CH642077A5 - 3-fluor-10-piperazino-8-substituierte 10,11-dihydrodibenzo-(b,f)-thiepine, deren saeureadditionssalze, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende zubereitungen. - Google Patents
3-fluor-10-piperazino-8-substituierte 10,11-dihydrodibenzo-(b,f)-thiepine, deren saeureadditionssalze, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende zubereitungen. Download PDFInfo
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- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft 3-fluor-10-piperazino-8-substituierte 10,1 l-Dihydrodibenzo-[b,f]-thiepine der allgemeinen Formel I
4
diese werden intramuskulär in der Form von Lösungen in pflanzlichen Ölen verabfolgt und bilden danach im Muskel ein Depot, das sich nur langsam resorbiert, so dass deren Wirkung noch nach mehreren Wochen nach der einmaligen Ap-5 plikation bemerkbar ist. Da nun in dieser Stoffgruppe bereits die entsprechenden Aminoalkohole, die den aktiven Teil des (I) Moleküls dieser Ester bilden, an sich prolongiert wirksam sind, stellt deren Depotisierung durch die intramuskuläre Applikation deren lipophiler Ester eine weitere Potenzierungs-10 stufe der Wirkungsprolongierung dar und im Resultat ergeben sich dann Wirkstoffe von aussergewähnlich langzeitiger Wirkung. Alle diese Verbindungen sind als hochaktive Anti-psychotika bei der Therapie schizophrener Psychosen an-in welcher R1 eine Alkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffato- wendbar. Beim Bedarf unverzögerter Effekte sind sie oral men, d.h. die Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe, eine 15 oder parenteral {subkutan, intramuskulär oder auch intrave-Hydroxy-, Äthoxy-, Äthylthio-, Nitro-, Amino-, Cyan- oder nös) zu verabfolgen, in Dosenmengen von höchstens 10 mg Aminocarbonylgruppe, oder eine Acylgruppe mit 1 bis 3 bei einer einzigen Gabe pro Tag. Die orale Applikation er-
Kohlenstoffatomen, d.h. die Formyl-, Acetyl- oder Propio- folgt entweder in der Form von Tabletten oder Tropfenlösun-nylgruppe, und R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe gen wasserlöslicher Salze der erfindungsgemässen Verbindun-mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, d.h. die Methyl-, Äthyl-, n- 20 gen. Ebenso bei der parenteralen Darreichung werden Lösun-Propyl- oder Isopropylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe mit gen wasserlöslicher Salze verwendet. Bei der Erhaltungsthera-2 oder 3 Kohlenstoffatomen, z.B. die 2-Hydroxyäthyl-, pie, wann eine längere Wirkungsprolongierung erforderlich
2-Hydroxypropyl- oder 3-HydroxypropyIgruppe, einen Acyl- ist, lassen sich die Verbindungen intramuskulär in der Form oxyalkylrest mit einer Gesamtzahl von 4 bis 20 Kohlenstoff- von Lösungen der Basen in pflanzlichen oder synthetischen atomen, wobei die Acylgruppe von einer aliphatischen oder 25 ölen zweckmässig verabreichen. In solchen Fällen hält der aromatischen Säure abgeleitet ist, einen cyclischen Acetalrest therapeutische Effekt einmaliger Gabe von 10-25 mg der
Substanz über eine Zeitdauer von 1 bis mehreren Wochen an.
Zur Belegung pharmakologischer Wirkungen der erfindungsgemässen Verbindungen sind im weiteren die Eigen-30 schaften einiger typischer Stoffe beschrieben. Einleitend werden die pharmakologischen Testmethoden behandelt, die bei der Bewertung dieser Verbindungen herangezogen wurden.
Die akute Toxizität wurde an weiblichen Mäusen in Gruppen von je 10 Tieren ermittelt. Das Verenden der Tiere 35 verfolgte man im Verlaufe von 7 Tagen nach der oralen Verwobei R ein Wasserstoffatom oder einen Methyl bedeutet und abreichung. Die Ergebnisse sind als mittlere Lethaldosen n gleich 1 oder 2 ist, oder einen p-fluorphenylaliphatischen LD50 in mg/kg angeführt.
Rest der Formel Bei der Bewertung der psychotropen Wirksamkeit wurden folgende Standardtests verwendet:
-(CH2)m-X-C6H4-F 40 (i) Die Katalepsie wurde an weiblichen Ratten nach der
Methode von Boissier und Simon (Thérapie 18,1257,1963) wobei m = 1,2 oder 3 und X eine direkte Bindung, ein Sauer- beurteilt. Als kataleptisch betrachtete man dasjenige Tier, stoff- oder Schwefelatom, eine Carbonylgruppe oder eine welches 5 Sekunden in der Lage mit gekreuzten Pfoten verzweiwertige p-Fluorphenylmethylengruppe der Formel blieb. Die Stoffe verabreichte man oral an Gruppen von je 10
45 Tieren und die Katalepsie bewertete man nach 1 Stunde und -CH-C6H4-F nachfolgend in halbstündigen Intervallen im Verlaufe von 5
I Stunden. Aus den während des Versuchs gefundenen optima lst, bedeutet, sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch len Zahlenwerten wurden mittlere wirksame Dosen ED50 bebrauchbaren anorganischen oder organischen Säuren, Ver- rechnet. Den kataleptischen Effekt verfolgte man weiterhin fahren zur Herstellung solcher Verbindungen und diese ent- so wiederholt nach je 24 Stunden bis zum vollkommenen Abhaltende pharmazeutische Zubereitungen. klingen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen zeichnen sich (2) Die Antiapomorphinwirkung wurde an männlichen durch eine therapeutisch anwendbare psychotrope Aktivität Ratten im Test nach Janssen und Mitarbeitern (Arzneim.-bei annehmbarer Toxizität aus. Sie sind Neuroleptika mit ho- Forsch. 10,1003,1960; ibid. 17,841,1967) gewertet. Die hem Grad der kataleptischen, Antiapomorphin- und zentral 55 Stoffdosen verabreichte man oral an lOgliedrige Rattengrup-dämpfenden Wirksamkeit, die durch ihre Effekte Chlorpro- pen. Nach 4 Stunden und nochmals nach 24 Stunden inji-mazin sowie Octoclothepin [d.h. 8-Chlor-10-(4-methylpipera- zierte man intravenös Apomorphin in einer Dosis von 1,25 zino)-10,1 l-dihydrodibenzo[b,f]thiepin], die hier als Stan- mg/kg und man verfolgte das Kauverhalten («Zwangsna-darde für Vergleichszwecke herangezogen werden, bedeutend gen») sowie die Agitation der getrennt gehaltenen Tiere. Es übertreffen. 60 wurde die Dämpfung des Apomorphin-Zwangsnagens und
Eine wichtige Eigenschaft mehrerer erfindungsgemässer der Agitation in % (Kontrolle = 100%) in beiden verfolgten Verbindungen stellt wesentlich verlängerte Dauer deren Wir- Zeitintervallen berechnet.
kungen dar. Dies tritt sowohl nach der oralen Verabreichung (3) Die Antiapomorphinwirkung wurde ferner an Hunden als auch nach der parenteralen Applikation zur Erscheinung. (Körpergewicht 5-12 kg) getestet, bei denen man vorher das In dem ersten Falle handelt es sich um diejenige Erscheinung, 65 Erbrechen durch subkutane Injektion von Apomorphin-hy-wann die Effekte bei einigen Tests 48 Stunden und sogar län- drochlorid in einer Gabe von 0,31 mg/kg, in 0,1 ml Wasser/kg ger überdauern. Der andere Fall betrifft stark lipophile Ester, gelöst, hervorrief. Vier Tage nach dem Beweis der Reaktivität die zugleich in der allgemeinen Formel I mit umfasst sind; der Tiere auf Apomorphin (die Kontrollantwort auf die Apo-
642077
w der Formel
/
—nu-CH-f
■CH2CHt
\ <CH2)n
morphingabe trat zuverlässlich jedesmal bei den sämtlichen Versuchstieren ein) verabfolgte man oral den getesteten Stoff. Es wurde statistisch der Durchschnittswert der Erbrechensfrequenz sowie die Prozentrate der Tiere mit vollständiger Erbrechensverhütung gewertet, und zwar 24,48 und 96 Stunden nach der Verabreichung des Wirkstoffes. Dabei wurde die angeführte Gabe des Apomorphin-hydrochlorids immer erneut wiederholt.
(4) Analogisch wurde die Antiapomorphinwirkung der Stoffe bei Hunden nach der intramuskulären Verabreichung in der Form von Lösungen in Ölen ausgewertet. Es wurde dabei die Testmethodik nach Janssen und Niemegeers (Arz-neim.-Forsch. 9,765,1959) herangezogen. In diesen Fällen erfolgte die Bewertung jeweils in Intervallen von 1 Woche.
(5) Der Störungseffekt auf die motorische Koordination als Kriterium der zentral dämpfenden Wirksamkeit wurde an Mäusen im Drehstabtest nach der üblichen Arbeitsweise (s. z.B. J. Metysovâ und Mitarb., Arzneim.-Forsch. 13,1039, 1963) verfolgt. Man bewertete das Vermögen weiblicher Mäuse sich über die Dauer von 1 Minute auf einem axial drehenden horizontalen Stab festzuhalten, und zwar bei lOglied-rigen Tiergruppen. Die Intervalle zwischen der oralen Verabreichung des Stoffes und der nachfolgenden Bewertung der Koordination waren 15,30,45,60,90 und 120 Minuten, und weiterhin 24,48 und erforderlichenfalls auch 72 Stunden. Es wurden mittlere wirksame Dosen (ED50) zur Zeit der optimalen Wirkung der getesteten Stoffe berechnet.
(6) Der Inhibitionseffekt auf die lokomotorische Aktivität von Mäusen - ebenso als Kriterium der zentral dämpfenden Wirkung - wurde mit Verwendung der Photozellenmethode nach Dews (Brit. J. Pharmacol. 8,46,1953) ermittelt. Die Mäuse wurden in Gruppen von je 3 Tieren gehalten und für jedes Doseniveau wurde 5 Gruppen eingesetzt. Man verabreichte die Stoffe oral und verfolgte die jegliche Beeinflussung der lokomotorischen Aktivität nach 1 Stunde und wiederholt jede 24 Stunden bis zum Abklingen der Effekte. Es wurde diejenige Dosis ermittelt (D50), die den durchschnittlichen Kontrollwert um 50% herabsetzte, und ferner die Dämpfungsrate der lokomotorischen Aktivität in % (Kontrolle = 100%).
Zum Vergleich sind nachfolgend zunächst die Testergebnisse mit den obengenannten Standardsubstanzen angeführt:
Chlorpromazin: Toxizität, LDS0 = 198 mg/kg. Katalepsie, ED50 = 16,0 mg/kg. Antiapomorphinwirkung an Ratten - eine Gabe von 69 mg/kg erniedrigte das Apomorphin-Zwangsnagen auf 50% gegenüber der Kontrolle. Motorische Koordination, ED50 = 8,2 mg/kg. Lokomotorische Aktivität, D50 = 4,8 mg/kg.
Octoclothepin: Toxizität, LD50 = 78 mg/kg. Katalepsie, ED50 = 4,3 mg/kg. Antiapomorphinwirkung an Ratten -eine Gabe von 10,8 mg/kg erniedrigte das Apomorphin-Zwangsnagen auf 50% gegenüber der Kontrolle. Motorische Koordination, ED50 = 2,2 mg/kg. Lokomotorische Aktivität, D50 = 1,1 mg/kg.
Die Effekte dieser zwei Vergleichsstoffe weisen keine Prolongierung auf, d.h. sie klingen in den sämtlichen angeführten Tests binnen 24 Stunden praktisch ab.
Es folgen nun einige typische Verbindungen nach der Erfindung.
8-Äthyl-3-fluor-10-(4-methylpiperazino)-10,11 -dihydro-dibenzo-(b,f)thiepin (getestet als Maleinat, Verbindung 12 330): Toxizität, LD50 = 50 mg/kg. Katalepsie, ED50 = 0,88 mg/kg. Antiapomorphinwirkung an Ratten - eine Gabe von 2,5 mg/kg erniedrigt das Apomorphin-Zwangsnagen sowie die Agitation auf 16% gegenüber der Kontrolle. Motorische Koordination, ED50 = 0,36 mg/kg. Nach 24 Stunden überdauert die Ataxie noch bei 70% der Tiere. Lokomotorische Aktivität, D50 = 0,17 mg/kg.
3-Fluor-8-isopropyl-10-(4-methylpiperazino)-10,11-di-
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hydrodibenzo(b,f)thiepin (getestet als Maleinat, Verbindung 10 661): Toxizität, LD50 = 57 mg/kg. Katalepsie, ED50 = 2,0 mg/kg. In diesem Test wurde der Stoff in einem Dosenbereich von 0,5 bis 5,0 mg/kg verabreicht. Im Falle von höheren Do-5 sen überdauerte die Katalepsie nach 24 Stunden noch bei 40% der Tiere. Antiapomorphinwirkung an Ratten - eine Gabe von 5,0 mg/kg erniedrigt das Apomorphin-Zwangsna-gen sowie die Agitation auf 11 % gegenüber der Kontrolle. Nach 24 Stunden ist das Zwangsnagen immer noch auf 90% io herabgesetzt, während die Agitation dann nicht mehr beein-flusst ist. Motorische Koordination, ED50 = 0,7 mg/kg (das Wirkungsmaximum tritt 2 Stunden nach der Verabreichung ein). In diesem Test wurde der Stoff in einem Dosenbereich von 0,25 bis 2,5 mg/kg verabfolgt. Im Falle von höheren Gais ben überdauert die Ataxie 24 Stunden nach der Verabreichung bei 60% der Tiere und 36 Stunden noch bei 20% der Tiere.
Lokomotorische Aktivität, D50 = 0,41 mg/kg. Nach einer Gabe von 1 mg/kg bleibt die lokomotorische Aktivität nach 2012 Stunden auf 24%, nach 24 Stunden auf 36% und nach 48 Stunden auf 70% gegenüber der Kontrolle herabgesetzt.
3-Fluor-10-[4-(2-hydroxyäthyl)piperazino]-8-isopropyl-10,1 l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (getestet als Bis(hydrogen-maleinat)-hemihydrat, Verbindung 10 662):
25 Toxizität, LD50 = 230 mg/kg. Katalepsie, ED50 = 2,0 mg/kg. In diesem Test wurde der Stoff in einem Dosenbereich von 0,5 bis 5,0 mg/kg verabfolgt. Im Falle von höheren Gaben überdauerte die Katalepsie nach 24 Stunden noch bei 60% der Tiere.
30 Antiapomorphinwirkung an Ratten - eine Gabe von 5,0 mg/kg erniedrigt das Apomorphin-Zwangsnagen auf 16% und die Agitation auf 15% gegenüber der Kontrolle. Nach 24 Stunden ist das Zwangsnagen noch auf 80% und die Agitation auf 81 % herabgesetzt.
35 Antiapomorphinwirkung an Hunden - eine orale Gabe von 1 mg/kg dämpft hochwirksam das Apomorphinerbre-chen der Tiere im Intervall von 24 Stunden nach der Verabreichung. Nach 48 Stunden ist die Erbrechensfrequenzverminderung noch statistisch signifikant und bis 5. Tag nach der Ver-40 abreichung kling der Effekt ab. Die Prozentrate der Tiere mit vollständiger Blockade des Apomorphinerbrechens bleibt über das Intervall von 24 Stunden nach der Verabreichung statistisch signifikant.
