CH641958A5 - Suppositorium und verfahren zu dessen herstellung. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Suppositorium, das als hauptsächliche Wirkstoffkomponente einen 1:1 -Komplex von Sulfamethoxazol und Trimethoprim enthält, die im nachstehenden mit SMX bzw. TMP bezeichnet werden, und auf ein Verfahren zu dessen Herstellung.

Eine durch Mischen von SMX und TMP hergestellte pharmazeutische Zubereitung ist als antimikrobielles Mittel mit hervorragender synergistischer Wirkung bekannt und beispielsweise in der US-PS 3 341 541 beschrieben. Diese Zubereitung nimmt im Gebiet der Behandlung besonderer, durch pathogene, gegen andere synthetische bakterizide Mittel und Antibiotika beständige Bakterien erzeugter Infektionskrankheiten immer noch einen wichtigen Standpunkt ein. Obwohl sie ein altbekanntes Mittel darstellt, ist sie im Gebiet der Chemotherapie immer noch von unersetzbarer Bedeutung.

Die in der genannten US-PS beschriebene Zubereitung verlangt jedoch eine hohe Dosierung von beispielsweise 800 mg SMX +160 mg TMP pro Tag, wodurch orale Verabreichung schwierig ist, und der Magen oder Zwölffingerdarm, durch welche dieses Wirkstoffgemisch absorbiert wird, geschädigt werden kann. Demzufolge ist orale Verabreichung dieses Mittels nicht unbedingt empfehlenswert.

Bisher wurden zur Lösung dieses Problems Bestrebungen unternommen, das Wirkstoffgemisch durch Öffnungen des Unterleibs, beispielsweise rektal, zu verabreichen, wobei jedoch eine durch Dispersion eines einfachen Gemischs von SMX und TMP in einem Träger hergestellte Zubereitung aufgrund der nachstehend erläuterten Nachteile hierfür als unbefriedigend befunden wurde.

Die Nachteile während der Herstellung bestehen darin, dass bei Vermischen und Kneten der Wirkstoffanteile mit einem Träger die Viskosität der Zubereitung abnormal bis zur Verfestigung ansteigt und die Neigung zur Verfestigung die Verformung zu den erwünschten Dosierungseinheiten sehr erschwert.

Nach der Herstellung sind unkontrollierbare Schwankungen der physikalischen Eigenschaften, beispielsweise in bezug auf Zerfall, Auflösung, Schmelz- oder Erweichungspunkt, unvermeidlich, wodurch die fertig konfektionierte Form aus praktischen Erwägungen unvorteilhaft erscheint.

Zusätzlich zu den vorstehenden Nachteilen ist es selbst mit einer frisch geformten Zubereitung nicht möglich, innert einer vorbestimmten Verabreichungsperiode die erwartete Konzentration jeder der beiden Wirkstoffkomponenten im Blut zu erreichen.

Zur Behebung dieser Nachteile wurde beispielsweise in der DE-OS 2 415 660 die Verwendung von Suppositorien mit zwei separaten Schichten, von denen jede einen Träger und eine der beiden Wirkstoffkomponenten SMX bzw. TMP enthält, vorgeschlagen. Diese beiden Schichten können gegebenenfalls durch eine in erster Linie aus Träger gebildete Isolationsschicht voneinander getrennt sein.

Obwohl diese vorgeschlagenen Suppositorien die bei der Herstellung auftretenden Schwierigkeiten zumindest teilweise lösen könnten, sind sie aus praktischen Erwägungen unzulänglich, da deren Herstellung mindestens zwei und in einigen Fällen sogar drei Verfahrensschritte bis zum fertig konfektionierten Produkt verlangt.

Die Aufgaben der vorliegenden Erfindung bestehen darin, ein Suppositorium und ein Verfahren zu dessen Herstellung zu schaffen, durch welche die vorstehend beschriebenen Nachteile behoben werden.

