CH642613A5 - Verfahren zur herstellung von alpha-bromacetophenonderivaten und von basisch substituierten amino-alkyltheophyllinderivaten. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von alpha-bromacetophenonderivaten und von basisch substituierten amino-alkyltheophyllinderivaten. Download PDF

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CH642613A5
CH642613A5 CH588779A CH588779A CH642613A5 CH 642613 A5 CH642613 A5 CH 642613A5 CH 588779 A CH588779 A CH 588779A CH 588779 A CH588779 A CH 588779A CH 642613 A5 CH642613 A5 CH 642613A5
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alk
bromacetophenonderivaten
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Franz Hitzel
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Description

642 613
2
n
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel III _ , \ R ,_,JO-COR').
Br - CÏÏ - CO-C " \>
\ / (HI)
worin R Wasserstoff oder Methyl, R' Niederalkyl und n 1 oder 2 bedeuten und wobei zwei -O-CO-R'-Gruppen nicht io in 3,4-StelIung stehen können, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel V
R ^(O-COR«)
I
H2C - CO
II
(V)
bromiert und anschliessend mit einem Trialkylphosphit nachbehandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem niederen Trialkylphosphit nachbehandelt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart von Essigsäure nachbehandelt.
4. Verfahren zur Herstellung von Theophyllinderivaten der Formel I
worin T der Theophyllinyl-7-Rest, Alk gerades oder verzweigtes Alkylen mit 2-4 C-Atomen, R Wasserstoff oder Methyl und n 1 oder 2 bedeuten und wobei zwei Hydroxy-gruppen des Phenylringes nicht in 3,4-Stellung stehen können, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach Verfahren gemäss Anspruch 1 hergestellte Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel II
T - Alk -
NH !
CH2C6H5
(II)
zu einer Verbindung der Formel IV
15
T-Alk-K - CH - CO-
CH2C6H5
//
(O-COR*)
n
(iv)
umsetzt und anschliessend in der erhaltenen Verbindung die Acylgruppen -CO-R' abspaltet.
25
R )
t-Alk- N - CH -
ch,c6h5
30
*=/ w
T - Alk
NH - CH
1
R
- CO
Verfahren zur Herstellung von alpha-Bromacetophenon-derivaten und von basisch substituierten Amino-alkyltheo-phyllinderivaten.
Verbindungen der Formel
(OH)
il worin T der TheophyllinyI-(7)-rest, Alk eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 2-4 C-Atomen und R Wasserstoff oder eine C,-C6-Alkylgruppe ist, n die Zahl I oder 2 bedeutet und die phenolischen OH-Gruppen und/oder das baT - Alk - NH
sische Stickstoffatom geschützt sein können, sind wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung der pharmakologisch verwendeten Verbindungen der Formel
45
(OH)
n
B
Zur Herstellung solcher Zwischenprodukte der Formel A wird in der DE-PS 1 545 725 empfohlen, die Benzylamino-
T - Alk - NH +
I
CH_C^H_
2 b ï
II
Bei dieser Reaktion ist es oft zweckmässig, insbesondere für den Fall n = 2, die OH-Gruppen durch Acyl- oder Ben- 65 zylgruppen zu schützen. Beispiele hierfür sind in der DE-OS 2 136 643 sowie in Arzneimittelforschung 27,4-14 (1977) beschrieben. So bietet das auf Seite 13 dieser Veröffentlichung alkyl-theophylline der allgemeinen Formel II mit den Halogenketonen der Formel lila umzusetzen.
Hai - CH - CO I
R lila unter 4.7.1 bis 4.7.3 angegebene Verfahren zur Herstellung des 7-{3-[2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-oxo-äthyl-benzyl-amino]-propyl}-theophyllms Vorteile gegenüber dem in Beispiel 2 der DE-PS 1 545 725 beschriebenen Verfahren mit ungeschützten phenolischen Hydroxygruppen.
