-0-{C(-(l->- 4)-0-a-D-Glcp(l->- 4)-ß-D- 0-{c|-(l-> 4)-0-a-D-Glcp(l->- 4)-0-ß-D-Glcp(l->-6)-D-
glucopyranosid glucopyranose p-Nitrophenyl-0-{C}-(l— 4)-0- a-D-Glcp(l-> 4)-ß-D-glu- p-Nitrophenyl-0-{4,6-dideoxi-4-[lS-(l,4,6/5)-4,5,6-tri-
copyranosid 60 hydroxi-3-hydroximethyl-4-0-<x-D-gIucopyranosyl- (1-+
p-tert.-Butylphenyl-0-{C}-(l->- 4)-0-a-D-Glcp(l-> 4)-ß-D- 4)-cyclohex-2-en-l-ylamino]-a-D-glycopyranosyl}-
glucopyranosid (l-> 4)-0-a-D-Glcp(l-> 4)- ß-D-glucopyranosid
Methyl-0-{C}-( l->- 4)-0-a-D-Glcp( l-> 4)-ß-D-glucopyra- Phenyl-0-{4,6-dideoxi-4-[ 1 S-( 1,4,6/5)-4,5,6-trihydroxi-
nosid 3-hydroximethyl-4-0-a-D-glucopyranosyl-(l-> 4)-cyclohex-
Äthyl-0-(C}-(l-> 4)-0-a-D-GIcp(l-> 4)-a-D-glucopyrano- 65 2-en-l-ylamino]-a-D-glycopyranosyl}-(l-» 4)-0-a-D-
sid Glcp(l->- 4)-ß-D-thioglucopyranosid n-Butyl-0-{C}-(l-<- 4)-0-cc-D-Glcp(l->- 4)-ß-D-glucopyra- p-Nitrophenyl-0-{C}-(l-»- 4)-0-a-D-Glcp(l-»- 4)-0-a-D-
nosid Glcp(l-> 4)-ß-D-glucopyranosid
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Phenyl-0-{C}-(I-)- 4)-0-a-D-Glcp(l-> 4)-0- a-D-Glcp(l-<- 4)-ß-D-thioglucopyranosid p-Nitrophenyl-0-{4,6-dideoxi-4-[l S-( 1,4,6/5)-4,5,6-tri-hydroxi-3-hydroximethyl-4-(0-cx-D-Glcp(l-> 4)-0-a-D-glu-copyranosyl)- (1-+ 4)-cyclohex-2-en-l-ylamino]-a-D-glucopy-ranosyl}- (1-»- 4)-0-a-D-Glcp(l-+ 4)-ß-D-thioglucopyranosid p-Nitrophenyl-0-{4,6-dideoxi-4-[l S-( 1,4,6/5)-4,5,6-tri-hydroxi-3-hydroximethyl-4-(0-a-D-Glcp(l->- 4)-0-a-D-Glcp(l->- 4)-0-a-D-glucopyranosyl)-(l-i- 4)-cyclohex-2-enlyl-amino]-a-D-glucopyranosyl} -(l->- 4)-0-a-D-Glcp(l->- 4)-ß-D-glucopyranosid
0-{C}-(l—>- 4)-0-a-D-Glcp(l-»- 4)-l-thio-D-glucopyranose.
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Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen aktiven Verbindungen sind Inhibitoren von Glykosidhydrolasen und eignen sich daher im allgemeinen zur Behandlung von Krankheiten, bei denen eine Inhibition dieser Enzyme wünschens-5 wert erscheint.
Es ist bekannt, dass bei Tieren und Menschen nach Aufnahme von kohlenhydrathaltigen Nahrungsmitteln und Getränken (z.B. Getreide-, Kartoffelstärke, Obst, Fruchtsaft, Bier, Schokolade) Hyperglykämien auftreten, die infolge lu eines raschen Abbaus der Kohlenhydrate durch Glycosidhy-drolasen (z.B. Speichel- und Pankreasamylasen, Maltasen, Saccharasen) nach folgendem Schema
Amylase Maltese
Stärke bzw. Glycogen -———4 Maltose ———4 Glucose
Saccharase
Saccharose -> Glucose + Fructose bewirkt werden. Diese Hyperglykämien sind bei Diabetikern besonders stark und anhaltend ausgeprägt. Bei Adipösen bewirkt die alimentäre Hyperglykämie oftmals eine besonders starke Sekretion von Insulin, das seinerseits zu vermehrtem Fettaufbau und vermindertem Fettabbau führt. Im Anschluss an derartige Hyperglykämien tritt bei stoffwechselgesunden und adipösen Personen infolge der Insulinsekretion häufig eine Hypoglykämie auf. Bekannt ist, dass sowohl Hypoglykämien als auch im Magen verweilender Speisebrei die Produktion von Magensaft fördern, der seinerseits die Entstehung einer Gastritis, eines Ulcus ventriculi oder duodeni auslöst oder begünstigt.
Ferner ist bekannt, dass in der Mundhöhle Kohlenhydrate, besonders Saccharose, durch Mikroorganismen gespalten werden und dadurch die Kariesbildung gefördert wird.
Malabsorption von Kohlenhydraten, z.B. infolge intestinalen Saccharasemangels, bewirkt eine Diarrhö. Geeignete Dosen eines Glucosidase-Inhibitors bewirken eine künstliche Malabsorption und sind deshalb geeignet, einer Obstipation entgegen zu wirken.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Inhibitoren eignen sich deshalb als Therapeutica für folgende Indikationen: Adipositas, Hyperlipoproteinämie, Atherosklerose, Diabetes, Prädiabetes, Hypoglykämie, Gastritis, Obstipation, Karies.
Zur Verbreiterung des Wirkungsspektrums kann es sich empfehlen, Inhibitoren für Glycosidhydrolasen, die sich gegenseitig in ihrer Wirkung ergänzen, zu kombinieren, sei es, dass es sich um Kombinationen der neuen Inhibitoren untereinander oder um Kombinationen der neuen Inhibitoren mit bereits bekannten handelt.
Vorteilhaft sind in manchen Fällen auch Kombinationen der neuen Inhibitoren mit bekannten oralen Antidiabetica (ß-cytotrope Sulfonylharnstoffderivate und/oder blutzuckerwirksame Biguanide) sowie mit blutlipid-senkenden Wirkstoffen wie z.B. Clofibrat, Nicotinsäure, Cholestyramin und andere.
Die Verbindungen können ohne Verdünnung, z.B. als Pulver oder in einer Gelatinehülle oder in Kombination mit einem Trägerstoff in einer pharmazeutischen Zusammensetzung appliziert werden.
Pharmazeutische Zubereitungen können eine grössere
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oder kleinere Menge des Inhibitors enthalten, z.B. 0,1% bis 99,5%, in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen, inerten Trägerstoff, wobei der Trägerstoff eine oder mehrere feste, halbfeste oder flüssige Verdün-30 nungsmittel, Füllstoffe und/oder nichttoxisches, inertes und pharmazeutisch-verträgliches Formulierungshilfsmittel enthalten kann. Solche pharmazeutischen Zubereitungen liegen vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten vor, d.h. physikalisch-diskrete, eine bestimmte Menge des Inhibitors ent-35 haltenden Einheiten, die einem Bruchteil oder einem Vielfachen der Dosis entsprechen, die zur Herbeiführung der gewünschten Hemmwirkung entsprechen. Die Dosierungseinheiten können 1,2,3,4 oder mehr Einzeldosen oder Vi, xh oder lA einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält 40 vorzugsweise eine genügende Menge Wirkstoff, um bei einer Applikation gemäss eines vorher bestimmten Dosierungsschemas einer oder mehrerer Dosierungseinheiten die gewünschte Hemmwirkung zu erzielen, wobei eine ganze,
eine halbe, oder ein Drittel oder ein Viertel der Tagesdosis 45 gewöhnlich einmal, zweimal, dreimal oder viermal am Tage verabreicht wird. Andere therapeutische Mittel können auch eingenommen werden. Obgleich die Dosierung und das Dosierungsschema in jedem Fall sorgsam abgewogen werden sollte, unter Anwendung gründlichen fachmännischen Urteils so und unter Beachtung des Alters, des Gewichts und des Zustands des Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung, wird die Dosierung gewöhnlich in einem Bereich zwischen etwa 30 bis etwa 3 x 105 AIE/kg und zwischen etwa 1 bis etwa 1 x 104 SIE/kg des Körpergewichtes pro Tag liegen. 55 In manchen Fällen wird man dabei eine ausreichende therapeutische Wirkung mit einer geringeren Dosis erreichen, während in anderen Fällen eine grössere Dosis erforderlich sein wird.
Orale Applikation kann unter Verwendung fester und 60 flüssiger Dosierungseinheiten durchgeführt werden, wie z.B. Pulver, Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, Suspensionen, Lösungen und dergleichen.
Pulver wird zweckmässig durch Zerkleinerung der Substanz in einer geeigneten Grösse und Vermischen mit einem 65 ebenfalls zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff hergestellt. Obgleich ein essbares Kohlenhydrat, wie z.B. Stärke, Lactose, Saccharose oder Glucose normalerweise zu diesem Zwecke Verwendung findet und auch hier benutzt werden
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kann, ist es wünschenswert ein nicht metabolisierbares Kohlenhydrat, wie z.B. ein Cellulosederivat zu benutzen.
Süssmittel, Geschmackszusätze, Konservierungsstoffe, Dispergiermittel und Färbemittel können auch mitverwendet werden. Die Kapseln können durch Zubereitung der oben beschriebenen Pulvermischung und durch Füllung bereits gebildeter Gelatinehüllen hergestellt werden. Die Pulvermischung kann man vor dem Füllvorgang mit Gleitmitteln, wie z.B. Kieselgel, Talkum, Magnesiumstearat, Calciumstearat oder festem Polyäthylenglykol versetzen. Die Mischung kann man ebenfalls mit einem Desintegrator oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat oder Natriumcarbo-nat versetzen, um bei Einnahme der Kapsel die Zugänglichkeit des Inhibitors zu verbessern.
