CH642368A5 - Pyrido(1,2-a)pyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents

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CH642368A5
CH642368A5 CH1323178A CH1323178A CH642368A5 CH 642368 A5 CH642368 A5 CH 642368A5 CH 1323178 A CH1323178 A CH 1323178A CH 1323178 A CH1323178 A CH 1323178A CH 642368 A5 CH642368 A5 CH 642368A5
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pyrido
pyrimidine
acid
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CH1323178A
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Istvan Hermecz
Zoltan Meszaros
Lelle Vasvari-Debreczy
Agnes Horvath
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Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
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Description

Die Erfindung betrifft neue Pyrido[l,2-a]pyrimidine, deren Salze und quaternären Salze sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Es ist früher erfolglos versucht worden, aus 2-Aminopy-ridin-5-carbonsäureäthylester und Äthoxymethylenmalon-säurediäthylester den [(5-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-amino-methylen]-malonsäurediäthylester herzustellen (J. Am.
Chem. Soc. 70,3348,1948). Von den am Pyridinring eine freie oder veresterte Carboxylgruppe tragenden Pyrido[ 1,2-a]pyrimidinen sind bisher lediglich 2-Methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-9-carbonsäure, deren Methyl- und Äthylester sowie die 6,7,8,9-Tetrahydro-Derivate der Ester hergestellt wurden [J. Het. Chem. 13,797 (1976)].
Die Erfindung betrifft nun neue Pyrido[l ,2-a]pyrimidine der allgemeinen Formel I
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worin
R für Wasserstoff oder Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht und
R1 für den Fall, dass die unterbrochene Linie zwischen den Atomen N und C9a eine Valenzbindung bedeutet, d.h. zwischen Ni und C?a eine Doppelbindung vorliegt, für ein einsames Elektronenpaar, für Wasserstoffatom oder für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht und in letzterem Falle an dem positiv geladenen Stickstoffatom Salzbildung eintritt, und R1 für den Fall, dass zwischen Ni und C9a eine Einfachbindung vorliegt, für Wasserstoff oder Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht,
R2 Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppe bedeutet und
R3 für Wasserstoff, Halogen, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Phenylgruppe, Aralkylgruppe mit 7-12 Kohlenstoffatomen, für Carbonsäuregruppe oder deren Derivat, für eine Gruppe der allgemeinen Formel (CH2)n-COOR4 steht (worin n = 1,2 oder 3 ist und R4 Wasserstoff oder Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet), R3 ferner für Nitro-, Amino-, Benzoyl- oder Alkanoylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, und die unterbrochenen Linien für gegebenenfalls vorliegende Valenzbindungen stehen, mit der Bedingung, dass unter der Bedingung, dass R2 und R3 nicht gleichzeitig für Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen können und für den Fall, dass R3 für Wasserstoff und R2 für Methylgruppe steht, die Gruppe -COOR eine andere Bedeutung hat als 9-Carboxyl-, 9-Methoxycarbonyl- oder 9-Äthoxycarbonylgruppe.
Die Verbindungen, die der ersten Bedingung nicht genügen, fallen unter den Schutzumfang des schweizerischen Patentes 637 541 -8, während die zweite Bedingung die Verbindungen, die in dem oben erwähnten Artikel des J. Het. Chem. beschrieben worden sind, ausschliesst.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R für Wasserstoff, Methyloder Äthylgruppe steht, das Molekül zwischen den Atomen Ni und C«a eine Doppelbindung enthält, R1 für ein einsames Elektronenpaar und R2 für Wasserstoff oder Alkylgruppe mit
1-4 Kohlenstoffatomen steht, während R3 Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Phenylgruppe, Carboxylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Nitrilgruppe oder Alkanoylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Gewisse Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss durch die in den Ansprüchen 4 bzw. 11,12 und 14 definierten Verfahren hergestellt.
Als Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III werden bevorzugt Propionylessigsäure, Acetessigsäure, Benzoylessigsäure, Äthoxymethylenmalonsäure, Äthoxymethy-lenacetessigsäure, Äthoxymethylenbenzoylessigsäure, Äthoxymethylencyanessigsäure, 2-Formylbernsteinsäure,
2-Formylglutarsäure, 2-Formylpropionsäure, 2-Formyl-phenylessigsäure, ferner die Ester oder Säurehalogenide dieser Säuren verwendet. Von den Estern sind besonders die Methyl-, Äthyl- und Isopropylester bevorzugt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können in manchen Fällen auch durch Umsetzen des entsprechenden ß-Ketoesters mit Trialkylorthoameisensäureester in Gegenwart einer Lewis-Säure in situ gebildet werden. Als Lewis-Säure können zum Beispiel Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, usw. verwendet werden.
Die Cyclisierung wird zweckmässig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder eines sauren Kondensationsmittels bei 25-400°C vorgenommen. Als inertes Lösungsmittel kommen Diphyl (das eutektische Gemisch von Diphenyl und Diphenyloxyd), Trichlorbenzol, Paraffinöl oder Mineralölfraktionen in Frage. Als saures Kondensationsmittel werden vorzugsweise Phosphoroxyhalogenide, zum Beispiel Phos-phoroxychlorid, Phosphortrihalogenide, zum Beispiel Phos-phortrichlorid, Thionylchlorid, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Polyphosphorsäure-äthylester oder Gemische der aufgeführten Verbindungen verwendet.
Wenn der Ringschluss in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen wird, so scheidet sich die Verbindung der allgemeinen Formel Ia nach Abkühlen und Verdünnen des Gemisches mit Petroläther oder Benzin im allgemeinen aus und kann abfiltriert werden. Falls sich das Produkt nicht aus dem verdünnten Gemisch abscheidet, so kann es mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt und aus der sauren Lösung nach deren Neutralisierung mit bekannten Methoden isoliert werden.