<2T
3
642 613
Die Oxydationsempfindlichkeit von Zwischenprodukten der Formel lila konnte durch die Acetyl-Schutzgruppe beseitigt werden. Ausserdem ist zum Beispiel das 3,5-Diace-toxy-a-bromacetophenon durch Bromierung des käuflichen 3,5-Diacetoxyacetophenons leicht zugänglich, während das in dem Beispiel 2 der DE-OS 1 545 725 verwendete 3,5-Di-hydroxy-a-chloracetophenon in einer Vierstufensynthese aus 3,5-Dihydroxybenzoesäure aufgebaut werden muss [siehe für das 2,5-Isomere J. Org. Chem. 20, 38 (1955)].
Aufgrund der geschilderten Vorteile eignet sich zum Beispiel das vom 3,5-Diacetoxy-acetophenon ausgehende Verfahren als Grundlage für ein Produktionsverfahren. In der Praxis treten jedoch bei Vergrösserung der Ansätze, insbesondere im Produktionsmassstab, folgende erhebliche Schwierigkeiten auf:
1. Das durch Bromierung des Dialkanoyloxyaceto-phenons erhaltene Bromketon enthält stets grössere Mengen (zum Beispiel 10-20 Gew.-%) an weiteren höher bromierten Nebenprodukten (Di- und Tribromketone sowie auch kern-bromierte Produkte). Diese Nebenprodukte können nicht in befriedigender Weise entfernt werden.
2. Die Ausbeute bei der Kondensation des durch die übliche Bromierung erhaltenen verunreinigten Bromketons III
R
20
mit dem Amin der Formel II ist besonders bei grösseren Ansätzen unbefriedigend.
3. Das so erhaltene Zwischenprodukt IV liefert bei der Entacetylierung ein für die anschliessende Hydrierung zu unreines Produkt. Die daher erforderliche Umkristallisation ist im Produktionsmassstab viel zu verlustreich.
Es wurde nun gefunden, dass man die geschilderten Nachteile dadurch beheben kann, indem man bei der Herstellung der Verbindung der Formel III durch Bromierung des 3,5-Dialkanoyioxyacetophenons V die Reaktionslösung nach der Bromierung mit einem Trialkylphosphit nachbehandelt. Das nun isolierte Bromketon III ist frei von über-bromierten Ketonen und liefert bei der folgenden Kondensationsstufe mit der Verbindung der Formel II überraschenderweise in 90-100%iger Ausbeute das Zwischenprodukt der Formel IV. Die Entacylierung verläuft ebenfalls in über 90%iger Ausbeute. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die in den Ansprüchen 1 und 4 definierten Verfahren. Das erfindungsgemäss erhaltene Produkt der Formel I ist bereits so rein, dass es ohne weitere Reinigung als Ausgangsstoff in einer katalytischen Hydrierung eingesetzt werden kann, wobei die Oxo-Gruppe zur Hydroxygruppe reduziert und die Benzylschutzgruppe an dem mittleren Stickstoffatom abgespalten wird.
T - (alk) - N - CH - CO
I
CH2C6H5
(O-COR«)n
XV
Alk -
ch2c6h5
Zur Durchführung des beanspruchten Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel III werden die Ketone der Formel
(OH).
40
(R'CO-O)
worin R Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R' eine niedere Alkylgruppe (vorzugsweise mit 1-4 C-Atomen) ist, in der Regel in einem organischen Lösungsmittel bromiert. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Q-Q-Polyhalogenalkane (zum Beispiel Polychloralkane), insbesondere Ci-C2-Dichloralkane, C,-C2-DibromaIkane, C1-C2-TrichloraIkane, C,-C2-Tetrachloralkane, C,-C2-Tribromalkane oder C1-C2-Tetrabromalkane, wie Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzole oder Q-C4-Alkyl-benzole (Toluol, Xylole); niedere aliphatische gesättigte symmetrische oder unsymmetrische Äther mit Alkylresten aus 1-6 C-Atomen, wie Diäthyläther, Dibutyläther; Eisessig. Vorzugsweise werden Brom-Überschüsse zwischen 5 und 30% verwendet. Das Brom kann unverdünnt oder in einem der oben angegebenen Lösungsmittel gelöst zu der gerührten Lösung des Ketons zugetropft werden.