Motorische Koordination, EDS0 = 1,3 mg/kg (das Wir-45 kungsmaximum tritt 2 Stunden nach der Verabreichung ein). In diesem Test wurde der Stoff in einem Dosenbereich von 1,0 bis 10,0 mg/kg verabfolgt. Im Falle von höheren Gaben hält die Ataxie 24 Stunden nach der Verabreichung bei 50% der Tiere an.
so Lokomotorische Aktivität, D50 = 0,97 mg/kg. Nach einer Gabe von 1,0 mg/kg bleibt die lokomotorische Aktivität nach 12 Stunden auf 55% erniedrigt, nach 24 Stunden kommt es zu einer weiteren Herabsetzung auf 33% und nach 48 Stunden beträgt die lokomotorische Aktivität nur noch 72% gegen-55 über der Kontrolle. Nach einer Gabe von 2,0 mg/kg bleibt die lokomotorische Aktivität nach 12 Stunden auf 9%, nach 24 Stunden auf 20% und nach 48 Stunden auf 54% gegenüber der Kontrolle herabgesetzt. Analog ist nach einer Gabe von 4,0 mg/kg die lokomotorische Aktivität nach 24 Stunden auf 60 10% und nach 48 Stunden auf 28% gegenüber der Kontrolle vermindert.
10-[4-(2-Dekanoyloxyäthyl)piperazino]-3-fluor-8-isopro-pyl-10,1 l-Dihydrodibenzo(b,f)thiepin (Verbindung 13 707, in der Form einer Lösung der Base in Miglyol, 25 mg der Sub-65 stanz pro ml der Lösung enthaltend, verabreicht):
Antiapomorphinwirkung an Ratten - eine intramuskuläre Gabe von 25 mg/kg dämpft das Apomorphin-Zwangsna-gen sowie die Agitation signifikant bis 7. Tag nach der Verab
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folgung. Am 9. Tag ist immer noch eine signifikante Verminderung der Agitation bemerkbar und dieser Effekt klingt erst nach 13 Tagen ab.
Antiapomorphinwirkung an Hunden - intramuskuläre Verabreichung einer Gabe von 5 mg/kg ruft die Apomor-phinerbrechensblockade hervor, welche bei einer Mehrzahl der Tiere in der Testgruppe über eine Dauer von 4 Wochen anhält. Bei 20% der Tiere wurde die Blockade noch nach 6 Wochen nach der Verabfolgung festgestellt.
8-Äthoxy-3-fluor-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihy-drodibenzo(b,f)thiepin (getestet als Maleinat, Verbindung 12 354): Toxizität, LD50 = 91 mg/kg. Katalepsie, ED50 = 2,0 mg/kg. Antiapomorphinwirkung an Ratten - eine Gabe von 5 mg/kg erniedrigt das Apomorphin-Zwangsnagen auf 72% und die Agitation auf 75% gegenüber der Kontrolle. Motorische Koordination, ED50 = 0,36 mg/kg. Nach höheren Gaben überdauert die Ataxie nach 24 Stunden noch bei 30% der Tiere. Lokomotorische Aktivität, D50 = 0,29 mg/kg. Nach Verabreichung von höheren Gaben (0,8 und 1,6 mg/kg) hält der Effekt noch 24 Stunden nach der Darreichung signifikant an.
3-Fluor-8-hydroxy-l 0-(4-methylpiperazino)-10,11 -dihy-drodibenzo[b,f]thiepin (getestet als Maleinat, Verbindung 12 394): Katalepsie, ED50 = 5,4 mg/kg. Nach Verabfolgung von höheren Gaben überdauert die Katalepsie 24 Stunden ab Darreichung bei 20% der Tiere. Motorische Koordination, ED50 = 0,72 mg/kg.
8-(Äthylthio)-3-fluor-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-di-hydrodibenzo(b,f)thiepin (getestet als Maleinat, Verbindung 12 329): Toxizität, LD50 = 67 mg/kg. Katalepsie, ED50 = 5,4 mg/kg. Nach Verabreichung von höheren Gaben hält die Katalepsie nach 24 Stunden bei 40% der Tiere an. Antiapomorphinwirkung an Ratten - eine Gabe von 10 mg/kg erniedrigt das Apomorphin-Zwangsnagen auf 11 % und die Agitation auf 19% gegenüber der Kontrolle. Motorische Koordination, ED50 = 0,68 mg/kg. Nach höheren Gaben überdauert die Ataxie nach 24 Stunden bei 70% der Tiere. Lokomotorische Aktivität, D50 = 0,52 mg/kg. Nach Verabfolgung von höheren Gaben (0,8 und 1,6 mg/kg) hält eine signifikante Inhibition der lokomotorischen Aktivität über 24 Stunden an.
8-Acetyl-3-fluor-10-[4-(2-hydroxyäthyl)piperazino]-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin (getestet als Bis(hydrogen-maleinat), Verbindung 12 468): Katalepsie, ED50 = 1,45 mg/kg. Motorische Koordination, ED50 = 0,4 mg/kg. Nach höheren Gaben überdauert die Ataxie bei 30% der Tiere nach dem Ablauf von 24 Stunden.
Eine Anzahl der erfindungsgemässen Verbindungen zeigt bemerkenswerte antimikrobielle Wirkungen in den in-vitro-Tests. Besonders typisch ist deren inhibierende Wirksamkeit gegenüber Mycobacterium tuberculosis H37Rv (nachfolgend sind Nummern der Verbindungen und minimale Inhibitionskonzentrationen der letzteren in (ig/ml angeführt): 12 330, 1,5; 12 354,6,2; 12 329,3,12; 12 468,25. Aus der Sicht der an-timikrobiellen Aktivität ist aber Verbindung 12 470 von besonderem Interesse. Dies ist 3-Fluor-8-isopropyl-10-piperazi-no-10,1 l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (getestet als Maleinat-hemihydrat). Nachfolgend sind jegliche Testmikroorganismen und entsprechende minimale Inhibitionskonzentrationen in ng/ml tabelliert.
Streptococcus beta-haemolyticus 6,25
Streptococcus faecalis 6,25
Staphylococcus pyogenes aureus 6,25
Escherichia coli 6,25
Proteus vulgaris 25
Mycobacterium tuberculosis 6,25
Saccharomyces pastorianus 12,5
Trichophyton mentagrophytes 12,5
Candida albicans 50
Wie ersichtlich, besitzt die Verbindung 12 470 ein breites Spektrum der antimikrobiellen Wirksamkeit.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Additionssalze der Verbindungen der Formel I mit pharmazeutisch 5 brauchbaren anorganischen und organischen Säuren. Für die orale Anwendung sind unbedenklich diejenigen Salze, deren Wasserlöslichkeit verhältnismässig gering ist; in dieser Hinsicht sind die Maleinate besonders geeignet. Zur Herstellung wässeriger Lösungen für die parenterale Verabreichung sind io hingegen die Methansulfonate vorteilhafter; diese sind nämlich gut wasserlöslich. In solchen Fällen, wo die Salze sehr geringfügig in Wasser löslich sind, lassen sich entsprechende freie Basen oral anwenden. Die letzteren sind darüber hinaus insbesondere zur intramuskulären Verabreichung geeignet. 15 Die Erfindung betrifft weiter Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze. Bei der Herstellung dieser Verbindungen kommen insbesondere die folgenden präparativen Methoden in Betracht, (a) Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen 20 sich überwiegend durch die Substitutionsreaktion von Chlorderivaten der allgemeinen Formel II
in welcher R1 dieselbe Bedeutung wie in der Formel I hat, mit der Ausnahme einer Hydroxy- und Aminogruppe, mit Pipe-razinderivaten der allgemeinen Formel III
w
40
in welcher R2 dieselbe Bedeutung wie in der Formel I hat, gewinnen. Diese Substitutionsreaktion kann auf verschiedene Weise ausgeführt werden. Sehr vorteilhaft ist die Umsetzung der Chlorderivate II mit einem mindestens 100%igen Über-45 schuss an den Piperazinen III in siedendem Chloroform. Die Piperazinkomponente dient dabei zugleich als das Kondensationsmittel. Man kann auch ohne Lösungsmittel arbeiten und die Reaktion durch Erwärmen eines Gemisches der Chlorverbindung II mit einem mindestens 100%igen Überschuss an 50 dem Piperazin III auf 80 bis 120 °C zustandebringen. Die Substitutionsreaktion erfolgt ebenso unter Verwendung von äquimolaren Mengen der Chlorderivate II und der Piperazine III. In einem solchen Fall ist es aber vorteilhaft, geeignetes Kondensationsmittel, z.B. Triäthylamin, Pyridin oder Alkali-55 metallcarbonate zu verwenden. Die Reaktion lässt sich dann z.B. in Benzol, Dimethylformamid oder dergleichen durchführen. Die als Ausgangsstoffe dienenden Chlorverbindungen II sind neu, sie wurden bisher in der Literatur nicht beschrieben. Methoden zu deren Herstellung sind in nachfol-60 genden Ausführungsbeispielen erläutert. Ebenso wurden einige von den Piperazinderivaten III in der Literatur noch nicht beschrieben und deren Herstellungsweise ist daher auch in den Beispielen angegeben.
65 (b) Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich ferner durch Reduktion der entsprechenden 10,11-unge-sättigten Verbindungen, d.h. von Enaminen der allgemeinen Formel IV
(IV)
7 642077
(d) Die nachfolgende Methode zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist für diejenigen Fälle bestimmt, in denen R2 = H, d.h. für sekundäre Amine. Diese lassen sich im allgemeinen durch Hydrolyse der Verbindun-5 gen der Formel V, in welcher R1 dieselbe Bedeutung wie in der Formel I hat, mit der Ausnahme von leicht hydrolysierba-ren Gruppen, z.B. einer Cyan- und Aminocarbonylgruppe, herstellen. Die vorteilhaftesten Ausgangsamide sind Carb-amate der allgemeinen Formel VI
in welcher R1 dieselbe Bedeutung wie in der Formel I hat, mit der Ausnahme von leicht reduzierbaren Gruppen, d.h. insbesondere eine Nitro- und Acylgruppe, und R2 wiederum dieselbe Bedeutung wie in der Formel I hat, mit Vorteil mit der Ausnahme des verhältnismässig leicht reduzierbaren p-Fluor-benzoylalkyls, gewinnen. Zur Reduktion der Enamine IV zu entsprechenden Dihydroverbindungen I kann man verschiedene Mittel verwenden, z.B. Zink in Essigsäure, Diboran in situ durch die Umsetzung von Natriumborhydrid mit Essigsäure in Trihydrofuran freigesetzt oder dergleichen. Die Aus-gangsenamine IV sind neue, in der Literatur bisher nicht beschriebene Verbindungen. Die Möglichkeit von deren Herstellung ist in einem Ausführungsbeispiel erläutert.
(c) Einige von den Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel V
(VI)
NCOOR
20
W
(V)
in welcher R1 dieselbe Bedeutung wie in der Formel I hat, mit der Ausnahme von reduzierbaren Gruppen, wie einer Nitro-, Cyan-, Aminocarbonyl- und Acylgruppe und R3 einen um CH2 kürzeren Rest als R2 in der Formel I bedeutet mit Ausnahme von reduzierbaren Gruppen, d.h. eines Acyloxyalkyls und p-Fluorbenzoylalkyls, hergestellt werden. Diese Methode ist also für diejenigen Verbindungen der Formel I verwendbar, in denen der Substituent R2 eine Methylengruppe aufweist, durch die er zum Stickstoffatom des Piperazinrestes gebunden ist. Zugleich gilt allerdings die Einschränkung auf Gruppen, die frei von reduzierbaren Fragmenten sind. Die Reduktion der Amide V bedarf nämlich energisch wirkender Reduktionsmittel, vorzugsweise komplexer Metallhydride, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumdihydrido-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat. Man arbeitet dabei im allgemeinen entweder in Diäthyläther oder anderen Lösungsmitteln des Äther-Typs (Tetrahydrofuran, Diäthylenglykol-dimethyläther) oder in aromatischen Kohlenwasserstoffen (Benzol, Toluol, Sylole). Im Falle, dass man jedoch ein Amid V mit R3 = COOC2H5 als Ausgangsstoff verwendet, ergibt die Reduktion mit den Hydriden unmittelbar das entsprechende Methylderivat, d.h. eine Verbindung der Formel I mit R2 = CH3. Die Ausgangsamide V sind wiederum neue, in der Literatur bisher nicht beschriebene Verbindungen. Die Methoden zu deren Gewinnung sind an mehreren Stellen in den Ausführungsbeispielen angegeben.
in welcher R1 dieselbe Bedeutung wie in der Formel I hat, mit der vorangeführten Ausnahme, und R4 eine niedere Alkyl-, 2s vorzugsweise eine Äthylgruppe, bedeutet. Die Carbamate der Formel VI sind neu und eine Möglichkeit von deren Herstellung ist in einem Ausführungsbeispiel veranschaulicht. Die Hydrolyse kann man in sauren oder alkalischen Medien vornehmen. Im gegebenen Fall, mit Rücksicht auf die Labilität 3o der Bindung zwischen dem Skelett-Kohlenstoffatom in der Stellung 10 und dem Stickstoffatom N1 des Piperazinrings, stellt alkalische Hydrolyse die Methode der Wahl dar. Dabei ist es aber notwendig, ziemlich strenge Reaktionsbedingun-gen einzustellen, da die Verwendung verdünnter äthanoli-35 scher Alkalimetall-, insbesondere Kaliumhydroxidlösungen, entweder überhaupt nicht zum Ziel führt oder zumindest die Reaktion zu langsam vor sich geht. Es ist daher zweckmässig, entweder in hochsiedenden Alkoholen des Diäthylenglykol-oder Triäthylenglykol-Typs zu arbeiten, oder eine äthanoli-4o sehe Kaliumhydroxidlösung hoher Konzentration (von ungefähr 50%) zu benutzen. Dann erreicht das Reaktionsgemisch wesentlich höhere Temperaturen als die Siedetemperatur von Äthanol und die Reaktion erfolgt schnell und nahezu quantitativ.
45 (e) Eine verhältnismässig allgemein anwendbare Methode zur Herstellung der Verbindungen der Formel I besteht in der Alkylierung von sekundären Aminen der allgemeinen Formel VII
Xr1
(VII)
60
W
in welcher R1 dieselbe Bedeutung wie in der Formel I hat, mit der Ausnahme von leicht alkylierbaren Gruppen, wie z.B. einer Amino- und Hydroxygruppe. Die sekundären Amine VII 65 sind neue Verbindungen und lassen sich durch die zuletzt angeführte Methode (d) gewinnen. Ihre Herstellungsweise ist in einem der Ausführungsbeispiele beschrieben. Bei der Alkylierung der sekundären Amine VII werden als Alkylierungsmit-
642 077
tel reaktionsfähige Ester von Alkoholen der allgemeinen Formel VIII
R2-OH
(VIII)
in welcher R2 dieselbe Bedeutung wie in der Formel I hat, mit der Ausnahme des Wasserstoffatoms, verwendet. Geeignete reaktionsfähige Ester sind entsprechende Chloride, Bromide, Jodide und Alkan- oder Arensulfonate. Die Alkylierung selbst nimmt man durch Erwärmen äquimolarer Gemische der Amine VII und reaktionsfähige Ester der Alkohole VIII in Lösungsmitteln, wie z.B. Äthanol, 1-Butanol, Dimethyl-formamid oder dergleichen in Gegenwart eines bis 100%igen Überschusses an wasserfreiem Alkalimetall-, vorzugsweise Kaliumcarbonat, vor.
