CH642348A5 - Alkylthiophenoxyalkylamine. - Google Patents

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CH642348A5
CH642348A5 CH698879A CH698879A CH642348A5 CH 642348 A5 CH642348 A5 CH 642348A5 CH 698879 A CH698879 A CH 698879A CH 698879 A CH698879 A CH 698879A CH 642348 A5 CH642348 A5 CH 642348A5
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Duane F Morrow
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Kohlenstoff-verbindungen mit biologischer und Heilwirkung. Im besonderen bezieht sich die vorliegende Erfindung auf neue nützliche Alkylthiophenoxyalkylamine und auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Alkylthiophenoxyalkylamine. Die erfin-dungsgemässen Alkylthiophenoxyalkylamine vergrössern den peripheren Blutfluss, sie relaxieren den vaskulären glatten Muskel und hemmen die Blutplättchenaggregation und sind insbesondere wertvoll zur Behandlung peripherer vaskulärer Erkrankungen, wie intermittierender Claudikation und von cerebrovaskulären Erkrankungen, wie Arterio-sclerosis.
In vorliegender Beschreibung bedeutet der Ausdruck «Niederalkyl» eine geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenstoffkette mit 1-4 C-Atomen, nämlich Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl und tert.-Butyl.
Der Ausdruck «Alkyl» bezieht sich auf ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Kohlenstoff-Radikal mit derjenigen Anzahl C-Atome, wie sie im einzelnen Fall genannt ist, wie z.B. (Ci-C4), Cj—C8) oder (Cg—Cj2)-
Der Ausdruck «nichttoxisches, pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz» bezieht sich auf Salze der Verbin-
45 düngen der Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure, deren Anionen nichttoxisch sind. Solche Säureadditionssalze sind pharmakologisch äquivalent zu den Basen der Formel I. Beispiele für die genannten Säuren sind Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Wein-50 säure, Zitronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Fumarsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Sulfaminsäure, Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, und verwandte ss Säuren. Säureadditionssalze der vorliegenden Erfindung werden in herkömmlicher Weise hergestellt und isoliert, z.B. durch Behandeln einer Lösung oder einer Suspension der freien Base in einem reaktionsinerten Lösungsmittel mit der gewünschten Säure und Isolieren des Salzes durch Einengen 60 im Vakuum oder durch Umkristallisieren oder durch andere übliche chemische Verfahren. Säureadditionssalze, die in einigen Fällen toxisch sind und deshalb nicht für pharmakologische Zwecke geeignet sind, erweisen sich manchmal als nützliche Zwischenprodukte für Isolierung und Aufar-65 beitung der Basen der Formel I oder für andere chemische Zwecke, wie Auftrennung von optischen Isomeren. Solche Salze bilden ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
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Es sind die verschiedensten substituierten Phenoxyalkylamine mit einem breiten Spektrum von biologischer Aktivität bekannt. So nennt z. B. A. Burger, Médicinal Chemistry,
2. Auflage (Interscience, New York), S. 600, die folgenden ß-Phenoxyäthylamine:
och2ch2n(r)
Substituent im Benzolkern
R
Aktivität kein Piperidin
3-OH Methyl kein Äthyl
4-NH2 Methyl 2-Isopropyl-5-methyl Äthyl 2-Allyl-6-OCH3 Äthyl 2-Phenyl Äthyl antipyretisch pressor sympatholytisch nicotinisch antihistaminisch oxytocisch antifibrillant
Pinhas, US-PS 3 873 620 vom 25. März 1975 beschreibt Phenoxyalkylamine der Formel
P
och2ch-
(ch0) -nh-chch 2 n |
ch.
'-O
worin n Null oder 1, R Wasserstoff oder Hydroxy, R2 Wasserstoff, Hydroxy (R2 ist nicht Hydroxy, wenn n Null ist) oder Alkyl und A CH2OH, COR1 oder CH(OH)R>, worin R1 Cyclohexyl oder Phenyl bedeutet, darstellen. Die Verbindungen sind nützlich als koronare Vasodilatoren und anti-spasmotische Mittel.
