CH642176A5 - Verfahren und vorrichtung zur herstellung einer reagensloesung. - Google Patents

Description

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, die oben erfolgen. Schliesslich ist es auch möglich, die Einzelkompo-

beschriebenen Nachteile zu beseitigen und ein Verfahren und nenten nach den Methoden der Mikroverkapselung in einem eine Vorrichtung zu schaffen, welche es gestatten, Reagensmi- leicht löslichen Einkapselungsmaterial zu konfektionieren schungen der beschriebenen Art erst unmittelbar vor dem 45 und die Mikrokapseln dann entweder miteinander zu verbin-

Test herzustellen. den unter Bildung der Trägerstruktur oder auf dem eigent-

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäss gelöst durch ein liehen Träger zu befestigen, beispielsweise durch Aufkleben,

Verfahren zur Herstellung einer eine Vielzahl an Komponen- Einbringen in die Papierstruktur und dergleichen. Auch die ten enthaltende Reagenslösung für analytische Zwecke, wel- hierzu anzuwendenden Methoden sind dem Fachmann aus ches dadurch gekennzeichnet ist, dass die Einzelkomponenten 50 anderen Bereichen bekannt, beispielsweise auf dem Gebiet mehrerer verschieden zusammengesetzter Reagenzien in je ein der Datenübermittlung und Herstellung von hierfür geeignefestes, portionierbares Trägermaterial in leicht lösbarer Form ten Papieren.

in solcher Menge eingebracht werden, dass jedes Volumen- Unter magazinartiger Zusammenfassung der Träger wird oder Gewichtsteil des Trägermaterials eine bestimmte Menge verstanden, dass diese in enger räumlicher Beziehung zuein-

einer Reagenskomponente trägt, die Träger der Komponen- 55 ander so angeordnet werden, dass die zur Herstellung einer ten magazinartig zusammengefasst werden und zur Herstel- bestimmten Reagenslösung erforderlichen Trägermengen, die lung eines bestimmten Reagens von allen Trägern, welche von Träger zu Träger gleich oder verschieden sein können,

eine Komponente dieses Reagens tragen, gleichzeitig die den praktisch gleichzeitig abgeschnitten und in das Reagenslö-benötigten Komponentenmengen entsprechenden Mengen sungsmittel transportiert werden können. Eine magazinartige entnommen und in ein Reagenslösungsmittel unter Auflö- 60 räumliche Zusammenfassung der Träger kann innerhalb eisung der Komponenten eingebracht werden. nes gemeinsamen Gehäuses erfolgen, alternativ kann die Zu-Dem erfindungsgemässen Verfahren liegt das Prinzip zu- sammenfassung aber auch auf einer gemeinsamen Halterung gründe, die einzelnen festen Komponenten von Reagenzien erfolgen. Wesentlich ist nur, dass jedes einzelne Trägermateauf festen Trägerstoffen zu absorbieren und unmittelbar vor fi5 rial für eine Reagenskomponente unabhängig von den ande-Testbeginn von diesen abzulösen. Da sie erfindungsgemäss in ren portioniert, aber gleichzeitig mit den anderen, die für das Einheitsmengen je Trägereinheit vorliegen, brauchen sie zum gleiche Reagens erforderlich sind, abgetrennt und transpor-Zwecke des Dosierens nicht mehr abgewogen werden, son- tiert werden kann.

dem können einfach abgezählt werden. «Gleichzeitig» bedeutet dabei im Rahmen der vorliegen

642176 4

den Erfindung, dass die Entnahme der einzelnen Trägermate- der 5a, welcher Lösungsmittel in den Lösungsmittelbehälter 5

rialien innerhalb eines endlichen Zeitraumes erfolgen soll, der liefert.

klein ist gegenüber der für die Herstellung der Reagenslösung Die Fig. 2 und 3 erläutern eine mögliche Ausführungs-insgesamt zur Verfügung stehenden Zeit. Soll das Verfahren form des Magazins 1 und der Dosiereinrichtung näher. Das in Verbindung mit Analysenautomaten angewendet werden, 2 Magazin 1 enthält in einem Magazingehäuse 13 eine Vielzahl bei denen z.B. alle 10 Sekunden eine Reagenslösung zur Ver- von nebeneinander angeordneten Trägermaterialien in Form fügung gestellt werden muss, so wird in diesem Falle als von Papierbandrollen 7, welche sich in je einer Kassette 14 be-«klein» ein Zeitraum von etwa 1 bis 2 Sekunden angesehen finden. Die Kassetten 14 können bei Bedarf einzeln dem Ma-werden können. Vorzugsweise ist das Trägermaterial für die gazin 1 entnommen und ausgetauscht werden. Für jede Kas-Reagenskomponenten ein Material, welches gegenüber der 10 sette 14 befindet sich im Magazin 1 eine Magazinöffnung 10, Reagenslösung und der in dieser durchzuführenden Messung aus welcher durch die Dosiereinrichtung eine bestimmte Pa-inert ist und sich z.B. gegebenenfalls mechanisch leicht aus pierbandlänge ausgeschoben und abgeschnitten werden kann, der Lösung abtrennen lässt, beispielsweise durch Zentrifugie- Die Dosiereinrichtung 3 weist dabei je Papierbandrolle 7 ei-ren, Filtrieren oder dergleichen. nen von der Steuereinrichtung 6 gesteuerten Schrittmotor 8 Durch das Trägermaterial wird es möglich, die einzeln viel 15 auf, welcher eine Vorschubeinrichtung, nämlich ein gegebe-zu geringen Mengen der Reaktionskomponenten in einer gut nenfalls mit Transportzähnen ausgerüstetes Walzenpaar 9 an-dosierbaren Form zur Verfügung zu stellen. Im Rahmen der treibt. Durch das Walzenpaar 9 wird die zu Bereitstellung der Erfindung dient der Träger daher als «Verdünnungsmittel» jeweils benötigten Menge einer Reagenskomponente erfor-für die Reagenskomponente. Ausserdem bewirkt er vielfach derliche Länge des Papierbandes aus der jeweiligen Magazineine Stabilisierung. Ferner macht es der Träger möglich, an 20 Öffnung 10 ausgeschoben; durch die der Dosiereinrichtung sich nicht rieselfahige Substanzen, beispielsweise flüssige oder zugehörige Schneidevorrichtung 11, die beispielsweise aus ei-klebrige Komponenten, in eine leicht handhabbare und por- nem parallel zu den Magazinöffnungen 10 angeordneten tionierbare Zubereitung zu überführen. Messer besteht, werden die herausgetretenen Bandabschnitte