Diese Aufgaben werden durch das erfindungsgemässe, im Patentanspruch 1 definierte Suppositorium und das im Patentanspruch 6 definierte Verfahren zu dessen Herstellung gelöst.

Die Erfindung basiert auf der Erkenntnis, dass äquimo-lare Mengenanteile SMX und TMP zu einem 1:1-Komplex verbunden werden können, wie dies in der JP-PS 805 379 beschrieben ist, die in erster Linie darauf gerichtet ist, den üblen Geschmack von TMP zu überstimmen.

Die hier verwendete Bezeichnung «Suppositorium» bezieht sich auf eine Dosierungseinheit, die entweder in einer homogenen, bei Zimmertemperatur festen Form, die in Ausgangsöffnungen des menschlichen Unterleibs schnell schmilzt, oder in Form einer sogenannten Rektalkapsel, d.h. einer weichen, mit dem in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger dispergierten Wirkstoff gefüllten Kapsel, vorliegt. Derartige weiche Kapseln sind solcherart aufgebaut, dass sie in Ausgangsöffnungen des menschlichen Unterleibs zerfallen und den Wirkstoffinhalt in zeitabhängiger Art freisetzen.

Das Suppositorium kann gegebenenfalls als weiteren Wirkstoff ausser dem im 1:1-Komplex enthaltenen Mengenanteil Sulfamethoxazol eine zusätzliche Menge Sulfamethoxazol enthalten. Dieser Mengenanteil an zusätzlichem Sulfamethoxazol kann die 2- bis 5fache, vorzugsweise die

2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

641 958

etwa 4fache Menge des im 1:1-Komplex enthaltenen Mengenanteils Sulfamethoxazol betragen.

Ein 1:1-Komplex ist eine molekulare Verbindung aus äquimolekularen Mengenanteilen Sulfamethoxazol und Trimethoprim, wie in der vorstehend genannten JP-PS beschrieben.

Das erfindungsgemässe Suppositorium wird in erster Linie rektal mit genügender Einführungstiefe verabreicht,

kann jedoch auch durch jede andere Ausgangsöffnung des menschlichen Unterleibs, beispielsweise die Vagina, eingeführt werden.

Bei der beschriebenen Herstellung des erfindungsgemäs-sen Suppositoriums kann anstelle eines fertigen, in der genannten JP-PS beschriebenen 1:1 -Komplexes von SMX und TMP auch ein Komplex zum Einsatz gelangen, der durch gemeinsames Lösen äquimolarer Mengenanteile SMX und TMP in einem gemeinsamen Lösungsmittel und Verdampfen des Lösungsmittels hergestellt wurde.

Im nachstehenden werden bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beispielsweise erläutert.

In Martindale «The Extra Pharmacopeia» 27. Aufl. S. 361/2, wird das Mischungsverhältnis bei der vorbekannten Gemischherstellung von SMX und TMP im Co-Trimo-xazol (INN) auf 5:1 festgelegt, um minimale Hemmkonzentrationen der beiden Komponenten im Blut von 12(ig/ml bzw. 0,6 ng/ml bei oraler oder intravenöser Verabreichung erwarten zu können.

Aus diesem Grund kann ein zusätzlicher Mengenanteil SMX in das Suppositorium eingearbeitet werden. Dies ist dann zwingend, wenn die Konzentrationen im Blut für jede Komponente genau dem verabreichten Mengenanteil entsprechen und der Komplex einer einfachen Mischung von SMX und TMP ebenbürtig sein soll.

Es wurde jedoch gefunden, dass nicht unbedingt genau vom Mischungsverhältnis ausgegangen werden sollte, da die Absorption der einzelnen Komponenten von der Art des jeweils verwendeten Mittels und auch von der Stelle von dessen Absorption abhängig ist. Die Absorption jeder der Komponenten durch Magen oder Eingeweide kann von derjenigen bei rektaler Verabreichung abweichen, wie aus den nachstehenden Erläuterungen hervorgeht. Es hat sich bisher noch keinerlei Bestätigung in bezug auf feste oder parallele Verhältnisse der Absorption von SMX und TMP durch Magen, Eingeweide oder bei rektaler Verabreichung ergeben.

