CH643227A5

CH643227A5 - Verfahren zur herstellung von cyclohex-3-en-1-on-verbindungen.

Info

Publication number: CH643227A5
Application number: CH1291878A
Authority: CH
Inventors: Benjamin C Jun Dr Clark; George L K Dr Hunter
Original assignee: Coca Cola Co
Priority date: 1977-12-30
Filing date: 1978-12-20
Publication date: 1984-05-30
Also published as: US4136119A; NL7812345A; DE2856721A1; JPS5498743A; FR2413351B1; ES476452A1; JPS6223735B2; FR2413351A1; GB2011413B; DE2856721C2; GB2011413A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese bestimmter m-Menthone, nämlich Cyclohex-3-en-l-on-Verbin-dungen.

Die Terpene sind seit langem als Geruchskomponenten von Riechstoffen bekannt. Wegen ihrer grossen Bedeutung für die Riechstoffindustrie sind die Monoterpene mit der Grundmolekularformel C10H16 ausführlich untersucht worden und in der Literatur sind zahlreiche Alkohol-, Aldehyd-, Keton- und Esterderivate solcher Terpene beschrieben. In s der folgenden Tabelle I sind typische Beispiele für die hier bedeutsamen Cyclohexenone zusammen mit den jeweiligen Literaturstellen angegeben.

Gemäss Tabelle I haben Kraus und Zartner die Verbindung 2-Methyl-4-isopropylcyclohex-3-en-l-on (im folgenden io auch kurz als MICO bezeichnet) synthetisiert, wobei die Produktidentifizierung offensichtlich auf den Ergebnissen der Kernresonanzanalyse in Tetrachlorkohlenstoff bei 6 Hz mit einem 9 H Dublett bei t = 8,98 (J = 6 Hz) sowie einem einzelnen Wasserstoff-Multiplett bei t — 4,30, einem Massen-15 Spektrum (das für das molekulare Ion eine Spitze bei 152 zeigt) und einem IR-Spektrum beruht (das eine Carbonyl-spitze bei 170 cm-1 und eine Spitze der ethylenischen Unsät-tigung bei 1645 cm-1 zeigt).

Strukturformel

Tabelle I Cyclohexenone

Literaturstelle

US-P-S 2 918 495

Beilstein, «Handbuch der organischen Chemie», E III Band VII, S. 256

Stork et al, J. Am. Chem. Soc., 85,207 (1963)

Huang et al, J. Am. Chem. Soc., 95,1936-44 (1973), C.A. 78: 135394n

Konst et al, Int. Flavours Food Addit., 6 (2) 121 (1975)

US-PS 3 397 120 US-PS 2 619 504

US-PS 2 887 479

US-PS 3 560 571 US-PS 3 538 164

Gloor et al, Helv. Chim. Acta, 1974, 57(6), 1815-45; C.A. 82:24283p

Tabelle 3 (Fortsetzung) Cyclohexenone

643 227

Strukturformel

Literaturstelle

(R ist Me oder Phenyl)

(R ist l-(Diethylamino)-propyliden

Zimmerman et al, J. Am. Chem. Soc., 97, 5497-5507 (1975); C.A. 83: 163382d

Villorelli et al, Helv. Chim. Acta, 1975, 58(5), 1379-425; C.A. 84:583036

Ficini et al, Tetrahedron Lett., 1976 (9), 679-82; C.A. 85:204755

Kraus und Zartner, Tetrahedron Lett., 1977 (1), 13-16; G. Zartner, Dissertation, Universität Tübingen, 1975

In der US-PS 3 538 164 ist angegeben, dass Limonen-1,2- drocarvon gemäss der folgenden Reaktionsgleichung (I) epoxid bei Behandlung mit Perchlorsäure in einem inerten leicht zu p-Menth-3-en-2-on isomerisiert:

Lösungsmittel das Dihydrocarvon bildet, und dass Dihy- 35

HC 10,

(I)

In der US-PS 3 560 571 ist angegeben, dass 3,4-Epoxyca- 50 tionsmedium, wie Benzol, das 4-Caranon und p-Menth-3-

ran (synthetisiert aus 3-Caren und einer Persäure) bei Be- en-2-on nach folgender Reaktionsgleichung (II) liefert: handlung mit Lewis-Säuren, wie Zinksalzen, in einem Reak-

(II)

In der US-PS 3 814 733 ist beschrieben, dass sich 2,3-Epoxycaran (10) bei Behandlung mit Metatitansäure zu 1-

Methyl-4-(l-methylethenyl)-cyclohex-2-en-l-ol (20) umlagert, d.h.