Das Brom kann auch dampfförmig mittels eines Gasstroms (Stickstoff, C02, Luft) in die Reaktionslösung eingeleitet werden. Zur Entfernung des gebildeten Bromwasserstoffs ist auch bei der Zutropfmethode die Bromierung in einem Gasstrom zu empfehlen. Man arbeitet beispielsweise in einem Temperaturbereich von 0-60°C, vorzugsweise bei 10-40°C.
Nach der Bromierung wird vorzugsweise zu der Reaktionsmischung, die ein Gemisch der entsprechenden mono-und überbromierten Ketone sowie weiterer Nebenprodukte 45 darstellt, Essigsäure, Glycin oder eine andere Säure mit einem PK-Wert grösser als 2 (zum Beispiel PK-Wert 2-10) und ein niederer Trialkylester (vorzugsweise mit Alkylresten aus 1-4 C-Atomen) der phosphorigen Säure in der dem angewandten Bromüberschuss etwa äquivalenten Menge zugesetzt und kurze Zeit (5 Minuten bis 2 Stunden) bei 0-30 CC nachgerührt, wobei die Temperatur gegebenenfalls bis 40-100 °C beziehungsweise bis zum Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels erhöht werden kann. Verzichtet man auf die Zugabe der Säure, so erhält man ebenfalls reines Monobromketon. In diesem Fall kann unter Umständen jedoch die Ausbeute etwas geringer sein, da dann beispielsweise das ursprünglich vorhandene Dibromketon nicht in Monobromketon übergeht, sondern gemäss der Perkow-Re-aktion mit dem Phosphit nur bis zum Bromvinylphos-phorsäureester der Formel VI reagiert.
50
55
60
65
O -
(R'CO-O)
O OAlkyl
K
OAlkvl
C = C - Er
R
VI
642 613
Der so gebildete Phosphorsäureester kristallisiert bei der Aufarbeitung jedoch nicht als störendes Nebenprodukt aus, sondern bleibt überraschenderweise beim Kristallisieren des Monobromketons in Lösung.
Vor der Phosphitzugabe sollte der bei der Bromierung entstandene Bromwasserstoff möglichst vollständig aus dem Reaktionsmedium entfernt werden (zum Beispiel l-3stündiges Durchleiten eines inerten Gases, wie Stickstoff, Luft, C02, Wasserstoff, durch die Reaktionsmischung).
Insbesondere bei grösseren Ansätzen ist es gegebenenfalls zweckmässig, nach der Bromierung, beispielsweise durch Zusatz eines tertiären Amins (zum Beispiel Pyridin
10
oder niedere Trialkylamine, wie Triäthylamin) einen pH-Bereich von 3-6,5 einzustellen und dann erst die Säure und das Phosphit zuzugeben. Ist noch zuviel HBr vorhanden (pH-Wert < 3), sinkt die Ausbeute und das Dibromid wird nicht ganz eliminiert; der pH-Wert darf aber nicht über 6,5 ansteigen, da man sonst ein stark gefärbtes und verunreinigtes Bromketon erhält, das im Trockenschrank zu einem dunklen Sirup verläuft.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I wird das erhaltene reine Monobromketon der Formel III anschliessend mit einem Aminoalkyltheophyllin der Formel II zur Verbindung der Formel IV umgesetzt
T - Alk - NH
CH2C6H3
II
T - Alk - N -
Br - CH - CO
R
III
r
I
CH
- co
CH2C6H5
(O-COR1)
n
iv
Dieses Zwischenprodukt der Formel IV entsteht in sehr guter Ausbeute und wird durch Abspaltung der Acylgrup-pen -COR', beispielsweise durch saure Entacylierungin eine Verbindung der Formel I übergeführt. Durch katalytische Hydrierung können die pharmakologisch interessanten Endprodukte der Formel B erhalten werden (siehe zum Beispiel Arzneimittelforschung 27,4-14 (1977).
Im erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung der Verbindung I ist es auch möglich, die Kondensation des Bromketons III mit dem Amin II zur Verbindung IV sowie die Entacylierung dieser Verbindung IV in einer Reaktionsstufe durchzuführen. Hierzu wird beispielsweise die die Verbindung IV enthaltende Reaktionsmischung filtriert, ein Teil des Lösungsmittels unter vermindertem Druck abgezogen
(zum Beispiel 50-80%), der Rückstand in einem C1-C4-Al-kohol oder in einer Alkoholwasser-Mischung (Mischung von C2-C4-Alkoholen und Wasser, zum Beispiel im Vol. Verhältnis 10-6 :1) aufgenommen und dann mit 35 10-20gewichtsprozentiger alkoholischwässriger Mineralsäure (zum Beispiel lOgewichtsprozentige methanolische wässrige Salzsäure oder Schwefelsäure) angesäuert und auf 50-100 °C erhitzt.