(f) Die Ester der allgemeinen Formel I, in denen R2 einen Acyloxyalkyl bedeutet, werden durch Veresterung von Ami-noalkoholen der allgemeinen Formel IX
nen Überschuss ein und man arbeitet in siedenden inerten Lösungsmitteln, vorzugsweise Chloroform oder Benzol. Anhydride niederer Säuren nimmt man im Überschuss und man führt die Reaktion ohne Lösungsmittel, bei Temperaturen s von 80 bis 150 °C. Ebensogut lassen sich die «in situ» gebildeten Mischanhydride heranziehen. Dagegen sind Anhydride von höheren Säuren, aufgrund deren ziemlich geringer Reaktionsfähigkeit, für die Acylierung nicht sehr vorteilhaft.
(g) Die Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, in io denen R1 = OH bedeuten, erfolgt durch Dealkylierung von Äthern der allgemeinen Formel XI:
(XI)
v_y
(IX)
N N
w in welcher R1 dieselbe Bedeutung wie in der Formel I hat, mit der Ausnahme von leicht acylierbaren Gruppen, z.B. einer Amino- und Hydroxygruppe, und A einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit einer geraden oder verzweigten Kette von 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, gewonnen. Diese Aminoalkohole sind alle neu. Ihre Herstellungsweise ist wiederum in den Ausführungsbeispielen beschrieben. Geeignete Acylierungs- bzw. Veresterungsmittel sind Carboxylsäuren der allgemeinen Formel X
R5-COOH
(X)
in welcher R5 ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder deren reaktionsfähige Derivate, vorzugsweise Ester, Halogenide oder Anhydride. Unter Verwendung freier Säuren verläuft die Veresterung am besten in siedenden aromatischen Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise Benzol, Toluol oder Xylolen, mit saurer Katalyse, z.B. in Gegenwart kleiner Mengen von p-Toluolsulfonsäure, unter kontinuierlichem Abdestillieren des während der Reaktion gebildeten Wassers, das in der Form eines azotropen Gemisches mit dem benutzten aromatischen Kohlenwasserstoff aus der Reaktionsmischung entfernt wird. Unter Verwendung von Estern der Säuren X verläuft die Reaktion wie eine Um-esterung. Vorzugsweise verwendet man dabei die Ester mit den niedrigsten Alkoholen, d.h. Methanol oder Äthanol, und man arbeitet mit alkalischer Katalyse, d.h. in Gegenwart kleiner Mengen des entsprechenden Natriumalkoholates. Auch diese Umesterungen erfolgen mit Vorteil in aromatischen Kohlenwasserstoffen, wobei das während der Reaktion freigesetzte Methanol bzw. Äthanol zugleich mit dem abdestillierenden Kohlenwasserstoff kontinuierlich entweicht.
Unter Verwendung von Halogeniden der Säuren X, vorzugsweise von Säurechloriden, setzt man das Acylierungsmit-tel entweder in den äquivalenten Mengen oder in einem klei25 in welcher R6 einen niederen Alkyl oder Benzyl bedeutet und R2 dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat, mit der Ausnahme der bei Dealkylationsreaktionen spaltbaren Reste. Wenn R6 Methyl oder allgemeiner niederes Alkyl bedeutet, wird die Dealkylierung am besten unter Verwendung von Bortribor-30 mid in Dichlormethan oder Chloroform durchgeführt. Das primär gebildete Produkt sollte man anschliessend alkalisch hydrolysieren (zwecks Entfernung von Bor enthaltenden Resten) und die Endprodukte isoliert man als amphotere Stoffe bzw. Zwitterionen. Deren amphotere Charakter ist durch die 35 gleichzeitige Anwesenheit von basischen Aminogruppen des Piperazinrestes und der sauren phenolischen Hydroxygruppe verursacht. Wenn R6 einen Benzyl bedeutet, lässt sich die De-benzylierung reduktiv im alkalischen Medium, z.B. mit Natriummetall, in 1-Butanol durchführen. Hingegen sind in al-4o len diesen Fällen drastisch wirkende saure Agentien, wie z.B. siedende Bromwasserstoffsäure, Salzsäure im zugeschmolzenen Rohr, Jodwasserstoffsäure, Aluminiumchlorid oder Pyri-dinhydrochlorid, zur Dealkylierung nicht brauchbar, da deren Einwirkung ungewünschte Zersetzung der Moleküle 45 durch Abspalten des Piperazinrestes vom tricyclischen Skelett hervorruft.
(h) Eine andere besondere Methode braucht man für die Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, in denen R1 = NH2 bedeutet. In diesem Fall dienen als Ausgangsstoffe so Nitroverbindungen der allgemeinen Formel XIL
(XII)
W
65 in welcher R2 dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat, mit der Ausnahme von leicht reduzierbaren Gruppen, wie z.B. eines p-Fluorbenzoylalkyls. Die Umwandlung der Nitroverbindungen der Formel XII zu den Aminoverbindungen mit R1
= NH2 erfolgt nämlich durch Reduktion und zwar entweder mit elementarem Wasserstoff, also durch katalytische Hydrierung (vorzugsweise auf Raney-Nickel unter milden Reaktionsbedingungen) oder mit anderen Reduktionsmitteln, z.B. mit Zink oder Eisen in Gegenwart von Säuren oder mit Hy-drazin unter Katalyse mit Eisentrichlorid, wie es in einem der Ausführungsbeispiele beschrieben ist. Eine Möglichkeit zur Herstellung der Ausgangsverbindungen XII ist ebenso in einem Beispiel erläutert.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Herstellung von Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Diese erfolgt üblicherweise durch Neutralisation der Basen mit entsprechenden anorganischen oder organischen Säuren in geeigneten Medien, vorzugsweise in Äthanol oder in Äthanol-Äther-Gemischen. Die erhaltenen Säureadditionssalze stellen meistenfalls leicht kristallisierende Substanzen dar und sind bei der Durchführung pharmakologischer Tests sowie Zubereitung pharmazeutischer Darreichungsformen den Basen überlegen.
Die vorliegende Erfindung umfasst ferner auch pharmazeutische Mittel mit psychotroper und antimikrobieller Wirkung, mit einem Gehalt an 3-fluor-10-piperazino-8-substi-tuierten 10,1 l-Dihydrodibenzo-[b,f]-thiepinen der allgemeinen Formel I nach Patentanspruch 1 oder deren Säureadditionssalzen als Wirkstoff neben Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
Beispiel 1
3-Fluor-8-isopropyl-10-(4-methylpiperazino)-10,11-di-hydrodibenzo(b,f)thiepin
Ein Gemisch von 3,9 g 10-Chlor-3-fluor-8-isopropyl-10,1 l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin, 8 ml Chloroform und 6,0 g 1-Methylpiperazin wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit 100 ml Benzol verdünnt und die Lösung einigemal mit Wasser gewaschen. Sodann wird mit überschüssiger 2% Schwefelsäure durchgeschüttelt. Das ausgeschiedene Sulfat des Produkts wird abgesaugt, mit der wässerigen Phase des Filtrats gemischt, die Suspension mit wässerigem Ammoniak alkalisiert und die Base mit Benzol extrahiert. Die Aufarbeitung des Extrakts durch Trocknen mit Kaliumcarbonat und Verdampfen ergibt 4,3 g (70%) ölige Base. Ihre Neutralisation mit Maleinsäure in Äthanol und Versetzen mit Äther führt zum kristallinen Maleinat mit einem Smp. von 174-176 °C.
Das als Ausgangsprodukt notwendige 10-Chlor-3-fluor-8-isopropyl-10,11 -dihydrodibenzo(b,f)thiepin wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben. Es kann z.B. auf dem folgenden Weg erhalten werden, der aus der bekannten 2-Brom-4-fluorphenylessigsäure (M. Rajsneru. Mitarb., Collect. Czech. Chem. Commun. 42,3079,1977) herausgeht:
Ein Gemisch von 120 ml Dimethylformamid, 66 g 2-Brom-4-fluorphenylessigsäure, 43,5 g 4-Isopropylthiophe-nol (V. Valenta und Mitarb., Collect. Czech. Chem. Commun. 39,783,1974) und 6,0 g Kupfer-Pulver wird auf 100 °C erhitzt und bei dieser Temperatur unter Rühren langsam mit 78 g wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Sodann wird das Gemisch 3,5 Stunden unter Rückfluss gekocht (Badtemperatur 175-180 °C). Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 350 ml Wasser verdünnt, filtriert und das Filtrat mit Salzsäure angesäuert. Die entstandene 4-Fluor-2-(4-isopropyl-phenylthio)phenylessigsäure scheidet sich als Ol aus und wird durch Extrahieren mit Benzol isoliert. Der durch Aufarbeitung des Extraktes erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch von 50 ml Cyclohexan und 200 ml Petroläther gelöst. Durch Stehen und Kühlen dieser Lösung kristallisieren 38,2 g (45 %) der Reinsubstanz aus, Smp. 115-118 °C.
Die Polyphosphorsäure wird aus 30 ml 85% Phosphorsäure und 45 g Phosphorpentoxid bereitet. Bei 150 °C wer642077
den sodann 8,5 g der vorangehenden Säure zugegeben und das Gemisch wird 1 Stunde bei der erwähnten Temperatur gerührt. Nach Abkühlen wird mit 300 ml eiskaltem Wasser zerlegt und das Produkt mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird s mit 5% Natriumhydroxid-Lösung und Wasser gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Der langsam erstarrende Rückstand wird durch Kristallisation aus 13 ml Äthanol gereinigt. In einer Ausbeute von 5,9 g (74%) wird das 3-Fluor-8-isopropyldibenzo(b,f)thiepin-10(l lH)-on erhalten, das im io Reinzustand bei 76-78 °C schmilzt.
Eine Lösung von 5,4 g des vorangehenden Ketons in 50 ml Äthanol (bereitet durch Erwärmen und sodann abgekühlt) wird unter Rühren stufenweise mit 1,0 g Natriumboro-hydrid versetzt. Das Gemisch wird sodann 20 Minuten unter 15 Rückfluss gekocht und im Vakuum verdampfLDer Rückstand wird mit ein wenig Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Das Aufarbeiten des Extraktes ergibt 5,9 g (90%) von kristallinem 3-Fluor-10-hydroxy-8-isopropyl-10,l 1-di-hydrodibenzo(b,f)thiepin, das aus Cyclohexan kristallisiert 20 und bei 110-112 °C schmilzt.
Eine siedende Lösung von 15,1 g des vorangehenden Alkohols in 40 ml Benzol wird innerhalb von 5 Minuten mit einer Lösung von 7,2 ml Thionylchlorid in 10 ml Benzol versetzt. Das Gemisch wird noch eine Stunde unter Rückfluss ge-25 kocht und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit ein wenig Petroläther vermischt und abgesaugt; es werden 11,2 g (70%) 10-Chlor-3-fluor-8-isopropyl-10,l 1-dihydrodi-benzo(b,f)thiepin erhalten; Smp. 82-83 °C.
30 Beispiel 2
3-Fluor-10-[4-(2-hydroxyäthyl)piperazino]-8-isopropyl-10,1 l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin
Ein Gemisch von 11,2 g 10-Chlor-3-fluor-8-isopropyl-10,1 l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (Beispiel 1), 10,0 g l-(2-35 Hydroxyäthyl)-piperazin und 18 ml Chloroform wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Versetzen mit 100 ml Chloroform wird mit Wasser gewaschen und die Chloroformlösung mit überschüssiger 3% Schwefelsäure durchgeschüttelt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und die wässe-40 rige mit dem ausgeschiedenen öligen Sulfat vereinigt; dieses Gemisch wird mit wässerigem Ammoniak alkalisiert. Die freigesetzte Base wird sodann mit Äther extrahiert. Aufarbeiten des Extraktes liefert 12,1 g (83%) ölige Base, die mit Maleinsäure in Äthanol neutralisiert wird. Zusatz von Äther 45 scheidet das kristalline Dimaleinat aus, das aus einem Gemisch von 96% Äthanol und Äther als Hemihydrat kristallisiert und bei 98-101 °C schmilzt.
Beispiel 3
so 3-Fluor-10-[4-3(3-hydroxypropyl)piperazino]-8-isopro-pyl-10,11 -dihydrodibenzo(b,f)thiepin
Ein Gemisch von 4,0 g 10-Chlor-3-fluor-8-isopropyl-10,1 l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (Beispiel 1), 4,0 g l-(3-Hydroxypropyl)piperazin (T. Zawisza und Mitarb., Acta Pol.
55 Pharm. 22,477,1965) und 7 ml Chloroform wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann ähnlich wie in vorangehendem Beispiel aufgearbeitet. Man erhält 4,4 g (76%) ölige Base, die zum kristallinen Dimaleinat überführt wird, Smp. 106-108 °C (Äthanol).
60
Beispiel 4
3-Fluor-8-isopropyl-10-piperazino-10,11-dihydrodiben-zo(b,f)thiepin
Ein Gemisch von 3,07 g 10-Chlor-3-fluor-8-isopropyl-
6510,1 l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (Beispiel 1), 10 g von wasserfreiem Piperazin und 20 ml Chloroform wird 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Chloroform wird sodann unter vermindertem Druck verdampft, der Rückstand in 100 ml Ben
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zol aufgelöst und die Lösung einigemal mit Wasser gewaschen. Sodann wird mit 100 ml 3M HCl durchgeschüttelt. Die Benzolschicht wird abgetrennt, die wässerige Lösung mit dem öligen Hydrochlorid wird mit wässerigem Ammoniak alkalisiert und die Base durch Extraktion mit Benzol isoliert. Aufarbeiten des Extraktes liefert 2.14 g (60%) kristalline Base mit Smp. 122-124 _°C (Cyclohexan). Neutralisation mit Maleinsäure in 95% Äthanol und Zusatz von Äther liefert das kristalline Maleinat, das aus diesem Gemisch als Hemihydrat kristallisiert, Smp. 162 °C.
Beispiel 5
10-(4-Äthylpiperazino)-3-fluor-8-isopropyl-10,ll-dihy-drodibenzo(b,f)thiepin
Ein Gemisch von 3,07 g 10-Chlor-3-fluor-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (Beispiel 1), 5,0 g 1-Äthyl-piperazin (T.S. Moore et al., J. Chem. Soc. 1929,39) und 8 ml Chloroform wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Es wird sodann ähnlich wie im 1. Beispiel aufgearbeitet. Man erhält 3,08 g (80%) ölige Base, die durch Neutralisation mit Maleinsäure in Äthanol das Maleinat ergibt, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 201-203 °C schmilzt.
Beispiel 6
3-Fluor-8-isopropyl-10-(4-isopropylpiperazino)-10,ll-di-hydrodibenzo(b,f)thiepin
Ein Gemisch von 3,07 g 10-Chlor-3-fluor-8-isopropyl-10,1 l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (Beispiel 1), 5,5 g 1-Isopro-pylpiperazin (A. B. Sen und K. Shanker, J. Prakt. Chem. 302, 10,1965) und 10 ml Chloroform wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann ähnlicherweise wie in vorangehenden Beispielen aufgearbeitet. Man gewinnt 3,0 g (75%) ölige Base, die ein kristallines Maleinat ergibt, Smp. 196—197,5 °C (Äthanol).