12 praktisch gleichzeitig abgeschnitten.

Die Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach 25 Die Magazinöffnungen 10 führen in einen an das Magader Erfindung ist gekennzeichnet durch ein Magazin, welches zingehäuse 13 angesetzten Windkanal 15, welcher ein Gebläse eine Vielzahl von Trägermaterialien enthält, von denen jedes 16 aufweist; dieses saugt Luft von oben an und drückt sie je Volumen- oder Gewichtsteil eine bestimmte Menge einer durch den Windkanal nach unten. Am unteren Ende des Einzelkomponente eines Reagens trägt, eine Dosiereinrich- Windkanals 15 ist ein siebartiges Förderband 18 angeordnet, tung, welche es gestattet, von mehreren Trägermaterialien je- 30 welches die Verbindung zum Lösungsmittelbehälter 5 her-weils bestimmte Mengen gleichzeitig abzumessen und abzu- stellt. Der Windkanal 15, das Gebläse 16 und das Förderband trennen, eine Fördereinrichtung zum Transport der abge- 18 bilden zusammen die Fördereinrichtung 4, welche die Pa-trennten Trägermengen zu einem Lösungsmittelbehälter und pierbandabschnitte in das Lösungsmittel im Lösungsmitteleine Steuereinrichtung, welche für jede gewünschte Reagens- behälter 5 einführt. Bei dieser Ausführungsform ist der Windzusammenstellung die Dosiereinrichtung steuert. 35 kanal 15 mit dem Magazingehäuse 13 so verbunden, dass die Vorteilhafte Ausführungsformen der Vorrichtung nach Magazinöffnungen 10 sich in der Wand des Windkanals be-der Erfindung können mit den Merkmalen der Ansprüche 8 finden.

bis 16 erreicht werden. Fig. 4 zeigt eine Ausführungsform des Lösungsmittelbe-

Zur weiteren Erläuterung der Erfindung wird auf die bei- hälters 5. Er weist eine Küvette 5b auf, deren Seitenwände aus gefügten Zeichnungen verwiesen. In diesen stellen dar: 40 optisch klarem Material, wie Quarzglas, Kunststoff oder der-

Fig. 1 eine schematische Darstellung einer Vorrichtung gleichen, bestehen und daher geeignet sind, direkt für optische zur Herstellung einer Reagenslösung für analytische Zwecke, Messungen in der Lösung verwendet zu werden. Die Küvette die eine Vielzahl von Komponenten enthalten; 5b kann in den entsprechenden Küvettenhalter eines Messge-

Fig. 2 einen Vertikalschnitt des Magazins mit Trägerma- räts, beispielsweise eines Photometers eingesetzt werden, ins-

terialien der Vorrichtung der Fig. 1 im Vertikalschnitt; 45 besondere wenn die hergestellte Reagenslösung zur Durch-

Fig. 3 eine perspektivische, teilweise aufgeschnittene, An- führung von Einzelbestimmungen dient, wie sie im Arztlabo-

sicht des Magazins von Fig. 2; ratorium häufig angewendet werden. Die Küvette 5b kann

Fig. 4 eine perspektivische Ansicht einer Ausführungs- aber auch Teil eines Analysenautomaten und so angeordnet form des Lösungsmittelbehälters der Vorrichtung von Fig. 1 sein, dass nach dem Zugeben der zu untersuchenden Probe di-

und 2; rekt optische Messungen vorgenommen werden, ohne dass

Fig. 5 eine andere Ausführungsform einer Vorrichtung die Küvette 5b zu diesem Zwecke weitertransportiert werden zur Herstellung einer eine Vielzahl an Komponenten enthal- muss. Um die gewünschte Klarheit für optische Messungen tende Reagenslösung in schematischer Darstellung und zu haben, ist in Flucht mit der Küvette 5b ein stabartig ausge-

Fig. 6 eine weitere Ausführungsform eines Magazins mit bildetes Halteorgan 19 höhenverstellbar angeordnet, welches