Wenn der Ringschluss in Gegenwärt von sauren Kondensationsmitteln vorgenommen wird, so wird das Reaktionsgemisch nach Ablauf der Reaktion mit absolutem Alkohol behandelt. Die Verbindung der allgemeinen Formel Ia oder ihr Salz kristallisiert aus dem Reaktionsgemisch aus. In manchen Fällen kann durch Aufarbeiten der Mutterlauge eine weitere Fraktion der Verbindung der allgemeinen Formel Ia gewonnen werden.
Gegebenenfalls werden die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia in Gegenwart eines Katalysators hydriert oder mit komplexen Metallhydriden reduziert. Bei der katalytischen Hydrierung werden die üblichen Hydrierungskatalysatoren, in erster Linie Palladium, Rhodium, Raney-Nickel oder Platinoxyd, verwendet. Als komplexe Metallhydride kommen insbesondere die Alkaliborhydride (zum Beispiel Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid) und das Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in Frage.
Die katalytische Hydrierung wird bevorzugt bei 0-100°C und einem Druck von 1-15 atm ausgeführt.
Eine Umbildung des Substituenten R kann in aus der Literatur bekannter Weise erfolgen. Steht R zum Beispiel für Wasserstoff, so kann die Carbonsäure mit einem Alkohol mit 1-4 Kohlenstoffatomen gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators verestert werden. Zur Herstellung des Methylbeziehungsweise Äthylesters kann auch Diazomethan beziehungsweise Diazoäthan verwendet werden. Steht R für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, so kann die Estergruppe durch saure oder alkalische Hydrolyse zur Carbonsäuregruppe hydrolysiert werden.
Die Umbildung der Gruppe R3 erfolgt ebenfalls mittels literaturbekannter Methoden. Steht R3 zum Beispiel für Wasserstoff, so kann durch Behandeln mit zum Einbringen einer Nitrogruppe geeigneten Chemikalien (vorzugsweise Salpetersäure und Schwefelsäure im Gemisch) die entsprechende, als R3 eine Nitrogruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten werden. Die Nitrogruppe kann gewünschtenfalls zur Aminogruppe reduziert werden, wobei als Katalysator Palladium dient.
Als Substituenten R3 Wasserstoff enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit zum Ein4
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bringen von Halogen geeigneten Mitteln (vorzugsweise elementares Halogen, Halogenkomplexverbindungen, halogenabgebende Verbindungen, zum Beispiel N-Bromsuccinimid) behandelt werden, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel I entstehen, die als Substituenten R3 Halogen enthalten.
Als Substituenten R3 eine Alkoxycarbonylgruppe enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I können sauer oder alkalisch zur Carbonsäure hydrolysiert werden. Die nun als R3 eine Carboxylgruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I kann gegebenenfalls in einem Lösungsmittel (zum Beispiel Phosphorsäure, hochsiedende Kohlenwasserstoffe, Chinolin, usw.) durch Erwärmen decarboxy-liert werden; die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I enthält als Substituenten R3 Wasserstoff. Steht R3 für Alkoxycarbonylgrupe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, so kann diese Estergruppe mit Ammoniak zur Carboxyamid-, mit Hydrazinhydratzur Carbohydrazidgruppe umgesetzt werden. Eine als R3 vorliegende Carboxylgruppe kann -gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators - mit einem niederen Alkohol zu einer Alkoxycarbonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen verestert werden. Der Methyl- beziehungsweise Äthylester kann auch auf andere Weise, zum Beispiel durch Verwendung von Diazomethan beziehungsweise Diazoäthan, hergestellt werden.
Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls durch Behandeln mit Säuren die Salze, durch Behandeln mit quaternierenden Mitteln die quaternären Salze hergestellt werden. Aus den Salzen kann die Base freigesetzt und gewünschtenfalls zu einem anderen Salz umgesetzt werden. Auf diese Weise können zum Beispiel vorzugsweise die mit Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Salizylsäure gebildeten Salze beziehungsweise die quaternären Alkylhalogenide (z.B. Methojo-dide), Alkylsulfate (z.B. Methosulfate), p-Toluolsulfonate, Benzolsulfonate, usw. hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen zwischen Ni und Ota eine Einfachbindung vorliegt und R1 für Wasserstoff steht, können durch Umsetzen mit einem zur Alkylierung des Stickstoffatomes geeigneten Alkylierungs-mittel - gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors -zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden, in denen R1 für Älkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht. Als Alkylierungsmittel kommen Alkyljodide (zum Beispiel Methyljodid), ferner Äthylbromid, Propyl-chlorid, usw., Dialkylsulfate, Trialkylphosphate, Alkylben-zosulfonate u.ä. in Frage.
Unter dem in der Beschreibung gebrauchten Ausdruck «Carbonsäurederivat» sind Alkoxycarbonylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Aminocarbonyl-, Carbohydrazid-, Nitrii- und Halogencarbonylgruppen zu verstehen.