Beispiel 7
3-Fluor-10-[4-(4-fluorbenzyl)piperazino]-8-isopropyl-10,1 l-dihydro.dibenzo(b,f)thiepin
Ein Gemisch von 2,5 g 10-Chlor-3-fluor-8-isopropyl-10,1 l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (Beispiel 1), 3,2 g l-(4-Fluorbenzyl)piperazin und 7 ml Chloroform wird 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Sodann wird mit Chloroform verdünnt, die Lösung mit Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird an einer Säule von 150 g Aluminiumoxid (Akt. II) chromatographiert. Eluieren mit Chloroform ergibt 3,1g (82%) homogene ölige Base, die ähnlicherweise wie in den vorangehenden Beispielen das kristalline Dimaleinat liefert, Smp. 175 °C (Aceton).
Das verwendete l-(4-Fluorbenzyl)piperazin wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben; es kann aus dem bekannten 4-Fluorbenzylbromid (G. A. Olâh et al., J. Org. Chem. 22,879,1957) auf folgende Weise hergestellt werden:
Eine gerührte Lösung von 34,6 g l-(Äthoxycarbonyl)pi-perazin in 50 ml Dichlormethan wird tropfenweise mit einer Lösung von 36,2 g 4-Fluorbenzylbromid in weiteren 50 ml Dichlormethan versetzt. Die Reaktion ist exothermisch, sodass sich die Reaktionsmischung spontan bis zum Sieden erwärmt (Rückfluss). Es wird noch 1 Stunde gekocht, ein Teil von Dichlormethan wird abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml Petroläther versetzt. Es scheiden sich 51g (77%) vom Hydrobromid des l-(Äthoxycarbonyl)-4-(4-fluorbenzyl)pipe-razin aus, Smp. 207-208 °C (Aceton). Durch Alkalisieren mit wässerigem Ammoniak wird die Base freigesetzt, durch Extraktion mit Benzol isoliert und durch Destillieren gereinigt, Kp. 184 °C/2,5 Torr.
Ein Gemisch von 61g vorangehender Base, 70 g Kaliumhydroxid und 75 ml Äthanol wird unter Rühren in einem Bad von 120 °C unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird mit
10
50 ml Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Das Aufarbeiten des Extraktes ergibt 32 g (72%) l-(4-Fluorbenzyl)pipe-razin mit einem Kp. von 108 °C/2,3 Torr. Das Destillat erstarrt zur kristallinen Substanz mit Smp. 64-65 °C (Petrol-5 äther).
Beispiel 8
3-Fluor-10-(4-[2-(4-fluorphenyl)äthyl]piperazino)-8-isopropyl-10,1 l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin io Ein Gemisch von 3,0 g 10-Chlor-3-fluor-8-isopropyl-10,1 l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (Beispiel 1), 4,1 g l-[2-(4-Fluorphenyl)äthyl]piperazin und 7 ml Chloroform wird 8 Stunden unter Rückfluss gekocht und ähnlich wie in vorangehenden Beispielen aufgearbeitet. Chromatographie des Röhls produktes an Aluminiumoxid ergibt 2,2 g homogene ölige Base, die zum Dimaleinat überführt wird, Smp. 171-174 °C (Aceton).
Das verwendete l-[2-(4-Fluorphenyl)äthyl]piperazin wurde bisher in der Literatur nicht beschrieben; es wurde aus 20 dem bekannten 2-(4-Fluorphenyl)äthylbromid (M.C. Suter u. A. W. Weston, J. Amer. Chem. Soc. 63,602,1941) auf folgendem Wege hergestellt:
Ein Gemisch von 80 g l-(Äthoxycarbonyl)piperazin und 41 g 2-(4-Fluorphenyl)äthylbromid wird bei Zimmertempera-25 tur über die Nacht stehen gelassen und dann 1 Stunde auf 100 °C erhitzt. Nach Abkühlen wird mit 50 ml Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Das Extrakt wird mit Wasser gewaschen und dann mit 5% Salzsäure durchgeschüttelt. Das ausgeschiedene feste Hydrochlorid wird abgenutscht, mit so ein wenig Wasser gewaschen, durch Alkalisieren mit wässerigem Ammoniak zerlegt und die Base wieder durch Extraktion mit Benzol isoliert. Aufarbeiten des Extraktes liefert 51 g (91 %) von rohem l-(Äthoxycarbonyl)-4-[2-(4-fluorphenyl) äthyljpiperazin, das bei 198 °C/3 Torr destilliert. 35 Ähnlich wie im vorangehenden Beispiel wird die Hydrolyse von 48.6 g des Carbamats mit 50 g Kaliumhydroxid in 50 ml Äthanol bei 120 °C durchgeführt. Aufarbeiten ergibt 21,5 g (60%) l-[2-(4-Fluorphenyl)äthyl]piperazin mit einem Kp. von 142 °C/3 Torr. Es liefert ein Dimaleinat, das aus 95% 40 Äthanol als Hemihydrat kristallisiert und bei 164,5-166,5 °C schmilzt.
Beispiel 9
3-Fluor-10-(4-[2-(4-fluorphenoxy)äthyl]piperazino)-8-45 isopropyl-10,1 l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin
Ein Gemisch von 3,0 g 10-Chlor-3-fluor-8-isopropyl-10,1 l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (Beispiel 1), 5,0 g l-[2-(4-Fluorphenoxy)äthyl]piperazin und 10 ml Chloroform wird 8 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann ähnlich wie in 50 vorangehenden Fällen aufgearbeitet. Chromatographie des Rohproduktes an Aluminiumoxid liefert 3,6 g homogene ölige Base, die zum kristallinen Dimaleinat übergeführt wird, Smp. 155,5-157,5 °C.
Das verwendete l-[2-(4-Fluorphenoxy)äthyl]piperazin 55 wurde bisher nicht in der Literatur beschrieben; es lässt sich auf folgende Weise aus zwei bekannten Verbindungen gewinnen, nämlich l-(2-Chloräthyl)-4-äthoxycarbonylpiperazin (M. Harfenist, J. Amer. Chem. Soc. 76,4991,1954) und 4-Fluorphenol (G.C. Finger et al., J. Amer. Chem. Soc. 81, 60 94,1959):
Ein Gemisch von 8,0 g 4-Fluorphenol, 50 ml Aceton, 5 ml Wasser und 12,0 g Kaliumcarbonat wird 10 Minuten unter Rückfluss gekocht und sodann tropfenweise mit einer Lösung von 18,4 g l-(2-Chloräthyl)-4-äthoxycarbonylpiperazin-Hy-65 drochlorid in 20 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit 25 ml Aceton verdünnt und unter Rühren 7 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird der grösste Teil von Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit
11
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Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit einer 5% Natriumhydroxid-Lösung und Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und verdampft. Man erhält 14,4 g (68%) von rohem l-Äthoxycarbonyl-4-[2-(4-flu-orphenoxy)äthyl]piperazin, das in diesem Zustand weiter verwendet wird.
Ein Gemisch von 13,3 g vom vorangehenden Rohprodukt, 15,0 g Kaliumhydroxid und 15 ml Äthanol wird 4 Stunden unter Rückfluss bei einer Badtemperatur von 120 °C erhitzt. Nach Abkühlen wird mit 20 ml Wasser verdünnt und das Produkt mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert mit Kohle und das Filtrat durch Vakuumdestillation aufgearbeitet. Man erhalt 8,2 g (81 %) vom öligen l-[2-(4-Fluorphenoxy)äthyl]piperazin vom Kp.
125-127 °C/1,3 Torr.
Beispiel 10
3-Fluor-10-(4-[2-(4-fluorphenylthio)äthyl]piperazino)-8-isopropyl-10,11 -dihydrodibenzo(b,f)thiepin
Ein Gemisch von 3,0 g 10-Chlor-3-fluor-8-isopropyl-10,1 l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (Beispiel 1), 6,0 g l-[2-(4-Fluorphenylthio)äthyl]piperazin und 10 ml Chloroform wird 8 Stunden unter Rückfluss gekocht und wie in vorangehenden Fällen aufgearbeitet. Chromatographie des Rohproduktes an einer Aluminiumoxid-Säule ergibt 4,0 g homogene ölige Base, die zum kristallinen Maleinat übergeführt wird, Smp. 184-186,5 "C.
Das verwendete l-[2-(4-Fluorphenylthio)äthyl]piperazin wurde bisher nicht in der Literatur beschrieben; es wird auf folgendem Weg aus zwei bekannten Verbindungen gewonnen, nämlich l-(2-Chloräthyl)-4-äthoxycarbonylpiperazin (Beispiel 9) und 4-Fluorthiophenol (M. Rajsner et al., Cesk. Farm. 11,451,1962):
Eine Lösung von 12,8 g 4-Fluorthiophenol in 200 ml Aceton wird mit 20,0 g Kaliumcarbonat versetzt und das Gemisch gerührt und 20 Minuten unter Rückfluss gekocht. Sodann werden 25,7 g l-(2-Chloräthyl)-4-äthoxycarbonylpipe-razin zugegeben und das Gemisch wird weitere 13 Stunden gekocht. Die ungelösten anorganischen Salze werden sodann durch Filtrieren entfernt und mit Aceton gewaschen; das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgelöst, das Produkt durch Schütteln mit überschüssiger verdünnter Salzsäure in die wässerige Phase überführt und die Base wieder durch Alkalisieren mit 20% Natriumhydroxid-Lösung freigesetzt. Das Produkt wird mit Äther extrahiert. Aufarbeiten des Extraktes liefert 26,4 g (85%) von rohem l-Äthoxycarbonyl-4-[2-(4-fluorphenylthio)äthyl]piperazin, dessen Probe bei 205 "C/2 Torr destilliert.
Ein Gemisch von 5,0_g vorangehender Substanz, 5,0 g Ka-Iiumhydroxid und 5 ml Äthanol wird gerührt und 3 Stunden unter Rückfluss bei einer Badtemperatur von 120 °C erhitzt. Nach Abkühlen wird mit 10 ml Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und Benzol verdampft. Der Rückstand wird in 30 ml Äthanol aufgelöst und die Lösung mit 4,4 g Maleinsäure in 10 ml Äthanol neutralisiert. Durch Stehen über die Nacht scheiden sich 7,0 g l-[2-(4-Fluorphenylthio)äthyl]-piperazin-Di-maleinat-Hemihydrat aus, das aus 95% Äthanol kristallisiert und bei 143-145 °C schmilzt. Zerlegen von diesem Salz mit wässerigem Ammoniak und Extraktion mit Äther liefert die ölige Base, die weiter verwendet wird.
Beispiel 11
3-Fluor-10-(4-[3-(4-fluorbenzoyl)propyl]piperazino)-8-isopropyl-10,11 -dihydrodibenzo(b,f)thiepin
Ein Gemisch von 3,0 g 10-Chlor-3-fluor-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (Beispiel 1), 5,3 g l-[3-(4-
Fluorbenzoyl)propyl]piperazin (M. Rajsner et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 40,1218,1975) und 10 ml Chloroform wird gerührt und 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Es wird sodann mit 100 ml Chloroform verdünnt und mit einer s Lösung von 1,0 g Natriumhydroxid in 100 ml Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet und an einer Säule von 150 g Aluminiumoxid (Akt. II) chromatographiert. Mit Petroläther werden weniger polare Verunreinigungen ausgewaschen und danach io werden mit Benzol 3,57 g (70%) homogener Base eluiert, die aus Aceton kristallisiert und bei 104-106 "C schmilzt. Neutralisation mit Maleinsäure ergibt ein Dimaleinat, das aus Aceton kristallisiert und im Reinzustand bei 145-147 °C schmilzt.
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Beispiel 12
3-Fluor-10-(4-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]piperazino)-8-isopropyl-10,1 l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin
Ein Gemisch von 2,5 g 10-Chlor-3-fluor-8-isopropyl-2010,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (Beispiel 1), 5,5 g l-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)-butyl]piperazin (L. Levai, Hung. Teljes 227; Chem. Abstr. 74,42 386,1971) und 7 ml Chloroform wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. 25 Das durch Aufarbeiten des Extraktes erhaltene Rohprodukt wird an einer Säule von 150 g Aluminiumoxid (Akt. II) chromatographiert. Mit Benzol werden in den ersten Fraktionen weniger polare Verunreinigungen ausgewaschen und sodann 3,9 g homogener öliger Base eluiert. Neutralisation mit Maso leinsäure in Äthanol liefert ein Maleinat, das aus 95% Äthanol als Dihydrat kristallisiert und bei 185-187 °C schmilzt.
Beispiel 13
10-(4-[2-( 1,3-Dioxolan-2-yl)äthyl]piperazino)-3-fluor-8-35 isopropyl-10,11 -dihydrodibenzo(b,f)thiepin
Ein Gemisch von 3,0 g 10-Chlor-3-fluor-8-isopropyl-10,1 l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin(Beispiel 1), 6,0g l-[2-(l,3-Dioxolan-2-yl)äthyl]piperazin (M. Protiva et al., Tschech. 156.878) und 15 ml Chloroform wird 8 Stunden unter Rück-40 fluss gekocht. Sodann wird Chloroform verdampft, der Rückstand mit Wasser zerlegt und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird gründlich mit Wasser ausgewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und verdampft. Man erhält 4,0 g öliger Rohbase, die durch Neutralisation mit Maleinsäure in 45 Äthanol ein Dimaleinat liefert, das aus Äthanol kristallisiert und im Reinzustand bei 127-129 °C schmilzt.
Beispiel 14
10-[4-(2-Acetoxyäthyl)piperazino]-3-fluor-8-isopropyl- . 50 10,1 l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin
Ein Gemisch von 3,0 g 10-Chlor-3-fluor-8-isopropyl-10,1 l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (Beispiel 1), 4,0 g l-(2-Ace-toxyäthyl)piperazin (D.C. Kriesel u. O. Gisvold, J. Pharm. Sei. 56,325,1967) und 10 ml Chloroform wird 8 Stunden un-55 ter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird mit Wasser zerlegt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Man erhält 4,5 g öliger Rohbase, die mit Maleinsäure in Aceton neutralisiert wird. Das erhaltene Dimaleinat kristallisiert aus 60 Aceton und schmilzt bei 153-155,5 °C.
Beispiel 15
10-[4-(2-Decanoyloxyäthyl)piperazino]-3-fluor-8-isopro-pyl-10,11 -dihydrodibenzo(b,f)thiepin
Ein Gemisch von 3,0 g 10-Chlor-3-fluor-8-isopropyl-10,1 l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (Beispiel 1), 6,0 g l-(2-De-canoyloxyäthyl)piperazin und 10 ml Chloroform wird 7 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Verdünnen mit Benzol
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wird die Lösung mit einer gesättigten Lösung von Kalium- 157 g Kaliumjodid und 35 ml Schwefelsäure in 250 ml Wasser hydrogencarbonat und Wasser gewaschen, über Kaliumcar- bei 20-25 °C zugegeben. Das Gemisch wird dann gerührt bonat getrocknet und verdampft. Der viskose Rückstand und 2 Stunden auf 100 °C erhitzt. Nach Abkühlen wird das wird in kleiner Menge von Benzol aufgelöst und an einer ausgeschiedene ölige Produkt abgetrennt und die wässerige
Säule von 140 g Aluminiumoxid (Akt. II) chromatographiert. 5 Flüssigkeit mit Benzol extrahiert. Das abgetrennte Produkt Benzol eluiert zuerst eine kleine Menge weniger polaren Ver- wird in der Benzolphase aufgelöst, die Lösung wird mit 5% unreinigungen und sodann 2,8 g des gewünschten homogenen Natrium-Hydrogensulfit-Lösung, Wasser, 5% Natriumhy-Esters, der ölig ist. Neutralisation mit Maleinsäure in Aceton droxid-Lösung und erneut mit Wasser gewaschen, über Ma-liefert ein Dimaleinat, das aus Aceton kristallisiert und im gnesiumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle filtriert. Aus Reinzustand bei 112-113 °C schmilzt. io dem Filtrat wird Benzol unter vermindertem Druck abge-
Das nötige l-(2-Decanoyloxyäthyl)piperazin wird aus dampft und der Rückstand destilliert. Man erhält 105,3 g dem bekannten l-Benzyl-4-(2-hydroxyäthyl)piperazin (Y. 2-Jod-4-fluortoluol, Kp. 92-95 °C/17 Torr.