Phenoxyäthylamine oder Phenoxypropylamine mit einem Alkylthio-Substituenten im Kern zusammen mit einem Alkylaminorest sind bis heute nicht bekannt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Alkylthiophenoxyalkylamine der Formel
°"{CH2)n"NH"R2
worin R Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen, Rt Alkyl mit 1-8 C-Atomen, R2 Alkyl mit 6-12 C-Atomen und n eine ganze Zahl von 2 oder 3 darstellen,
sowie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ebenfalls das im Anspruch 6 beschriebene Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
Die im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Alkylthiophenol-alkalimetallsalze der Formel II können in herkömmlicher Weise hergestellt werden, z. B. wird das Alkylthiophenol mit einer geeigneten Alkalimetallbase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Isopropanol, Äthanol oder ähnlichen behandelt. Andere herkömmliche Verfahren zur Herstellung phenolischer Alkalimetallsalze können ebenfalls eingesetzt werden, wie Behandeln der Phenole der Formel II mit Alkalimetallhydriden, z. B. Natriumoder Kaliumhydrid, in einem inerten organischen Lösungs-35 mittel wie 1,2-Dimethoxyäthan oder mit einem Alkalimetallalkoxid wie Natriummethoxid in einem Nieder-alkanol wie Methanol, Isopropanol oder ähnlichen.
Die Kondensation der Alkylthiophenol-alkalimetallsalze der Formel II mit l-Brom-2-chloräthan oder l-Brom-3-40 chlorpropan zur Herstellung der Alkylthiophenoxyalkyl-chloride der Formel III erfolgt in der Regel bei mässig hohen Temperaturen, z.B. zwischen 50°C und Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums, im allgemeinen während 10-72 h.
45 Die Kondensation der Alkylthiophenoxyalkylchloride der Formel III mit R2-NH2-Aminen der Formel IV erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, welches bei den gewählten Reaktionsbedingungen inert ist. Geeignete Lösungsmittel sind Acetonitril und niedrige 50 Alkanole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol und ähnliche. Ein Überschuss Amin oder Alkalimetallcar-bonat wie Natrium- oder Kaliumcarbonat können zur Neutralisierung der während der Reaktion gebildeten HCl eingesetzt werden. In Abwesenheit eines geeigneten Säureakzep-55 tors wird vorzugsweise ein katalytischer Anteil von Kaliumjodid verwendet. Die Kondensation kann ebenfalls in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen, wobei das Amin sowohl als Ausgangsprodukt wie als Reaktionsmedium dient.
60 Die Alkylthiophenole der Formel II werden hergestellt durch Koppeln eines entsprechenden diazotierten Amino-phenols mit einem Alkylmercaptan zur Bildung eines Diazo-sulfids, welches dann durch Zersetzen das entsprechende Alkylthiophenol liefert. Dies ist ein herkömmliches Verfah-65 ren, und Anwendungen davon werden beschrieben in R.B. Wagner und H.D. Zook, Synthetic Organic Chemistry, S. 789 (1953 Wiley); E. Miller, et al., J. Am. Chem. Soc., 55, 1224 (1933); S. Asaka et al., Chem. Abst. 61,13243a.
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Geeignete Alkylthiophenole der Formel II, welche im er-fmdungsgemässen Verfahren eingesetzt werden können,
sind:
4-Methylthiophenol,
4-Äthylthiophenol,
4-n-Propylthiophenol,
4-n-Butylthiophenol,
4-n-Pentylthiophenol,
4-n-Hexylthiophenol,
4-n-Heptylthiophenol,
4-n-Octylthiophenol,
4-Isopropylthiophenol,
4-(3-Methylbutylthio)phenol,
2-n-Butylthiophenol,
3-n-Butylthiophenol,
2-ÄthylthiophenoI,
2-n-Propylthiophenol,
2-Isopropylthiophenol,
3-Äthylthiophenol,
3-n-Propylthiophenol,
3-Isopropylthiophenol,
2-Methyl-4-(methylthio)phenol,
3-Methyl-4-(methylthio)phénol.