Die Überlegenheit des erfindungsgemässen Verfahrens 40 gegenüber dem in der Arzneimittelforschung beschriebenen Verfahren wird beispielsweise für die bereits erwähnte Synthese der Verbindung der Formel B, worin R = H, Alk = (CH2)3, n = 2 bedeuten und die OH-Gruppe in 3,5-Stellung stehen, anhand der folgenden Zahlen nachgewiesen:
Technischer Massstab (5 kg bis 200 kg—Ansätze)
3,5-Diacetoxyacetophenon 3,5-Diacetoxy-a-brom-acetophenon
Kondensationsprodukt IV
Entacetyliertes Kondensationsprodukt I (Alk: -CH2)3~, R = H, 3,5-dihydroxy) als unmittelbare Vorstufe der Verbindung B
Ausbeuten a) bekanntes Verfahren b) erfindungsgemässes Verfahren
80% (enthält noch 10 bis 20% Verunreinigungen wie zum Beispiel Dibromketon)
62% (unrein)
71 % (unrein)
85% (reines Monobromketon)
97,5% (rein)
92% (rein)
Gesamtausbeute: 35%
Gesamtausbeute: 76%
Beispiel I
a) a-Brom-3,5-diacetoxyacetophenon tigem Rühren und Durchleiten von Stickstoff wird eine Lö-
8,25 kg 3,5-Diacetoxyacetophenon werden in einer 100-1- sung von 6,44 kg getrocknetem Brom in 12,5 1 Dichlorme-Glasapparatur in 401 Dichlormethan gelöst. Unter kräf- than innerhalb von 4 Stunden bei ca. 15 C zulaufen lassen.
Zur völligen Entfernung des gebildeten HBr wird noch 1 Stunde lang Stickstoff durch die Lösung geleitet.
Nun gibt man 0,258 kg Eisessig und 0,694 kg Triäthyl-phosphit zu, rührt 1 Stunde lang bei 20-25 °C und kocht anschliessend 15 Minuten lang am Rückfluss. Man destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird in 281 Isopropanol gelöst und die erhaltene Lösung bis auf ca. 10 °C unter Rühren abgekühlt. Nach 3stündigem Stehen bei dieser Temperatur wird zentrifugiert und mit etwas kaltem Isopropanol nachgewaschen. Man trocknet bei 40 °C unter vermindertem Druck.
Ausbeute: 9,3 kg = 85% der Theorie.
F. 70 °C.
DC (Fliessmittel: Chloroform): 1 HF, Nebenflecken: 0-1%
b) 7-{3-[2-(3,5-Diacetoxyphenyl)-2-oxo-äthyl-benzylami-
no]-propyl}-theophyllin-hydrochlorid
Ein Gemisch von 6,9 kg a-Brom-3,5-diacetoxyaceto-phenon, 15,05 kg 7-(3-Benzylamino-propyl)-theophyllin und 571 Toluol wird 1 Vi Stunden lang unter Rühren und Durchleiten von Stickstoff am Rückfluss gekocht. Man lässt auf 50 °C abkühlen, zentrifugiert das ausgefallene HBr-Salz des überschüssigen Benzylaminopropyltheophyllins ab, wäscht mit ca. 51 Toluol nach und destilliert aus dem Filtrat ca. 80% des vorhandenen Toluols unter vermindertem Druck ab. Anschliessend wird der Rückstand in 441 Isopropanol und 71 Wasser gelöst, die erhaltene Lösung auf 15-20 °C abgekühlt und mit einer isopropanolisch-wässrigen Salzsäure angesäuert. (pH-Wert 2-3).
Nach 3stündigem Stehen unter Wasserkühlung zentrifugiert man, wäscht mit kaltem Isopropanol nach und stellt die Ausbeute mittels einer Probetrocknung fest.