643 227

h2tìo3

(10)

(iii)

(20)

Ferner wurde berichtet (Ohloff und Giersch, Helv. Chim. Acta, 51,1328 [1968]), dass die Epoxidierung von 2,3-Caren mit Peressigsäure, nach Verseifung von Acetaten, direkt zum

(20)

l-Methyl-4-(l-methylethenyl)-cyclohex-2-en-l-ol (Formel 15 20) und dessen hydratisiertem Derivat (Formel 30) führt, d.h.

(IV)

(30)

Eine neuere Arbeit von Arata et al. (Tetrahedron Lett., 1976,3861) ergibt den mit früheren Ergebnissen übereinstimmenden Befund, wonach 2,3-Epoxycaran zum gleichen l-Methyl-4-(l-methylethenyl)-cyclohex-2-en-l-ol (sowie den sehr wahrscheinlich davon abgeleiteten Alkoholen und Kohlenwasserstoffen) umgelagert wird, wenn man es in Gegenwart von festen Säuren und Basen, wie Si02-Al203, A1203, FeS04, Ti02-Zr02 und CaO umsetzt. Umgekehrt haben

Arata et al. angegeben, dass das 3,4-Epoxycaran (Formel 40) relativ gute Ausbeuten eines Ringkontraktionsproduktes liefert» nämlich des Aldehydes der Formel (50) (zusammen mit Ketonen und Allylalkoholen, die fast alle von einer Zwrschen-35 Verbindung der Formel (60) abgeleitet werden konnten),

wenn es mit den gleichen festen Säuren und Basen nach folgender Reaktion (V)

(V)

>5

V

(60)

CHO

(50)

umgesetzt wird. Die Befunde von Joshi et al. (Tetrahedron 27,475,1971) und Settine et al. (J. Org. Chem., 32,2910, 1967) zeigen, dass solche Ringkontraktionsprodukte auch durch ZnBr2-katalysierte 3,4-Epoxycaran-Umlagerung gebildet werden.

ZnBr,

Bz

Von Arbuzov et al. (Doklady Akademii Nauk SSSR, 204(5), 1115—1117,1972) stammt schliesslich der Befund, 55 dass 2,3-Epoxycaran bei Isomerisierung mit Zinkbromid in Benzol die Verbindung der Formel (30) bei folgender Umsetzung liefert:

(10)

(VI)

(30)

7

643 227

Die Gewinnung von 2-Methyl-4-isopropylcyclohex-3-en-1-on oder von bestimmten alkylsubstituierten Derivaten hiervon aus 2,3-Epoxycaran nach einem einschrittigen Syntheseverfahren wäre wünschbar, ist aber aus dem Stand der Technik nicht abzuleiten.

Es wurde gefunden, dass Cyclohex-3-en-l-on-Verbin-dungen der in Anspruch 1 angegebenen Formel (1) in vorteilhafter Weise nach dem in Anspruch 1 definierten erfin-dungsgemässen Verfahren durch eine mit Lewis-Säure katalysierte und in Lösungsmittel erfolgende Umlagerung aus Epoxyverbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formel (2) erhalten werden.

ÏH3

A

'< »9H2

HC'

I

HC*

\x

I

iCIl. v / '

ru^C 11

CH ,

ch3

10

Bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens sind in den Ansprüchen 2-33 definiert und umfassen die Herstellung von 2-Methyl-4-isopropylcyclohex-3-en-l-on als Verbindung der Formel (1), zum Beispiel aus 2,3-Epoxycaran als Ausgangsverbindung der Formel (2), die gemäss einer bevorzugten Ausführungsform durch Epoxidieren von 2,3-Caren erhältlich ist, zum Beispiel nach einem Verfahren mit den Merkmalen von Anspruch 35.