Die Anfertigung der Tabletten erfolgt zum Beispiel durch Herstellung einer Pulvermischung, grob oder feinkörnig, und Hinzufügung eines Gleitmittels und Desintegrators. Aus dieser Mischung formt man normalerweise Tabletten. Eine Pulvermischung bereitet man normalerweise vor durch Mischung der Substanz, welche in geeigneter Weise zerkleinert wurde und ergänzt ein Verdünnungsmittel oder eine andere Trägersubstanz wie oben beschrieben. Gegebenenfalls fügt man ein Bindemittel hinzu) z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidone, einen Lösungsverzöge-rer, wie z.B. Paraffin, einen Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. ein quarternäres Salz und/oder ein Adsorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dicalciumphosphat. Die Pulvermischung kann granuliert werden zusammen mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Akazienschleim,
oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymerenmaterialien. Danach presst man üblicherweise das Produkt durch ein grobes Sieb. Als Alternative hierzu kann man die Pulvermischung durch eine Tablettenmaschine laufen lassen und die sich ergebenden ungleichmässig geformten Stücke bis auf Korngrösse zerkleinern. Damit die entstandenen Körner nicht in den tablettenbildenden Düsen steckenbleiben, kann man sie mit einem Gleitmittel versetzen, wie z.B. Stearinsäure, Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl. Diese gleitfähig gemachte Mischung wird dann üblicherweise in Tablettenform gepresst. Die Wirkstoffe können auch mit freifliessen-den inerten Trägerstoffen vereinigt werden und direkt in Tablettenform gebracht werden unter Auslassung der Granulat* oder Zerstückelungsschritte. Man kann das Produkt mit einer klaren oder opaken Schutzhülle versehen, z.B. einem Überzug aus Schellack, einem Überzug aus Zucker oder Polymersubstanzen und einer polierten Hülle aus Wachs. Farbstoffe können diesen Überzügen beigefügt werden, damit zwischen den verschiedenen Dosierungseinheiten unterschieden werden kann.
Die oral zu verabreichenden Zubereitungsformen, wie z.B. Lösungen, Sirup und Elixiere, lassen sich in Dosierungseinheiten herstellen, so dass eine bestimmte Menge Präparat eine bestimmte Menge Wirkstoff enthält. Sirup kann so hergestellt werden, dass der Wirkstoff in einer wässrigen Lösung, welche geeignete Geschmacksstoffe enthält, gelöst wird; Elixiere werden unter Verwendung nichttoxischer, alkoholischer Trägerstoffe erhalten. Suspensionen kann man durch Disper-gieren der Verbindung in einem nicht toxischen Trägerstoff darstellen. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyäthylensorbite-ster, Konservierungsmittel, geschmacksverbessernde Zusätze wie z.B. Pfefferminzöl oder Saccharin und dergleichen können auch zugegeen werden.
Dosierungsvorschriften können auf der Kapsel angegeben werden. Überdies kann die Dosierung so abgesichert sein,
dass der Wirkstoff verzögert abgegeben wird, z.B. durch Einhalten des Wirkstoffes in Polymerensubstanzen, Wachse oder dergleichen.
Zusätzlich zu den oben erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzungen lassen sich auch diese Wirkstoffe enthaltende Lebensmittel herstellen; beispielsweise Zucker, Brot, Kartoffelprodukte, Fruchtsaft, Bier, Schokolade und andere Konfektartikel, und Konserven, wie z.B. Marmelade, wobei zu diesen Produkten eine therapeutisch-wirksame Menge mindestens eines der erfindungsgemäss herstellbaren neuen Inhibitoren gegeben wurde.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Inhibitoren weisen weiterhin beispielsweise die Eigenschaft auf, in Tieren das Verhältnis des Anteils an unerwünschtem Fett zum Anteil des erwünschten fettarmen Fleisches (mageres Fleisch) zugunsten des mageren Fleisches in hohem Masse zu beeinflussen. Dies ist von besonderer Bedeutung für die Aufzucht und Haltung von landwirtschaftlichen Nutztieren, z.B. in der Schweinemast, aber auch von erheblicher Bedeutung für die Aufzucht und Haltung von sonstigen Nutztieren und Ziertieren. Die Verwendung der Inhibitoren kann weiterhin zu einer erheblichen Rationalisierung der Fütterung der Tiere führen, sowohl zeitlich, mengenmässig wie auch qualitätsmässig. Da sie gewöhnlich eine gewisse Verzögerung der Verdauung bewirken, wird die Verweildauer der Nährstoffe im Verdauungstrakt verlängert, wodurch eine mit weniger Aufwand verbundene Ad-libitum-Fütterung ermöglicht wird. Weiterhin ergibt sich bei der Verwendung der erfindungsgemäss herstellbaren neuen Inhibitoren in vielen Fällen eine erhebliche Einsparung von wertvollem Futterprotein.
Die Wirkstoffe können somit praktisch in allen Bereichen der Tierernährung als Mittel zur Reduzierung des Fettansatzes sowie der Einsparung von Futtereiweiss verwendet werden.
Die Wirksamkeit der Wirkstoffe ist hierbei normalerweise weitgehend unabhängig von der Art und dem Geschlecht der Tiere. Besonders wertvoll erweisen sich die Wirkstoffe beispielsweise bei Tierarten, die überhaupt oder in bestimmten Lebensabschnitten zu stärkerer Fetteinlagerung neigen.
Als Tiere, bei denen die Inhibitoren zur Reduzierung des Fettansatzes und/oder zur Einsparung von Futtereiweiss eingesetzt werden können, seien beispielsweise folgende Nutz-und Ziertiere genannt: Warmblüter wie Rinder, Schweine, Pferde, Schafe, Ziegen, Katzen, Hunde, Kaninchen, Pelztiere, z.B. Nerze, Chinchilla, andere Ziertiere, z.B. Meerschweinchen und Hamster, Labor- und Zootiere, z.B. Ratten, Mäuse, Affen usw. Geflügel, z. B. Hühner, Gänse, Enten, Truthähne, Tauben, Papageien und Kanarienvögel und Kaltblüter, wie Fische, z.B. Karpfen und Reptilien, z.B. Schlangen.
Die Menge der Wirkstoffe, die den Tieren zur Erreichung des gewünschten Effektes verabreicht wird, kann wegen der günstigen Eigenschaften der Wirkstoffe weitgehend variiert werden. Sie liegt vorzugsweise bei etwa 0,5 mg bis 2,5 g, insbesondere 10 bis 100 mg/kg Futter. Die Dauer der Verabreichung kann von wenigen Stunden oder Tagen bis zu mehreren Jahren betragen. Die passende Menge Wirkstoff sowie die passende Dauer der Verabreichung stehen normalerweise in engem Zusammenhang mit dem Fütterungsziel. Sie hängen insbesondere von der Art, dem Alter, dem Geschlecht, dem Gesundheitszustand und der Art der Haltung der Tiere ab und sind durch jeden Fachmann leicht zu ermitteln.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Wirkstoffe werden den Tieren in der Regel nach den üblichen Methoden verabreicht. Die Art der Verabreichung hängt insbesondere von der Art, dem Verhalten und dem Allgemeinzustand der Tiere ab. So kann die Verabreichung einmal oder mehrmals täglich, in regelmässigen oder unregelmässigen Abständen, oral erfolgen. Aus Zweckmässigkeitsgründen ist in den meisten Fällen eine orale Verabreichung, insbesondere im Rhythmus der Nahrungs- und/oder Getränkeaufnahme der Tiere, vorzuziehen.
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Die Wirkstoffe können als reine Stoffe oder in formulierter Form verabreicht werden, wobei die formulierte Form sowohl als Premix, also in Mischung mit nichttoxischen inerten Trägerstoffen beliebiger Art, als auch als Teil einer Gesamtration in Form eines Beifutters bzw. als Mischungsbestandteil eines alleinigen Mischfutters zu verstehen ist. Mit eingeschlossen ist beispielsweise auch die Applikation geeigneter Zubereitungen über das Trinkwasser.
Die Wirkstoffe können gegebenenfalls in formulierter Form auch zusammen mit anderen Nähr- und Wirkstoffen, z.B. Mineralsalzen, Spurenelementen, Vitaminen, Eiweissstof-fen, Energieträgern (z.B. Stärke, Zucker, Fette), Farbstoffen und/oder Geschmackstoffen oder anderen Futterzusatzstoffen, wie z.B. Wachstumsförderern in geeigneter Form verabreicht werden. Die Wirkstoffe können den Tieren vor, während oder nach der Nahrungsaufnahme gegeben werden.
Empfehlenswert ist die orale Verabreichung zusammen mit dem Futter und/oder Trinkwasser, wobei je nach Bedarf die Wirkstoffe der Gesamtmenge oder nur Teilen des Futters und/oder Trinkwassers zugegeben werden.
Die Wirkstoffe können nach üblichen Methoden durch einfaches Mischen als reine Stoffe, vorzugsweise in fein verteilter Form oder in formulierter Form in Mischung mit essbaren, nichttoxischen Trägerstoffen, gegebenenfalls auch in Form eines Premix oder eines Futterkonzentrates, dem Futter und/oder dem Trinkwasser beigefügt werden.