Geeignete Amine der Formel IV, welche für das erfïn-dungsgemässe Verfahren verwendet werden können, sind: n-Hexylamin,
n-Heptylamin,
n-Octylamin,
n-Nonylamin,
n-Decylamin,
n-Undecylamin,
n-Dodecylamin,
n-Isooctylamin,
2,2-Dimethylhexylamin,
1,1-Dimethylheptylamin.
Wie erwähnt, bewirken die erfindungsgemässen Alkylthiophenoxyalkylamine eine Vergrösserung des peripheren Blutflusses, ein Relaxieren des vaskulären glatten Muskels, und sie hemmen die Blutplättchenaggregation. Die Verbindungen sind praktisch frei von ß-adrenergischen Blockierungswirkungen, welche die periphere vasodilatierende Wirkung von ß-adrenergischen stimulatorischen endogenen Aminen hemmen. Standard in vivo- und in vitro-pharmako-logische Testverfahren können zur Ermittlung der Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I herangezogen werden. So ist z.B. das Verfahren mit dem perfundierten Hundehinterbein besonders geeignet zur Ermittlung der vasodilatorischen Aktivität. Die bevorzugten Verbindungen N-[3-[4-(Methylthio)phenoxy]propyl]-octylamin-hy-drochlorid und N-[3-[4-[(l-MethyIäthyl)thio]phenoxy]-propyl]-octylamin-hydrochlorid, welche einen Abfall von 50 mm Hg des Perfusionsdrucks bei Dosen von 0,7 und 0,32 mg/min bewirken, sind repräsentative Beispiele für die Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen. Papaverin, ein bekanntes vasodilatorisches Mittel, bewirkt die Reduktion des Drucks um 50 mm Hg in einer Dosis von 0,76 mg/ min.
Die antispasmotische Wirkung wird bestimmt mit einem Spasmogen erregten Kaninchen-Aortastreifen mit anti-thrombogenischer Wirkung, demonstriert durch Hemmung der Adenosindiphosphat und Collagen mduzierten Plätt-chenaggregation in menschlichem plättchenreichem Plasma. Der Isoproterenol-Meerschweinchen-Tracheatest, welcher ein Standardverfahren darstellt, ist geeignet für die Messung der ß-adrenergischen Blockierungswirkung.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind nützlich zur Behandlung von Mensch oder Säugetier, indem ein vasodila-torisch wirksamer Anteil einer Verbindung der Formel I
oder eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes davon systemisch verabreicht wird.
Der Ausdruck «vasodilatorisch wirksamer Anteil» steht für diejenige Dosis, welche den gewünschten vasodilatorischen Effekt bewirkt, ohne dass unerwünschte Nebenwirkungen auftreten.
Systemische Verabreichung steht sowohl für orale als auch für parenterale Verabreichungsarten. Beispiele für parenterale Verabreichung sind intramuskulär, intravenös, intraperitoneal, rektal und subkutane Verabreichung. Bei rektaler Verabreichung können sowohl Salben als auch Sup-positorien verwendet werden. Die Dosis wird je nach Verabreichungsart variieren, sie beträgt jedoch im allgemeinen zwischen 0,5 mg/kg Körpergewicht und 25 mg/kg Körpergewicht der Verbindung der Formel I oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salzes davon, verabreicht in einfacher oder in mehrfachen Dosen, wodurch der gewünschte vasodilatorische Effekt erzielt wird.
Bei der Therapie werden die Verbindungen der Formel I im allgemeinen in Form von pharmazeutischen Gemischen, enthaltend entweder die freie Base der Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares nichttoxisches Säureadditionssalz davon als aktive Komponente zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoff eingesetzt. Dieser Trägerstoff ist fest, halbfest, ein flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demzufolge ein pharmazeutisches Gemisch, enthaltend Verbindungen der Formel I oder nichttoxische, pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon in Kombination mit einem pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoff.