Unter dem in der Beschreibung für K gebrauchten Ausdruck «austretende Gruppe» sind die bei Kondensationsreaktionen üblichen, leicht austretenden Gruppen zu verstehen. K steht zum Beispiel bevorzugt für Halogen, Hydroxylgruppe, Alkoxygruppe, Acyloxy-, Tosyloxygruppe sowie für gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte Amino-gruppe.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III sind aus der Literatur bekannt und zum grössten Teil im Handel erhältlich.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre Salze und quaternären Salze können entweder als Arzneimittel verwendet oder als Ausgangsstoffe zur Herstellung von über günstige biologische Wirkungen verfügenden Verbindungen eingesetzt werden. So können zum Beispiel durch Haloge-nieren in 9-Stellung und Umsetzen mit gegebenenfalls substituierten Aminen oder Hydrazinen Homopyrimidazol-Deri-vate mit antiallergischer und Antiasthmawirkung erhalten werden. Einige Repräsentanten der erfmdungsgemässen Verbindungen oder die durch deren weitere Umsetzung erhaltenen Derivate zeigen eine günstige entzündungshemmende, fiebersenkende, Antiatherogen-, antiasthmatische, antiallergische Wirkung, ferner beeinflussen sie Herz und Kreislauf in günstiger Weise, verfügen über antibakterielle, antifungaie, die Thrombocytenaggregation hemmende Wirkung, eine tranquillante Wirkung und sonstige Wirkungen. Sie können daher in entsprechender Dosierung als Arzneimittel Verwendung finden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können als Wirkstoffe in Präparaten Verwendung finden, welche noch inerte, nichttoxische fest oder flüssige Streck- oder Trägermittel enthalten. Die Präparate können fest (zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Dragees) oder flüssig (zum Beispiel Lösungen, Suspensionen, Emulsionen) sein. Als Trägerstoffe werden die für diesen Zweck üblichen Stoffe (zum Beispiel Talkum, Calciumcarbonat, Magnesiumstearat, Wasser, Poly-äthylenglycolat, usw.) verwendet werden. Die Präparate können darüberhinaus gewünschtenfalls die üblichen Hilfsstoffe (zum Beispiel Emulgiermittel, Sprengmittel) enthalten.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Beispiel 1
a) 20 g 2-Aminopyridin-5-carbonsäureäthylester und 28 g Äthoxymethylenmalonsäurediäthylester werden bei 120-130°C 30 Minuten lang gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch aus Äthanol kristallisiert. 31,6 g (78%) [(5-Äth-oxycarbonyl-2-pyridyl)-aminomethylen]-malonsäurediäthyl-ester werden erhalten, der bei 111-112°C schmilzt.
Analyse: C16H20N2O6:
Ber.: C 57,14%; H 5,99%; N 8,33%
Gef.: C 57,01%; H 6,11%; N 8,36%.
b) In 60 ml kochendes Diphyl werden 3,4 g [(5-Äthoxycar-bonyl-2-pyridyl)-aminomethylen]-malonsäurediäthylester eingetragen, und das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang am Siedepunkt gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit 60 ml Petroläther verdünnt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. 2,4 g (82,8%)4-Oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3,7-dicarbonsäu-rediäthylester werden erhalten, der nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 110-111°C schmilzt.
Analyse: CMH14N2O5:
Ber.: C 57,93%; H 4,82%; N 9,66%
Gef. C 57,95%; H 4,86%; N 9,54%.
Wird beim Ringschluss als Ausgangsverbindung [(4-Äth-oxycarbonyl-2-pyridyl)-aminomethylen]-malonsäuredi-äthylester (Schmp.: 71-72°C) verwendet, so erhält man in 86%iger Ausbeute 4-Oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-3,8-dicarbonsäurediäthylester, der bei 134-135°C schmilzt.
Analyse: C14H14N2O5:
Ber.: C 57,93%; H 4,86%; N 9,66%
Gef.: C 57,94%; H 4,89%; N 9,65%.
Wird als Ausgangsstoff [(3-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-aminomethyienj-malonsäurediäthylester (Schmp.: 73-74°C)
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verwendet, so erhält man 4-Oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3,9-dicarbonsärediäthylester, der bei 74-76°C schmilzt.
Analyse: C14H14N2O5:
Ber.: C 57,93%; H 4,86%; N 9,66%
Gef.: C 57,99%; H 4,80%; N 9,67%.
Beispiel 2
6,1 g 2-[(6-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-aminomethylen]-acetessigsäureäthylester (hergestellt analog zu Beispiel la), Schmp. des cis-trans-Isomergemisches 148-150°C) werden in 100 ml kochendes Diphyl eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde lang am Siedepunkt gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. 2,7g des Ausgangsstoffes 2-[(6-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-aminomethylen]-acetessig-säureäthylesters werden zurückgewonnen. Das Filtrat wird dreimal mit 25 ml 5%iger Salzsäure ausgeschüttelt. Die vereinigten salzsauren Lösungen werden neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft, der Eindampfrückstand aus Äthanol umkristallisiert. 1,5 g (52%) 3-Acetyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a] pyrimidin-6-carbonsäureäthylester werden erhalten, der nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 131-133°C schmilzt.
Analyse: C13H12N2O4:
Ber.: C 60,00%; H 4,65%; N 10,76%
Gef.: C 60,98%; H 4,67%; N 10,78%.
Beispiel 3
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet als Ausgangsstoff jedoch 2-[(5-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-aminomethylen]-acetessigsäureäthylester (Schmelzpunkt des cis-trans-Isomerengemisches 150-160°C). In 88%iger Ausbeute wird 3-Acetyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyri-midin-7-carbonsäureäthylester erhalten, der bei 109-110°C schmilzt.
Analyse: C13H12N2O4:
Ber.: C 60,00%; H 4,65%; N 10,76%
Gef.: C 59,92%; H 4,68%; N 10,76%.
Wird als Ausgangsstoff 2-[(4-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-aminomethylen]-acetessigsäureäthylester (Schmelzpunkt des Isomerengemisches 92-93°C) verwendet, so erhält man in 73%iger Ausbeute den bei 179-I80°C schmelzenden 3-AcetyI-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-8-carbonsäureäthylester.
Analyse: C13H12N2O4:
Ber.: C 60,00%; H 4,65%; N 10,76%
Gef.: C 59,97%; H 4,60%; N 10,67%.