Das Futter und/oder Trinkwasser kann beispielsweise die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Wirkstoffe in einer Konzentration von etwa 0,001 bis 5,0%, insbesondere 0,02 bis 2,0% (Gewicht) enthalten. Die optimale Höhe der Konzentration des Wirkstoffs im Futter und/oder Trinkwasser ist insbesondere abhängig von der Menge der Futter- und/oder Trinkwasseraufnahme der Tiere und kann durch jeden Fachmann leicht ermittelt werden.
Die Art des Futters und seine Zusammensetzung ist hierbei im allgemeinen ohne Belang. Es können alle gebräuchlichen, handelsüblichen oder speziellen Futterzusammensetzungen verwendet werden, die vorzugsweise das übliche, für eine ausgewogene Ernährung notwendige Gleichgewicht aus Energie- und Eiweissstoffen, einschliesslich Vitaminen und Mineralstoffen enthalten. Das Futter kann sich beispielsweise zusammensetzen aus pflanzlichen Stoffen, z.B. Ölkuchenschroten, Getreideschroten, Getreidenebenprodukten, aber auch aus Heu, Gärfutter, Rüben und anderen Futterpflanzen, aus tierischen Stoffen, z.B. Fleisch- und Fischprodukten, Knochenmehl, Fetten, Vitaminen, z.B. A, D, E, K und B-Komplex, sowie speziellen Proteinquellen, z.B. Hefen, sowie bestimmten Aminosäuren und Mineralstoffen und Spurenelementen, wie z.B. Phosphor und Eisen, Zink, Mangen, Kupfer, Kobalt, Jod usw.
Premixe können vorzugsweise etwa 0,1 bis 50%, insbesondere 0,5 bis 5,0% (Gewicht) der Wirkstoffe der Formel II neben beliebigen essbaren Trägerstoffen und/oder Mineralsalzen, z.B. kohlensaurem Futterkalk enthalten und werden nach den üblichen Mischmethoden hergestellt.
Mischfutter enthalten vorzugsweise 0,001 bis 5,0%, insbesondere 0,02 bis 2,0% (Gewicht) der Wirkstoffe der Formel II neben den üblichen Rohstoffkomponenten eines Mischfutters, z.B. Getreideschrote oder -nebenprodukte, Ölkuchenschrote, tierisches Eiweiss, Mineralien, Spurenelemente und Vitamine. Sie können nach den üblichen Mischmethoden hergestellt werden.
Vorzugsweise in Premixen und Mischfuttermitteln können die Wirkstoffe gegebenenfalls auch durch ihre Oberfläche bedeckende geeignete Mittel, z.B. mit nichttoxischen Wachsen oder Gelatine, vor Luft, Licht und/oder Feuchtigkeit geschützt werden.
Beispiel für die Zusammensetzung eines fertigen Mischfutters, für Geflügel, das einen erfindungsgemäss herstellbaren neuen Wirkstoff enthält:
200 g Weizen, 340 g Mais, 360,3 g Sojaschrot, 60 g Rindertalg, 15 g Dicalciumphosphat, 10 g Calciumcarbonat, 4 g jodiertes Kochsalz, 7,5 g Vitamin-Mineral-Mischung und 3,2 g Wirkstoff-Premix ergeben nach sorgfältigem Mischen 1 kg Futter.
Die Vitamin-Mineral-Mischung besteht aus: 6000 I.E. Vitamin A, 1000 I.E. Vitamin D3, 10 mg Vitamin E, 1 mg Vitamin K3, 3 mg Riboflavin, 2 mg Pyridoxin, 20 mcg Vitamin B12, 5 mg Calciumpantothenat, 30 mg Nikotinsäure, 200 mg Cho-linchlorid, 200 mg Mn SO4 x H20,140 mg Zn SO4 x 7H2O, 100 mg Fe SO4X7H2O und 20 mg Cu SO4X 5H2O.
Der Wirkstoff-Premix enthält z.B. den Wirkstoff aus Beispiel 1, 8 in der gewünschten Menge, z.B. 1600 mg und zusätzlich 1 g DL-Methionin sowie so viel Sojabohnenmehl, dass 3,2 g Premix entstehen.
Beispiel für die Zusammensetzung eines Schweinemisch-futters, das einen Wirkstoff der Formel (II) enthält:
630 g Futtergetreideschrot (zusammengesetzt aus 200 g Mais-, 150 g Gerste-, 150 g Hafer- und 130 g Weizenschrot), 80 g Fischmehl, 60 g Sojaschrot, 58,8 g Tapiokamehl, 38 g Bierhefe, 50 g Vitamin-Mineral-Mischung für Schweine (Zusammensetzung, z.B. wie beim Kükenfutter) 30 g Leinkuchenmehl, 30 g Maiskleberfutter, 10 g Sojaöl, 10 g Zuckerrohrmelasse und 2 g Wirkstoff-Premix (Zusammensetzung z.B. beim Kükenfutter) ergeben nach sorgfältigem Mischen 1 kg Futter.
Die angegebenen Futtergemische sind vorzugsweise zur Aufzucht und Mast von Küken bzw. Schweinen abgestimmt, sie können jedoch in gleicher oder ähnlicher Zusammensetzung auch zur Aufzucht und Mast anderer Tiere verwendet werden.
a-Amylase-Inhibitionstest in vitro
Der a-Amylase-Inhibitionstest in vitro ermöglicht die Bestimmung der enzyminhibitorischen Aktivität einer Probe durch den Vergleich der Aktivität kommerziell erhältlicher a-Amylase aus Schweinepankreas in Gegenwart bzw. in Abwesenheit (sog. 100%-Wert) des Inhibitors. Als Substrat dient dabei lösliche Stärke; die Enzymaktivitätsbestimmung basiert auf der kolorimetrischen Bestimmung reduzierender Gruppen mittels Dinitrosalicylsäure.
Eine Amylase-Inhitor-Einheit (AIE) ist definiert als diejenige inhibitorische Aktivität, welche in einem definierten Testansatz eine vorgegebene amylolytische Aktivität um eine Einheit (Amylase-Einheit = AE) reduziert; die Amylase-Ein-heit ist dabei als diejenige Enzymaktivität definiert, welche unter vorgegebenen Bedingungen ein umol glucosidische Bindungen pro min spaltet und damit zur Bildung von einem umol reduzierender Gruppen führt.
10 (il einer Probelösung, die so verdünnt ist, dass sie in besagtem Aliquot 0,05-0,15 AIE enthält, werden mit 200 |il einer Lösung von a-Amylase aus Schweinepankreas (Kristallsuspension «Böhringer») in 20 ml Natriumglycerophosphat-Puffer, pH 6,9; 1 mM an CaCk, versetzt und für 10 min bei 37 0 C vorinkubiert. Die Amylase-Lösung ist auf eine Aktivität von 2,0-2,5 AE/ml einzustellen. Anschliessend wird die amylolytische Reaktion durch Zugabe von 200 |il einer 5%igen Lösung von Stärke («Merck 1257») in Natriumglycero-phosphat-Puffer, pH 6,9; 1 mM an CaCh, gestartet und nach einer Inkubationsdauer von 5 min bei 37 °C durch die Zugabe von 0,5 ml Dinitrosalicylsäure-Reagenz (S.P. Colowick + N.O. Kaplan, ed.: Meth. Enzymol. 1 [1955] 149) abgestoppt. Zur Farbentwicklung wird 5 min auf 100°C erhitzt, worauf man mit 2,5 ml H2O verdünnt und bei 540 nm gegen einen Reagenzienblank (ohne Enzym) photometriert.
Zur Berechnung der Enzymaktivitäten in Gegenwart bzw.
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Abwesenheit des Inhibitors werden Standards mit 1 und 2 p,mol Maltose in 400 ul Natriumglycerophosphat-Puffer angesetzt; aus der Extinktionsdifferenz der beiden Standards ergibt sich die Extinktion für 1 umol reduzierende Gruppen. Dieser Wert geht in bekannter Weise in die Berechnung der 5 Enzymaktivitäten (in Amylase-Einheiten) ein. Aus der Aktivitätsdifferenz von ungehemmtem und gehemmtem Ansatz ergibt sich unter Berücksichtigung der eingesetzten Menge an Inhibitor dessen spezifische Hemmaktivität, ausgedrückt in Amylase-Inhibitor-Einheiten pro Gramm (AIE/g). 10
Saccharase-Inhibitionstest in vitro
Der Saccharase-Inhibitionstest in vitro ermöglicht die Bestimmung der enzyminhibitorischen Aktivität einer Probe durch den Vergleich der Aktivität des solubilisierten intesti- 15 nalen Disaccharidasen-Komplexes in Gegenwart bzw. in Abwesenheit (sog. 100%-Wert) des Inhibitors. Als Substrat, welches die Spezifität des Inhibitionstestes bestimmt, dient dabei eine praktisch glucosefreie (< 100 ppm) Saccharose; die Enzymaktivitätsbestimmung basiert auf der kolorimetri- 20 sehen Bestimmung freigesetzter Glucose mittels Glucoseoxy-dase, Peroxydase und 2,2-Azino-di-[3-äthyl-benzthiazolin-sul-fonat(6)] ( = ABTS) als Chromogen.
Eine Saccharase-Inhibitor-Einheit (SIE) ist definiert als diejenige inhibitorische Aktivität, welche in einem definierten 25 Testansatz eine vorgegebene saccharolytische Aktivität um eine Einheit (Saccharase-Einheit = SE) reduziert; die Sac-charase-Einheit ist dabei als diejenige Enzymaktivität definiert, welche unter vorgegebenen Bedingungen ein (xmol Saccharose pro min spaltet und damit zur Freisetzung von je 1 30 (xmol Glucose, welche im Test bestimmt wird, und Fructose, welche im Test nicht erfasst wird, führt.