Trägermaterial im Schnitt. an seinem unteren Ende einen siebartig durchbrochenen

Gemäss Fig. 1 enthält ein Magazin 1 Trägermaterialien 2 Stempel 17 trägt. Dieser Stempel 17 fährt nach Eingeben der in Form von Papierrollen, deren Enden aus dem Magazin Bandabschnitte 12 von oben in die Küvette 5b ein und ist an herausragen und von denen eine bestimmte Länge durch die diesen so angepasst, dass ein Durchtreten von Bandabschnit-

Dosiereinrichtung 3 abgemessen und abgeschnitten werden ten um seinen äusseren Rand herum ausgeschlossen ist.

kann. Die abgeschnittenen Papierstreifen fallen auf die För- 60 Durch Abwärtsbewegung des Stempels 17 werden die Band-dereinrichtung 4. Durch diese Fördereinrichtung 4 werden die abschnitte aus dem Lichtweg entfernt und können die opti-

Trägerabschnitte in den Lösungsmittelbehälter 5 transpor- sehe Messung nicht stören. Gleichzeitig erfolgt durch die Ab-

tiert, wo die Einzelkomponenten unter Bildung der fertigen wärtsbewegung eine Durchmischung des Reagens und der

Reagenslösung abgelöst werden. Die Steuereinrichtung 6, an- 6_ Probe. Die Messeinrichtung des Analysenautomaten ist ganz gesteuert von der Wähleinrichtung 6a, steuert die Dosierein- allgemein mit 5c bezeichnet.

richtung 3 derart, dass für jede gewünschte Reagenszusam- Die Steuereinrichtung 6 kann beliebig ausgebildet sein,

mensetzung die benötigten Trägermaterialienmengen abge- Wesentlich ist, dass sie es ermöglicht, für jede gewünschte messen und abgetrennt werden; weiter steuert sie einen Spen- Reagenszusammensetzung die benötigten Einzelkomponen

5 642176

ten entsprechend zu dosieren. Zweckmässig besteht sie hierzu Für bestimmte Anwendungszwecke kann dieser Nachteil je-

aus einer elektronischen Steuerung, welche die Dosier- und doch in Kauf genommen werden.

Abtrenn Vorrichtung 3 so steuert, dass die jeweils erforder- Die Ablösung der Reagenskomponenten vom T räger in liehen Mengen an den einzelnen Trägern zur Verfügung ge- dem Reagenslösungsmittel, gewöhnlich also im Wasser, kann stellt werden. Im Falle der in Fig. 3 dargestellten Ausfüh- 5 durch Bewegen unterstützt werden. Das Bewegen kann durch rungsform werden hierzu lediglich die einzelnen Schrittmoto- Rühren, Schütteln, Vibrationen oder dergleichen erfolgen, ren 8 so lange fortgeschaltet, bis die Bandabschnitte 12 in der Durch die Erfindung wird erreicht, dass einzelne Reak-erforderlichen Länge ausgeschoben sind. Anschliessend wird tionskomponenten in vielen verschiedenen Reagenzien einge-geschnitten. setzt werden können, je nachdem, wie sie benötigt werden, Anstelle der Schneidvorrichtung 11 ist es z.B. auch mög- io ohne hierbei an die anderen, in einem bestimmten Reagens lieh, einen Stanzer vorzusehen, der dazu eingerichtet ist, aus gleichzeitig benötigten Komponenten gebunden zu sein. Hier-dem Trägerband eine grosse, aber wählbare Anzahl von Stük- durch wird es auch möglich, in Testreagenzien Reaktionsken gleicher Grösse herauszuschneiden. Derartige Stanzer komponenten einzusetzen, die aufgrund ihrer unbefriedigen-sind bekannt. Sie werden beispielsweise in Fernschreibgeräten den Haltbarkeit in Gegenwart anderer Komponenten für nor-zur Herstellung der Lochstreifen eingesetzt. Derartige Geräte 15 male Reagenskombinationen nicht anwendbar sind, da sie die sind in der Lage, bis zu 250 Stücke pro Sekunde von einem dort geforderte Lagerungsfähigkeit nicht erreichen. Gleich-Band abzuschneiden oder aus diesem herauszuschneiden, zeitig werden aber auch die Anforderungen an die Haltbarwenn das Band etwa nur punktweise beschichtet oder ge- keit der Einzelkomponenten herabgesetzt, da nicht mehr betränkt ist. Durch die sehr hohe Anzahl von Stücken, die pro fürchtet werden muss, dass die Komponenten weniger häufig Sekunde hergestellt werden kann, erhält man sehr geringe 20 gebrauchter Reagenzien in der Mischung monatelang gela-Einheitsmengen an jeweiliger Reagenskomponente, so dass gert werden müssen. Hinzu kommt weiter, dass der Träger, die Zusamensetzung der Reagenslösungen in feinster Abstu- der ja als «Verdünnungsmittel» dient, auch eine Stabilisie-fung variiert werden kann. rung der Einzelkomponenten bewirken kann. Ferner ist es auf

Besteht das Trägermaterial aus festen Teilchen, beispiels- diese Weise möglich, nichtrieselfahige Substanzen in einer weise aus Pulver, Granulat, Kügelchen oder dergleichen, so 25 leicht dosierbaren Zubereitungsform einsetzen zu können,

kommen Messvorrichtungen auf Volumen- oder Gewichts- Ferner wird die Zuverlässigkeit der Herstellung erhöht, da messungsbasis in Betracht. Geeignete Messvorrichtungen auf die einzelne Reaktionskomponente jeweils nur in einem sehr