Die Dosierung mit Suppositorien liegt üblicherweise im Bereich von 10-20 mg/kg Komplex, zusammen mit einem zusätzlichen Mengenanteil SMX bis zu 50 mg/kg. Die normale Verabreichungsperiode beträgt im allgemeinen 12-18 h.

Als pharmazeutisch annehmbarer Träger kann jeder beliebige Träger oder jedes beliebige Verdünnungsmittel zum 5 Einsatz gelangen, das konventionell für die Herstellung von Suppositorien und Salben verwendet wird und keine physiologischen Gefahrenmomente aufweist. Geeignet sind beispielsweise Öle aus Erdnüssen, Kokosnüssen, Oliven, Sojabohnen, Sesamsamen, Baumwollsamen, Rizinussamen, io Leinsamen, Reiskleie, Raps, Mais; fette Öle aus Kakaobutter, Talg, Laurinfettsäure; Modifikationen der vorstehenden Substanzen durch Hydrierung, Substitution oder Acetylie-rung von deren Fettsäureanteil oder Veresterung von deren gesättigten Fettsäuren mit mehrwertigen Alkoholen. i5 Wasserlösliche Träger sind beispielsweise Polyäthylen-und Polypropylenglykol, Glycerogelatine, Methyl- und Car-boxymethylcellulose.

Zur Verbesserung oder Anregung der Absorption der Wirkstoffe durch Körpermembranen kann in das be-20 schriebene Suppositorium jedes beliebige oberflächenaktive Mittel eingearbeitet werden, das auf Biomembranen eine nur milde Wirkung ausübt. Geeignete derartige, nichtionogene oberflächenaktive Mittel sind beispielsweise Fettsäureester von Polyoxyäthylen, Polyoxyäthylensorbit und -sorbitan 25 und von Glycerin, sowie Ester von Polyoxyäthylen mit höheren Alkoholen.

Als anionische derartige oberflächenaktive Mittel sind beispielsweise Ester von Alkylsulfonsäure und von Polyoxy-äthylen-alkylsulfonaten und als kationische oberflächenak-30 tive Mittel Polyoxyäthylenalkylamine oder deren Amide geeignet.

Zusätzlich können in die beschriebenen Suppositorien Emulgatoren, Dispergiermittel, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren, Färbemittel, nach Bedarf eingearbeitet werden.

35

Beispiel 1 Herstellung von Suppositorien 1. Herstellung

Der Träger «Witepsol» der Dynamit Nobel AG, BRD, 40 ein Gemisch von Mono-, Di- und Triglyceriden gesättigter Fettsäure mit 12-18 C-Atomen, wurde bei 50 °C geschmolzen und mit Wirkstoffen in Mengenanteilen bzw. Mischungsverhältnissen gemäss Tabelle I unter Rühren bis zur Erzielung einheitlicher Dispersion im Carrier vermischt. Die 45 jeweils erhaltene Dispersion wurde unterteilt, gekühlt und zu homogenen fetten Körpern der vorgesehenen Dosierungseinheit von 1 g verformt.

Tabelle I

Formulierung Wirkstoffe

Träger

A B

erfindungsgemäss

C D

Vergleichsversuch

SMX/TMP Komplex SMX TMP

Total

«Witepsol»

15

85 100

15 33

52

100

7

8

85 100

40 8

52 100

In den Formulierungen der Tabelle 1 wurde der molare Anteil TMP konstant gehalten, und die übrigen Anteile wurden entsprechend variiert.

2. Bestimmung der Schmelzpunkte . Die Messungen wurden nach der zweiten Methode gemäss Japan Pharmacopeia, 9. Aufl., mit den frisch geform-65 ten Suppositorien und solchen nach einer Lagerung während einem Monat bei 30 °C ausgeführt. Die Schmelzpunkte in °C als Durchschnitt von 6 Messungen sind in Tabelle II zusam-mengefasst.