Der intestinale Disaccharidasen-Komplex wird aus Schweinedünndarm-Mucosa durch tryptische Verdauung, Fällung aus 66% Äthanol bei — 20 °C, Aufnehmen des Präci- 35 pitates in 100 mM Phosphat-Puffer, pH 7,0 und abschliessende Dialyse gegen denselben Puffer gewonnen.
10 (il einer Probelösung, die so verdünnt ist, dass die Extinktion des Testansatzes mindestens 10%, jedoch nicht mehr als 25% unter der des 100%-Wertes liegt, werden mit 100 40 Hl einer Verdünnung des intestinalen Disaccharidasen-Komplexes in 0,1 M Maleinat-Puffer, pH 6,25 versetzt und für 10 min bei 37 ° C vorinkubiert. Die Verdünnung des Disaccharidasen-Komplexes ist auf eine Aktivität von 0,05 SE/ml einzustellen. Anschliessend wird die saccharolytische Reaktion 45 durch Zugabe von 100 jj.1 einer 0,4 M Lösung von Saccharose («Serva 35579») in 0,1 M Maleinat-Puffer, pH 6,25 gestartet und nach einer Inkubationsdauer von 20 min bei 37 °C durch die Zugabe von 1 ml GOD/POD/ABTS-Reagenz (50 mg GOD Reinheitsgrad II «Böhringer» + 30 mg POD Reinheits- 50 grad II «Böhringer»+ 2 g ABTS «Böhringer» in 1000 ml 0,5 M Tris-Puffer, pH 7,0) abgestoppt. Zur Farbentwicklung wird 30 min bei 37 °C inkubiert, worauf man mit 2 ml Tris-Puffer verdünnt und bei 420 nm gegen einen Reagenzienblank (mit Enzym, jedoch ohne Saccharose) photometriert. 55
Die Berechnung der Hemmaktivität von Inhibitoren ist dadurch erschwert, dass schon geringfügige Änderungen im Testsystem, beispielsweise ein geringfügig von Bestimmung zu Bestimmung variierender 100%-Wert, von nicht mehr zu vernachlässigendem Einfiuss auf das Testergebnis sind. Man 60 umgeht diese Schwierigkeiten, indem man in jeder Bestimmung einen Standard mitlaufen lässt; als Standard dient die Verbindung der Formel I (Seite 2) mit m = 0 und n = 2, welche eine spezifische Hemmaktivität von 68 000 SIE/g aufweist und bei eingesetzten Mengen von 5 und 10 ng im Test zu 65 einer Hemmung von oben spezifizierter Grössenordnung führt. Bei Kenntnis der Differenz der Extinktionen bei 420 nm von 100%-Wert und durch Standard gehemmtem Ansatz lässt sich aus der Extinktionsdifferenz von 100%-Wert und durch die Probelösung gehemmtem Ansatz unter Berücksichtigung der eingesetzten Menge an Inhibitor in bekannter Weise dessen spezifische Hemmaktivität errechnen, ausgedrückt in Saccharase-Inhibitor-Einheit pro Gramm (SIE/g).
Hemmung der Glykoseabsorption In-vitro-Methode:
Die Hemmung der Glukoseabsorption durch die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen wurden in einer modifizierten Versuchsanordnung nach Crane und Mandelstam (Biochim. Biophys. Acta 45 [1960] 460-476) nachgewiesen.
Der obere Teil des Dünndarms von nüchternen männlichen Wistar-Ratten wird umgestülpt und in ca. 3 mm breite Ringe geschnitten. 10 dieser Ringe (~ 150 mg Feuchtgewicht werden 2 Minuten bei 37 ° C in 5 ml Krebs-Ringer-Bicarbo-nat-Puffer (pH 7,4) mit D-Glukose-I4C (U) (10 mg/ml, 0,2 uCi/ml) unter Zusatz der Wirkstoffe inkubiert. Die gewaschenen und abgetupften Darmringe werden gewogen, in 5 ml Digestin (Merck)/Isopropanol (1:1) gelöst und die in das Gewebe aufgenommene Radioaktivität im Flüssigkeitsszintil-lationszähler bestimmt. Alle Werte werden mit der als D-Mannitol-l-14C in das Gewebe aufgenommenen Radioaktivität korrigiert.
Ergebnisse:
Hemmungen der Glukoseabsorption in vitro durch einige ausgewählte Verbindungen (10 mg/ml):
Tabelle I
Nummer der Verbindung in den Herstellungsbeispielen
Hemmung*
Beispiel 1, 8
+
Beispiel 1, 7
+
Beispiel 1,9
+ +
Beispiel 1, 5
+ +
Beispiel 4,18
+ +
* Hemmung 25-50% des Kontrollwerts + Hemmung > 50% des Kontrollwerts + +
Die In-vivo-Wirksamkeit der Verbindung wurde an einigen Beispielen in der nachfolgend beschriebenen Versuchsanordnung geprüft.
Die orale Applikation von Stärke bzw. Saccharose bewirkt einen Anstieg des Blutzuckers bei Mensch und Tier unter der Voraussetzung, dass die Kohlenhydrate im Dünndarm enzy-matisch zu Monosacchariden abgebaut werden. Die Hemmung ihrer enzymatischen Hydrolyse durch Glucosidaseinhi-bitoren bewirkt einen verminderten Blutzuckeranstieg.
Um die Wirkung von Glucosidaseinhibitoren nachzuweisen, erhalten 6 nüchterne Ratten 1 g gekochte Stärke oder 2,5 g Saccharose/kg als wässrige Suspension bzw. als wässrige Lösung p.os (Stärke- bzw. Saccharose-Kontrolle). Eine gleiche Anzahl von Ratten erhält den Glucosidaseinhibitor in der angegebenen Dosis zusammen mit der gleichen Menge des betreffenden Kohlenhydrats. Weiteren sechs Ratten wird ein gleiches Volumen physiologischer Kochsalzlösung oral appliziert (Kontrolle). Die postprandiale Blutzuckerveränderung wird zu den angegebenen Zeiten nach Applikation des betreffenden Kohlenhydrats ± Glucosidaseinhibitor im Blut aus dem retroorbitalen Venenplexus nach der Methode von W.S. Hoffman (J. biol. Chem. 120, 51 [1937]) im Auto-Analyzer gemessen.
Dabei zeigte sich, dass die erfindungsgemässen Wirkstoffe hochwirksame Inhibitoren der Stärke- und Saccharosever-
641 813
14
dauung sind, die in niedrigen Dosen bereits hohe Wirksam- Tabelle II enthält die Ergebnisse des Stärkebelastungs-
keit und eine langanhaltende Wirkungsdauer aufweisen. tests, Tabelle III die des Saccharose-Belastungstest.
Tabelle II
BZ mg/dl ± S.D.
Dosis/kg p.os. 15 30 45 60 min
Nüchtern-Kontrolle
82 ±
12
72 +
10
102 ±
6,7
88
+
7,4
Stärke-Kontrolle
146 ±
19
144 ±
8,9
120 ±
7,9
118
+
6,9
Stärke + 10 mg 2
102 ±
103
73 ±
9,13
100 ±
6,53
108
±
9,3'
Stärke + 10 mg 20
87 ±
123
83 ±
133
99 ±
17l
111
+
5,6
Stärke + 10 mg 13
70 ±
8,33
40 ±
6,83
89 ±
9,03
100
+
4,63
Nüchtern-Kontrolle
60 ±
4,2
62 ±
3,4
Stärke-Kontrolle
131 ±
7,2
113 ±
9,2
Stärke + 0,78 mg 6
110 +
6,13
105 ±
10
Stärke + 0,65 mg 8
112 ±
9,92
109 ±
12
Stärke + 0,92 mg 3
89 ±
8,03
97 ±
13'
Stärke + 0,86 mg 1
93 ±
6,43
84 +
122
Stärke + 1,56 mg 4
99 ±
8,P
97 ±
10>
Stärke + 0,92 mg 7
121 ±
1,T
112 ±
4,3
1 P <0,05 2 P <0,01 3 P <0,001 gegen entsprechende Stärke-Kontrolle
25
Tabelle III
BZ mg/dl ± S.D.
Dosis/kg p.os. 15 30 45 60 min
Nüchtern-Kontrolle
61
±
13
65 ±
3,9
66
±
6,9
76
+
3,7
Saccharose-Kontrolle
113
±
6,5
116 ±
9,2
104
+
12
123
±
8,1
Saccharose + 10 mg 2
79
±
4,13
86 ±
103
74
+
7,23
71
±
153
Saccharose + 10 mg 20
83
±
203
85 ±
8,33
73
+
8,53
69
±
9,33
Saccharose + 10 mg 13
79
+
6,83
80 +
5,43
85
±
16'
86
±
2,03
Saccharose + 10 mg 15
80
±
6,13
83 ±
9,43
87
+
4,8!