In dieser Beschreibung werden folgende Strukturdarstellungen bzw. Numerierungen des Cyclohexen-Gerüstes verwendet.

O

CH_,

I 3

HC z

I

HC 1

o h eil c\ \ /* \ ✓

c: , c

CH

H.

C

^1

3 CH.

*CH

I 2

£CH

H

H-^ c

H.

H

C 3

d

I b

C~H ^ \

CH, CH, (2) 3 f4) 3

Dampfphasen-Chromatographie-(VPC)-Analysen wurden mit einem «Perkin-EImer»-Gerät 900 durchgeführt, das mit doppelten Glassäulen von 3,7 m Länge und 3,2 mm Innendurchmesser ausgerüstet und zur Einspritzung an der 45 Kolonne modifiziert war; als Chromatographiematerial wurde 5% «Triton X 305» auf «Chromosorb W.H.P.» mit Teil-chengrössen von 0,15 bis 0,18 mm verwendet. Die Ofentemperatur war von 70-170 °C mit 2 °C pro Minute programmiert. Es wurde mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 50 35 ml Helium pro Minute gearbeitet. Die Verbindungen wurden als gereinigte klare Flüssigkeiten durch Sammlung in Glaskapillaren oder in den 3,2-mm-Glasröhren einer Gaschromatographie-Anlage «F&M 810 GC» erhalten, die mit einem TC-Detektor sowie einer 6,4-mm-Glaskolonne ausge- 55 rüstet war und allgemein wie oben beschrieben betrieben wurde. Die IR-Spektren wurden mit einem «Perkin-Elmer»-Gerät PE 221 oder PE 281 bestimmt. Die massenspektrogra-phischen Daten (MS) wurden mit einem «Hitachi» RMU-6L-Gerät bestimmt. Die Kernresonanzdaten (NMR) wurden 60 mit einem «Varian» T-60-A oder «JEOL» MH-100 Gerät in DCC13 unter Verwendung von Me4Si als Bezugssubstanz bestimmt. Die Mikroanalyse wurde von Spang Microanalyti-cal Laboratory, Ann Arbor, Michigan, durchgeführt.

Die oben erwähnten speziellen Ausgangsverbindungen 65 wurden wegen ihrer leichten Zugänglichkeit gewählt, doch ist das erfindungsgemässe Verfahren keineswegs auf diese Verbindungen beschränkt.

A. Herstellung und Charakterisierung von 2,3-Epoxycaran

2,3-Caren (verunreinigt mit etwa 2% 3,4-Caren) wurde nach der Methode von Anderson und Veysoglu (J. Org.

Chem., 38,2267,1973) unter Verwendung von m-Chlorper-benzoesäure in einem Zweiphasensystem oxidiert, was eine praktisch quantitative Ausbeute an 2,3-Epoxycaran ergab. Die Einzelheiten der Versuche und die Charakterisierungskriterien sind wie folgt:

m-Chlorperbenzoesäure (1,28 g 6,3 mmol) wurde innerhalb von 90 min zu einer Mischung von 0,75 g (5,5 mmol) 2,3-Caren, 18 ml einer 0,5molaren Natriumbicarbonat-lösung und 60 ml CH2C12 gegeben, und zwar unter Rühren auf dem Eisbad. Das Eisbad wurde dann entfernt und die Mischung weitere 2 Std. gerührt. Die Lösung wurde mit gesättigter Natriumcarbonatlösung (2 x 20 ml), Wasser (1 x 20 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (1 x 20 ml) gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei das Epoxid der Formel (10) in einer Ausbeute von 0,8 g erhalten wurde. Die gaschromatographische Analyse zeigte, dass das Material zu über 95% rein war; es wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

IR (rein) 2940,1540, 1372 und 855 cm"1; NMR ppm 0,6 (breit, M, 1 H) und 1,0 (n, M, I H) (Cyclopropylprotonen), 1,07 (s, 6 H, CH3-C-CH3), 1,27 (s, 3 H, CHj-C-O), 1,67 (t, 2 H überlagert auf Br, M, 2 H, -CH2-CH2), 3,0 (d, 1 H, J = 2 Hz, H-C-O); MS m/e (relative Intensität) 152(7),

643227

8

134(73), 132(19), 120(20), 119(100), 117(34), 91(67), 79(15), 77(23).