641 958

4

Tabelle II

geprüfte Form

B

D

frisch geformt Lagerung 1 Monat/30°C

36,0 36,5

36,3 36,8

36,8 37,5

37,5 38,8

3. Lösung

Die Messungen der Lösungsgeschwindigkeit wurden nach der in US Pharmacopeia, 4. Aufl., beschriebenen Paddelmethode und Ergänzungen mit den frisch geformten und den während einem Monat bei 30 °C gelagerten Suppositorien ausgeführt. Hierbei wurden die Suppositorien während

60 min in 900 ml dest. Wasser von 37 °C eingetaucht und mit 100 U./min gerührt und danach die gelösten prozentualen io Mengenanteile jeder Wirkstoffkomponente ermittelt und errechnet. Die aus je 6 Messungen errechneten durchschnittlichen Werte sind in Tabelle III in Gew.-% angegeben.

Tabelle III

geprüfte Form

D

frisch geformt Lagerung 1 Monat/30°C

Wirkstoffkomponente SMX TMP SMX TMP

72.1 72,5 65,3

67.2

65,0 60,0 58,3 55,5

55,9

51.2 30,7

32.3

40,5 25,9 20,3 18,8

Die quantitative Bestimmung erfolgte für SMX durch Hochleistungs-Flüssigchromatographie und für TMP durch Gaschromatographie.

4. Bestimmung der Wirkstoffkonzentration im Blutplasma nach rektaler Verabreichung an Hunde Für die Bestimmung der rektalen Absorption der Wirkstoffe wurden die vorstehend beschriebenen, frisch geformten Suppositorien der Formulierung A, B, C bzw. D mit je 1 g Wirkstoffgehalt verwendet. Hierbei wurden fünf männlichen kleinrassigen Jagdhunden (Beagles) von durchschnitt30

35

lieh 10 kg Gewicht, die vorgängig während 17 h gefastet hatten und versäubert waren, je ein Suppositorium rektal mit einer Eindringtiefe von 4 cm appliziert.

In vorbestimmten Zeitintervallen wurden diesen Hunden aus Blutgefässen der Pfote Blutmuster entnommen und zur Erzielung des Plasmas für die Bestimmung zentrifugiert. Die quantitative Bestimmung der Wirkstoffe im Blutplasma erfolgten wie vorstehend angegeben. Die jeweilige Formulierung, die Prüfintervalle in Stunden und die dabei erhaltenen Messwerte in (ig/ml der beiden Wirkstoffkomponenten sind in Tabelle IV zusammengefasst.

Tabelle IV

Formulierung

Wirkstoff

Prüfintervalle, h 0,5 1

2

3

5

7

9

12

24

A

SMX

4,0

6,8

31,4

43,9

40,9

41,2

33,8

18,4

5,9

TMP

0,50

1,10

1,20

0,98

1,00

1,05

0,90

0,60

0,25

B

SMX

18,1

15,1

67,4

73,6

75,0

77,9

70,1

58,2

20,1

TMP

0,33

0,75

0,84

0,91

1,15

1,20

1,05

0,82

0,35

C

SMX

1,2

3,9

11,9

24,9

30,2

28,7

25,5

15,7

1,3

TMP

0,33

0,78

0,75

0,81

0,75

0,69

0,55

0,46

0,16

D

SMX

3,0

14,3

35,0

48,1

45,2

44,9

44,8

39,3

7,1

TMP

0,18

0,33

0,39

0,42

0,48

0,54

0,48

0,48

0,12

Bei Ausführung der vorstehenden Versuche wurden die unerwarteten Vorteile der Erfindung gegenüber dem Stand der Technik durch die nachstehenden Befunde bestätigt.

1. Verformbarkeit Für die Herstellung von Suppositorien aüs den Formulierungen A und B konnte ein konventionelles Herstellungsverfahren für Suppositorien ohne jegliche Schwierigkeit und ohne Modifikation zum Einsatz gelangen, da während der gesamten Knetbehandlung eine zweckentsprechende Fluidität beibehalten wurde.