94
+
133
Nüchtern-Kontrolle
60
±
4,6
64 ±
3,7
73
±
7,1
66
±
4,2
Saccharose-Kontrolle
128
+
8,0
133 ±
8,7
134
±
6,1
119
±
10
Saccharose + 0,78 mg 6
96
±
15
100 ±
3,43
106
±
182
117
±
6,5
Saccharose + 0,65 mg 8
112
±
3,1
114 ±
6,32
119
+
9,42
112
+
4,3
Saccharose + 0,92 mg'3
97
±
103
108 ±
4,23
112
±
152
111
±
11
Saccharose + 0,86 mg 1
103
±
6,43
110 ±
102
108
±
133
107
±
11
Saccharose + 1,56 mg 4
95
±
7,03
112 ±
5,53
104
+
6,73
115
±
7,0
Saccharose + 0,92 mg 7
110
+
3,43
118 ±
141
112
+
103
117
±
9,0
Nüchtern-Kontrolle
71
±
3,7
70 ±
5,3
77
±
5,5
78
±
7,3
Saccharose-Kontrolle
134
+
13
116 ±
20
125
+
8,6
112
±
15
Saccharose + 3,00 mg 9
85
±
4,83
83 ±
7,92
88
±
3,43
92
+
9,4»
Saccharose + 1,54 mg 22
80
±
3,73
79 ±
5,22
86
±
4,53
86
±
1P
1 P <0,005 2 P <0,01 3 P <0,001 gegen entsprechende Saccarose-Kontrolle
Zur Herstellung der Ausgangsverbindungen 55
OH OH
CHo0H
\£_0
"(° \_^")c30H
OH OH OH OH
OH
Man füllt eine Säule vom Durchmesser 1,5 cm mit 30 g (Feuchtgewicht) Dowex® 50 Wx 4, (H+) 200-400 mesh in 0,001 n HCl. Anschliessend pumpt man 500 ml Mischdesor-bat (400000 SIE/L, pH 2,5,60% Aceton), erhalten nach Bei-
65 spiel 10, Tabelle laufende Nr. 7 der DT-OS 2347782, in ca. 1 Stunde durch die Säule und wäscht anschliessend mit 500 ml 0,001 n HCl nach. Unter diesen Bedingungen wird nur spurenweise Aktivität eluiert. Daran anschliessend wurde mit
15
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0,0125 n HCl desorbiert, wobei die Leitfähigkeit oder der Brechungsindex des Säuleneluats registriert wurde. Ausserdem wurde der SIE-Gehalt des Eluats getestet. Die aktiven Fraktionen 74-100 wurden vereinigt und durch Zugabe von Amberlite IRA 410 OH- neutralisiert, dann eingeengt auf 5 5 ml, mit 5 ml Methanol digeriert und durch Eintropfen in 200 ml Aceton gefällt. Nach Waschen mit Aceton und Äther wurde im Vakuum getrocknet.
Ausbeute 1 g der Verbindung mit P + q = 2 mit 65 000 SIE/g. tu
Aus dem Durchlauf und den aktiven Vorfraktionen werden die Verbindungen mit p + q = 3 bis 8 Glucoseeinheiten gewonnen.
Dieses Verfahren der sauren Desorption ermöglicht also im Gegensatz zur alkalischen Desorption eine Fraktionierung is der einzelnen Aminozuckerderivate dieser Reihe.
Zur Trennung der isomeren Verbindungen mit drei Glucoseeinheiten wurden 10 g einer in Wasser gelösten Isomerenmischung auf eine mit Dowex® 50 Wx 4 (H+) gefüllte Säule mit Wasser gewaschen, bis das Eluat neutral war, und dann 20 mit 0,025 n Salzsäure eluiert. Fraktionen von jeweils 3 ml wurden aufgefangen und dünnschichtchromatographisch geprüft. Dünnschichtchromatographie wurde auf silanisierten
Kieselgelplatten (Merck, Deutschland) mit 100:60:40:2 Äthyl-acetat + Methanol + Wasser + 25% Ammoniak mit dreifacher Entwicklung durchgeführt. Die Verbindung mit p = 0 und q = 3 läuft eine grössere Distanz vom Ausgangsprodukt als die Verbindung mit p = 1 und q = 2. Die 6 g Isomeres mit p = 1 und q = 2 enthaltenden Fraktionen 215 bis 272 und die 600 mg Isomeres mit p = 0 und q = 3 enthaltenden Fraktionen 288 bis 294 wurden vereinigt, mit Amberlite IRA-410 (OH-) neutralisiert und eingeengt.
Die In-vitro-Saccharose-Hemmaktivität des durch dieses Verfahren isolierten Isomeren mit p = 0 und q = 3 ist 19000 SIE/g.
Die Herstellung weiterer Ausgangsverbindungen wird in den Beispielen 8,23; 8,24; 8,25; 9,26; 9,27 und 9,28 beschrieben.
Herstellungsbeispiele der neuen Aminozuckerderivate Beispiel 1
p-Nitrohenyl-0-{C}-(l-> 4)-0-a-D-Glcp(l->- 4)-ß-D-gluco-pyranosid
{C = 4,6-dideoxi-4-[l S-( 1,4,6/5)-4,5,6-trihydroxy-3-hydroxymethyl-cyclohex-2-en-1 -ylamino]-a-D-glucopyra-nosyl
CH? OH CHt— CH^OH CH9OH
ho^VN.^W ^07^-0-<n>-N0:
Zu 40 ml absolutem Chinolin gibt man bei 0 0 C 5 g Drie-rit, 1,2 g p-Nitrophenol (8,6 mMol) und 1 Silberoxid (4,3 mMol) und rührt die Mischung 30 Minuten unter Feuchtig-keitsausschluss. Dann gibt man 10 g Verbindung 26 aus Beispiel 9 hinzu und lässt die Mischung unter kräftigem Rühren langsam auf Raumtemperatur kommen.
Man rührt weitere 12 h bei Raumtemperatur, versetzt das Reaktionsgemisch mit 300 ml Chloroform und trennt den unlöslichen Rückstand ab. Die Chloroformlösung wird unter Eiskühlung zuerst mit 5%iger Salzsäure, dann mit Sodalösung und schliesslich mit Wasser gewaschen und anschliessend getrocknet. Den Rückstand gibt man zu einer Lösung von 400 mg Natrium in 100 ml absolutem Methanol, man rührt zwei Stunden bei Raumtemperatur.
Anschliessend verdünnt man mit 100 ml Wasser, neutralisiert mit schwach saurem Ionenaustauscher (H+-Form), trennt den Austauscher ab und bringt die Lösung am Rotationsverdampfer zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in wenig Dimethylformamid/Wasser auf und gibt ihn auf eine mit Cellulose (Avicel, Merck) gefüllte Säule (Länge: 70 cm; 0:2,6 cm).
Man eluiert mit Butanol, das mit Wasser gesättigt ist, und prüft die einzelnen Fraktionen dünnschichtchromatographisch. Man erhält 3 g an nicht kristalliner Verbindung 1 mit dem Drehwert aD = 88,8° (H2O; c= 1%).
Zur weiteren Charakterisierung wird eine kleine Menge der Verbindung in Acetanhydrid/Pyridin bei Raumtemperatur acetyliert und von dem erhaltenen Dodekaacetat der Verbindung 1 ein Massenspektrum aufgenommen.
Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht: 1270 « (C55H62N2O32).
Auf analogem Wege wurden hergestellt: 2 Phenyl-0-{C}-(l->- 4)-0-a-D-Glcp(l->- 4)-ß-D-glucopy-ranosid
35
40
CHoOH CH* CH,0H CH?.OH
ccd= 101,6° (H20;c = i/o
)H OH OH OH OH
Massenspektrum der acetylierten Verbindung, H1- und C13-NMR Spektren wurden gemessen.
3 m-Hydroxyphenyl-0-{C}-(l->- 4)-0-a-D-Glcp(l-4)-ß-D-glucopyranosid
CH, OH CH, CH2 OH CH2 OH -o -7—0 ^7—0 H0-( >N-< V0-( )-0-( V-0-/Q)
HO" OH OH OH OH OH OH OH OH
(Als Ausgangsprodukt wurde O-Acetylresorcin eingesetzt) Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acety-
<xD = 71,0° (H2O; c = 1%) lierten Verbindung: 1283 (C57H73NO32)
641 813
16
4 m-Carbomethoxyphenyl-0-(C}-(l->- 4)-0-a-D-Glcp (1-4)-ß-D-glucopyranosid chj oh ch3 chjoh^ ch20h^
H0 \/ N~\ y°"\ )"0\
HO OH OH OH OH OH ÖH OH c00ch3
aD = 71,o° (H2 0; c = l£)
Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acety- 5 m-Carboxyphenyl-0-{C}-(l->- 4)-0-ct-D-Glcp (1-
lierten Verbindung: 1283 (C57H73NO32) 4)-ß-D-glucopyranosid
CH,OH CH3 CH20H CH20H
OH OH OH OH OH OH OH
COOH
5 wurde dargestellt durch Verseifen von 4 mit 10%iger 6 p-Carbomethoxyphenyl-0-{C}-(l->- 4)-0-a-D-Glcp (1-
Natronlauge bei Raumtemperatur. 25 4)-ß-D-glucopyranosid aD = 91,7° (H2O; c= 1%)
ch2oh ch3
U N-i
CH,OH CH,OH
H0V_/-h1^0"Q"°Ö'0"<0^C00CH5
HO^ OH OH OH OH OH OH OH
Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acety- 35 7 p-Carboxyphenyl-0-{C}-(l-> 4)-0-a-D-Glcp (1-lierten Verbindung: 1283 (C57H73NO32) 4)-ß-D-glucopyranosid ch2oh ch3 ch2 oh ch2oh ho oh oh oh oh oh oh oh
COOH
' 7 wurde dargestellt durch Verseifen von 6 mit 10%iger Natronlauge bei Raumtemperatur.