Ikeda et al., YakugakuZasshi 89,669,1969; R. Baltzly et al., Eine Lösung von 23,6 g 2-Jod-4-fluortoluol in 50 ml Te-J. Amer. Chem. Soc. 66,263,1944) erhalten und zwar durch trachlormethan wird mit 0,2 g Dibenzoylperoxid und 19,6 g Verwendung des Verfahrens, das für die Herstellung des ho- 15 N-Bromsuccinimid versetzt. Das Gemisch wird sodann 6 mologen l-(3-Decanoyloxypropyl)piperazins beschrieben Stunden unter Rückfluss gekocht und mit einer 200 W-Glüh-wurde (I. Cervenâ et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 41, lampe belichtet. Nach Abkühlen wird das ausgeschiedene 3437,1976). Die Substanz wird zu weiterer Arbeit als das Suqcinimid abgesaugt und mit 15 ml Tetrachlormethan gewa-
Rohprodukt (öliger Rückstand nach dem Verdampfen des sehen, das Filtrat wird abgedampft und der Rückstand destil-Lösungsmittels) verwendet. 20 liert. Man erhält 24,8 g 4-Fluor-2-jodbenzylbromid mit einem
Kp. von 140 °C/20 Torr. Das Produkt kristallisiert beim Ste-Beispiel 16 hen und eine Probe schmilzt nach Rekristallisieren aus Petrol-
3-Fluor-8-isopropyl-10-(4-[2-(3,4,5-trimethoxybenzoyl- äther bei 71-73 °C.
oxy)-äthyl]piperazino)-10,l l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin
Ahnlich wie im vorangehenden Fall wird ein Gemisch von 25 Eine Lösung von 59 g des erhaltenen Bromids in 150 ml 3,0 g 10-Chlor-3-fluor-8-isopropyl-10,1 l-dihydrodibenzo(b,f) Dimethylformamid wird mit 27,6 g Natriumcyanid versetzt thiepin (Beispiel 1), 6,5 g 1 -[2-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy) und unter Rühren wird das Gemisch 8 Stunden auf äthyl]piperazin und 10 ml Chloroform verarbeitet. Man er- 100-110 °C erhitzt. Nach Abkühlen wird das ausgeschiedene hält 4,5 g Rohbase, die durch Neutralisation mit Oxalsäure in Natriumbromid abgesaugt, mit 30 ml Dimethylformamid geÄthanol ein Oxalat ergibt, das aus wässerigem Äthanol kri- 30 waschen und das Filtrat unter vermindertem Druck einge-stallisiert und unter Zersetzung bei 188-192 °C schmilzt. engt Der Rückstand wird mit 11 Wasser verdünnt und das
Das rohe l-[2-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)äthyl]pipera- ausgeschiedene Produkt durch Benzolextraktion isoliert. Der Tin wird auf ähnliche Weise wie im vorangehenden Fall aus Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat dem bekannten l-Benzyl-4-(2-hydroxyäthyl)piperazin erhal- getrocknet und mit Aktivkohle filtriert. Das Filtrat wird unten und zwar durch Esterifizieren mit 3,4,5-Trimethoxyben- 35 ter vermindertem Druck verdampft. Destillation ergibt 39,6 g zoylchlorid und durch darauffolgende katalytische hydrogen- (80%) (4-Fluor-2-jodphenyl)-acetonitril, Kp. 160 °C/20 olytische Debenzylierung auf Palladium. Torr. Das Destillat kristallisiert und eine Probe nach Umkri stallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther Beispiel 17 schmilzt bei 52-53 °C.
8-Äthyl-3-fluor-10-(4-methylpiperazino)-10,l 1-dihydro- 40 Eine Lösung von 38,5 g des Nitrils in 200 ml Äthanol wird dibenzo(b,f)thiepin mit 41,5 g Kaliumhydroxid in 170 ml Wasser versetzt und das
Ein Gemisch von 9,4 g 8-Äthyl-3-fluor-10-chlor-10,l 1-di- Gemisch 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Ab-hydrodibenzo(b,f)thiepin, 10g 1-Methylpiperazin und 15ml destillieren von Äthanol wird der Rückstand mit 400 ml Was-Chloroform wird 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach ser verdünnt, die entstandene Lösung mit Benzol gewaschen Verdampfen von Chloroform wird der Rückstand mit Wasser 45 und mit Aktivkohle filtriert. Das Filtrat wird sodann mit 1:1 zerlegt und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Was- verdünnter Salzsäure angesäuert. Nach Stehen über die ser gewaschen und mit 75 ml 3M-HC1 durchgeschüttelt. Das Nacht wird die ausgeschiedene (4-Fluor-2-jodphenyl)essig-ausgeschiedene feste Hydrochlorid wird nach 30 Minuten Ste- säure abgenutscht, mit Wasser gewaschen und im Vakuum hen abgenutscht und mit Benzol gewaschen. Es wird sodann getrocknet. Sie wird in einer Ausbeute von 34 g (82%) erhal-in 150 ml Wasser suspendiert, mit wässerigem Ammoniak 50 ten; Smp. 112-114 °C. In diesem Zustand ist die Säure für die wird die Base freigesetzt und erneut durch Benzolextraktion weitere Verarbeitung genügend rein. Durch Kristallisation ei-isoliert. Aufarbeiten des Extraktes ergibt 8,3 g (72%) ölige ner Probe aus wässerigem Äthanol wird die Reinsubstanz mit Base. Durch Neutralisation mit Maleinsäure in Äthanol und einem Smp. von 114-115 °C erhalten.
Versetzen mit Äther wird das kristalline Maleinat erhalten, Eine Lösung von 14 g Kaliumhydroxid in 120 ml Wasser das aus einem Gemisch von Äthanol und Ether kristallisiert 55 wird mit 10,4 g 4-Äthylthiophenol (K. Pelz u. M. Prativa, und im Reinzustand bei 156 °C schmilzt. Collect. Czech. Chem. Commun. 32,2161,1967) versetzt und
Das als Ausgangsprodukt verwendete 8-Äthyl-3-fluor-10- nach 10 Minuten Rühren werden noch 21 g (4-Fluor-2-jod-chlor-10,1 l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin ist eine neue Verbin- phenyl)essigsäure und 2 g frisch hergestelltem Kupfer zugege-dung, die aus dem bekannten 2-Amino-4-fluortoluol (M. ben. Das Gemisch wird gerührt und 7 Stunden unter Rück-Rajsner et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 40,719,1975) 60 fluss gekocht. Es wird noch heiss mit Aktivkohle filtriert und durch die weiter beschriebene Synthese hergestellt werden das abgekühlte Filtrat mit 30 ml 1:1 verdünnter Salzsäure ankann: gesäuert. Die wässerige Phase wird von der ausgeschiedenen Zu einer Lösung von 100 ml Salzsäure in 700 ml Wasser öligen [2-(4-Äthylphenylthio)-4-fluorphenyl]essigsäure durch werden beim Rühren 68 g 2-Amino-4-fluortoluoI zugetropft Dekantation abgetrennt und mit frischem eiskaltem Wasser und die Flüssigkeit wird nach Abkühlen auf 0-5 °C mit einer 65 ersetzt. Das Produkt kristallisiert dann rasch. Nach dem Ste-Lösung von 46 g Natriumnitrit in 100 ml Wasser tropfenweise hen über die Nacht wird das Produkt abgesaugt, mit Wasser versetzt. Die erhaltene eiskalte Diazoniumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet. Die kristalline Säure wird in einer wird innerhalb 1 Stunde unter Rühren zu einer Lösung von Ausbeute von 16,0 g (74%) erhalten. Sie kristallisiert aus was-
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serigem Äthanol und im Reinzustand schmilzt bei 108-109 °C.
Ein Gemisch von 14,5 g vorangehender Säure, 200 g Poly-phosphorsäure und 100 ml Toluol wird unter Rühren 7 Stunden unter Rückfluss gekocht (Badtemperatur von 130-135 °C). Nach Abkühlen wird mit Eis und Wasser zerlegt und mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wird mit 150 ml 5% Natriumhydroxid-Lösung und mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und verdampft. Der Rückstand ist das rohe 8-Äthyl-3-fluordibenzo(b,f)thiepin-10 (11 H)-on in einer Ausbeute von 11,2 g (83%), das aus Äthanol kristallisiert und im Reinzustand bei 74 "C schmilzt.
Eine Lösung von 10 g des Ketons in 150 ml Äthanol wird unter Rühren bei 70 °C innerhalb von 20 Minuten mit einer Lösung von 2,8 g Natriumborohydrid in 20 ml Wasser versetzt, die 1 ml 5% Natriumhydroxid-Lösung enthält. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht, Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser zerlegt und das Produkt mit Benzol extrahiert. Das rohe 8-Äthyl-3-fluor-10,l l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-10-ol wird in fast theoretischer Ausbeute erhalten (10 g). Nach Kristallisation aus Cyclohexan ist es rein und schmilzt bei 97 °C.
Eine Lösung von 9,4 g des erhaltenen Alkohols in 120 ml Benzol wird mit 9 g gepulverten Calciumchlorid versetzt und die Suspension unter Rühren 2 Stunden mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt. Nach einer weiteren Stunde Stehen wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft. In einer fast theoretischen Ausbeute (10,0 g)
wird das gewünschte 8-Äthyl-3-fluor-l 0-chlor-10,1 1-dihydro-dibenzo(b,f)thiepin erhalten, das aus Petroläther kristallisiert und in reinem Zustand bei 68-70 °C schmilzt.
Beispiel 18
8-Äthoxy-3-fluor-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihy-drodibenzo(b,f)thiepin
Ähnlich wie im vorangehenden Fall wird die Umsetzung von 8,4 g 8-Äthoxy-3-fluor-10-chlor-10,l 1-dihydrodiben-zo(b,f)thiepin mit 10 g 1-Methylpiperazin in 15 ml siedendem Chloroform durchgeführt. Man erhält 6,8 g (67%) einer öligen Base, die durch Neutralisation mit Maleinsäure in Äthanol und Versetzen mit Äther das kristalline Maleinat ergibt, Smp. 130-131 °C (Äthanol-Äther).
Das als Ausgangsprodukt verwendete 8-Äthoxy-3-fluor-10-chlor-10,1 l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (Smp.
110-111 "C, Kristalle aus Äthanol) wird in ähnlicher Weise hergestellt, wie es für die entsprechende Verbindung im vorangehenden Beispiel beschrieben wurde, d.h. ausgehend aus der (4-Fluor-2-jodphenyl)essigsäure (siehe Beispiel 17) über die folgenden Zwischenprodukte:
[2-(4-Äthoxyphenylthio)-4-fluorphenyl]essigsäure, Smp. 108 °C (wässeriges Äthanol)
8-Äthoxy-3-fluordibenzo(b,f)thiepin-10(l lH)-on, Smp. 107-108 °C (Äthanol)
8-Äthoxy-3-fluor-10,11 -dihydrodibenzo(b,f)thiepin-lO-ol, Smp. 81-82 °C (Cyclohexan)
Beispiel 19
8-(Äthylthio)-3-fluor-10-(4-methylpiperazino)-10,11 -di-hydrodibenzo(b,f)thiepin
Wie in vorangehenden Fällen wird die Reaktion von 6,2 g 8-(Äthylthio)-3-fluor-10-chlor-10,11 -dihydrodibenzo(b,f) thiepin mit 7 g 1-Methylpiperazin in 12 ml siedendem Chloroform durchgeführt. Man erhält 5,9 g (80%) öliger Base, die durch Neutralisation mit Maleinsäure und Zugabe von Äther ein kristallines Maleinat ergibt, das in reinem Zustand bei 124-125 °C (Äthanol-Äther) schmilzt.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 8-(Äthylthio)-3-fluor-10-chlor-10,1 l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (Smp.
110 °C, Kristalle aus Cyclohexan) wird auf ähnliche Weise hergestellt, wie es für entsprechende Verbindungen in den vorangehenden Beispielen beschrieben wird, d.h. ausgehend aus der (4-Fluor-2-jodphenyl)essigsäure (Beispiel 17) über die s folgenden Zwischenprodukte:
[2-(4-Äthylthiophenylthio)-4-fluorphenyl]essigsäure, Smp. 99 °C (wässeriges Äthanol)
8-(Äthylthio)-3-fluordibenzo(b,f)thiepin-10(llH)-on, Smp. 82 °C (Äthanol)
io 8-(Äthylthio)-3-fluor-10,11 -dihydrodibenzo(b,f)thiepin-lO-ol, Smp. 104-105 °C (Cyclohexan)
Beispiel 20
3-Fluor-10-[4-(2-hydroxyäthyl)piperazino]-8-nitro-10,11-15 dihydrodibenzo(b,f)thiepin
Ein Gemisch von 6,7 g 3-Fluor-10-chlor-8-nitro-10,11-di-hydrodibenzo(b,f)thiepin, 15 ml l-(2-Hydroxyäthyl)pipera-zin und 20 ml Acetonitril wird 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird mit Wasser zerlegt und mit Ben-20 zol extrahiert. Der Extrakt wird mit überschüssiger 10% Salzsäure durchgeschüttelt, das ausgeschiedene Hydrochlorid wird abgenutscht, mit der sauren wässerigen Schicht des Filtrats vereinigt, die Suspension wird mit 20% Natriumhydroxid-Lösung alkalisiert und die Base durch Extraktion mit ei-25 nem Äther-Benzol-Gemisch isoliert. Verarbeiten des Extraktes ergibt 5,0 g ölige Base, die mit Maleinsäure in Aceton neutralisiert wird. Zugabe von Äther bringt das Bis(Hydrogen-maleinat) zum Auskristallisieren. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Äther wird das Produkt in reinem Zustand erhalten und schmilzt bei 75-78 °C. Zerlegen des reinen Maleinats mit wässerigem Ammoniak und Extraktion mit Äther liefert die reine Base, die ebenfalls kristallin ist, Smp. 134-137 °C (Äthanol).
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-Fluor-10-chlor-8-35 nitro-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin kann z.B. aus der bekannten (4-Fluor-2-nitrophenyl)essigsäure (K. Sasajima et al., Japan. Kokai 72/38.947; Chem. Abstr. 78,58 051u, 1973) auf folgendem Weg synthetisiert werden:
In einer Lösung von 16,0 g reinem Natriumhydroxid in 40 500 ml Wasser werden 80 g (4-Fluor-2-nitrophenyl)essigsäure aufgelöst und die Lösung wird bei Gegenwart von 8 g 10% Palladium-Katalysator an Kohle bei normalem Druck und bei Zimmertemperatur auf der Schüttelmaschine hydriert. Nach dem Erreichen des theoretischen Wasserstoff-Ver-45 brauchs wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt und das Filtrat im Vakuum zur Trockene verdampft. Man erhält 76 g des praktisch reinen Natriumsalzes der (2-Amino-4-flu-orphenyl)essigsäure.