Zur Herstellung von pharmazeutischen Gemischen, enthaltend die Verbindungen der Formel I in Form von Dosiseinheiten für orale Verabreichung wird die Verbindung mit einem festen pulverförmigen Trägerstoff gemischt (z. B. Lactose, Saccharose, Sorbitol, Mannitol, Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopectin, Cellulosederivate oder Gelatine) wie auch mit einem Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Cal-ciumstearat, Polyäthylenglykolwachse oder ähnliche) und zu Tabletten gepresst. Die Tabletten können unbeschichtet verwendet werden, oder sie können in herkömmlicher Weise beschichtet werden, um den Zerfall im Gastrointestinaltrakt hinauszuzögern und dadurch die Wirkungsdauer zu erstrek-ken. Bei der Herstellung von beschichteten Tabletten können zur Beschichtung konzentrierte Lösungen von Zucker verwendet werden, welche z.B. Gummi arabicum, Gelatine, Talk, Titandioxid oder ähnliche Stoffe enthalten können. Ferner können die Tabletten mit einem Lack beschichtet werden, welcher in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch von solchen Lösungsmitteln gelöst ist. Wahlweise kann ein Farbstoff zu diesen Be-schichtungen zugegeben werden.
Bei der Herstellung von Weichgelatinekapseln oder von anderen geschlossenen Kapseln wird die aktive Verbindung mit einem vegetabilen Öl gemischt. Hartgelatinekapseln können Granulate der aktiven Komponente zusammen mit einem festen pulverförmigen Trägerstoff enthalten, wie Lactose, Saccharose, Sorbitol, Stärke (z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivate oder Gelatine.
Dosiseinheiten für rektale Verabreichungen können in Form von Suppositorien, enthaltend die aktive Verbindung der Formel I zusammen mit einer neutralen Fettbasis, hergestellt werden, oder sie können in Form von rektalen Gelatinekapseln, enthaltend die aktive Komponente zusammen mit einem vegetabilen Öl oder mit Paraffinöl, hergestellt werden.
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Flüssige Zubereitungen für orale Verabreichung können in Form von Elixieren, Sirupen oder Suspensionen vorliegen, enthaltend 0,2-20 Gew.-% der aktiven Komponente. Solche flüssige Zubereitungen können ferner Farbstoffe, Aromastoffe, Süssstoffe und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.
Lösungen, die geeignet sind für parenterale Verabreichung durch Injektion können wässrige Lösungen von in
Wasser löslichen, pharmazeutisch verwendbaren Salzen der Verbindungen I sein, welche auf physiologisches pH eingestellt sind. Diese Lösungen können ebenfalls Stabilisierungsmittel enthalten.
Tabletten für orale Verabreichung werden in herkömmlicher Weise hergestellt, wobei die therapeutische Verbindung der Formel I mit jeweiligen zusätzlichen Komponenten gemischt wird.
Beispiel 1
N-[3-[4-(Methylthio)phenoxy]propyl]octylamin-Hydrochlorid
CH
(CH2)3-NH-n-CgH17
HCl
(a) Eine Lösung von 10,0 g (0,071 Mol) 4-(Methylthio)-phenol in 150 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird zu einer Auf-schlämmung von 3,0 g (0,071 Mol) einer 57%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (vorgängig mit Hexan gewaschen zur Entfernung des Mineralöls) in 100 ml 1,2-Dimethoxyäthan gegeben. Nach beendigter Reaktion werden 12,63 g (0,08 Mol) l-Brom-3-chlorpropan auf einmal zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird während 68 h gerührt und rückflussiert, abgekühlt und dann im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird in Äther gelöst und mit Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wird nach Trocknen über Magnesiumsulfat im Vakuum eingeengt, wobei 14,6 g eines Öls erhalten wurden, welches ca. 25% des eingesetzten Phenols enthielt (NMR-Spektrum). Durch Destillation dieses Öls im Vakuum erhielt man nach 4-(Methylmercapto) phenol, 5,0 g (32% Ausbeute) l-Chlor-3-[4-(methylthio)-phenoxyjpropan, Sdp. 150-152 °C bei 27 mm Hg.