Bei Verwendung von 2-[(3-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-aminomethylen]acetessigsäureäthylester (Schmp. des cis-trans-Isomerengemisches 115-116°C) als Ausgangsstoff, so erhält man in 81 %iger Ausbeute 3-Acetyl-4-oxo-4H-pyridofl ,2-a]pyrimidin-9-carbonsäureäthylester, der bei 123-126°C schmilzt.
Analyse: C13H12N2O4:
Ber.: C 60,00%; H 4,65%; N 10,76%
Gef.: C 59,88%; H 4,67%; N 10,73%.
Beispiel 4
3,4 g [(6-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-aminomethylen]-malonsäurediäthylester (Schmp.: 110-111°C) werden in 60 ml kochendes Diphyl eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Petroläther gewaschen. 0,2 g (6,8%) 4-Oxo-1,4-dihydro-l,8-naphthyridin-3,6-dicarbonsäurediäthylester werden erhalten, der bei 255-256°C schmilzt.
Analyse: C14H14N2O5:
Ber.: C 57,93%; H 4,86%; N 9,66%
Gef.: C 58,06%; H 4,78%; N 9,75%.
Die Diphylmutterlauge wird fünfmal mit 35 ml 5%iger Salzsäure ausgeschüttelt. Die vereinigten salzsauren Lösungen werden neutralisiert, mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt getrocknet und eingedampft und der Eindampfrückstand aus Äthanol umkristallisiert. 1,4 g (48%) 4-Oxo-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-3,6-dicarbonsäurediäthyl-ester werden erhalten, der nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 108-109°C schmilzt.
Analyse: C14N14N2O5:
Ber.: C 57,93%; H 4,86%; N 9,66%
Gef.: C 57,96%; H 4,78%; N 9,51%.
Beispiel 5
In 300 ml auf 300°C erhitztes Paraffinöl werden 2,9 g [(6-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-aminomethyl]-cyanessigsäu-reäthylester (Schmp. des cis-trans-Isomerengemisches 141-143°C) eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird bei der angegebenen Temperatur 5 Minuten lang gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 300 ml Petroläther verdünnt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Petroläther gewaschen. 1,6 g 3-Cyano-4-oxo-4H-pyridofl ,2-a]pyrimidin-6-carbonsäureäthylester werden erhalten, der nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 215-217°C schmilzt.
Wird bei der beschriebenen Ringschlussreaktion als Ausgangsstoff [(5-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-aminomethylen]-cyanoessigsäureäthylester (Schmp. des cis-trans-Isomerenge-misches 160-162°C) verwendet, so erhält man in 8%iger Ausbeute 3-Cyano-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-7-carbon-säureäthylester, der bei 150-151 °C schmilzt.
Analyse: C12H9N3O3:
Ber.: C 59,26%; H 3,72%; N 17,28%
Gef.: C 59,18%; H 3,67%; N 17,31%.
Geht man vom [(4-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-amino-methylen]-cyanessigsäureäthylester (Schmp. des cis-trans-Iso-merengemisches 105-106°C) aus, so erhält man in 24%iger Ausbeute den bei 180-181°C schmelzenden 3-Cyano-4-oxo-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-8-carbonsäureäthylester.
Analyse: C12H9N3O3:
Ber.: C 59,26%; H 3,72%; N 17,28%
Gef.: C 59,13%; H 3,84%; N 17,20%.
Geht man vom [(3-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-amin-methylenj-cyanessigsäureäthylester (Schmp. des cis-trans-Isomerengemisches 85-87°C) aus, so erhält man in 57%iger Aus-
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beute 3-Cyano-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-9-carbon-säureäthylester, der bei 165-167°C schmilzt.
Analyse: C17H14N2O3:
Analyse: C12H9N3O3:
Ber.: Gef.:
C 69,39%; C 69,49%;
H 4,80%; H 4,88%;
N 9,52% N 9,60%.
Ber.: Gef.:
C 59,26%; C 59,25%;
H 3,72%; H 3,73%;
N 17,28% N 17,26%.
Beispiel 6
a) Ein Gemisch aus 9,6 g 2-Formyl-phenylessigsäure-äthylester und 8,3 g 2-Aminopyridin-6-carbonsäureäthylester wird bei 120-130°C 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktions- Analyse: C12H12N2O3: gemisch wird aus 85 ml Äthanol kristallisiert. 14,6 g (86%) 2-[(6-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-aminomethylen]-phenyIes-sigsäureäthylester werden in Form des cis-trans-Isomerenge- is misches erhalten. Das Produkt schmilzt bei 102-105°C.
Geht man vom 2-[(6-ÄthoxycarbonyI-2-pyridyl)-amino-methylen]-propionsäureäthylester (Schmp. des cis-trans-Isomerengemisches 93-94°C) aus, so erhält man in 98%iger Ausbeute 3-Methyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-6-car-bonsäureäthylester, der bei 117-119°C schmilzt.
Ber.: C 62,00%; Gef.: C 62,10%;
H 5,00%; H 5,02%;
N 12,00% N 12,06%.
Analyse: C19H20N2O4:
Ber.: C 67,05%; H 5,91%; N 8,23% Gef.: C 67,15%; H 5,92%; N 8,21%.
20
Geht man von 2-[(5-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-amino-methylen]-propionsäureäthylester (Schmp. des cis-trans-Isomerengemisches 158-160°C) aus, so erhält man in 80%iger Ausbeute 3-Methyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-7-car-bonsäureäthylester, der bei 109-110°C schmilzt.
b) 3,4 g 2-[(6-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-aminomethylen]- Analyse: C12H12N2O3: phenylessigsäureäthylester werden in 60 ml kochendes
Diphyl eingetragen. Nach 30 Minuten Reaktionszeit wird das 25 Ber.: C 62,00%; H 5,00%; Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 60 ml Petrol- Gef.: C 62,01%; H 5,10%; äther verdünnt, die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Petroläther gewaschen. 2,3 g (78%) 3-Phenyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-6-carbonsäureäthylester werden erhalten, der nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 30
122-123°C schmilzt.