Volumenmessungsbasis verwenden Messkammern einstellba- einfachen System, welches in der Regel lediglich aus einer ein-

rer Grösse. zigen chemischen Verbindung, nämlich der Reagenskompo-

In Fig. 5 erkennt man eine Ausführungsform mit einer vo-30 nente, und dem Träger besteht, hergestellt wird und damit lumen veränderlichen Messkammer 101, deren V olumen Fehlerquellen durch andere Komponenten, die gleichzeitig durch einen Kolben 102 von einem Linearmotor 103 her ver- vorhanden sind, ausgeschaltet werden. Bei vorgemischten änderbar ist. Die Messkammer 101 empfangt das schnittfä- Reagenzien aus einer Vielzahl von Komponenten wäre ein hige feste Trägermaterial durch einen Trichter 104 aus einem Fehler, beispielsweise ein Dosierungsfehler bei einer einzigen Vorratsbehälter 105. Am Ausgang des Vorratsbehälters 105 35 Komponente, in der Lage, eine gesamte Produktionscharge ist ein erster Schieber 106, am Eingang der Messkammer 101 unbrauchbar zu machen. Ein weiterer wichtiger Vorteil ist die ein zweiter Schieber 107 und am Ausgang der Messkammer grosse Flexibilität des erfindungsgemässen Verfahrens. Die ein dritter Schieber 108 angeordnet. Der Kolben 102 kann ne- Erfindung ermöglicht es, die äusserst einfache Handhabung ben der Volumenbestimmung auch das Ausschieben des Trä- von vorgemischten Reagenzienkombinationen zu kombinie-germaterials aus der Messkammer 101 übernehmen. Die be- 40 ren mit den Vorteilen der Lagerhaltung von Einzelreagenzien, wegten Teile sind von einer Steuereinrichtung 109 aus gesteu- die zumeist in vielen verschiedenen Reagenskombinationen ert, der eine Wählvorrichtung 110 vorgeschaltet ist. Das Trä- eine Komponente darstellen. Mit einer relativ begrenzten Angermaterial gelangt aus der Messkammer 101 auf eine För- zahl von Einzelkomponenten, beispielsweise etwa 50, ist es dereinrichtung 112, welche das Material einem Lösungsmit- möglich, eine ausserordentliche Vielzahl verschiedener zu-telbehälter 111 zuführt. Dem Förderband 112 können ähnlich 45 sammengesetzter Reagenzien herzustellen, und zwar mit aus-wie bei der zuvor beschriebenen Ausführungsform mehreren serordentlicher Geschwindigkeit und je nach Bedarf. Bisher Messkammern zugeordnet sein. dagegen war es notwendig, jede der vielen verschiedenen Rea-

Die Steuereinrichtung, beispielsweise eine elektronische genzienkombinationen für die verschiedenen Testverfahren

Steuerung, muss zumindest den Vorschub des Trägerbandes vorrätig zu halten.

bzw. die Menge an Trägermaterial, die jedem Magazinteil 50 Die von der Erfindung erzielten Vorteile sind sowohl im entnommen werden soll, steuern. Zusätzlich kann sie auch die Rahmen von Grossanalysenautomaten als auch im einfachen

Schneidevorrichtung betätigen, die Menge des Lösungsmit- Arztlaboratorium ausnützbar. Beim Automaten wird in der tels, die in den Lösungsmittelbehälter 5 eingeführt wird, die Regel die Kapazität der Anlage gesteigert, da die verschiede-

Transportgeschwindigkeit, wenn mechanische Transportmit- nen Reagenslösungen viel rascher zur Verfügung gestellt wer-

tel für die Uberführung der abgemessenen Trägerteile zum 55 den können. Innerhalb weniger Sekunden ist es dabei mög-

Lösungsmittel verwendet werden und dergleichen, regeln. lieh, ganz unterschiedliche Reagenzien in das Automatensy-

Diese Funktionen sind jedoch nicht unbedingt erforderlich. stem einzuspeisen. Bei dieser Anwendungsform der Erfindung kann die erfindungsgemässe Vorrichtung in den Auto-

Die Eingabe in die elektronische Steuerung kann nach al- maten direkt integriert werden, so dass beispielsweise der Lö-

len für die Steuerung derartiger Geräte üblichen Methoden sungsmittelbehälter gleichzeitig einen Teil des Automatensy-

erfolgen, beispielsweise über Tasten, über Lochstreifen, Co- stems darstellt und von diesem mit Lösungsmittel und Probe dierkarten usw.. Alle diese Möglichkeiten sind bekannt und im vorgegebenen Zeittakt beschickt wird.

brauchen nicht näher beschrieben zu werden. Bevorzugt wird Zur weiteren Erläuterung der Erfindung dienen die nach-

im Rahmen der Erfindung ein wässriges Lösungsmittel ver- 65 stehenden Beispiele. In diesen werden folgende Abkürzungen wendet, dem sämtliche Komponenten des Reagens erst zuge- verwendet:

setzt werden. Es ist jedoch auch möglich, als Lösungsmittel bereits eine Pufferlösung zu verwenden. Dies beeinträchtigt GOT Glutamat-Oxalacetat-Transaminase jedoch die Variabilität der herzustellenden Reagenslösungen. GPT Glutamat-Pyruvat-Transaminase