(b) Eine Lösung von 5,0 g (0,023 Mol) l-Chlor-3-[4-(me-thylthio)phenoxy]propan in 30 ml Äthanol wurde mit 2,84 g
(0,022 Mol) n-Octylamin und 30 mg Kaliumjodid behandelt. Nach Rückflussieren während 18 h wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingeengt, mit 3N Kaliumhydroxidlösung und Äther behandelt, und die Phasen wur-2o den getrennt. Die Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen, im Vakuum eingeengt und auf dem Dampfbad bei 0,1 mm Hg erhitzt, um überschüssiges n-Octylamin zu entfernen. Der so erhaltene Rückstand von N-[3-[4-(Methylthio) phenoxy]propyl]octylamin-Base wurde in Äthanol gelöst, 25 mit einem Überschuss 6N Salzsäure und Aktivkohle behandelt, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach Umkristallisieren des Rückstands aus Isopropylalkohol-äther erhielt man 1,7 g (22% Ausbeute) von analytisch reinem N-[3-[4-(Methylthio)phenoxy]propyl]octylamin-hy-3o drochlorid, Smp, 214,5-215,5 °C (korrigiert).
Anal, für C18H31NOS • HCl:
ber.: C 62,49 H 9,32 N 4,05 gef.: C 62,44 H 9,36 N 3,90.
Beispiel 2
N-[3-[4-[(l-Methyläthyl)thio]-phenoxy]propyl]octylamin-Hydrochlorid
(CH3)2CHS
"O"0"
(CH2)3-NH-n-CgH17 • HCl
(a) Eine Lösung von 16,83 g (0,1 Mol) 4-(l-Methyläthyl-thio)phenol in 150 ml Isopropanol wurde mit 5,2 ml (0,10 Mol) einer 50%igen Natriumhydroxidlösung und 2 ml Wasser behandelt. Zu diesem Gemisch wurden 16,5 g (0,105 Mol) l-Brom-3-chIorpropan in einem Guss zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde gerührt und während 20 h rückflussiert. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde filtriert, im Vakuum eingeengt und der ölige Rückstand wurde destilliert, wobei 4,8 g (20% Ausbeute) l-Chlor-3-[4-(l-methyläthyl-thio)-pheoxy]propan vom Sdp. 136-140 °C bei 0,6 mm Hg erhalten wurden.
(b) Ein Gemisch von 4,8 g (0,02 Mol) l-Chlor-3-[4-(l-methyläthylthio)phenoxy]propan, 2,53 g (0,02 Mol) n-Octylamin, 5,42 g (0,039 Mol) Kaliumcarbonat in 150 ml Ace-
tonitril wurde während 23 h gerührt und rückflussiert. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und das Filtrat im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Der ölige Rück-45 stand wurde in Äther gelöst, filtriert und wiederum zu einem Öl eingeengt. Nicht umgesetztes n-Octylamin wurde abdestilliert (Erhitzen des Öls bei 0,1 mm Hg auf 80 °C). Das zurückbleibende Material wurde in Äther gelöst und mit einem Überschuss äthanolischer Salzsäure behandelt, wobei das so unlösliche Hydrochlorid erhalten wurde. Nach Umkristallisieren dieses Salzes aus Isopropylalkohol-äther erhielt man 1,63 g (22% Ausbeute) N-[(3-[4-[(l-Methyläthyl)thio]phen-oxy]propyl]octylamin-hydrochlorid vom Smp.
193,5-195,5 °C (korrigiert).
55 Anal, für C20H35NOS • HCl:
ber.: gef.:
64,23 64,34
H 9,70 H 9,70
N 3,74 N 3,58.
Beispiel 3
N-[3-[4-[(l-Methyläthyl)thio]phenoxy]propyl]-2,2-dimethylhex-l-ylamin
ÇH3
(ch3) 2ch-s<>0- (ch2) 3-nh-ch2c- (ch2) 3ch3
ch3
HCl
(a) 2,2-Dimethylhex-l-ylamin- Eine Lösung von 25 g (0,26 Mol) Capronitril und 75 g (0,53 Mol) Methyljodid in 80 ml trockenem Toluol wurde auf 80 °C erhitzt und langsam mit einer Suspension von 25,4 g (0,65 Mol) Natriumamid in
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100 ml Toluol behandelt, wobei das Gemisch ständig am Rückflussieren gehalten wurde. Nach beendigter Zugabe wurde das Gemisch unter Umrühren während weiteren 2 h rückflussiert, abgekühlt und mit 150 ml Wasser behandelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen der getrockneten Lösung im Vakuum und Destillation des Rückstands erhielt man 2,2-Dimethylcapronitril in 81 % Ausbeute.