N N
12,00% 12,01%.
Analyse: C17H14N2O3:
Bei Verwendung von 2-[(4-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-aminomethylen]-propionsäureäthylester (Schmp. des cis-trans-Isomerengemisches 99-102°C) als Ausgangsstoff wird in 75%iger Ausbeute 3-Methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin-8-carbonsäureäthylester erhalten, der bei 113-114°C schmilzt.
Ber.: C 69,39%; Gef.: C 69,35%;
H 4,80%; H 4,78%;
N 9,52% N 9,33%.
35 Analyse: C12H12N2O3:
Verwendet man für die beschriebene Ringschlussreaktion als Ausgangsstoff 2-[(5-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-amino-methylen]-phenylessigsäureäthylester (Schmp. des cis-trans-Isomerengemisches 109-110°C), so erhält man in 97%iger Ausbeute 3-Phenyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-7-car-bonsäureäthylester, der bei 122-123°C schmilzt.
Ber.: Gef.:
C 62,00%; C 62,11%;
H 5,00%; H 5,12%;
N 12,00% N 12,02%.
40 Verwendet man als Ausgangsstoff 2-[(3-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-aminomethylen]-propionsäureäthylester (Schmp. des cis-trans-Isomerengemisches 66-68°C), so erhält man in 70%iger Ausbeute 3-Methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin-9-carbonsäureäthylester, der bei 87-89°C schmilzt.
45
Analyse: C17H14N2O3:
Analyse: C12H12N2O3:
Ber.: Gef.:
C 69,39%; C 69,27%;
H 4,80%; H 4,78%;
N 9,52% N 9,33%.
Ber.: Gef.:
C 62,00%; C 62,10%;
H 5,00%; H 5,03%;
N 12,00% N 12,07%.
50
Geht man vom 2-[(4-ÄthoxycarbonyI-2-pyridyl)-amino-methylen]-phenylessigsäureäthylester (Schmp. des cis-trans-Isomerengemisches 75-80°C) aus, so erhält man in 92%iger Ausbeute den bei 180-181 °C schmelzenden 3-Phenyl-4-oxo-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-8-carbonsäureäthylester.
Verwendet man als Ausgangsstoff 2-[(5-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-aminomethylen]-bernsteinsäurediäthylester (Schmp. des cis-trans-Isomerengemisches 143-144°C), so erhält man in 22%iger Ausbeute den bei 98-100°C schmelzenden 55 7-Äthoxycarbonyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-essig-säureäthylester.
Analyse: C17H14N2O33:
Ber.: Gef.:
C 69,39%; C 69,30%;
H 4,80%; H 4,75%;
N 9,52% N 9,71%.
Analyse: C15H16N2O5:
60
Verwendet man als Ausgangsstoff 2-[(3-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-aminomethylen]-phenylessigsäureäthylester (Schmp. des cis-trans-Isomerengemisches 78-81°C), so wird in 92%iger Ausbeute der bei 122-124°C schmelzende 3-Phenyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-9-carbonsäure-äthylester erhalten.
Ber.: Gef.:
C 59,21%; C 59,30%;
H 5,30%; H 5,28%;
N 9,21% N 9,23.%.
Geht man vom 2-[(4-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-amino-«s methylen]-bernsteinsäurediäthylester (Schmp. des cis-trans-Isomerengemisches 116-119°C) aus, so erhält man in 8%iger Ausbeute 8-Äthoxycarbonyl-4-oxo-4H-pyrido[ 1,2-a]pyri-midin-3-essigsäureäthylester, der bei 99-101°C schmilzt.
642368
8
Analyse: C15H16N2O5:
Ber.: C 59,21%; H 5,30%; N 9,21%
Gef.: C 59,25%; H 5,28%; N 9,22%.
Beispiel 7
16,8 g [(4-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-aminomethylen]-malonsäurediäthylester werden in einem Gemisch aus 31 g Phosphorylchlorid und 7 g Polyphosphorsäure bei 120-130°C eine Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 30 ml Äthanol behandelt und dann mit Wasser auf das dreifache Volumen verdünnt. Der pH-Wert des wässrigen Reaktionsgemisches wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 7 eingestellt. Die ausfallenden Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. 10,8 g (74%) 4-Oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3,8-dicarbonsäurediäthylester werden erhalten, der bei 134-135°C schmilzt und mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt keine Schmelzpunktsdepression zeigt.
Verwendet man als Ausgangsstoff 2-[(4-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-aminomethyIen]-propionsäureäthylester, so erhält man in 73%iger Ausbeute 3-Methyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-8-carbonsäureäthylester, der bei 118-120°C schmilzt und mit dem gemäss Beispiel 6 hergestellten Produkt keine Schmelzpunktsdepression zeigt.
Geht man vom 2-[(4-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-amino-methylenj-phenylessigsäureäthylester aus, so erhält man in 7 l%iger Ausbeute 3-Phenyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyri-midin-8-carbonsäureäthylester, der bei 182-183°C schmilzt und mit dem gemäss Beispiel 6 hergestellten Produkt keine Schmelzpunktsdepression zeigt.