Die Kernresonanzdaten des nach diesem Verfahren hergestellten 2,3-Epoxycarans stimmten gut mit den von Ar-buzov et al. (Izv. Akad., Nauk, SSSR, Ser. Khim., 2163, 1969) veröffentlichten Werten überein. Ein übliches Verfahren unter Verwendung von Monoperphthalsäure führte zu einer erheblichen Umlagerung in l-Methyl-4-(l-methylethi-nyî)-cyclohex-2-en-1 -ol der Formel (20) und dessen hydrati-siertem Derivat der Formel (30).

Beispiel

Umlagerung von 2,3-Epoxycaran mit ZnBr2

Die erfindungsgemässe Behandlung von 2,3-Epoxycaran mit der Lewis-Säure Zinkbromid in Toluol unter Rückfluss lieferte eine Produktlösung, welche die Verbindung MICO ausweislich der Dampfphasenchromatographie in einer Menge von etwa 40% der flüchtigen Produkte zusammen mit einer Anzahl anderer Terpenkohlenwasserstoffe enthielt. Die experimentelle Arbeitsweise ist wie folgt:

Etwa 20 mg ZnBr2 (Produktspezifikation nach Fisher, nichtgeschmolzenes Produkt) wurden zu 3 ml Toluol gegeben, das destilliert und über Molekularsieben aufbewahrt worden war. Die Mischung wurde unter kräftigem Rühren (zur Verteilung des festen Zinkbromides) in einer Anlage auf Rückfluss gebracht, die gut mit Stickstoff durchspült worden und mit einem Trockenrohr ausgerüstet war. Dann wurden sofort drei Viertel einer Mischung von 2,3-Epoxycaran (150 mg, 0,98 mmol) und 3 ml Toluol zugegeben. Nach 10 min wurde das restliche Viertel der Mischung innerhalb von 10 min zugegeben. 40 min nach der ersten Epoxidzugabe wurde die Reaktionsmischung abgekühlt, in 30 ml Äther aufgenommen, in der Folge mit Wasser (2 x 10 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (1 x 10 ml), gesättigter Kochsalzlösung (1 x 10 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch teilweise Lösungsmittelentfernung unter vermindertem Druck wurde ein öliger Rückstand erhalten, aus dem das 2-Methyl-4-isopropylcyclohex-3-en-l-on (MICO) durch präparative Dampfphasenchromatographie isoliert wurde.

IR (CCk) 2975, 1720,1360, 1200, 1180(d), 970 und 930 cm-1; UV (95% EtOH) X (max) 290 nm (Extinktionskoeffizient = 90,9); NMR (DCCI3) ppm 1,04 (d, 6 H, J = 7 Hz, CH3-C-CH3), 1,14 (d, 3 H, J = 7 Hz, CH3-C-), 2,3 (Quintett, 1 H, J = 7 Hz), 2,46 (n, M, 4 H) 2,88 (br, Q mit zusätzlich unterteiltem H-C-C=Ò), 5,37 (n, M, H-C=C); MS m/e (relative Intensität) 153(4), 152(42), 135(5), 100(65),

109(10), 96(11), 95(100), 81(30), 68(10), 67(25), 55(11). Analyseberechnetfür: C10Hi6O: C 78,89, H 10,59; gefunden: C 79,08; H 10,41.