642176

LDH Lactat-Dehydrogenase a-HBDH a-Hydroxybutyrat-dehydrogenase

NADH Reduziertes Nicotinamid-adenin-dinucleotid

MDH Malat-dehydrogenase

Beispiel

Für die Bestimmung der Enzyme GOT, GPT, LDH und a-HBDH, die sämtlich von klinisch-chemischer Bedeutung sind, sind vier verschiedene Reagenzienkombinationen erforderlich, die insgesamt neun verschiedene Einzelkomponenten enthalten, diese jedoch in unterschiedlicher Menge. In der s nachstehenden Tabelle I sind die neun Einzelkomponenten und die in den jeweiligen Reagenzien erforderlichen Mengen derselben, jeweils bezogen auf ein Lösungsvolumen von 1 ml, angegeben.

Tabelle I

Nr. Komponente

GOT

GPT

LDH

-HBDH

1 Phosphatpuffer

80 |xMol

80 uMol

50 uMol

50 (i Mol

2 NADH

0,18"

0,18 "

0,18"

0,18"

3 MDH

0,6 U

4 LDH

1,2 U

1,2 U

5 a-Ketoglutarat

12 (xMol

18 uMol

6 L-Aspartat

200 (iMol

7 L-Alanin

800 |iMol

8 Pyruvat

0,6 (xMol

9 a-Ketobutyrat

3 (iMol

Werden Lösungen dieser Komponenten auf Filterpapierstreifen aufgetragen und getrocknet, so dass je Flächeneinheit des Papiers eine bestimmte Menge der Komponente adsorbiert vorliegt, dann kann durch einfaches Abschneiden eines entsprechend grossen Papierstreifenstücks und Einbringen in Wasser in kürzester Zeit jede der vier Reagenszusammensetzungen hergestellt werden.

Werden die gleichen Komponenten auf teilchenförmige 25 Träger aufgebracht, so ist es erforderlich, dass jede Einzelkomponente in einer Einheitsmenge je Trägerteilchen oder Volumenträgerteilchen vorliegt, von der Vielfache die für jedes Reagens gerade genötigte Menge genau ergeben. Derartige Einheitsmengen und die für die einzelnen Reagenzien be-30 nötigten Vielfachen davon, zeigt nachstehende Tabelle II.

Tabellen Nr. Komponente

1 Phosphatpuffer

2 NADH

3 MDH

4 LDH

5 a-Ketoglutarat

6 L-Aspartat

7 L-Alanin

8 Pyruvat

9 a-Ketobutyrat

COT

GPT

8 (10 n Mol) 8

1(0,18") 1 (0,6 U) 1(1,2U) 2(6 jxMol) 1 (200 ")

LDH

5 1

a-HBDH

5 1

(800 n Mol)

1

1

(0,6 uMol) 0,3 uMol)

Als Träger für derartige Einheitsmengen eignen sich beispielsweise Partikel aus Kunststoff, Edelmetall, Edelstahl, porösem Glas, poröser Keramik u.ä.

Zur erfmdungsgemässen Herstellung der obigen vier Reagenzien unter Verwendung der in den Fig. 1 bis 3 beschriebenen Vorrichtung werden in das Magazin 1 neun Kassetten 14, von denen jede eine Papierrolle, welche eine der in Tabelle I aufgeführten Komponenten enthält, eingesetzt wird. Zur Herstellung des GOT-Reagens wird eine entsprechende Lochkarte in das Steuergerät 6 eingegeben. Die Steuereinrichtung steuert die Dosiereinrichtung 3 derart, dass aus den Magazinen, die die Papierstreifen mit den Komponenten 1 bis 6 von Tabelle I enthalten, eine der jeweils benötigten Substanzmenge entsprechende Länge des Papierstreifens in den Windkanal 15 ausgeschoben und anschliessend gleichzeitig abgeschnitten wird. Die Papierabschnitte werden durch den vom Gebläse 16 erzeugten Windstrom in das Lösungsmittelgefass 5 geblasen, wo sich innerhalb von 1 bis 2 Sekunden die einzelnen Reagenzien vom Träger ablösen und die fertige Reagenslösung vorliegt.

Zur Herstellung der drei anderen Reagenzienlösungen wird entsprechend verfahren.

Nachfolgend sei als weiteres Beispiel eine Ausführungsform der Kassette und des Papierbandes beschrieben, die eine

45 besonders einfache Einführung in das Magazin erlauben, weil der Transport des Bandanfanges in die Schneidevorrichtung automatisch derart vorgenommen werden kann, dass bereits der erste neue Papierabschnitt wieder die richtige Mengenpor-tionierung ergibt.

50 Um diese Vorteile zu erreichen, ist das Band mit einem strichartigen Inkrementalmassstab über seine ganze Länge bedruckt, wobei die Druckfarbe so gewählt ist, dass sich durch sie keinerlei chemische Nebenwirkungen ergeben. Ersatzweise könnte auch eine Doppelreihe von in der Band-55 längsrichtung versetzt aneinander anschliessenden Perforationslöchern verwendet werden.