Bei der Herstellung von Suppositorien der Formulierungen C und D war jedoch die Viskosität des entsprechenden Gemischs während der Dispergierungs- und Knetbehandlung abnormal angestiegen, so dass vorzeitige Verfestigung eintrat. Diese abnormale Neigung zu Anstieg der Viskosität 55 und Verfestigung machten das Giessen der Dispersion in Formen sehr schwierig und in gewissen Fällen fast unmöglich.

2. Schmelzpunkt 60 Von den frisch geformten Suppositorien schmelzten in Umgebung von Körpertemperatur sowohl die erfindungsge-mässen wie auch die Ausführungsformen der Vergleichsver-suche. Von den während einem Monat bei 30 °C gelagerten Suppositorien zeigten jedoch diejenigen der Vergleichsversu-65 che der Formulierungen C und D im Vergleich zu den erfin-dungsgemässen Ausführungsformen der Formulierungen A und B eine bemerkenswerte Erhöhung des Schmelzpunktes. Erhöhung des Schmelzpunktes bedeutet jedoch eine entspre

chende Verlängerung der Schmelzdauer im Zölom und damit ein unannehmbares Suppositorium. Im allgemeinen kann die Erhöhung des Schmelzpunktes eines Supposito-riums im Bereich der Körpertemperatur um 1 °C als ernsthafter oder sogar verhängnisvoller Nachteil betrachtet werden, der die praktische Verwendbarkeit des Produktes ver-unmöglicht.

3. Lösung

Hinsichtlich der Löslichkeitseigenschaften zeigten sich die Suppositorien der Formulierungen C und D der Vergleichsversuche den erfmdungsgemässen Ausführungsformen der Formulierungen A und B sogar in der frisch geformten Ausführungsform, nicht zu erwähnen die einen Monat bei 30 °C gelagerten Ausführungsformen, weit überlegen. Die gelagerten Ausführungsformen der Vergleichsversuche der Formulierungen C und D waren nach der Lagerung während einem Monat bei 30 °C solcherart beschädigt, dass sie für praktische Applikation unbrauchbar waren.

4. Absorption im Rektalbereich

Die erfindungsgemässe Ausführungsform der Formulierung A ergab im Blut etwa 1,5- bis 2fach höhere Konzentrationen der Wirkstoffe als die Ausführungsform des Vergleichsversuchs der Formulierung C der gleichen Wirkstoffkonzentration. Ähnliche Resultate ergaben sich im Vergleich der erfmdungsgemässen Ausführungsform der Formulierung B mit der Ausführungsform des Vergleichsversuchs der Formulierung D.

Offensichtlich hängt diese Eigenschaft nahe mit dem Schmelzpunkt und der Löslichkeit zusammen, und es ist offenbar nicht nötig, die Unterschiede zwischen den gelagerten Ausführungsformen der erfmdungsgemässen Suppositorien und denjenigen der Vergleichsversuche weiter abzuklären.

Aus den festgestellten Tatsachen und Analysenresultaten kann mit Sicherheit geschlossen werden, dass bei Verabreichung des beschriebenen Komplexes in einer Dosierung von etwa 15 mg/kg in einer Verabreichungsperiode von 12-18 h eine befriedigende bakterizide Wirkung erwartet werden kann.

Beispiel 2 Rektalkapsel 1. Herstellung

In der Tabelle V angegebenen Dosierungsform wird Po-lyoxyäthylen-oleyläther bei 40 °C in Sesamöl dispergiert, und in die erhaltene Dispersion werden die jeweiligen Wirkstoffe bei zur Erzielung einer einheitlichen Suspension eingerührt. Die erhaltenen Suspensionen werden aufgeteilt und in weiche Gelatinekapseln zu einem Wirkstoffgehalt von je 1 g/ Kapsel eingefüllt.