Beispiel 8
6,6 g 2-Aminopyridin-6-carbonsäureäthylester und 5,2 g Acetessigsäureäthylester werden in einem Gemisch aus 24,5 g Phosphorylchlorid und 2,8 g Polyphosphorsäure bei 100-120°C 90 Minuten lang miteinander umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 40 ml Äthanol behandelt. Die sich nach dem Abkühlen ausscheidenden Kristalle werden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. 9,5 g (88%) 2-Methyl-6-äthoxycarbonyl-4-oxo-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-hydrochlorid werden erhalten, das bei 210-214°C schmilzt.
Analyse: C12H13N2O3CI:
Ber.: C 53,64%; H 4,88%; N 10,42%; Cl 13,19% Gef.: C 53,60%; H 4,81%; N 10,39%; Cl 13,22%.
Die 9,5 g Hydrochlorid werden in 50 ml Wasser gelöst. Der pH-Wert der wässrigen Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 7 eingestellt. Dann wird die wässrige Lösung mit Chloroform ausgeschüttelt, die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. 5,0 g (54%) 2-Methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-6-carbonsäure-äthylester werden erhalten, der bei 93-94°C schmilzt.
Analyse: C12H12N2O3:
Ber.: C 62,00%; H 5,00%; N 12,00%
Gef.: C 61,98%; H 5,01%; N 12,01%.
Verwendet man als Ausgangsstoff 2-Aminopyridin-5-car-bonsäureäthylester, so erhält man in 33%iger Ausbeute den bei 127-128°C schmelzenden 2-Methyl-4-oxo-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-7-carbonsäureäthylester.
Analyse: C12H12N2O3:
Ber.: C 62,00%; H 5,00%; N 12,00%
Gef.: C 61,81%; H 5,12%; N 12,10%.
Geht man vom 2-Aminopyridin-4-carbonsäureäthylester aus, so erhält man in 69%iger Ausbeute 2-Methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-alpyrimidin-8-carbonsäureäthylester, der bei 135-137°C schmilzt.
Analyse: C12H12N2O3:
Ber.: C 62,00%; H 5,00%; N 12,00%
Gef.: C 62,12%; H 5,21%; N 12,04%.
Unter Anwendung von 2-Amino-pyridin-3-carbonsäure-äthylester wird mit einer Ausbeute von 5% die bei 222-223°C schmelzende 2-Methyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-9-carbonsäure erhalten.
Analyse auf die Formel C10H8N2Q3:
Ber.: C 58,72%; H 3,95%; N 13,72%
Gef.: C 58,84%; H 3,68%; N 13,51%.
Beispiel 9
1,66 g 2-Aminopyridin-5-carbonsäureäthylester und 2,5 ml Benzoylessigsäureäthylester werden in 10 g Polyphosphorsäure beil00-l 10°C drei Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 20 ml Wasser verdünnt. Die Lösung wird mit 5%iger wäss-riger Natronlauge neutralisiert und dann mit Chloroform ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtiert und eingedampft. 1,1 g (37%) 2-Phenyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure-äthylester werden erhalten, der nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 136-137°C schmilzt.
Analyse: C17H14N2O3:
Ber.: C 69,39%; H 4,80%; N 9,52%
Gef.: C 69,51%; H 4,79%; N 9,48%.
Beispiel 10
0,98 g 3-Phenyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-car-bonsäureäthylester werden in 10 ml Essigsäure gelöst und in Gegenwart von 0,4 g 10%iger Palladiumaktivkohle bei Raumtemperatur und unter atmosphärischem Druck hydriert. Nach Aufnahme der berechneten 2 Mol Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. 0,8 g (80%) 3-Phenyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-carbonsäu-reäthylester werden in Form eines blassgelben, nicht krisalli-sierenden Öles erhalten.
Analyse: C17H18N2O3:
Ber.: C 68,44%; H 6,08%; N 9,39%
Gef.: C 68,03%; H 6,15%; N 9,45%.
Beispiel 11
14,5 g 4-Oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3,8-dicarbonsäu-rediäthylester werden in 200 ml Essigsäure in Gegenwart von 5 g 10%igem Palladiumaktivkohlekatalysator hydriert. Nach Aufnahme von 3 Mol Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. 12 g (81%) 4-Oxo-1,6,7,8,9,9a-hexahydro-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-3,8-dicarbonsäurediäthylester werden erhalten,
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9
642368
der nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 227-228°C schmilzt.
Analyse: C14H18N2O5:
Ber.: C 56,75%; H 6,80%; N 9,45%
Gef.: C 57,01%; H 6,82%; N 9,35%.
Beispiel 12
2,98 g 3-Phenyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-9-car-bonsäureäthylester werden in 1300 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 0,5 g eines 10%igen Palladiumaktivkohlekatalysators bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge (2 Mol) Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 2,76 g (90%) 3-Phenyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]-pyrimidin-9-carbonsäureäthylester, Smp. 119-123 °C nach Umkristallisieren aus Äthanol.
Analyse: C17H18N2O3:
Ber.: C 68,44%; H 6,08%; N 9,39%
Gef.: C 68,20%; H 6,07%; N 9,41%.
Falls man im gleichen Verfahren das Ausgangsmaterial durch 3-Methyl-4-oxo-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-9-carbon-säureäthylester ersetzt, erhält man 3-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-9-carbonsäure-äthylester; Smp. 147-149°C(78%).
Analyse: C12H16N2O3:
Ber.: C 61,00%; H 6,82%; N 11,85%
Gef.: C 61,14%; H 6,90%; N 11,76%.
Verwendet man als Ausgangsmaterial 4-Oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3,9-dicarbonsäurediäthylester, erhält man 4-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3,9-dicarbonsäurediäthylester, Smp. 156-158°C(83%).
Analyse: C14H18N2O5:
Ber.: C 57,13%; H 6,16%; N 9,52%
Gef.: C 57,04%; H 6,21%; N 9,55%.