Eine Lösung von 10,0 g (0,078 Mol) 2,2-Dimethylcapronitril in 100 ml Äther wurde langsam zu einer Suspension von 6,0 g (0,158 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Äther gegeben, wobei die Temperatur auf 0-5 °C gehalten wurde. Nach Umrühren während weiteren 2 h bei 0,5 C wurde das Gemisch durch langsame Zugabe von 6,0 ml Wasser, 6,0 ml 15% Natriumhydroxidlösung und wiederum 18 ml Wasser hydrolysiert. Das hydrolysierte Gemisch wur-s de dann während einer weiteren Stunde gerührt, filtriert und die Ätherphase im Vakuum eingeengt. Nach Destillation erhielt man 2,2-Dimethylhex-l-ylamin.
(b) Reaktion von l-Chlor-3-[4-(l-methyläthylthio)-phenoxy]propan mit 2,2-Dimethylhex-l-ylamin nach dem io Verfahren aus Beispiel 2(b) und Umwandlung der Base in das Hydrochlorid ergab N-[3-[4-[(l-Methyläthyl)thio]-phenoxy]propyl]-2,2-dimethylhex-1 -ylamin-hydrochlorid.
Beispiel 4
N-[3-[4-[(l-Methyläthyl)thio]phenoxy]propyl]-2-methyl-2-octylamin-Hydrochlorid
(CH3)2CH
"s~O"0~
CH-3 I J
(CH2)3-NH-Ç-(CH2)5CH3 CH_
HCl
(a) 2-Methy-2-octanol - Eine Lösung von 14,5 g (0,1 Mol) Methylheptanoat in 200 ml Äther wurde zu 200 ml einer 3M-Lösung (0,6 Mol) von Methylmagnesiumbromid in Äther gegeben, so dass das Gemisch am Rückflussieren gehalten wurde. Nach beendigter Zugabe wurde das erhaltene Gemisch während 1 h rückflussiert und dann bei 26 °C während 16 h gerührt. Das Gemisch wurde dann durch Zugabe einer verdünnten Lösung von Ammoniumchlorid hydrolysiert, filtriert und der Filterkuchen in 2N-Salzsäure gelöst und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt und das Filtrat wurden vereinigt, nacheinander mit Wasser, einer verdünnten Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen der getrockneten Lösung und Destillation des Rückstandes im Vakuum erhielt man 13,1 g (91 % Ausbeute) 2-Me-thyl-2-octanol vom Sdp. 130 °C (100 mm Hg).
(b) N-(2-Methyl-2-octyl)acetamid - Eine Lösung von 5,55 g (0,055 Mol) konzentrierter Schwefelsäure in 32 ml Eisessig wurde mit 2,6 g (0,016 Mol) Acetonitril und 8,0 g (0,055 Mol) 2-Methyl-2-octanol behandelt und das erhaltene Gemisch bei 25 °C während 17 h gerührt. Nach Verdünnen mit 125 ml Wasser wurde das Gemisch mit Äther extrahiert und der erhaltene Extrakt nacheinander mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Einengen 30 der getrockneten Lösimg ergab 8,7 g (85% Ausbeute) N-(2-Methyl-2-octyl)acetamid, welches ohne Aufarbeitung im nächsten Reaktionsschritt eingesetzt wurde.
(c) 2-Methyl-2-octylamin- Eine Lösung von 10,0 g (0,18 Mol) Kaliumhydroxid in 100 ml Äthylenglylkol wurde mit
3513,0 g (0,07 Mol) N-(2-Methyl-2-octyl)-acetamid behandelt und das Gemisch während 64 h auf 200 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 400 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natrium-40 sulfat getrocknet. Nach Einengen der getrockneten Lösung im Vakuum erhielt man 10,4 g (62% Ausbeute) 2-Methyl-2-octylamin, welches ohne Aufarbeitung im nächsten Schritt eingesetzt wurde.