<xd = 85,9° (H2O; c= 1%)
8 p-Hydroxyphenyl-0-{C-(l->- 4)-0-a-D-Glcp61^4)-ß-D-glucopyranosid ch2oh ch3 ch2oh ch2oh VU v-o V-0 S—0 hoV Vn-/ V°-\ )-°-< vo ho oh ÖH òh oh oh oh ^oh
(Als Ausgangsprodukt wurde O-Benzoylhydrochinon ein- 9 p-tert.-Butylphenyl-0-{C.}-(l^ 4)-0-a-D-Glcp (1-
gesetzt) Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der 4)-ß-D-glucopyranosid actylierten Verbindung: 1283 (C57H73NO32) 60
ch2 oh ch3 ch2 oh ch2 oh
H0Wh ho oh oh oh oh oh oh oh
17
641 813
Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acety- 10 Diäthylstilbostrol-4'-[0-jC}-(l-v 44)-0-a-D-Glcp (1-
lierten Verbindung: 1281 (C59H79NO30) 4)-ß-D-glucopyranosid]
Die Verbindung wurde nach Acetylierung massenspektro- 11 Naringenindihydrochalcon-2'-ß-glucopyranosid-4'- [O-
metrisch charakterisiert. {C}-(1— 4)-0-a-D-Glcp(l— 4) -ß-D-glucopyranosid]
ch,0h ch3 chz0h ch20h
-0 V-0 /—ri
°{y°\j-°-€?c°-cìi* ~ca* -€^oh
: oh oh oh oh oh
(Als Ausgangsprodukt wurde Phlorrhizin eingesetzt) aeHwNChi (1064,0)
ber.: C51,9 H 6,2 N 1,3 0 40,6 gef.: C 51,6 H 7,1 N 0,8 0 38,5
12 p-Nitrophenyl-0-{4,6-dideoxi-4-[l S-(l,4,6/5)-4,5,6-trih-ydroxi-3-hydroximethyl-4-a-D-glucopyranosyl-( 1 -* 4)-cyclo-hex-2-en-1 -ylamino]-a-D-gluco-pyranosyl}-( 1-»- 4)-0-a-D-Glcp 30 (l-»-4)-ß-D-glucopyranosid cha oh ch2 oh oh* oh oh oh oh oh ûh oh oh oh
Das Produkt wurde durch ein C13-NMR-Spektrum und 13 4-Formyl-phenyl-0-{C}-(l->- 4)-0-ct-D-Glcp (1-
ein Massenspektrum der acetylierten Verbindung charakteri- 4)-ß-D-glucopyranosid siert.
ho chpoh ch, ch2oh chpoh
- -nh-Q-o-Q-o-Q-o-(3-cho ho oh oh oh 0^ oh oh oh
Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acety- 14 4-(ß-Cyanoäthenyl)-phenyl-0-jC}-(l-> 4)-0-a-D-Glcp
Herten Verbindung: 1253 (C56H71NO31) 55 (!->■ 4)-ß-D-glucopyranosid ch2oh ch3 ch2oh ch2oh ho ho oh h ho oh ohoh ohoh
-ch=ch-cn
Molgewicht der acetylierten Verbindung: 1276 (C58HnN203o)
15 4-Cyclohexyl-phenyl-0-{C}-(l->- 4)-0-a-D-Glcp (1 4)-ß-D-glucopyranosid
641 813
18
ch20h ch3 ch2oh ch2oh h0-< »-nh-?" vo-i^^-o-z^-o ho' oh ho òh oh oh oh oh
-nJ V
16 3-(ß-Cyanoäthenyl)-phenyl-0-{C}-(l->- 4)-0-a- D-Glcp(l->- 4)-ß-D-glucopyranosid
CHpOH
>-NH-
HO
/
chooh chooh
-0-
v
-0-
-o-/^
OH ÓH OH OH OH OH OH
:h=ch-cn
Analog Herstellungsbeispiel 1
3-Dimethylamino-phenyl-0-{C}-(l->- 4)-0-a-D-Glcp (1-4)-ß-D-glucopyranosid
17
ch, oh ch, ch2 oh ch2 oh i^_\ </—o v-o v-0 ho-/ Vnh-
oh —oh
N(CH3)Ä
«d-73,22° (H20,c 1%) 4-Dimethylaminosulfonyl-phenyl-0-{C}-(l-» 4)-0-a-D-
Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acety- GIcp (1-t- 4)-ß-D-glucopyranosid Herten Verbindung: 1268 (C37H76N2O30). 35
18
ch2oh ch3 _ ch2 oh CH20H ho-^VNH -0
oh —oh so2n(ch3)2
aD = 85,40 (H2O; c = 1%) 45 4-Benzoyl-phenyl-0-{C}-(l->- 4)-0-a-D-Glcp (1-* 4)-ß-D-
Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acety- glucopyranosid Herten Verbindung: 1332 (C57H76N2O32S).
ch, oh ch. chooh ch20h
22
oh oh
«d —75,46° (H2O; c — 1%) Beispiel 2
Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acety- Phenyl-0-{C}-(l-> 4)-0-a-D-Glcp (l->- 4)-ß-D-glucopyra-
lierten Verbindung: 1329 (C62H7sN03i). 60 nosid ch2oh ch3 ch2oh ch2oh
î£KK>0>
h0-( >1
W i- _ _ v oh oh oh oh oh oh oh oh
19
641 813
Zu einer Lösung von 3,2 g (34 mMol) Phenol und 1,08 (19,3 mMol) KOH in 14 ml H2O gab man bei Raumtemperatur 8,8 g (7,3 mMol) der Verbindung 26 aus Beispiel 9 in 22 ml Aceton. Man rührte über Nacht und verdünnte anschliessend mit 50 ml Benzol. Man trennte die organische Phase ab und engte sie am Rotationsverdampfer ein. Den Rückstand nahm man in 200 ml Benzol auf und schüttelte die Benzollösung zunächst mit 20 ml Wasser, dann mit 40 ml 2 n NaOH und schliesslich 3mal mit je 80 ml Wasser aus. Die Benzolphase wurde getrocknet, filtriert und eingeengt. Rückstand: 6,4 g.
Der Rückstand wurde über Nacht in einer Lösung von 50 mg Na in 50 ml MeOH gerührt. Dann wurde mit Wasser verdünnt und mit Amberlite IRC 50 (H+-Form) neutralisiert. Nach Filtration wurde die Lösung am Rotationsverdampfer zur Trockne gebracht. Rückstand: 3,2 g.
Der Rückstand wurde auf eine mit Cellulose (Merck: «Avicel») gefüllte Säule (50 cm lang, 0: 2,4 cm) aufgetragen.
Als Elutionsmittel wurde mit Wasser gesättigtes Butanol verwendet. Die Tropfgeschwindigkeit betrug 15 Tropfen/ min; es wurden Fraktionen von je 400 Tropfen gesammelt. Die Fraktionen 36-57 lieferten 1,5 g an nicht kristallinem 2. Auf analogem Wege wurde hergestellt)
Phenyl-0-{C}-(l-v 4)-ß-D-glucopyranosid
13
20
Das Produkt wurde durch ein Protonenresonanzspektrum bei 220 MHz, ein nC-NMR-Spektrum und ein Massenspektrum der acetylierten Verbindung charakterisiert.
Beispiel 3
Methyl-0-{C}-(l-nosid
4)-0-a-D-Glcp (!->■ 4)-ß-D-glucopyra-
14
chz0h ch3 ch20h ch2 oh
-£>ΣKH>*
oh oh oh oh oh oh oh oh
1,3 g gelbes Quecksilber-II-oxid, 0,1 g Quecksilber-II-bro-mid und 2,0 g Drierit werden in 20 ml absolutem Methanol und 20 ml reinem Chloroform eine halbe Stunde bei Raum- 35 temperatur gerührt. Anschliessend gibt man 3,0 g der Verbindung 26 aus Beispiel 9 hinzu und rührt über Nacht. Man saugt den unlöslichen Rückstand ab und bringt das Filtrat am Rotationsverdampfer zur Trockne. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, die Lösung wird erneut durch Fil- 40 tration geklärt und dann wieder eingeengt.
Der Rückstand wird über Nacht mit 75 ml einer 0,l%igen Lösung von Natriummethanolat in Methanol bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend verdünnt man mit Wasser auf 400 ml und neutralisiert mit schwach saurem Ionenaustau- 45
scher (H+-Form). Man entfernt das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer und trägt den Rückstand auf eine mit Cellulose («Avicel», Merck) gefüllte Säule (Länge: 70 cm; 0: 2,4 cm) auf. Eluiert wird mit Butanol/Äthanol/Wasser 3:1:1.
Es werden Fraktionen von ca. 8 ml aufgefangen und die einzelnen Fraktionen dünnschichtchromatographisch geprüft. Die Fraktionen 60-92 enthalten 500 mg der Verbindung 14.
Nach Acetylierung mit Acetanhydrid/Pyridin wurde von der Verbindung ein Massenspektrum gemessen. Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht: 1163 (C5OH69NO3O). Auf analogem Wege wurde hergestellt:
Äthyl-0-{C}-( !-► 4)-ß-D-glucopyranosid
ho ch2 oh chj chgoh
°~°~c2
oh oh oh oh oh oh
Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der ace-trylierten Verbindung; 889 (C39H55NO22)
Beispiel 4
55 n-Butyl-0-{C}-(l-<- 4)-0-a-D-Glcp(l-> 4) -ß-D-glucopyra-nosid chs, oh ch,oh
16
0-CH2-CH2-CH2-CH3
Aus einem Gemisch von 40 ml Nitromethan und 40 ml Benzol werden 20 ml Flüssigkeit unter Feuchtigkeitsaus-schluss abdestilliert. Nach dem Abkühlen gibt man 1 ml n-Butanol und 1 g Drierit hinzu und rührt 30 Minuten bei 40° C.
65 Dann gibt man 0,5 g Quecksilber-II-cyanid und 2,4 g der Verbindung 26 aus Beispiel 9 hinzu und erwärmt weitere 24 Stunden auf 40 bis 50 °C. Anschliessend verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Benzol, wäscht die Benzollösung zunächst
641 813
20
mit Wasser, dann mit einer Natriumbicarbonatlösung und schliesslich wieder mit Wasser.