Beispiel 13
4,35 g 4-Oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-3,7-dicarbonsäu-rediäthylester werden in 1500 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 0,5 g eines 10%igen Palladiumaktivkohlekatalysators unter Atmosphärendruck bei Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge (2 Mol) Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3 g (68%) 4-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-3,7-dicarbonsäurediäthylester in Form eines schwach gelben Öls.
Analyse: CmHisNjOs:
Ber.: C 57,13%; H 6,16%; N 9,52%
Gef.: C 57,25%; H 6,07%; N 9,83%.
Wenn man 4-Oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3,6-dicar-bonsäurediäthylester als Ausgangsmaterial verwendet, erhält man 4-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-3,6-dicarbonsäurediäthylester als schwach gelbes Öl (Ausbeute 90%).
Analyse: C14H18N2O5:
Ber.: C 57,13%; H 6,16%; N 9,52%
Gef.: C 56,95%; H 6,20%; N 9,34%.
Beispiel 14
Man arbeitet auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise, verwendet als Ausgangsstoff jedoch 2-[(3-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-aminomethylen]-bernsteinsäureäthylester (Schmelzpunkt des cis-trans-Isomerengemisches 41-58°C). In 34%iger Ausbeute wird 9-Äthoxycarbonyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-3-essigsäureäthylester erhalten, der bei 134-136°C schmilzt.
Analyse: C15H16N2O5:
Ber.: C 59,21%; H 5,30%; N 9,21%
Gef.: C 59,35%; H 5,27%; N 9,20%.
Beispiel 15
Man arbeitet auf die im Beispiel 12 beschriebene Weise, verwendet als Ausgangsstoff jedoch 6-Äthoxycarbonyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-3-essigsäureäthylester. In 80%iger Ausbeute wird 9-Äthoxycarbonyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-3 -essigsäureäthylester erhalten. Die erhaltene Verbindung ist ein weissgelbes Öl.
Analyse: C15H20N2O5:
Ber.: C 58,43%; H 6,54%; N 9,09%
Gef.: C 58,25%; H 6,66%; N 9,40%.
Beispiel 16
Man arbeitet auf die im Beispiel 12 beschriebene Weise, verwendet als Ausgangsstoff jedoch 9-Äthoxycarbonyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonitril. In 75%iger Ausbeute wird 9-Äthoxycarbonyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonitril erhalten, der nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 197-200°C schmilzt.
Analyse: C12H13N3O3:
Ber.: C 58,29%; H 5,30%; N 17,00%
Gef.: C 58,15%; H 5,28%; N 16,91%.
Beispiel 17
Man arbeitet auf die im Beispiel 12 beschriebene Weise, verwendet als Ausgangsstoff jedoch 4-Oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-3,8-dicarbonsäurediäthylester. In 71%iger Ausbeute wird 6,7,8,9-Tetrahydro-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyri-midin-3,8-dicarbonsäurediäthylester erhalten, der nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 136-137°C schmilzt.
Analyse: C14H18N2O5:
Ber.: C 57,13%; H 6,16%; N 9,52%
Gef.: C 57,05%; H 6,21%; N 9,65%.
Beispiel 18
Man arbeitet auf der im Beispiel 12 beschriebene Weise, verwendet als Ausgangsstoff jedoch 3-Acetyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-9-carbonsäureäthylester. In 82%iger Ausbeute wird 3-Acetyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-9-carbonsäureäthylester erhalten, der nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 200-202°C schmilzt.
Analyse: C13H16N2O4:
Ber.: C 59,08%; H 6,10%; N 10,60%
Gef.: C 59,05%; H 6,12%; N 10,50%.
5
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2#
25
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B

Claims (12)

  1. 642368
  2. 2-Methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-6-carbonsäure, als Verbindungen nach Anspruch 1.
    2-Methyl-8-äthoxycarbonyl-4-oxo-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin,
    2-Methyl-7-äthoxycarbonyl-4-oxo-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin,
    2-Methyl-6-äthoxycarbonyl-4-oxo-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin,
    2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, in denen R für Wasserstoff, eine Methyl- oder Äthylgruppe steht, zwischen den Atomen N i und C9a eine Doppelbindung vorliegt, R1 ein einsames Elektronenpaar bedeutet, R2 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methylgruppe, steht und R3 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Nitrilgruppe oder Alkanoylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
    R1
    l
    ROOC
    0
    worin
    R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht und
    R1 für den Fall, dass die unterbrochene Linie zwischen den Atomen N i und Oa eine Valenzbindung bedeutet, d.h. zwischen N l und C?a eine Doppelbindung vorliegt, für ein einsames Elektronenpaar, für Wasserstoffatom oder für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht und an dem positiv geladenen Stickstoffatom Salzbildung eintritt, und R' für den Fall, dass zwischen Ni und Csa eine Einfachbindung vorliegt, für Wasserstoff oder Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht,
    R2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppe bedeutet und
    R3 für Wasserstoff, Halogen, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Aralkylgruppe mit 7-12 Kohlenstoffatomen, für eine Carbonsäuregruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Aminocarbonyl-, Carbohydrazid-, Nitrii- oder Halogencar-bonylgruppe, für eine Gruppe der allgemeinen Formel -(CH2)n-COOR4 steht, wobei n = 1,2 oder 3 ist und R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R3 ferner für eine Nitro-, Amino-, Benzoyl- oder eine Alkanoylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, und die unterbrochenen Linien gegebenenfalls vorliegende Valenzbindungen bedeuten, unter der Bedingung, das R2 und R3 nicht gleichzeitig für Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen können und für den Fall, dass R3 für Wasserstoff und R2 für Methylgruppe steht, die Gruppe -COOR eine andere Bedeutung hat als 9-Carboxyl-, 9-Methoxycarbonyl-oder 9-Äthoxycarbonylgruppe, sowie die Salze und quater-nären Salze dieser Verbindungen.