Das Magazin weist eine Transportsperre auf, die erst durch den Einsatz der Kassette in das Magazin entriegelt wird. Mit ihrer Hilfe kann der Anfang des Papierbandes nach 60 sauberem Schnitt im Herstellerwerk an einer definierten und geschützten Stelle innerhalb der Kassette fixiert werden. Mit Hilfe einer optischen Abtasteinheit im Magazin wird durch die elektronische Steuerung nach Einsetzen der Kassette eine derart festgelegte Bandlänge aus der Kassette transportiert, 65 dass der Bandanfang an der Schneidevorrichtung genau ansteht.

Nachdem die Bereitschaft des Magazins so wieder hergestellt wurde, dient die Abtastung des aufgedruckten Inkre-

mentalmassstabes von nun an der Portionierung. Die minimale Einheitsmenge ist dabei nicht durch das Raster des Messstabes limitiert, da mehrere Abtastsensoren verwendet werden können, die so angeordnet sind, dass relativ zur Kassette und damit auch zur Schneidevorrichtung auch kleinere Schritte steuerbar sind. Die Kassette ist dabei im Magazin durch entsprechende Führungen an definierter und reproduzierbarer Stelle verriegelt.

Ein wesentlicher Vorteil dieser Ausführungsform unter Anwendung eines Inkrementalmassstabes besteht darin, dass selbst ein geringfügiger Schlupf des Transportrades nicht zu Portionierfehlern führen kann.

Die Inkrementalsteuerung ermöglicht es auch, das Ende des Bandes zu erkennen, das Magazin stillzusetzen und unter Hinweis, um welche Kassette es sich handelt, auf die Notwen7 642176

digkeit ihres Austausches hinzuweisen.

Eine für diese Ausführungsform geeignete Kassette zeigt Fig. 6.

s Die Kassette 200, welche spritzgusstechnisch herstellbar ist, weist eine Halterung 201 für eine federnd vorgespannte Transportsperre 202, eine Bandführung 203 hinter einer optischen Abtasteinheit 204 und einen Achszapfen 205 für ein Andrückrad 206 sowie dessen Abschirmung 207 gegen die Paio pierbandrolle 208 auf, die in das Spritzgusswerkzeug eingearbeitet sein können. Die Abtasteinheit 204 und ein federnd angedrücktes Transportrad 209 sind im eigentlichen Magazingehäuse befestigt. Das Andrückrad kann auch entfallen; dann gehen Bandführung und Halterung der Transportsperre di-15 rekt ineinander über.

C

2 Blatt Zeichnungen

Claims (3)

642176 2 PATENTANSPRÜCHE durch gekennzeichnet, dass die Fördereinrichtung (4) einen

1. Verfahren zur Herstellung einer eine Vielzahl an Kom- Windkanal (15) und ein Gebläse (16) aufweist.

ponenten enthaltenden Reagenslösung für analytische 12. Vorrichtung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeich-

Zwecke, dadurch gekennzeichnet, dass die Einzelkomponen- net, dass der Windkanal ( 15) mit dem Magazingehäuse ( 13)

ten mehrere verschieden zusammengesetzter Reagenzien in je 5 so verbunden ist, dass die Magazinöffnungen (10) sich an den ein festes, portionierbares Trägermaterial in leicht ablösbarer Windkanal anschliessen.

Form in solcher Menge eingebracht werden, dass jedes Volu- 13. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 8 bis 12, da-

men- oder Gewichtsteil des Trägermaterials eine bestimmte durch gekennzeichnet, dass die Vorschubeinrichtung (9) ein

Menge einer Reagenskomponente trägt, die Träger der Kom- Zahnrad aufweist, welches in eine entsprechende Perforierung ponenten magazinartig zusammengefasst werden und zur ic des Trägerbandes eingreift.

Herstellung eines bestimmten Reagens von allen Trägern, 14. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 7 oder 9 bis welche eine Komponente dieses Reagens tragen, gleichzeitig 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Dosiereinrichtung (3)

die den benötigten Komponentenmengen entsprechenden einen Stanzer umfasst, welcher dazu eingerichtet ist, aus dem

Mengen entnommen und in ein Reagenslösungsmittel unter Trägerband eine vorbestimmbare Anzahl von Stücken glei-

Auflösung der Komponenten eingebracht werden. 1: eher Grösse herauszuschneiden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, ' 15. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 7 bis 14, da-dass als Trägermaterial Papier oder eine Folie verwendet und durch gekennzeichnet, dass der Lösungsmittelbehälter (5) die benötigte Menge abgeschnitten oder ausgestanzt wird. eine Küvette (5b) aus optisch klarem Material aufweist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 16. Vorrichtung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeich-dass als Träger Partikel mit saugfähiger Oberflächenschicht 2< net, dass die Küvette (5b) ein stabartig ausgebildetes, höhenverwendet und die benötigten Mengen abgezählt oder volu- verstellbares Halteorgan ( 19) aufweist, welches an seinem unmetrisch abgemessen werden. teren Ende einen siebartig durchbrochenen Stempel ( 12)

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch trägt.

gekennzeichnet, dass als Einzelkomponenten Enzyme, Coen-

zyme, Substrate, Salze, Puffersubstanzen, Indikatorsubstan- 25

zen, oberflächenaktive Stoffe und Hilfsstoffe verwendet werden. Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrich-