Nach dem Trocknen wird die Lösung am Rotationsverdampfer zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird mit 50 ml einer 0,l%igen Lösung von Natriummethanolat in Methanol 5 über Nacht bei Raumtemperatur entacetyliert. Man verdünnt mit Wasser und neutralisiert mit schwach saurem Ionenaustauscher. Die Lösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand auf eine mit Cellulose gefüllte Säule aufgetragen. 10
Es wird mit Butanol, das mit Wasser gesättigt ist, eluiert. Die einzelnen Fraktionen werden dünnschichtchromatogra-phisch geprüft. Man erhält 500 mg an nicht kristalliner Verbindung 16. Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten Verbindung: 1205 (C53H75NO30). Auf analogem Wege wurden hergestellt: n-0ktyl-0-{C}-(l->- 4)-0-a-D-Glcp(l-> 4) -ß-D-glucopyra-nosid
17
CH20H CHj CH20H ho-7^-n-7~ vo-^Vo-ch2-(ch2)6-ch3
HO CH OH OH OH OH OH OH
n-Hexadexcyl-0-{C}-(l->- 4)-0-a-D-Glcp(l-i- 4)-ß-D-glu- 20 copyranosid
18
CH,0H CH3 CHoOH CH20H >-0 7—0 >-0 HO-/ Vn-/ V0-/ VOV V0-CH2-(CH2)14-CH3
HO CH OH OH OH OH OH 0H
Benzyl-0-{C}-(l-+ 4)-0-a-D-Glcp(l-» 4)-ß-D-glucopyra-nosid
19
CH, OH CH3 CH20H CH2 OH
-2 ^_o >2_ 0 .2
H0-<^V N"\ /"° \ \ )~°~CH2
OH OH OH OH ÖH OH OH 011
Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acety- Benzyl-0-jC}-(l-» 4)-ß-D-glucopyranosid lierten Verbindung: 1239 (C56H73NO30).
20
CH2 OH CH3 CH2 0H HO -0-CH2
0H
Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acety- Beispiel 5 lierten Verbindung: 951 (C44H57NO22). Methyl-0-{C}-(l->- 4)-a-D-glucopyranosid
CH2 0H
ch3 ch2 oh
21
h0£>nhÖ-°-Q-0CH'
HO OH OH OH OH OH
1 g 0-{C}-(l->- 4)-a-D-Glcp(l-<- 4)-D-glucopyranose wurde in 100 ml absolutem Methanol und 2 ml konzentrierter Schwefelsäure 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit 100 ml Wasser verdünnt und die Lösung wurde mit NaCCb neutralisiert. Es wurde filtriert und das Filtrat am Rotations Verdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in wenig Wasser gelöst und auf eine mit stark saurem Ionenaustauscher gefüllte Säule (Dowex 50 WX4, H+-Form) 65 aufgetragen. Es wurde zunächst mit Wasser und dann mit 0,025 n HCl eluiert. Die einzelnen Fraktionen wurden dünn-schichtchromatographisch überprüft. Die Fraktionen 44-60 lieferten 360 mg 21.
21
641 813
Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten Verbindung: 875 (C38H53NO22).
Die oc-Konfiguration des Glykosids wird durch ein Proto-nenresonanzspektrum bei 100 MHz bewiesen.
Beispiel 6
Methyl-0-{C}-(l-
4)-a-D-glucopyranosid
21
ch2oh ch3 ck2oh )a v~ 0 >-0 h0-( vn-( )-o-< voch,
>_/ H 3—/
ho oh oh oh oh oh
1 g 0-{C}-(l—>- 4)-D-glucopyranose wurden in 100 ml 1% stark saurem Ionenaustauscher gefüllte Säule (Dowex 50
methanolischer Salzsäure 24 h auf 60° C erwärmt. Anschlies- 15 WX4, H+-Form) aufgetragen. Es wurde weiter verfahren wie send wurde die Lösung am Rotationsverdampfer zur Trockne unter Beispiel 5 beschrieben. Ausbeute: 500 mg 21.
gebracht.
Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, dann Beispiel 7
wurde die Lösung mit basischen Ionenaustauscher (OHe- D-Sorbit-4-[0-(C}-(l-> 4)-a-D-glucopyranosid]
Form) neutralisiert. Die wässrige Lösung wurde auf eine mit 20
CH20H
22
CH3 CH2 OH H0""0H ÓH DH ÖH OH
CH2 oh h-ç-oh HO-Ç-H *ÏM? h-c-oh Òli» oh
1 g 0-{C}-(l—> 4)-0-a-D-Glcp-(l->-4)-D-glucopyranose wurde in 50 ml destilliertem Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit l%iger Natronlauge auf pH 10 eingestellt. Dann gab man 100 mg NaBH4 hinzu und liess 48 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Man neutralisierte mit schwach saurem Ionenaustauscher und trug die wässrige Lösung auf eine mit stark saurem Ionenaustauscher (Dowex WX4, H+-Form) gefüllte Säule auf. Man eluierte zunächst mit Wasser und dann mit 0,05 n Salzsäure. Es wurden 370 mg 22 erhalten.
ctD = 96,8° (H2O; c= 1%)
Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten Verbindung: 1235 (C53H73NO32).
35 Beispiel 8 (Herstellung von Ausgangsstoffen)
Trideca-0-acetyl-0-jC}-( 1 -»■ 4)-0-a-D-Glcp- (1-* 4)-D-glucopyranose
40
23
CH,0Ac CH3 CH, OAc CH20Ac
)-OAc Ac = OAc OAc OAc OAc OAc OAc OAc irCH*
0
3,8 g 0-{C}-(l->- 4)-0-a-D-Glcp-(l~* 4)-D-glucopyranose wurden 48 Stunden in 50 ml Acetanhydrid und 50 ml Pyridin bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen, die Chloroformlösung wurde dreimal mit Wasser ausgeschüttelt und mit Na2SC>4 getrocknet. Nach Entfernen
50 des Lösungsmittels wurden 6,2 g an nicht kristallinem 23 erhalten.
Das massenspektrometrisch ermittelte Molgewicht der Verbindung ist 1191 (CsiHssNCbi).
Analog wurden hergestellt: 55 Deca-0-ACetyl-0-{C}-(l-> 4)-D-glucopyranose
24
CHa OAc CH3 CH2 OAc OAc OAc OAc OAc OAc OAc
Hexadeca-0-acetyl-0-{4,6-dideoxi-4-[ 1 S-( 1,4,6/5)-4,5,6-trihydroxi-3-hydroximethyl-4-0-a-D-glucopyranosyl-
(l->- 4)-cyclohex-2-en-l-ylamino]-a-D-glucopyranosyl}- (1-4)-0-a-D-Glcp(l—>- 4)-D-glucopyranose
641 813
22
22
CH,OAc CHoOAc CH3 CHa OAc CH20Ac
•o y~o ^y—o
Ac0-( / VîM V0-< V-0-( >-0Ac Ac=-C-CH3
OAc OAc OAc OAc OAc OAc
AcOAc OAc
Beispiel 9 (Herstellung von Ausgangsstoffen) Dodeca-0-acetyl-0-{C}-( l-> 4)-0-a-D-Glcp- (1-glucopyranosylbromid
4)-a-D- io
26
CHa OAc CK3 AcO
CH2 OAc CH2 OAc
-Br Ac= —C—CH3
h
OÄc OAc ÖAc ÒAc OAc OAcOAc OAc ^
5 g 23 wurden in 15 ml Eisessig gelöst. Man gab zu der eisgekühlten Lösung 10 ml einer gesättigten Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig. Dann wurde die Mischung 1 Stunde unter Eisbad-Kühlung gerührt. Man verdünnte anschliessend mit Chloroform und schüttelte die Chloroformlösung solange mit Eiswasser aus, bis das Waschwasser neutral war.
Die Chloroformlösung wurde mit NaîSCU, getrocknet, filtriert und eingedampft. Ausbeute: 4,6 g 26.
Das nicht kristalline Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung zur Glykosiddarstellung verwendet.
Auf analogem Wege wurden hergestellt: Nona-0-acetyl-0-{C}-(l->- 4)-a-D-glucopyrenosylbromid
27
CH2 OAc yn3
CH2 OAc
' 0
Ac=
'OAc
OAc
-C-CH, 0
Pentadeca-0-acetyl-0-{4,6-dideoxi-4-[lS-(l,4,6/5) (1-»- 4)-cyclohex-2-en-l-ylamino]-a-D-glucopyranosyl}-
-4,5,6-trihydroxy-3-hydroxymethyl-4-0-<x-D-glycopyranosyl- (l->- 4)-0-cc-D-Glcp(l->- 4)-cc-D-glucopyranosylbromid
40
23
CH, OAc CH20Ac CH3 CHZ OAc CH20Ac n!_o 'y=rx yo >~o S--o
AcO-^
OAc OAc OAp OAcOAc OAc OAc OAcOAc OAc
Br
Beispiel 10
Phenyl-0-{C}-(l-s- 4)-0-a-D-Glcp(l-<- 4) -ß-D-thiogluco- so pyranosid
32
ch2oh ch3 ch20h ch2oh OH oh oh oh oh oh oh oh
In eine eiskalte Lösung von 0,264 g (2 mMol) Natrium-thiophenolat in 10 ml absolutem Dimethylformamid gibt man 2,424 g Verbindung 26 aus Beispiel 9 und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluss. Es wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in Chloroform/Wasser aufgenommen, getrennt, die Chloroformphase 2 x mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird 1
60
Stunde im Eisbad mit einer Lösung von 100 mg Natrium in 25 ml absolutem Methanol verrührt, die erhaltene Suspension wird mit absolutem Eisessig neutral gestellt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man nimmt den Rückstand in o5 wenig Dimethylformamid/Wasser/Butanol auf und gibt ihn auf eine mit Cellulose (Avicel, Merck) gefüllte Säule (Länge: 65 cm; 0:3 cm). Man eluiert mit Butanol, das mit Wasser gesättigt ist, und prüft die einzelnen Fraktionen dünnschicht-
23 641813
chromatographisch. Man erhält 670 mg nicht kristalliner Ver- Analog wurden hergestellt:
bindung 32 mit dem Drehwert aD= 106,7° (H2O; C= 1%). 2-Aminophenyl-0-{C}-(l->- 4)-0-a-D-Glcp(l->- 4)-ß-D-
Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acety- thioglucopyranosid lierten Verbindung: 1241 (C55H71NO29S).