(d) N-[3-[4~[(l -Methyläthyl)thio]phenoxy]propyl]-2-me-45 thyl-2-octylamin-Hydrochlorid Präparation - Die Reaktion von l-Chlor-3-[4-(l-methyläthylthio)phenoxy]-propan mit 2-Methyl-2-octylamin. Gemäss dem Verfahren aus Beispiel 2(b) und die Umwandlung der Base zum Hydrochlorid ergab N-[3-[4-[(I -Methyläthyl)thio]phenoxy]-propyl]-2-me-50 thyl-2-octylamin-Hydrochlorid.
Beispiel 5
N-[2-[4-[( 1 -Methyläthyl)thio]phenoxy]äthyl]octylamin- Hydrochlorid i"SHOh"°"
(CH3)2CH-S-^ ^-0-(CH2)2-NH-(CH2)7CH3 • HCl
Gemäss dem Verfahren aus Beispiel 1 wurde l-Chlor-2-[4-(methylthio)phenoxy]äthan aus 4-(methylthio)phenol und 1-Chlor-2-bromäthan mit n-Octylamin zu N-[2-[4-[(l-Me-thyIäthyl)thio]phenoxy]äthyl]octylamin-Hydrochlorid umgesetzt.
Beispiel 6
Die folgenden Verbindungen der Tabelle A wurden nach 65 dem Verfahren aus den Beispielen 1 und 2 durch Umsetzen des Alkylthiophenoxypropylchlorid-Zwischenproduktes, erhalten aus dem Phenol und l-Brom-3-chlorpropan mit n-Octylamin hergestellt.
7 642 348
Tabelle A
R
^-°-(ch2
)3-nh-r2
vs
Beispiel als Ausgangsprodukt verwendetes Thiophenol
Produkt
R
RjS
6
4-Äthylthiophenol
H
4-C2H5S
7
4-n-Propylthiophenol
H
4-nC3H7S
8
4-n-Butylthiophenol
H
4-n-C4.H9S
9
4-n-Pentylthiophenol
H
4-n-C5HnS
10
4-n-Hexylthiophenol
H
4-n-C6H13S
11
4-n-Heptylthiophenol
H
4-n-C7H15S
12
4-n-Octylthiophenol
H
4-n-C8H17S
13
4-(3-Methylbutylthio)phenol
H
4-(CH3)2CHCH2CH2S
14
2-n-Butylthiophenol
H
2-n-C4.H9S
15
3-n-Butylthiophenol
H
3-n-C4H9S
16
2-Äthylthiophenol
H
2-C2H5S
17
2-n-Propylthiophenol
H
2-n-C3H7S
18
2-Isopropylthiophenol
H
2-i-C3H7S
19
3-Äthylthiophenol
H
3-C2H5S
20
3-n-Propylthiophenol
H
3-n-C3H7S
21
3-Isopropylthiophenol
H
3-i-C3H7S
22
2-Methyl-4-(methylthio)phenol
2-CH3
4-CH3S
23
3-Methyl-4-(methylthio)phenol
•3-CH3
4-CH3S
Herstellung von Tabletten Die folgenden Komponenten wurden in den angegebenen Gewichtsanteilen gemischt und in herkömmlicher Weise zu einer Tablettenmasse verarbeitet.
Komponente Anteil
Lactose 79
Maisstärke 10
Talk 6
Tragacanth 4
Magnesiumstearat 1
Diese Tablettenmasse wurde mit N-[3-[4-[(l-Methyl-äthyl)thio]phenoxy]propyl]octylamin-Hydrochlorid so gemischt, dass Tabletten mit 10, 20,40, 80, 160 und 320 mg der aktiven Komponente erhalten wurden, und in einer herkömmlichen Presse zu Tabletten verarbeitet.
Herstellung von trocken gefüllten Kapseln 35 Die folgenden Komponenten wurden in herkömmlicher Weise in den angegebenen Gewichtsanteilen gemischt.
Anteil
Lactose, U.S.P. 50
Stärke 5
Magnesiumstearat 2
45 Dieses Gemisch wurde mit N-[3-[4-[(l-Methyläthyl) thio]phenoxy]propyl]octylamin-Hydrochlorid versetzt, so dass Kapseln mit 10, 20,40, 80,160 bzw. 320 mg der aktiven Komponente erhalten wurden, und das Gemisch wurde in harte Gelatinekapseln geeigneter Grösse abgefüllt.