In 50 ml Wasser werden 30 g des erhaltenen Natriumsal-50 zes zusammen mit 11,7 g Natriumnitrit aufgelöst und die Lösung wird langsam zu einem Gemisch von 70 ml Salzsäure und 70 g Eis so zugetropft, damit die Temperatur des Gemisches unter 5 °C erhalten ist. Unter Kühlen wird noch 1 Stunde gerührt und die eiskalte Diazoniumsalzlösung wird 55 sodann innerhalb 15 Minuten zu einer gerührten Lösung von 58 g Natriumsulfid-Nonahydrat, 6,4 g Schwefel und 8,0 g Natriumhydroxid in 70 ml Wasser tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird schliesslich mit der nötigen Menge der 20% Natriumhydroxid-Lösung alkalisiert und 2,5 Stunden 60 gerührt. Nach Ansäuern mit 40 ml Salzsäure wird die ausgeschiedene Substanz abgesaugt, mit einer Lösung von 15 g Natriumcarbonat in 500 ml Wasser versetzt, kurz bei 80 °C gerührt und nach Abkühlen durch Filtrieren vom ungelösten Schwefel befreit. Das Filtrat wird mit Salzsäure angesäuert, 65 die ausgeschiedene 5,5'-Di£luordiphenyldisulfid-2,2'-diessig-säure wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Die ganze Menge des Produktes wird in 100 ml Essigsäure gelöst, mit 15g Zinkpulver versetzt und das Gemisch 4 Stun-
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den unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen werden die un- Beispiel 21 gelösten Anteile durch Filtrieren entfernt und das Filtrat un- 3-Fluor-10-[4-(2-hydroxyäthyl)piperazino]-8-cyano-ter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird 10,11 -dihydrodibenzo(b,f)thiepin und durch kurzes Aufkochen mit einem mässigen Überschuss ei- 8-Aminocarbonyl-3-fluor-10-[4-(2-hydroxyäthyl)pipera-ner5% Natriumhydroxid-Lösungaufgelöst, die Lösung wird 5zino]-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin filtriert und das Filtrat mit Salzsäure angesäuert. Nach Ste- Ein Gemisch von 10 ml Chloroform, 10 ml l-(2-Hydroxy-hen über die Nacht wird die ausgeschiedene feste Substanz äthyl)piperazin und 3,6 g eines Gemisches von 3-Fluor-10-abgesaugt, mit 120 ml 20% Schwefelsäure vermischt, das Ge- chlor-8-cyan-10,11 -dihydrodibenzo(b,f)thiepin und 8-Ami-misch mit 5 g Zinkpulver versetzt und der Wasserdampfde- nocarbonyl-3-fluor-10-chlor-10,l l-dihydrodibenzö(b,f)thie-stillation unterworfen. Aus dem wässerigen Destillat kristalli- io pin wird 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Es wird sodann sieren 11,1g 6-Fluor-l-benzothiophen-2(3H)-on, das abge- mit Benzol verdünnt und die Benzol-Lösung mit Wasser gewitscht wird und nach Trocknen im Vakuum aus Petroläther waschen. Stehen der wässerigen Schicht führte zum Ausschei-umkristallisiert. Das reine Produkt schmilzt bei 56-59 °C. den 2,14 g des kristallinen 8-Aminocarbonyl-3-fluor-10-[4-(2-Unter Erwärmen werden 10,2 g des vorangehenden Thio- hydroxyäthyl)piperazino]-10,l l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-lactons in einer Lösung von 16,8 g Kaliumcarbonat in 80 ml 15 Monohydrat, das aus wässerigem Äthanol kristallisiert und Wasser aufgelöst, die Lösung wird bei 80 °C mit 0,8 g Kali- bei 100-102 °C schmilzt. Neutralisation in Aceton mit einer umjodid versetzt und schliesslich wird eine Lösung von 15,8 g ätherischen Chlorwasserstoff-Lösung ergibt das kristalline 4-Chlornitrobenzol in 160 ml Äthanol zugegeben. Das Ge- Dihydrochlorid, das bei 209-212 °C (95% Äthanol-Äther) misch wird 12 Stunden unter Rückfluss gekocht, Äthanol schmilzt.
wird abdestilliert und der Rückstand mit Wasser verdünnt. 20 Die mit Wasser gewaschene Benzolschicht wird mit über-
Nach Stehen über die Nacht wird das überschüssige ausge- schüssiger 5% Salzsäure durchgeschüttelt, die sauere wässe-
schiedene Chlornitrobenzol durch Filtration entfernt und das rige Lösung wird abgetrennt, durch Alkalisieren mit wässeri-
Filtrat mit Salzsäure angesäuert. Durch Absaugen des ausge- gern Ammoniak wird die Base freigesetzt und durch Benzo-schiedenen Produktes, Waschen mit Wasser und Trocknen im lextraktion isoliert, Aufarbeiten des Extraktes ergibt 1,9 g
Vakuum werden 16,9 g (92%) roher [4-Fluor-2-(4-nitrophe- 25 rohe Base von 3-Fluor-10-[4-(2-hydroxyäthyl)piperazino]-8-
nylthio)phenyl]essigsäure erhalten, die nach einmaliger Kri- cyan-10,1 l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin, die durch Filtrieren stallisation aus Äthanol praktisch rein ist (Ausbeute 13,6 g) einer Lösung in Chloroform durch eine Säule von 200 g Alu-
und bei 160-164 °C schmilzt. Das analytische Produkt miniumoxid (Akt. II) gereinigt wird. Die Säule hält den Rest schmilzt bei 162-164 °C. des mehr polaren 8-AminocarbonyIderivats auf und mit
30 Chloroform wird nur die reine 8-Cyanverbindung eluiert.
Polyphosphorsäure wird aus 60 ml 85 % Phosphorsäure Diese ergibt durch Neutralisieren mit Methansulfonsäure in und 100 g Phosphorpentoxid hergestellt, bei 150 °C wird mit einem Gemisch von Äthanol und Äther das kristalline Dime-
17,6 g [4-Fluor-2-(4-nitrophenylthio)phenyl]essigsäure ver- thansulfonat, das mit 1 Mol. Äthanol und 1 Mol. Wasser sol-
setzt und das Gemisch 2 Stunden bei 150-155 °C gerührt. vatiert ist, Smp. 122-125 °C (95% Äthanol-Äther).
Nach Abkühlen wird in ein Gemisch von Eis und Wasser ge- 35 Die Ausgangsmischung des 8-Cyan- und 8-Aminocarbo-
gossen, das ausgeschiedene Rohprodukt wird abgesaugt und nyl-10-chlor-3-fluor-10,l l-dihydrodibenzo(b,f)thiepins wird unter Rühren mit einem Gemisch von 10% Natriumcarbo- auf folgendem Weg hergestellt und zwar aus der [4-Fluor-
nat-Lösung und Benzol kurz aufgekocht. Es wird erneut fil- -2-(4-nitrophenylthio)phenyl]-essigsäure, deren Herstellung triert, die Benzolschicht wird abgetrennt und Benzol ver- im vorangehenden Beispiel beschrieben wird:
dampft. Der Rückstand wird in kleiner Menge Benzol aufge- -»o Ein siedendes Gemisch von 300 ml Wasser und 30 g Eislöst und die Lösung an eine Säule von 420 g Aluminiumoxid en-Pulver wird langsam mit einer Lösung von 19 g [4-Fluor-(Aktiv. II) aufgetragen. Mit Benzol wird zuerst eine kleine 2-(4-nitrophenylthio)phenyl]essigsäure in 60 ml Essigsäure Menge von weniger polarem und hoch schmelzendem Neben- tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird sodann unter Rüh-produkt eluiert. Fortsetzung der Elution mit Benzol und ren 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird dann mit einem Benzol-Chloroform-Gemisch liefert 7,25 g 45 mit 200 ml 20% Natriumhydroxid-Lösung versetzt, feste Andes gewünschten kristallinen 3-Fluor-8-nitrobenzo(b,f)thie- teile werden durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird mit pin-10(l lH)-on vom Smp. 161-163 °C (Benzol-Petroläther). Essigsäure angesäuert. Nach Stehen über die Nacht wird das Eine Lösung von 6,9 g vorangehenden Ketons in 90 ml ausgeschiedene Produkt abgesaugt, mit ein wenig Wasser ge-Dioxan wird tropfenweise mit einer Lösung von 0,8 g Natri- waschen und im Vakuum getrocknet. In einer Ausbeute von umborhydrid in 3 ml Wasser, enthaltend 1 Tropfen 20% Na- 50 9,5 g wird die rohe [2-(4-Aminophenylthio)-4-fluorphenyl]es-triumhydroxid-Lösung, versetzt. Das Gemisch wird 2 Stun- sigsäure erhalten, Smp. 151-155 °C. Nach einmaliger Kri-den bei Zimmertemperatur gerührt, nach Stehen über die stallisation aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther ist Nacht wird das Dioxan verdampft, der Rückstand mit Was- die Substanz rein und schmilzt bei 154-156 °C.
ser verdünnt, mit Salzsäure angesäuert und das Produkt mit Aus 150 ml 85% Phosphorsäure und 300 g Phosphor-
Chloroform extrahiert. Aufarbeiten des Extraktes und Kri- ss pentoxid wird die Polyphosphorsäure bereitet, bei 125 °C
stallisation des Rohproduktes aus Benzol liefert 4,1 g von rei- werden 20,4 g der vorangehenden Säure zugegeben und das nem 3-Fluor-8-nitro-10,l l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-10-ol Gemisch 45 Minuten bei der erwähnten Temperatur gerührt,
mit einem Smp. 133-135 °C. Es wird teilweise abgekühlt, durch Giessen auf Eis zerlegt, die ausgeschiedene feste Substanz wird abgesaugt, in überschüssi-
Die Lösung von 6,8 g des vorangehenden Alkohols in 60 ger 5% Natriumcarbonatlösung suspendiert und durch Chlo-
100 ml Chloroform wird mit 25 ml Thionylchlorid versetzt roform-Extraktion isoliert. Aufarbeiten des Extrakts ergibt und das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. 16,1 g (85%) des rohen 8-Amino-3-fluordibenzo(b,f)thiepin-
Nach Stehen über die Nacht werden die flüchtigen Anteile im iq(1 lH)-ons mit einem Smp. von 198-204 °C. Kristallisation
Vakuum verdampft und der Rückstand durch Versetzen mit aus Benzol liefert die Reinsubstanz vom Smp. 206-210 °C.
ein wenig Petroläther zum Kristallisieren gebracht; 6,8 g, es Das erhaltene Aminoketon (11,4 g) wird mit 45 ml Essig-
Smp. 149-151 °C. Es ist das gewünschte 3-Fluor-10-chlor-8- säure und 45 ml Salzsäure gemischt, die erhaltene Suspension nitro-10,11 -dihydrodibenzo(b,f)thiepin, dessen analytische des Hydrochlorids wird auf 0 °C abgekühlt und unter Rüh-
Probebei 151-154 "C (Benzol-Petroläther) schmilzt. ren mit einer Lösung von 4,3 g Natriumnitrit in 10ml trop-
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fenweise diazotiert, wobei die Temperatur nicht 5 °C überschreiten darf. Bei ständigem Kühlen wird noch 1 Stunde gerührt und die erhaltene Lösung mit einer Lösung von 20 g Kaliumjodid in 200 ml Wasser versetzt. Die Temperatur steigt auf 20 °C und das Gemisch wird nun eine weitere Stunde ohne zu Kühlen gerührt. Sodann werden 200 ml Benzol zugegeben, es wird noch 30 Minuten gerührt und über Nacht bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit einer 5% Natriumhydroxid-Lösung und einer Natriumthiosulfat-Lösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Nach Versetzen des Rückstands mit ein wenig Äthanol kristallisieren 11,3 g des gewünschten 3-Fluor-8-joddibenzo(b,f)thiepin-10(l lH)-ons aus, Smp. 135-139 °C. Eine weitere Kristallisation aus Äthanol führt zur homogenen Substanz mit einem Smp. von 136-139 °C.
Eine Lösung von 11,2 g des erhaltenen Jodketons in einem Gemisch von 100 ml Dioxan und 50 ml Äthanol wird mit 1,15 g Natriumborhydrid in 3 ml Wasser (mit 1 Tropfen einer 20% Natriumhydroxid-Lösung) versetzt und das Gemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Stehen über die Nacht wird auf ähnliche Weise verarbeitet, wie für analoge Substanzen in vorangehenden Beispielen angegeben. Man erhält 11,2 g (theoretische Menge) von rohem 3-Fluor-8-jod-10,l l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-10-ol, das aus Benzol kristallisiert und in reinem Zustand bei 162 °C schmilzt.
Ein Gemisch von 100 ml Dimethylformamid, 9,4 g 3-Fluor-8-jod-10,11 -dihydrodibenzo(b,f)thiepin-10-ol und 7,2 g Kupfer(I)cyanid wird gerührt und 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird mit 300 ml Wasser verdünnt, 300 ml Benzol werden zugegeben und das Gemisch wird abgesaugt. Die Substanz auf dem Filter wird mit ein wenig Chloroform extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird in kleiner Menge eines Gemisches von Benzol und Chloroform aufgelöst und die Lösung an eine Säule von 400 g Aluminiumoxid (Aktivität II) aufgetragen. Beim Chromatographieren wird zuerst mit einem 1:1 Gemisch von Benzol und Chloroform 1,15 g des Ausgangs-Jodalkohols erhalten; sodann wird nur mit Chloroform 5,18 g (76%) der gewünschten Substanz erhalten, d.h. vom 3-Fluor-8-cyan-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-10-ol.
Diese Substanz ist kristallin, kristallisiert aus dem Gemisch von Benzol und Petroläther und in reinem Zustand schmilzt bei 130-131 °C.
Eine Lösung von 5,0 g des erhaltenen Cyanalkohols in 120 ml Chloroform wird mit 5 g Calciumchlorid versetzt und das Gemisch wird 1 Stunde mit Chlorwasserstoff gesättigt. Nach Stehen über die Nacht wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält 5,75 g eines öligen Gemisches von 8-Cyan- und 8-Aminocarbonyl-10-chlor-3-fluor-10,l 1-dihy-drodibenzo(b,f)thiepin. Durch Rühren mit ein wenig Äthanol scheidet sich ein Teil in Form von Kristallen vom Smp. 197-199 °C aus; auch diese Fraktion ist jedoch nur ein Gemisch von beiden genannten Verbindungen.
Beispiel 22
8-Acetyl-3-fluor-10-[4-(2-hydroxyäthyl)piperazino]-10,11 -dihydrodibenzo(b,f)thiepin
Ein Gemisch von 2,4 g 8-Acetyl-3-fluor-l 0-chlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin, 5 ml l-(2-Hydroxyäthyl)pipera-zin und 10 ml Chloroform wird 7 Stunden unter Rückfluss gekocht. Es wird sodann mit Benzol verdünnt, mit Wasser gründlich gewaschen und schliesslich mit überschüssiger 5% Salzsäure durchgeschüttelt. Die saure wässerige Lösung des Hydrochlorids wird abgetrennt, mit 20% Natriumhydroxid-Lösung alkalisiert und die Base durch Benzol-Extraktion isoliert. Aufarbeiten des Extraktes ergibt 2,6 g (83%) eines öligen Produkts, das mit Maleinsäure in einem Gemisch von Aceton und Äther neutralisiert wird. Man erhält 3,9 g Bis-(Hydrogenmaleinat) des gewünschten Produkts, Smp.