5
CH20H CHj ch2oh ch2oh 33 HO-^^-NH-^" ^Q-O-Ç ^
oh oh oh oh oh oh oh oh nh2
aD = 71,7° (H2O; c = 1%) 2-Benzthiazolyl-0-{C}-( 1-»- 4)-0- a-D-Glcp(l- 4)-ß-D-
Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acety- 15 thioglucopyranosid lierten Verbindung: 1298 (C57H74N2O30S).
&
25
; 0 = '°/o) Benzyl-0-{C}-(l-> 4)-ß-D-thioglucopyranosid
Das Massenspektrum der acetylierten Verbindung wurde gemessen.
ch20h ch3 ch2oh ch2oh oh oh oh oh oh oh oh oh
Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acety- 40 36 4-Phenoxy-phenyl-0-{C}-(l-<- 4)-0-a-D-Glcp (1-lierten Verbindung: 1255 (C56H73NO29S). 4)-ß-D-thioglucopyranosid
CH20H CH3 CHpOH CH20H HO-/S-NH-r °)-0-C°)-S- -0-// W
HO OH HO OH OH OH OH OH
Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acety- 37 4-Aminophenyl-0-{C}-(l->- 4)-0-cc-D-Glcp (1-»- 4)-ß-D-
lierten Verbindung: 1333 (C61H75NO30S), ao 107,5° (c = 1%; 55 thioglucopyranosid H2O)
chooh ch3 ch20h qh20h h0-< >-nh-^ V°"( ! ~S~ "nhî
HO OH HO OH OH OH OH OH
38 Indolyl-3-0-{C}-(l->- 4)-0-a-D- Glcp(l- 4)-ß-D-thio-glucopyranosid
641 813
24
ch2oh ch2oh
-o/ Vs-t ^
k >-< w ho oh ho oh oh oh oh oh h
aD = 114,3° (H2O ; c = 1%) 39 4-Carboxymethyl-phenyl-0-{C}-(l->- 4)-0-a-D-Glcp(l^ 4)-ß-D-thioglucopyranosid
10
ch20h ch2oh
CHpOH CH3 HO OH HO OH OH OH OH OH
_s_/ \\_ch2-cooh
Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acety- 40 Pyridyl-4-0-{C}-(l->- 4)-0-a-D-Glcp(l->- 4)-ß-D-thio-
lierten Verbindung: 1299 (C57H73NO31S) glucopyranosid aD = 101,3° (H2O; c = 1%)
25
CH3 CHpOH CH20H
-nh^-°-Q-0-
OH OH OH OH OH ÓH OH
Beispiel 11
Ô-{C}-(1-* 4)-0-cc-D-Glcp(l->- 4)-l-Thio-D-glucopyranose
12
ch2 oh ch^ via -ho-^^vnh-/- v-o-
ofi"^oh oh oh oh oh oh oh
45
A. In eine Suspension von 1,56 g (20 mMol) Thioharnstoff in 20 ml Aceton gibt man 24,24 g (20 mMol) Verbindung 26 aus Beispiel 9 und rührt 15 Min. unter Rückfluss und Feuch-tigkeitsausschluss. Es wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wird zur weiteren Umsetzung verwendet.
B. In eine 85 °C heisse Lösung von 3,41 g (17,9 mMol) Natriumpyrosulfit in 20 ml Wasser gibt man 25,76 g (20 mMol) Dodeca-0-Acetyl-0-{C}-(l->- 4)-ß-D-glucopyranosyl-isothiuroniumbromid und 30 ml Tetrachlorkohlenstoff und rührt 10 Min. bei 85 °C. Nach dem Abkühlen wird mit Chloroform verdünnt, getrennt, die Chloroformphase 2 x mit Eiswasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man nimmt den Rückstand in wenig Chloroform auf und gibt ihn auf eine mit Kieselgel 60 (Merck) gefüllte Säule (Länge: 90 cm; 0: 4 cm). Man eluiert mit Chloroform/Essigester 2:1
60
und prüft die einzelnen Fraktionen dünnschichtchromatogra-phisch. Man erhält 10,6 g nicht kristalline Verbindung. Bruttoformel: C49H67NO29S Massenspektrum: m/e= 1131 (entspricht M-H2S). DC: fertigplatten Kieselgel 60 F 254 (Merck)
Laufmittel: Chloroform/Essigester 1:2 Rfrei = 0,854 (relativ zu Verbindung 26 aus Beispiel 9 Rf= 1,0)
Zur Entacetylierung wird 2 Stunden im Eisbad mit einer Lösung von 1 g Natrium in 250 ml absolutem Methanol verrührt, die erhaltene Suspension wird mit 100 ml Wasser versetzt und mit schwach saurem Ionenaustauscher, Amberlite IRC 50 (Serva) neutral gestellt, filtriert und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in wenig Wasser und gefriertrocknet. Man erhält 6 g nicht kristalliner Verbindung mit dem Drehwert aD= + 125,0° (H2O; c = 1%)

Claims (9)

  1. 641 813
    ?
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Aminozuckerderi-vaten der Formel (II)
    /CHgOH \
    » ('Vr\
    choh ch^oh
    • ch,oh ri* /W2un \
    h 'oFi oh ^ ofi oh
    II
    in der n, m unabhängig voneinander für eine Ziffer von 0 bis sehen Rest steht, der substituiert sein kann, dadurch gekenn-
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    dass die Umsetzung der Verbindungen der Formel VI in 15 Gegenwart von Säurebindern erfolgt.
  3. 3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass in Verbindungen der Formel VI der Substituent Y für Chlor oder Brom steht.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 20 dass in Verbindungen der Formel VIII der Substituent R2 für Methyl oder t-Butyl steht.
  5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formel VII als
    Na- oder K-Salze eingesetzt werden. 25
  6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Aminozuckerderivate der Formel (II), in der X eine -OR, -SH oder -SR-Gruppe bezeichnet, in der R für einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, der durch 1 bis 5 Hydroxy- oder Ci-C4-Alkoxygruppen substitu- 30 iert sein kann, einen gegebenenfalls durch 1 bis 3 Ci-Ct-Alkyl-, OH-, Ci-C4-Alkoxy-, Amino-, Ci-C-t-Alkyl-amino-, Ci-C-t-Dialkylamino-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Nitro-, Glucopyranyl-, Benzoyl-, p-Hydroxyphenyläthyl-carbonyl-, Ci-Gt-Alkylaminosulfonyl-, Ci-C4-Dialkylamino- 35 sulfonyl-Reste oder einen Rest
    -C=C-^^>-OH
    SH5 ~
    substituierten Phenylrest; einen Benzylrest oder 2-Benzthia-zolyl-Rest; steht und n und m in Anspruch 1 definiert sind, herstellt.
  7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Aminozuckerderivate der Formel III
    ck2oh ch3
    ch-oh
    Ho-
    -x (hd
    N-( )-0
    oh oh oh oh oh oh worin X in Anspruch 1 definiert ist, herstellt.
  8. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Aminozuckerderivate der Formel IV
    ch-oh ch ho ch,oh ch-oh oh oh oh oh worin X in Anspruch 1 definiert ist, herstellt.
    8 stehen und der Wert der Summe n + m 0 bis 8 ist, X eine zeichnet, dass man
    Gruppe -OR, -SH oder -SR bezeichnet, in der R für einen a) Verbindungen der Formel VI
    Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heteroeyeli-15
    Ac
    CH^OAc OAc OAc
    CH2QAc m
    oac
    (VI)
    in der m und n unabhängig voneinander für eine Ziffer von 0 bis 8 stehen und die Summe n + m Werte von 0 bis 8 besitzt, Ac einen Rest
    -c-r"
    bezeichnet, in dem R" für einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest steht, und R' Wasserstoff oder den oben definierten Rest Ac 30 bezeichnet, und Y für Halogen steht, oder b) Orthoester der Formel (VIII)
    , ch,OAc
    Ac l 0
    ch,OAc
    \ / / a
    OAc OAc OA'c ch2oac
    OAc OAcOAc
    » -i-°vHo'2 <viii)
    OAc OAc in der Ac, m, n, R' und R" die oben angegebene Bedeutung 45 Phenyl bedeutet, oder besitzen, und R2 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder c) Verbindungen der Formel XI
    -OAc
    (xi)
    in der m, n, Ac und R' die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder d) Verbindungen der Formel (I) 60
    chgoh c 0-/=V.N^ O^ohhO
    CH, OH
    641 813
    in der P und q für eine Ziffer von 0 bis 8 stehen und die Summe P + q einen Wert von 1 bis 8 besitzt, mit Verbindungen der Formel (VII)
    H-X
    (VII)
    in der X eine Gruppe -OR, -SH oder -SR bezeichnet, in der R für einen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Rest steht, der substituiert sein kann, oder deren Salzen, in denen H durch ein Metall ersetzt ist, umsetzt,,u anschliessend bei den Reaktionsprodukten von den Ausgangsmaterialien der Formeln VI, VIII und XI die Ac-Schutz-gruppen entfernt, und die Aminozuckerderivate isoliert.
  9. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Aminozuckerderivate der Formel V
    ch-oh ch-oh ch w», ch2oh ch-oh oh oh oh oh oh oh oh oh oh oh
    (v)
    worin X in Anspruch 1 definiert ist, herstellt.
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