Komponente
40
s

Claims (6)

  1. 642 348
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung aus der Gruppe der Alkylthiophenoxyal-kylamine der Formel worin R Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen, Rt Alkyl mit 1-8 C-Atomen, R2 Alkyl mit 6-12 C-Atomen und n eine ganze Zahl von 2 oder 3 darstellen,
    sowie von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass ein Alkalimetallsalz eines Alkylthiophenol-Derivats der Formel
    °"{CH2)n"NH"R2 {I)
    Cc^LO-(ch2)ii-NH-R2
    10
    worin R Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen, Rt Alkyl mit 1-8 C-Atomen, R2 Alkyl mit 6-12 C-Atomen und n eine ganze Zahl von 2 oder 3 darstellen,
    sowie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon.
  2. 2. N-[3-[4-(MethyIthio)phenoxy]propyl]octylamin nach Anspruch 1 oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verwendbares Salz davon.
  3. 3. N-[3-[4-(Methylthio)phenoxy]propyl]octylamin-hy-drochlorid nach Anspruch 1.
  4. 4. N-[3-[4-[(l -Methyläthyl)thio]phenoxy]propyl]-octyI-amin nach Anspruch 1 oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verwendbares Salz davon.
  5. 5. N-[3-[4-[(l-MethyIäthyl)thio]phenoxy]propyl]octyl-aminhydrochlorid nach Anspruch 1.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von Alkylthiophenoxyal-kylaminen der Formel
    (II)
    15
    mit l-Brom-2-chloräthan oder l-Brom-3-chIorpropan zum Phenoxyalkylchlorid-Zwischenprodukt der Formel
    20
    25
    0-(CHo) -C1 (III) 2 n umgesetzt wird, worauf dieses Zwischenprodukt III mit ei-30 nem Amin der Formel
    H,N-R,
    (IV)
    (I) kondensiert wird, und worauf wahlweise das Produkt der 35 Formel I in Form der freien Base mit einer Säure zu einem Säureadditionssalz davon umgesetzt wird.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3264523D1 (en) * 1981-04-06 1985-08-08 Cortial Derivatives of 4-aminoethoxy-5-isopropyl-2-methyl phenol, process for their preparation and their use as medicines
JPS59107724A (ja) * 1982-12-08 1984-06-22 Kawasaki Steel Corp アンコイラ−の過拡径防止方法
EP0175188A1 (de) * 1984-09-11 1986-03-26 Nihon Tokushu Noyaku Seizo K.K. Carbamoylimidazol-Derivate
JPS6341451A (ja) * 1986-08-06 1988-02-22 Nippon Kayaku Co Ltd エ−テル誘導体およびそれを有効成分とする殺ダニ、殺虫組成物
IL89854A (en) * 1988-04-08 1994-02-27 Lilly Co Eli Phenoxypropanamines, the process for their preparation and medicinal preparations containing them
US5238959A (en) * 1988-04-08 1993-08-24 Eli Lilly And Company 3-phenyloxy-3-phenyl propanamines
US6432986B2 (en) 1997-07-21 2002-08-13 Bruce H. Levin Compositions, kits, and methods for inhibiting cerebral neurovascular disorders and muscular headaches
US7799337B2 (en) 1997-07-21 2010-09-21 Levin Bruce H Method for directed intranasal administration of a composition
CN118598783B (zh) * 2024-05-21 2025-03-11 暨南大学 巯基苯酚衍生物及其应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3746768A (en) * 1970-10-02 1973-07-17 Scm Corp Substituted phenyl ethers and thioethers as insect repellents
FR2119843B1 (de) * 1970-12-28 1974-03-22 Laroche Navarro Labo
US3808257A (en) * 1971-10-28 1974-04-30 Velsicol Chemical Corp N-cyanoalkyl-n-cycloalkyl-n-phenoxy-alkyl amines
SE386892B (sv) * 1972-07-06 1976-08-23 Haessle Ab Forfarande for framstellning av oxaminoforeningar

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Publication number Publication date
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IE791426L (en) 1980-01-28

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