5 72-75 °C (Aceton-Äther)
Das als Ausgangsprodukt verwendete 8-Acetyl-3-fluor-10-chlor-10,1 l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin ist eine neue Substanz, die am besten auf folgendem Weg hergestellt wird und zwar ausgehend vom 8-Amino-3-fluordibenzo(b,f)thiepin-io 10(1 lH)-on, dessen Herstellung im vorangehenden Beispiel beschrieben wird:
Eine Lösung von 11,5 g 8-Amino-3-fluordibenzo(b,f) thiepin-10(l lH)-on in einem Gemisch von 100 ml Dioxan und 50 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 1,9 g Natrium-is borhydrid in 5 ml Wasser (mit einem Tropfen 20% Natriumhydroxid-Lösung) versetzt und das Gemisch wird gerührt und 1,5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Stehen über die Nacht wird die Lösung im Vakuum verdampft, der Rückstand mit Wasser gemischt und das Produkt mit Chloroform 20 extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und verdampft; der Rückstand kristallisiert nach Versetzen mit ein wenig Benzol. Man erhält 11,4 g (98%) von rohem 8-Amino-3-fluor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-10-ol, das aus Benzol kristallisiert und in reinem Zustand bei 128,5-129 °C schmilzt. 25 Ein gerührtes Gemisch von 11,2 g des erhaltenen Amino-alkohols und 40 ml Essigsäure wird mit 40 ml Salzsäure versetzt und die entstandene Suspension des Hydrochlorids wird bei 0-5 °C tropfenweise mit einer Lösung von 3,5 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser diazotiert. Das Gemisch wird unter so Kühlung noch 1 Stunde gerührt, sodann mit 1 g Harnstoff versetzt und bei der erwähnten Temperatur wird innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 35 g Natriumcarbonat in 150 ml Wasser zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird dann bei 5 °C in die Suspension gegossen, die aus 25 g Acetalde-35 hydsemicarbazon und einer Lösung von 25 g Natriumacetat-Trihydrat, Kupfer(II)sulfat-Pentahydratund 0,2 g Natriumsulfit in 130 ml Wasser besteht. Das Gemisch wird 3 Stunden ohne Kühlen gerührt, sodann mit 30 ml Salzsäure angesäuert, die ausgeschiedene Substanz wird abgesaugt und der Hydro-40 lyse durch 4-stündiges Kochen (Rückfluss) mit einer Lösung von 30 g Oxalsäure-Dihydrat in 200 ml Wasser unterworfen. Nach Abkühlen wird das ausgeschiedene Produkt durch Chloroform-Extraktion isoliert, der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform verdampft. 45 Der Rückstand wird in kleiner Menge eines Gemisches von Benzol und Chloroform aufgelöst und die Lösung an eine Säule von 500 g Aluminiumoxid (Akt. II) aufgetragen. Durch Eluieren mit einem 1:1 Benzol-Chloroform-Gemisch werden die unerwünschten weniger polaren Anteile abgetrennt, wo-50 nach mit Chloroform 2,88 g des gewünschten Produkts, d.h. 8-Acetyl-3-fluor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-10-ol, ausgewaschen werden, das aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther kristallisiert und in reinem Zustand bei 126,5-127,5 °C schmilzt.
55 Zu einer Lösung von 2,35 g des erhaltenen Ketoalkohols in 100 ml Chloroform werden 3 g Calciumchlorid zugegeben und die Suspension wird 1 Stunde mit Chlorwasserstoff bei Zimmertemperatur gesättigt. Nach 48 Stunden Stehen wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck verdampft. 60 Der Rückstand kristallisiert nach Vermischen mit ein wenig Cyclohexan. Man erhält 2,22 g (89%) 8-Acetyl-3-fluor-10-chlor-10,1 l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin, das nach einer weiteren Kristallisation aus Cyclohexan ganz rein ist und bei 112-114 °C schmilzt.
65
Beispiel 23
3-Fluor-8-isopropyl-10-(4-methylpiperazino)-10,11-di-hydrodibenzo(b,f)thiepin
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Ein Gemisch von 300 ml Essigsäure, 35 g 3-Fluor-8- Beispiel 25 isopropyl-10-(4-methylpiperazino)dibenzo(b,f)thiepinund 3-Fluor-10-(4-[2-(4-fluorphenoxy)äthyl]piperazino)-8-60 g Zinkstaub wird gerührt und 20 Minuten unter Rückfluss isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin gekocht. Es wird sodann filtriert und das Filtrat unter ver- Die gerührte Suspension von 0,5 g Lithiumaluminium-mindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit 20% 5 hydrid in 20 ml Äther wird langsam mit einer Lösung von Natriumhydroxid-Lösung alkalisiert und mit Benzol extra- 3,7 g 3-Fluor-10-[4-(4-fhiorphenoxyacetyl)piperazino]-8-hiert. Durch Eindampfen des Extrakts erhält man 25 g ölige isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepinin 10 mlÄther Base, die mit Maleinsäure in Äthanol neutralisiert wird. versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluss ge-Durch Zugabe von Äther wird das kristalline Maleinat mit ei- kocht und über die Nacht bei Zimmertemperatur gelassen. Es nem Smp. von 174-176 °C ausgeschieden, das mit dem Pro- 10 wird sodann unter Rühren durch Zugabe von 0,4 ml Wasser, dukt, hergestellt nach Beispiel 1, identisch ist. 0,6 ml 5M-NaOH und 1,4 ml Wasser zerlegt. Es wird noch 30 Das Ausgangs 3-Fluor-8-isopropyl-10-(4-methylpiperazi- Minuten gerührt, die feste Substanz wird abgesaugt, das Fil-no)dibenzo(b,f)thiepin, das eine neue Substanz darstellt, wird trat über Kaliumcarbonat getrocknet und nach dem Filtrie-aus 3-Fluor-isopropyldibenzo(b,f)thiepin-10(l lH)-on (siehe ren verdampft. Der Rückstand sind 3,2 g (89%) der geBeispiel 1) auf folgendem Weg erhalten: is wünschten öligen Base, die durch Neutralisieren mit Malein-Eine gerührte Lösung von 8,0 g 3-Fluor-8-isopropyldi- säure in Äthanol in das kristalline Dimaleinat überführt wird; benzol(b,f)thiepin-10(l lH)-onin 55 ml Benzol wird tropfen- Smp. 155,5-157,5 °C (Äthanol). Die Substanz ist identisch weise mit einer Lösung von 2,8 g Titantetrachlorid in 14 ml mit dem Produkt, das auf anderem Weg nach dem 9. Beispiel Benzol versetzt, sodann werden langsam 14 g 1-Methylpipe- hergestellt wurde.
razin zugegeben und das Gemisch wird 16 Stunden unter 20 Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Fluor-10-[4-(4-
Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird 80 ml Wasser zuge- fluorphenoxyacetyl)piperazino]-8-isopropyl-10,l 1-dihydro-
tropft, 100 ml Benzol werden zugegeben und die ausgeschie- dibenzo(b,f)thiepin, das eine neue Verbindung darstellt, wird dene feste Substanz wird abgesaugt. Aus dem Filtrat wird die am besten folgendermassen hergestellt, d.h. durch Umsetzung
Benzolschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Kali- von 3-Fluor-8-isopropyl-10-piperazino-10,l 1-dihydrodiben-
umcarbonat getrocknet und verdampft. Man erhält 9,2 g 2s zo(b,f)thiepin (siehe Beispiel 4) mit 4-Fluorphenoxyacetyl-
(89%) ölige Rohbase, die mit Maleinsäure in Äthanol neutra- chlorid (siehe G. Svarnas und W.L. Howard, J. Amer. Chem.
lisiert wird. Zugabe von Äther scheidet das kristalline 3- Soc. 77,3924,1955):
Fluor-8-isopropyl -10- (4-methylpiperazino)dibenzo(b,Q thie- Eine gerührte Lösung von 2,6 g 3-Fluor-8-isopropyl-10-
pin-Maleinat aus, Smp. 183-184 °C unter Zersetzung (Ätha- piperazino-10,1 l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin in 15 ml Chlo-
nol-Äther). 3" roform wird tropfenweise mit 1,7 g 4-Fluorphenoxyacetyl-
chlorid versetzt und das Gemisch 12 Stunden in Ruhe gelas-
Beispiel 24 sen. Es wird sodann mit Chloroform verdünnt, mit 5 % Na-
10-(4-Äthylpiperazino)-3-fluor-8-isopropyl-10,l 1-dihy- triumhydroxid-Lösung und Wasser gewaschen, über Kalium-
drodibenzo(b,f)thiepin carbonat getrocknet und nach Filtration verdampft. Der
Die gerührte Suspension von 0,6 g Lithiumaluminium- 35 ölige Rückstand (3,7 g, 100%) ist das rohe 3-Fluor-10-[4-(4-
hydrid in 20 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise mit einer fluorphenoxyacetyl)piperazino]-8-isopropyl-10,11-dihydro-
Lösung von 4,8 g 10-(4-Acetylpiperazino)-3-fluor-8-isopro- dibenzo(b,f)thiepin, das in diesem Zustand weiter verarbeitet pyl-10,1 l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin in 25 ml Tetrahydrofu- wird.
ran versetzt und das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Stehen über die Nacht wird durch Zugabe von 40 Beispiel 26
0,6 ml Wasser, dann 0,7 ml 20% Natriumhydroxidlösung 3-Fluor-10-(4-[2-(4-fluorphenylthio)äthyl]piperazino)-8-
und schliesslich noch 1,7 ml Wasser (stetiges Rühren) zerlegt. isopropyl-10,11 -dihydrodibenzo(b,f)thiepin
Nach 30 Minuten Rühren werden die ungelösten Anteile In ähnlicher Weise wie im vorangehenden Beispiel werden durch Filtration entfernt und mit Tetrahydrofuran gewa- 5,7 g rohem 3-Fluor- 10-[4-(4-fluorphenylthioacetyl)piperazi-
schen. Das Filtrat wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und 45 no]-8-isopropyl-10,l l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin mit 0,5 g verdampft. Der Rückstand (4,3 g, 93%) ist die rohe ölige Lithiumaluminiumhydrid in 35 ml siedendem Äther (5 Stun-
Base. Neutralisation mit Maleinsäure in Äthanol ergibt das den) reduziert. Nach Abkühlen, Zerlegen des Gemisches und kristalline Maleinat, Smp. 201-203 "C (Äthanol). Die Sub- Aufarbeiten der ätherischen Lösung erhält man 4,9 g (96%)
stanz ist mit der nach dem 5. Beispiel hergestellten identisch. der öligen Rohbase, die durch Neutralisieren mit Maleinsäure
50 in Äthanol ein kristallines Maleinat ergibt, Smp. 184-186,5
Das als Ausgangsprodukt verwendete 10-(4-Acetylpipera- °C (Äthanol). Die Substanz ist mit der identisch, die auf ande-
zino)-3-fluor-8-isopropyl-10,1 l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin, rem Weg nach dem 10. Beispiel erhalten wird.
das eine neue Substanz darstellt, wird aus 3-Fluor-8-isopro- Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-Fluor -10-
pyl-10-piperazino-10,l l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (siehe [4-(4-fluorphenylthioacetyl) piperazino] -8- isopropyl-
Beispiel4) auf folgende Weise hergestellt: 55 io,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin, das eine neue Verbindung
Eine Lösung von 5,0 g 3-Fluor-8-isopropyl-10-piperazi- darstellt, wird auf folgende Weise aus der bekannten (4-
no-10,1 l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin in 20 ml Chloroform Fluorphenylthio)essigsäure (Ju. E. Gerasimenko et al., Zh.
wird unter Rühren mit 2,2 g Acetylchlorid tropfenweise ver- Oshch. Khim. 32,1870,1962) und aus 3-Fluor-8-isopropyl-
setzt. Das Gemisch wurde sodann über die Nacht bei Zim- 10-piperazino-10,11 -dihydrodibenzo(b,f)thiepin (siehe Bei-
mertemperatur gelassen. Das ausgeschiedene hygroskopische «> spiel 4) hergestellt:
Hydrochlorid des Produktes wurde dann abgesaugt, in Was- Ein Gemisch von 5,3 g (4-Fluorphenylthio)essigsäure und ser suspendiert, durch überschüssige 20% Natriumhydroxid- 6,8 g Thionylchlorid wird 2 Stunden unter Rückfluss geLösung wurde die Base freigesetzt und durch Chloroformex- kocht. Das überschüssige Thionylchlorid wird im Vakuum traktion isoliert. Aufarbeiten des Extraktes ergibt 5,4 g (95%) verdampft und der Rückstand wird destilliert. Man erhält der rohen Base vom 10-(Acetylpiperazino)-3-fluor-8-isopro- 65 5,1 g (88%) vom öligen (4-Fluorphenylthio)acetylchlorid mit pyl-10,1 l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin, die aus einem Gemisch einem Kp. von 76-77 °C/0,25 Torr.
von Benzol und Petroläther kristallisiert und bei Die Umsetzung von 3,56 g 3-Fluor-8-isopropyl-10-pipe-
164,5-166 °C schmilzt. razino-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin und 2,66 g (4-Fluor-
17
642 077
phenylthio)acetylchlorid in 20 ml Chloroform wird auf ähnliche Weise wie im vorangehenden Beispiel durchgeführt. Man erhält 5,2 g (100%) von rohem öligen 3-Fluor-10- [4-(4-fluorphenylthioacetyl) piperazino] -8-isopropyl-10,ll -dihy-drodibenzo(b,f)thiepin, das zur Reduktion in diesem Zustand verwendet wird.
Beispiel 27
3-Fluor-8-isopropyl- 10-piperazino-10,11 -dihydrodiben-zo(b,f)thiepin
Ein Gemisch von 26,8 g 10-(4-Äthoxycarbonylpiperazi-no)-3-fluor-8-isopropyl-10,11 -dihydrodibenzo(b,f)thiepin, 16 g Kaliumhydroxid und 20 ml Äthanol wird unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluss bei einer Badtemperatur von 120 °C erhitzt. Nach Abkühlen wird mit ein wenig Wasser verdünnt und das Produkt wird mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und verdampft. In einer Ausbeute von 20 g (86%) wird die Base erhalten, die aus Cyclohexan kristallisiert und bei 122-124 °C schmilzt. Durch Neutralisieren mit Maleinsäure in 95% Äthanol und Zusatz von Äther erhält man das kristalline Maleinat, das aus einem Gemisch von 95% Äthanol und Äther als Hemihydrat kristallisiert, Smp. 162 °C. Die Substanz ist mit dem Produkt identisch, das auf anderem Weg nach dem 4. Beispiel erhalten wird.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 10-(4-Äthoxycar-bonylpiperazino)-3-fluor-8-isopropyl-10,11 -dihydrodiben-zo(b,f) thiepin stellt eine neue Substanz dar, die auf folgende Weise durch Umsetzung von 3-Fluor-10-chlor-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (siehe Beispiel 1) mit l-(Äthoxycarbonyl)piperazin hergestellt wird:
Ein Gemisch von 20 g 3-Fluor-10-chlor-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin, 21 g l-(Äthoxycarbonyl) piperazin und 30 ml Chloroform wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird mit Chloroform verdünnt, die Lösung wird gründlich mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und nach dem Filtrieren unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand in einer Ausbeute von 27 g (96%) ist das rohe amorphe (10-(4-Äth-oxycarbonylpiperazino)-3-fluor-8-isopropyl-10,11 -dihydro-dibenzo(b,f)thiepin, das zur Hydrolyse in diesem Zustand, d.h. ohne weitere Reinigung, verwendet wird.