  3. 3-Methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-9-carbonsäure-äthylester,
    3-Methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-8-carbonsäure-äthylester,
    3-Methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure-äthylester,
    3-Methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-6-carbonsäure-äthylester,
    3-Phenyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-9-carbonsäure-äthylester,
    3-Phenyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-8-carbonsäure-äthylester,
    3-Phenyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure-äthylester,
    3-Phenyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-6-carbonsäure-äthylester,
    3-Cyano-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-9-carbonsäure-äthylester,
    3-Cyano-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-8-carbonsäure-äthylester,
    3-Cyano-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure-äthylester,
    3-Cyano-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-6-carbonsäure-äthylester,
    3-Acetyl-4-oxo-4H-py rido[ 1,2-a]py rimidin-9-carbonsäure-äthylester,
    3-Acetyl-4-oxo-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-8-carbonsäure-äthylester,
    3-Acetyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure-äthylester,
    3-Acetyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-6-carbonsäure-äthy lester,
    3. 4-Oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-3,7-dicarbonsäure-diäthylester,
  4. 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
    ROOC
    O
    worin
    R und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und
    R5 für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Aralkylgruppe mit 7-12 Kohlenstoffatomen, eine Carbonsäuregruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder eine Nitrilgruppe, für eine Gruppe der allgemeinen Formel -(CH2)n-COOR4 worin die Bedeutung von n und R4 die gleiche wie in Anspruch 1 ist, für eine Alkanoylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzoylgruppe steht, R6 die Bedeutung Carbonsäuregruppe oder Alkoxycarbonylgruppe hat und
    K für eine austretende Gruppe steht,
    umsetzt und das erhaltene Kondensationsprodukt der allgemeinen Formel IV
    aooc
    I 1 R1 ^
    ^nkSs-nh-C=C'
    sr"
    4-Oxo-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-3,6-dicarbonsäure-diäthylester,
    4-Oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3,8-dicarbonsäure-diäthylester,
    4-Oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3,9-dicarbonsäure-diäthylester,
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel III Acetessigsäure, Benzoylessigsäure, Äthoxymethylenma-lonsäure, Äthoxymethylenacetessigsäure, Äthoxymethylen-
    ROOC
    0
    Ib worin die Bedeutung von R und R2 die gleiche wie in Anspruch 1 ist und R5 die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia gemäss dem Verfahren nach Anspruch 4 herstellt und die erhaltene Verbindung kataly-tisch hydriert.
    13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man beim Hydrieren als Katalysator Palladium, Platin, Rhodium oder Raney-Nickel verwendet.
    14. Verfahren zur Herstellung von quaternären Ammoniumsalzen der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia,
    worin die Bedeutung von R und R2 die gleiche wie in Anspruch 1 ist und R5 die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia gemäss dem Verfahren nach Anspruch 4 herstellt und aus der erhaltenen Verbindung ein quaternäres Salz bildet.
    15. Arzneimittelpräparat, dadurch gekennzeichent, dass es zusammen mit festen oder flüssigen Trägermitteln als Wirkstoff Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die Bedeutung von R, R1, R2 und R3 sowie der gestrichelten
    642 368
    benzoylessigsäure, Äthoxymethylencyanessigsäure, 2-For-mylpropionsäure, 2-Formylphenylessigsäure, 2-Formylbern-steinsäure oder die niederen Alkylester dieser Säuren einsetzt.
    5
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung durch Erwärmen durchführt, vorzugsweise nicht oberhalb 400°C.
  7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4-6, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ringschluss in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels vornimmt.
  8. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 4-7, dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes Lösungsmittel Diphyl, Trichlorbenzol, Paraffinöl oder Erdölfraktionen verwendet.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ringschluss in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels vornimmt.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als saures Kondensationsmittel Phosphoroxy-chlorid, Phosphoroxybromid, Phosphortrichlorid, Thionyl-chlorid, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Poly-phosphorsäure, Polyphosphorsäureäthylester oder Gemische der aufgeführten Verbindungen verwendet.
    10
    .15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    worin die Bedeutung von R, R2, R5 und R6 die gleiche wie oben ist, cyclisiert unter der Bedingung, das R2 und R3 nicht gleichzeitig für Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen können und für den Fall, dass R5 für Wasserstoff und R2 für Methylgruppe steht, die Gruppe -COOR eine andere Bedeutung hat als 9-Carboxyl-, 9-Methoxycarbonyl- oder 9-Äthoxycarbonylgruppe, sowie der Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Aminopyridin-Derivate der allgemeinen Formel II
    NH
    oder deren Säureadditionssalze mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
    R2
    c=c m
    K R"
    wobei die Bedeutung von R in Formel II und von R2 un R5 in Formel III die gleiche wie oben ist, und gegebenenfalls aus der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I ein Salz bildet oder die Verbindung aus ihrem Salz freisetzt.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin die Bedeutung von R und R2 die gleiche wie in Anspruch 1 ist und R5 die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der in Anspruch 4 angegebenen Formel III durch Umsetzung des entsprechenden ß-Ketoesters und Trialkylorthoameisensäureesters bildet, die erhaltene Verbindung in situ mit einem Pyridinderivat der in Anspruch 4 angegebenen Formel II umsetzt und das erhaltene Kondensationsprodukt der in Anspruch 4 angegebenen Formel IV cyclisiert.
  12. 12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ib oder Ic
    ROOC
    O
    Ic
    Linien die gleiche wie in Anspruch 1 ist, oder deren Salze enthält.
CH1323178A 1977-12-29 1978-12-28 Pyrido(1,2-a)pyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung. CH642368A5 (de)

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