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, tung zur Herstellung einer Reagenslösung, die eine Vielzahl dadurch gekennzeichnet, dass die Reagenskomponenten auf von Komponenten enthält.

dem Trägermaterial in Form einer Lösung aufgebracht und 30 Reagenzien, insbesondere für die klinisch-chemische Anagetrocknet werden. lyse, bestehen zumeist aus einer Vielzahl von Substanzen, im

6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, folgenden als Komponenten bezeichnet. Es wird allgemein dadurch gekennzeichnet, dass als Reagenslösungsmittel Was- angestrebt, möglichst viele dieser Komponenten in einer ein-ser verwendet wird. zigen Mischung (fest oder als Lösung) zu vereinigen, damit

7. Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach 35 der Anwender im einfachen Handtest (z.B. Photometertest) Anspruch 1 zur Herstellung von Reagenslösungen für analy- oder bei Verwendung eines Analysenautomaten möglichst tische Zwecke, die eine Vielzahl von Komponenten enthalten, wenig Arbeit mit der Bereitung des Reagensgemisches hat gekennzeichnet durch ein Magazin (1), welches eine Vielzahl und andererseits die angestrebte hohe Gleichmässigkeit der von Trägermaterialien (2) enthält, von denen jedes je Volu- Reagensgemische durch Ausschaltung von Fehlermöglich-men-oder Gewichtsteil eine bestimmte Menge einer Einzel- 40 keiten bei der Herstellung erreicht werden kann. Das Ziel, komponente eines Reagens trägt, eine Dosiereinrichtung (3), mehrere Komponenten zu einer Mischung zu vereinigen, welche es gestattet, von mehreren Trägermaterialien jeweils kann aber in vielen Fällen nicht realisiert werden, weil mitunbestimmte Mengen, gleichzeitig abzumessen und abzutren- ter Unverträglichkeiten einzelner Stoffe im Gemisch die Halt-nen, eine Fördereinrichtung (4) zum Transport der abge- barkeit zu sehr verringern.

trennten Trägermengen zu einem Lösungsmittelbehälter (5) 45

■ und eine Steuereinrichtung (6), welche für jede gewünschte Die fertigen Reagenslösungen werden daher im allgemei-

Reagenszusammenstellung die Dosiereinrichtung (3) steuert. nen zubereitet, indem vom Hersteller gelieferte Substanzmi-

8. Vorrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeich- schungen oder Vormischungen in definierter Weise mit Was-net, dass die Trägermaterialien (2) die Form eines insbeson- ser oder Puffer aufgelöst und dann in bestimmter Weise mit dere in Rollenform vorliegenden Trägerbandes (7) aufweisen 50 Probe versetzt werden. Diese Feststoffmischungen haben den und die Dosiereinrichtung (3) je Trägermaterial eine von der Nachteil, dass sie weniger stabil sind als die in ihnen enthalte-Steuereinrichtung (6) gesteuerte Vorschubeinrichtung (9) auf- nen Einzelkomponenten, weil im allgemeinen eine gegensei-weist, welche bestimmte Längen des Trägerbandes aus einer tige nachteilige Beeinflussung stattfindet. Andererseits bilden Magazinöffnung (10) vorzuschieben vermögen und dass jeder diese Mischungen ein starres System mit festgelegten Men-Vorschubeinrichtung eine vorzugsweise allen Trägerbändern genverhältnissen der Einzelkomponenten, die nur in einer begemeinsame Schneidevorrichtung (11) zugeordnet ist, welche stimmten festgelegten Weise vom Anwender benutzt werden dazu eingerichtet ist, die aus den Magazinöffnungen (10) her- können. Um Reagensmischungen mit unterschiedlichen Men-ausgetretenen Bandlängen (12) gleichzeitig abzuschneiden. genverhältnissen der Einzelkomponenten einsetzen zu kön-

9. Vorrichtung nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekenn- 6g nen, sind entweder entsprechend speziell gefertigte Mischun-zeichnet, dass das Magazin (1) ein Gehäuse (13) und in diesem gen heranzuziehen, insofern solche überhaupt kommerziell einschiebbar angeordnete Kassetten (14) aufweist, wobei jede erhältlich sind, oder es ist die Reagensmischung von Anfang Kassette (14) ein Trägerban'd (7) enthält. an unter Verwendung käuflicher Rohstoffe vom Anwender

10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 7 bis 9, da- selbst zuzubereiten. Letzteres hat den Nachteil, dass wegen durch gekennzeichnet, dass die Fördereinrichtung (4) ein 65 variierender Beimengungen in den Rohstoffen die Reagensge-Transportband (14) aufweist, welches die abgetrennten Trä- mische ungleichmässig sein und fehlerhafte Funktion aufwei-gerteile vom Magazin (1) zum Lösungsmittelbehälter (5) sen können. Nur hochqualifizierte und speziell in der Chemie transportiert. ausgebildete Anwender können solche Fehler vermeiden.

11. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 7 bis 9, da- Weiter ist nachteilig, dass mit dieser Art der Reagensherstel

3 642176

lung eine hohe Arbeitsbelastung durch den Anwender ver- Als Einzelkomponenten kommen im Rahmen der Erfin-bunden ist. dung alle Bestandteile von Reagenslösungen in Betracht, wel-Ein weiterer erheblicher Nachteil bei der Verwendung fer- che sich auf einem festen Trägermaterial in haltbarer Form so tiger fester Reaktionsgemische beruht in Einzelfällen auf den einbringen lassen, dass sie durch die üblichen Trägerlösungen zur Stabilisierung zugesetzten Begleitstoffen. Sie können z.B. sfür Reagenzien rasch abgelöst werden können. Als Reagens-von negativem Einfluss sein, wenn die Art der zu untersu- lösungsmittel kommen dabei im Rahmen der Erfindung in er-chenden Substanz variiert wird, z.B. Plasma anstelle von Se- ster Linie wässrige Lösungsmittel in Frage. Typische Beirum für die Analyse eingesetzt werden soll. spiele für die Einzelkomponenten sind Enzyme, Coenzyme,

Die vorstehend beschriebenen Nachteile würden entfal- Substrate, Salze, Puffersubstanzen, Indikatorsubstanzen,

len, wenn es gelänge, die festen Einzelkomponenten in einer i< oberflächenaktive Stoffe und Hilfsstoffe. Alle diese Einzel-

Weise zugänglich zu machen, die es gestattet, beliebige Mi- komponenten sind dem Fachmann bekannt und brauchen schungen erst unmittelbar vor dem Test herzustellen. hier nicht näher erläutert zu werden. Die Einzelkomponenten

Man könnte dann wohldefinierte Mischungen der einzel- können gegebenenfalls zusammen mit Stabilisierungsmitteln nen Komponenten herstellen und auf den Zusatz von stabili- auf einem Träger vorliegen.

sierenden, möglicherweise aber interferierenden Hilfsstoffen u Als Trägermaterial kommen in erster Linie saugfähige verzichten. Weiterhin könnte man je nach Bedarf die Men- Substanzen in Bahn- oder Partikelform in Betracht. Beson-genverhältnisse verändern. Dem Bestreben, die Einzelkompo- ders geeignet ist Papier. Andere geeignete Trägermaterialien nenten in solcher Weise als Feststoffe heranzuziehen, steht im sind z.B. Folien, wie Metallfolien, poröse Kunststoffolien,

Wege, dass je Test nur kleine Mengen dieser Stoffe, häufig Partikel mit saugfähiger Oberflächenschicht und dergleichen.

Bruchteile eines Milligramms, erforderlich sind, die so nur 21 Bahnförmige Trägermaterialien, von denen die jeweils benö-

schwer dosiert werden können. Insbesondere aber muss man tigten Mengen abgeschnitten oder ausgestanzt werden kön-es für ein praktisch unlösbares Problem halten, aus einer Viel- nen, eignen sich aufgrund dieser einfachen Portionierbarkeit zahl von insgesamt wenigstens 50 verschiedenen festen Stof- besonders. Aber auch feste Partikel sind geeignet, insbeson-

fen mit unterschiedlichen Eigenschaften (Rieselfähigkeit, dere wenn sie relativ klein sind im Verhältnis zur mindester-

Hygroskopizität etc.) so schnell die erforderlichen kleinen 2- forderlichen Menge, welche im Rahmen der in Betracht gezo-

Mengen abzuwiegen und an den Ort der Analyse zu beför- genen Reagenzien an einer bestimmten Komponente erfordern, dass damit ein dem heutigen Stand der Technik adäqua- derlich sind. In diesem Fall können die Mengen abgezält oder tes Testprinzip ermöglicht wird. Man muss sich vor Augen volumetrisch abgemessen werden. Derartige feste Partikel ha-

halten, dass in kommerziellen Automaten (z.B. dem SMAC- ben den Vorteil, dass sie einen nicht saugfähigen Kern aufwei-

System der Fa. Technicon) ca. 2000 einzelne Tests je Stunde 30 sen können, welcher ein relativ hohes spezifisches Gewicht abgewickelt werden. Wenn die Einzelkomponenten je Test aufweist, so dass der Transport der abgemessenen Trägerma-

durch Wägung aus Vorratsbehältern gezogen werden sollten, terialmenge ohne besondere Mittel allein durch die Schwer-

dann müssten ca. 10 000 Wägungen je Stunde gemacht wer- kraft mit der angestrebten Geschwindigkeit bewirkt werden den. Dabei ist angenommen, dass im Durchschnitt fünf ver- kann.

schiedene Einzelkomponenten je Mischung erforderlich sind. 35 Die einzelnen Reagenskomponenten lassen sich auf das

Je Sekunde wären dann mehr als 2 Wägungen hoher Präzi- Trägermaterial nach allen Methoden aufbringen, welche eine sion im mg-Bereich durchzuführen, was mit den bekannten rasche Wiederablösung gewährleisten. Besonders geeignet ist

Mitteln als aussichtsloses Vorhaben zu betrachten ist. das Aufbringen einer Lösung der Reagenskomponente, z.B.

Die Substanzen wären dosierbar, wenn sie in Lösungen durch Auftropfen oder Tränken, und anschliessendes Abtrei-

vorlägen, also nicht als Feststoff eingesetzt würden. Dann 40 ben des Lösungsmittels. Das Aufbringen kann jedoch auch aber wären die Stabilitäten häufig nicht ausreichend. durch leicht lösliche Bindemittel, Klebstoffe oder dergleichen