Beispiel 28
10-(4-[2-(l,3-Dioxolan-2-yl)äthyl]piperazino)-3-fluor-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin
Ein Gemisch von 3,5 g 3-Fluor-8-isopropyl-10-piperazi-no-10,1 l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (siehe Beispiele 4 und 27), 2,1 g 2-(2-Chloräthyl)-l,3-dioxolan (R. Ratouis u. J.R. Boissier, Bull. Soc. Chim. France 1966,2963), 1,4 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 5 ml Dimethylformamid wird unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird mit 30 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird an einer Säule von 200 g Aluminiumoxid (Aktivität II) chromatographiert. Mit Benzol werden 2,6 g der gewünschten homogenen Base eluiert. Neutralisieren mit Maleinsäure in Äthanol ergibt das Dimaleinat, das aus Äthanol kristallisiert und in reinem Zustand bei 127-129 °C schmilzt. Die Substanz ist mit dem Produkt identisch, das auf anderem Weg nach dem 13. Beispiel hergestellt wird.
Beispiel 29
10-[4-(2-Acetoxyäthyl)piperazino]-3-fluor-8-isopropyl-10,1 l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin
Eine Lösung von 1,0 g 3-Fluor-10-[4-(2-hydroxyäthyl)pi-perazino]-8-isopropyl-10,1 l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin
(siehe Beispiel 2) in 5 ml Chloroform wird mit 0,5 g Acetan-hydrid versetzt und das Gemisch über die Nacht stehen gelassen. Es wird sodann mit 20 ml Chloroform verdünnt, mit Wasser und dann mit eiskalter Natriumhydroxid-Lösung ge-s waschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und das Chloroform wird unter vermindertem Druck verdampft. Das zurückbleibende Öl (1,1 g, 100%) wird in 3,5 ml Aceton aufgelöst und die warme Lösung mit 0,6 g Maleinsäure neutralisiert. Durch Abkühlen kristallisieren 1,3 g (77 %) des Dima-lo leinats, das nach einer weiteren Kristallisation aus Aceton bei 153-155,5 °C schmilzt und ist mit dem Produkt identisch, das auf anderem Weg nach dem 14. Beispiel erhältlich ist.
Beispiel 30
i5 10-[4-(2-Decanoyloxyäthyl)piperazino]-3-fluor-8-isopro-pyl-10,1 l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin
Aus einem Gemisch von 4,0 g 3-Fluor-10-[4-(2-hydroxy-äthyl)piperazino]-8-isopropyl-10,1 l-dihydrodibenzo(b,f)thie-pin (siehe Beispiel 2), 5,5 g Decansäure und 40 ml Xylol wird 2o 7 Stunden das Xylol langsam abdestilliert, das kontinuierlich mit reinem Xylol ersetzt wird, sodass das Volumen des Gemisches ungefähr konstant bleibt. Das Gemisch wird sodann mit 50 ml Benzol verdünnt, mit eiskalter 5% Natriumhydroxid-Lösung gewaschen und nach dem Trocknen über Kali-25 umcarbonat werden die Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand (5,3 g, 96%) ist der rohe ölige Ester, der durch Neutralisieren mit Maleinsäure in Aceton das Dimaleinat liefert, das aus Aceton kristallisiert und in reinem Zustand bei 112-113 °C schmilzt. Die Substanz ist mit dem Produkt identisch, das so auf andere Weise nach dem 15. Beispiel zu erhalten ist.
Beispiel 31
3-Fluor-8-isopropyl-10-(4-[2-(3,4,5-trimethoxybenzoyl-oxy)äthyl]piperazino)-10,11 -dihydrodibenzo(b,f)thiepin 35 Eine Lösung von 5,7 g 3-Fluor-10-[4-(2-hydroxyäthyl)pi-perazino]-8-isopropyl-10,l l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin in 20 ml Chloroform wird mit 5,2 g 3,4,5-Trimethoxybenzoyl-chlorid versetzt und nach dem Auflösen wird das Gemisch bei Zimmertemperatur über die Nacht stehen gelassen. Es 40 wird sodann mit Chloroform verdünnt, mit Wasser zerlegt und die Chloroform-Lösung mit eiskalter 5% Natriumhydroxid-Lösung gewaschen. Es wird über Kaliumcarbonat getrocknet und Chloroform wird verdampft. Das zurückbleibende Öl (8,4 g, 100%) ist der rohe Ester, der durch Neutrali-45 sieren mit Oxalsäure in Äthanol das Oxalat ergibt, das aus wässerigem Äthanol kristallisiert und unter Zersetzung bei 188-192 °C schmilzt. Die Substanz ist mit dem Produkt des 10. Beispiels identisch (anderes Verfahren)
50 Beispiel 32
3-Fluor-8-hydroxy-10-(4-methylpiperazino)-10,11 -dihy-drodibenzo(b,f)thiepin
Eine Lösung von 4,0 g 3-Fluor-8-methoxy-10-(4-methyl-piperazino)-10,l l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin in 40 ml rei-55 nem Chloroform wird bei 15 °C unter Rühren innerhalb 15 Minuten mit einer Lösung von 8,42 g Bortribromid in 20 ml Chloroform tropfenweise versetzt und das Gemisch wird 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Stehen über die Nacht wird das Chloroform unter vermindertem Druck 60 verdampft, der Rückstand in 120 ml Äthanol und 45 ml Wasser gelöst und die Lösung 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Stehen über die Nacht wird die ausgeschiedene Substanz abgesaugt, mit wässerigem Äthanol gewaschen, in 100 ml 5% Natriumcarbonatlösung suspendiert und die frei-65 gesetzte Base durch Chloroformextraktion isoliert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform wird verdampft. Der Rückstand kristallisiert nach Vermischen mit Petroläther; 2,44 g (64%) der rohen phenoli-
642 077 18
sehen Base, Smp. 221-224 °C. Umkristallisieren aus Äthanol liefert die reine Substanz, die bei 234-234,5 °C schmilzt. Neutralisieren mit Maleinsäure in Äthanol liefert das Maleinat, das aus Äthanol kristallisiert und bei 175 °C schmilzt.
Die Ausgangssubstanz, d.h. 3-Fluor-8-methoxy-10-(4-methylpiperazino)-l 0,11 -dihydrodibenzo(b,f)thiepin, ist eine neue Verbindung, die auf ähnliche Weise, wie die entsprechende Verbindung im Beispiel 8 hergestellt wird, d.h. aus (4-Fluor-2-jodphenyl)essigsäure (siehe Beispiel 17) und aus dem bekannten 4-Methoxythiophenol über die folgenden Zwischenprodukte:
[4-Fluor-2-(4-methoxyphenylthio)phenyl]essigsäure, Smp. 110 °C (wässeriges Äthanol)
3-Fluor-8-methoxydibenzo(b,f)thiepin-10(l lH)-on, Smp. 129-130 °C (Äthanol)
3-Fluor-8-methoxy-10,1 l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-lO-ol, Smp. 118 °C (Äthanol)
3-Fluor-10-chlor-8-methoxy-10,1 l-dihydrodibenzo(b,f) thiepin, Smp. 129 °C (Cyclohexan).
Das 3-Fluor-8-methoxy-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin kristallisiert als Base und schmilzt bei 81 °C (Petroläther). Neutralisieren mit Maleinsäure liefert das Maleinat, das aus Äthanol kristallisiert und bei 172 °C schmilzt.
5 Beispiel 33
8-Amino-3-fluor-10-[4-(2-hydroxyäthyl)piperazino]-10,11 -dihydrodibenzo(b,f)thiepin
Eine Lösung von 2,6 g 3-Fluor-10-[4-(2-hydroxyäthyl)pi-perazino]-8-nitro-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (siehe 10 Beispiel 20) in 25 ml Äthanol wird mit 0,4 g Aktivkohle, 2,5 ml 100% Hydrazinhydrat und 0,1 g Ferrichlorid in 5 ml Äthanol versetzt und das Gemisch wird 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Äthanol wird im Vakuum verdampft und der Rückstand wird durch verdünnte Salzsäure in die Lösung 15 des Hydrochlorids überführt. Durch Alkalisieren mit 20% Natriumhydroxid-Lösung wird daraus die Base freigesetzt und durch Äther-Extraktion isoliert. Nach Trocknen des Extraktes über Kaliumcarbonat wird Äther verdampft und der Rückstand wird in einem Gemisch von 95% Äthanol und 20 Äther durch Einwirkung von Methansulfonsäure in das kristalline Salz überführt, das die Zusammensetzung des Trime-thansulfonat-Dihydrats aufweist, Smp. 184-186 °C.
C
Claims (11)
- 642 0772PATENTANSPRÜCHE 1.3-Fluor-10-piperazino-8-substituierte 10,11-Dihydro-dibenzo-[b,f]-thiepine der allgemeinen Formel Ibenzo-[b,f]-thiepin, vorzugsweise in Form von Maleinat als Verbindung nach Patentanspruch 1.
- 9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn-5 zeichnet, dass man Chlorderivate der allgemeinen Formel II(I)10(Ii)ciY_/in welcher R1 eine Alkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-, Äthoxy-, Äthylthio-, Nitro-, Amino-, Cyan- oder Aminocarbonylgruppe, oder eine Acylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, und R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyal-kylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, einen Acyloxyal-kylrest mit einer Gesamtzahl von 4 bis 20 Kohlenstoffatomen, wobei die Acylgruppe von einer aliphatischen oder aromatischen Säure abgeleitet ist, einen cyclischen Acetalrest der Formel15 in welcher R1 dieselbe Bedeutung wie in der Formel I hat, mit der Ausnahme einer Hydroxy- und Aminogruppe, der Substitutionsreaktion mit Piperazinderivaten der allgemeinen Formel III20HN NR \ /(III),R■CH2CH2y \25 in welcher R2 dieselbe Bedeutung wie in der Formel I hat, unterwirft.
- 10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Enamine der allgemeinen Formel IV30-CCH2)n wobei R ein Wasserstoffatom oder Methyl und n gleich 1 oder 35 2 ist, oder einen p-fhiorphenylaliphatischen Rest der Formel-(CH2)m-X-C6H4-Fwobei m = 1,2 oder 3 und X eine direkte Bindung, ein Sauer- 40 stoff- oder Schwefelatom, eine Carbonylgruppe oder eine zweiwertige p-Fluorphenylmethylengruppe der Formel(IV)-CH-QH4-FIist, bedeutet, sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch brauchbaren anorganischen oder organischen Säuren.
- 2. 8-Äthyl-3-fluor-10-(4-methylpiperazino)-10,l 1-dihy-drodibenzo-[b,f]-thiepin, vorzugsweise in Form von Maleinat als Verbindung nach Patentanspruch 1.3.3-Fluor-8-isopropyl-10-(4-methylpiperazino)-10,l 1-di-hydrodibenzo-[b,f]-thiepin, vorzugsweise in Form von Maleinat als Verbindung nach Patentanspruch 1.4.3-Fluor-10-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperazino]-8-isopro-pyl-10,1 l-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin, vorzugsweise in Form von Dimaleinat als Verbindung nach Patentanspruch!.5.10-[4-(2-Dekanoyloxyäthyl)-piperazino]-3-fluor-8-isopropyl-10,1 l-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin als Verbindung nach Patentanspruch 1.6.3-Fluor-8-hydroxy-10-(4-methylpiperaziono)-10,l 1-di-hydrodibenzo-[b,f]-thiepin, vorzugsweise in Form von Maleinat als Verbindung nach Patentanspruch 1.7.8-(Äthylthio)-3-fluor-10-(methylpiperazino)-10,ll-di-hydrodibenzo-[b,f]-thiepin, vorzugsweise in Form von Maleinat als Verbindung nach Patentanspruch 1.8.3-Fluor-8-isopropyl-10-piperazino-10,l 1-dihydrodi-in welcher R1 dieselbe Bedeutung wie in der Formel I hat, mit 4s der Ausnahme einer Nitro- und Acylgruppe und R2 dieselbe Bedeutung wie in der Formel I aufweist, reduziert.
- 11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Patentanspruch 1, in welcher R2 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, da-50 durch gekennzeichnet, dass man Amide der allgemeinen Formel V(V)in welcher R1 dieselbe Bedeutung wie in der Formel I hat, mit es der Ausnahme von reduzierbaren Gruppen und R3 einen um CH2 kürzeren Rest als R2 in der Formel I bedeutet, mit der Ausnahme von reduzierbaren Gruppen mit komplexen Metallhydriden reduziert.
- 12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Patentanspruch 1, in welcher R2 Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel VI642 077der Veresterung unter Einwirkung von Carboxylsäure der allgemeinen Formel XR5-COOH(X)(VI)v_yNCOORin welcher R5 ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei R5 nicht Wasserstoff ist, wenn A 2 C-Atome aufweist, und R5 nicht C17 ist, wenn A 3 io C-Atome aufweist, oder deren reaktionsfähigen Derivaten unterwirft.
- 15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Patentanspruch 1, in welchem R1 eine Hydroxygruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ls Äther der allgemeinen Formel XIin welcher R1 dieselbe Bedeutung wie in der Formel I hat, mit der Ausnahme von leicht hydrolysierbaren Gruppen und R4 niederes Alkyl bedeutet, hydrolysiert.
- 13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man sekundäre Amine der allgemeinen Formel VII(XI)(VII)30w35in welcher R1 dieselbe Bedeutung wie in der Formel I hat, mit der Ausnahme von leicht alkylierbaren Gruppen, der Alkylie-rung mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der allgemeinen Formel VIIIin welcher R6 einen niederen Alkyl oder einen Benzyl bedeutet und R2 dieselbe Bedeutung wie in der Formel I hat, mit der Ausnahme der bei Dealkylationsreaktionen spaltbaren Reste, dealkyliert.
- 16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Patentanspruch 1, in welchen R? eine NH2-Gruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man Nitroverbindungen der allgemeinen Formel XII40R2-OH(VIII)in welcher R2 dieselbe Bedeutung wie in der Formel I hat, mit der Ausnahme eines Wasserstoffatoms, unterwirft.
- 14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Patentanspruch 1, in denen R2 Acyl-oxyalkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Ami-noalkohole der allgemeinen Formel IX(XII)v_yN—A—OH55 in welcher R2 dieselbe Bedeutung wie in der Formel I hat, mit Ausnahme leicht reduzierbarer Gruppen, reduziert.
- 17. Pharmazeutische Zubereitungen von psychotroper und antimikrobieller Wirkung, gekennzeichnet durch einen (IX) Gehalt an 3-fluor-10-piperazino-8-substituierten 10,11-Di-6o hydrodibenzo-[b,f]-thiepinen der allgemeinen Formel I nach Patentanspruch 1 oder deren Säureadditionssalzen als Wirkstoff neben Hilfs- und/oder Trägerstoffen.in welcher R1 dieselbe Bedeutung wie in der Formel I hat, mit der Ausnahme von leicht acyliderbaren Gruppen, und A einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit einer geraden oder verzweigten Kette von 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,65
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