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Tabelle V

Formulierung, g E F

Wirkstoff Träger erfindungs- Vergleichs-

gemäss versuch

SMX/TMP

Komplex 30

SMX 66 80

TMP 16

Sesamöl 94 94

Polyoxyäthylen-

oleyläther 10 10

Total 200 200

Bei der Dispergierungs- und Knetbehandlung ging die Fluidität der Suspension in Sesamöl im Vergleichsversuch der Formulierung F verloren, und es zeigte sich eine Neigung zur Verfestigung, wodurch das Einfüllen in die Gelatinekapsel schwierig wurde. Im Gegensatz dazu blieb die Fluidität der erfmdungsgemässen Ausführungsform der Formulierung E während der gesamten Verarbeitung in befriedigendem Ausmass erhalten, so dass die Gelatinekapseln leicht gefüllt werden konnten.

2. Zerfall

An den wie vorstehend beschrieben hergestellten weichen Kapseln wurden die Zerfalleigenschaften nach der in Japan Pharmacopeia, 9. Aufl., beschriebenen Prüfmethode ermittelt, wobei anstelle des künstlichen Verdauungssaftes dest. Wasser verwendet wurde. Die mit frisch geformten und mit während einem Monat "bei 30 °C gelagerten erfmdungsgemässen Suppositorien und solchen des Vergleichsversuchs erhaltenen Prüfresultate, ausgedrückt in der für den Zerfall des jeweiligen Suppositoriums in min benötigten Zeitdauer, sind in Tabelle VI zusammengefasst.

Tabelle VI

Formulierung frisch geformt 1 Monat bei 30°C gelagert

E. 10-15 15-20

F 60-70 mehr als 120

Das erfindungsgemässe Suppositorium der Formulierung E zeigte praktisch keine Auswirkung der Lagerung und befriedigenden Zerfall. Das Suppositorium des Vergleichsversuchs der Formulierung F zeigte bereits während der Herstellung beträchtliche Zersetzung und selbst im frisch geformten Zustand eine abnormal verlängerte Zerfalldauer, und die Verwendung dieses Produktes in der Praxis ist praktisch unmöglich, da es selbst während einer Zeitdauer von mehr als 120 min nicht zerfallt.

5

s io

15

20

25

30

35

40

45

50

Claims (9)

641958 PATENTANSPRÜCHE

1. Suppositorium, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff einen in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger dispergierten 1 : 1-Komplex von Sulfamethoxazol und Trimethoprim enthält.

2. Suppositorium nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es als weiteren Wirkstoff ausser dem im Komplex enthaltenen Sulfamethoxazol einen zusätzlichen Mengenanteil Sulfamethoxazol enthält.

3. Suppositorium nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass es das zusätzliche Sulfamethoxazol in der 2-bis 5fachen, vorzugsweise in der etwa 4fachen Menge des im Komplex enthaltenen Sulfamethoxazols enthält.

4. Suppositorium nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es als Dosierungseinheit in homogener Form vorliegt, die bei Zimmertemperatur fest ist und in einer Ausgangsöffnung des menschlichen Unterleibs schnell schmilzt.

5. Suppositorium nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es als Dosierungseinheit in einer weichen, den in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger dispergierten Wirkstoff enthaltenden Kapsel vorliegt.

6. Verfahren zur Herstellung von Suppositorien nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen 1:1-Komplex von Sulfamethoxazol und Trimethoprim in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger dispergiert und die Dispersion zu Dosierungseinheiten verarbeitet.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ausser dem Komplex einen zusätzlichen Mengenanteil Sulfamethoxazol im pharmazeutisch annehmbaren Träger dispergiert.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man ausser dem Komplex zusätzlich die 2- bis 5fache, vorzugsweisé die etwa 4fache Menge des im Komplex enthaltenen Sulfamethoxazols im pharmazeutisch annehmbaren Träger dispergiert.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man den Komplex herstellt, indem man Sulfamethoxazol und Trimethoprim zusammen in einem gemeinsamen Lösungsmittel löst und dann das Lösungsmittel verdampft.