Ausbeute: 12,8 kg = 97,5% der Theorie.
F. 115°C.
c) 7-{3-[2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-oxo-äthyl-benzyl-ami-
no]-propyl}-theophyllin-hydrochlorid
Das 12,8 kg Diacetylverbindung enthaltende Feuchtprodukt von Stufe b) wird in 25,6 1 Methanol und 12,8 1 10%ige Salzsäure gegeben. Man kocht 1 Stunde lang am Rückfluss, versetzt mit etwas Aktivkohle und Kieselgur, filtriert und lässt abkühlen. Am nächsten Tag wird zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 10,1 kg = 92% der Theorie.
F.215°C.
DC: 1 HF, keine Nebenflecken.
Beispiel 2
a) a-Brom-4-acetoxyacetophenon
Zu einer Lösung von 17,8 kg p-Acetoxy-acetophenon in 901 trockenem Chloroform wird eine Lösung von 9,2 kg
642 613
Brom in 201 Chloroform unter Rühren im Stickstoffstrom innerhalb von 3 Stunden zugegeben. Nachdem das gebildete HBr durch N2 vollständig verdrängt ist, gibt man 0,37 kg Eisessig und 1 kg Triäthylphosphit zu und rührt noch 1 Stunde lang bei 20 °C und Vi Stunde lang bei Rückflusstemperatur weiter. Nun wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Isopropanol gelöst.
Nach 8 Stunden saugt man ab und trocknet bei 40 °C unter vermindertem Druck.
Ausbeute: 20,8 kg = 81 % der Theorie.
F.68C.
DC (Fliessmittel Chloroform): 1 HF, keine Nebenflek-ken.
b) 7-{3-[2-(4-Acetoxyphenyl)-2-oxo-äthyl-benzyl-amino]-
propyl}-theophyllin-hydrochlorid
Man mischt 7,2 kg a-Brom-4-acetoxyacetophenon mit 18,35 kg 7-(3-Benzylamino-propyl)-theophyllin und 671 Toluol und kocht 2 Stunden lang am Rückfluss. Nach dem Abkühlen auf 50-60 °C wird abgesaugt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst und mit konzentrierter Salzsäure auf pH-Wert 2 eingestellt. Nach 5 Stunden saugt man ab und trocknet.
Ausbeute: 14,1 kg = 93,5% der Theorie.
F. 202-204°C.
c) Das so erhaltene Rohprodukt wird durch 1 stündiges Kochen mit Salzsäure analog wie im Beispiel 1 entacetyliert. Man erhält 12,5 kg 7-{3-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-oxo-äthyl-benzylamino]-propyl}-theophyllin-hydrochlorid = 96% der Theorie.
F. 200-202 C (aus Methanol).
Beispiel 3
(Beispiel für eine Bromierung mit Amin-Zusatz:)
Zu einer Lösung von 236 g 3,5-Diacetoxyacetophenon in 1150 ml Methylenchlorid werden innerhalb 1 Stunde 184 g Brom in 230 ml Methylenchlorid unter Rühren im Stickstoffstrom zugetropft. Man rührt noch 1 Stunde lang unter Stickstoff und gibt soviel Triäthylamin hinzu, bis ein pH-Wert von 5-6 erreicht ist (ca. 17 g). Anschliessend werden 7,4 g Eisessig und 19,8 g Triäthylphosphit zugesetzt, und es wird 1 Stunde lang bei 20 "C und dann 20 Minuten lang bei 40 °C gerührt. Man destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, löst den Rückstand in 125 ml Isopropanol, filtriert und lässt einen Tag lang im Kühlschrank stehen. Das a-Brom-3,5-diacetoxyacetophenon wird abgesaugt, mit eiskaltem Isopropanol gewaschen und bei 40 C unter vermindertem Druck getrocknet.
Ausbeute: 274 g = 87% der Theorie; F: 68-69 C.
5
s io
15
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S
CH588779A 1978-06-23 1979-06-22 Verfahren zur herstellung von alpha-bromacetophenonderivaten und von basisch substituierten amino-alkyltheophyllinderivaten. CH642613A5 (de)

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