Die IR-Analyse des Hauptproduktes der Reaktion zeigte 5 eine Spitze 1720 cm-1, die der Anwesenheit einer niehtkon-jugierten Carbonylgruppe zugeschrieben wurde. Das Produkt MICO zeigte einen kühlen erfrischenden Mentholgeruch mit einer schwachen Erdbeernote und war als Geruchskomponente von Riechstoffzubereitungen geeignet 10 Die Arbeitsweise dieses Beispiels wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung von Benzol anstelle von Toluol als Lösungsmittel und mit dem Ergebnis, dass die Ausbeute an MICO von etwa 40% der gesamtflüchtigen Anteile auf etwa 30% sank. Eine ähnliche Arbeitsweise wie in diesem Bei-15 spiel, jedoch unter Verwendung von annähernd 2 Gew.-% Zinntetrachlorid in Benzol anstelle von Zinkbromid in Toluol und Abkühlen der Reaktion auf etwa 5 °C auf einem Eisbad anstelle der Rückflussbehandlung führte zu einer Verminderung der Ausbeute an MICO auf etwa 20%. Das 20 aus diesen beiden zuletzt genannten Verfahren erhaltene MICO-Produkt wurde durch Vergleich mit der gemäss dem ersten Teil Beispiels hergestellten Verbindung charakterisiert.

Tabelle II zeigt die Reaktionsprodukte und Mengen bei Gewinnung durch Elution aus der Dampfphasenchromato-25 graphie für die drei oben beschriebenen Synthesewege.

Das 100-MHz-Kernresonanzspektrum des als MICO betrachteten Reaktionsproduktes stimmte mit den theoretischen Werten überein. Das Verbindungsspektrum zeigte ein scharfes 6-Proton-Dublett bei 1,04 (J = 7 Hz; CH3,1 und 2), 30 ein 3-Proton-Dublett bei 1,14 (J=7 Hz; CH3(3)), ein 1-Pro-ton-Quintett zentriert bei 2,3 (J = 7 Hz; Ha), ein schmales 4-Proton-Multiplett bei 2,46 (Hb), ein breites 1-Proton-Quar-tett mit zusätzlicher Aufspaltung bei 2,88 (J = 7 Hz; Hc) und ein 1-Proton-Dublett mit zusätzlicher Aufspaltung bei 5,37 35 (J=3 Hz; Hd). Proton Ha zeigte nur fünf Linien des theoretischen Septetts, wahrscheinlich wegen der sehr geringen Intensität der äusseren Septett-Linien und des niedrigen, bei Mikrozellenmethoden auftretenden S/N-Verhältnisses.

40

B.

Umwandlung von MICO in 2-Methyl-4-isopropyl-cyclohex-2-en-l -on Zur weiteren Charakterisierung der Verbindung wurde eine Umsetzung mit p-Toluolsulfonsäure als Versuch durchgeführt, das gemäss Huang et al. bekannte Keton (siehe Ta-45 belle I) zu erzeugen. Die experimentellen Einzelheiten dieser Umwandlungsreaktion sind weiter unten angegeben. Die Umlagerungsprodukte sind in Tabelle II zusammengestellt.

Tabellen

Umlagerungsprodukte von 2,3-Epoxycaran

Verbindung

Struktur bestimmt durch

Fläche Prozent (a) (b) (c) (d)

a-Terpinen

MS

0,1

0,4

Limonen

MS

1,9

0,4

1,1

ein p-Menthatrien, möglicherweise 1,4,8-p-Menthatrien

MS

0,2

0,4

<0,1

ß-Phellandren und ein p-Menthatrien

MS

0,6

0,4

<0,1

p-Cymol

IR & MS

17,0

24,2

Terpinolen

IR&MS

6,0

0,5

0,1

Aldehyd (wahrscheinlich Aldehyd der Formel 50)

MS

0,7

<0,1

p,a-Dimethylstyrol

IR,NMR 1 MS

7,7

22.7

<0,5

2-Methyl-4-isopropyl-cyclohex-3-en-1 -on (MICO)

(siehe Beispiel)

40,4

29,1

17,1

Prozentanteil der gesamten identifizierten flüchtigen Anteile

74,4

70,9

43,4

(a) - VP-C-Spitzenbereichsfläche als prozentualer Anteil der gesamten Spitzenfläche

(b) - ZnBr2 - Toluol bei Rückfluss

(c) - ZnBr2 - Benzol bei Rückfluss

(d) - = 2% SÌCI4. in Benzol, gekühlt auf Eisbad

Eine Mischung aus MICO (4,4 mg, 2,9 x 10~2 mmol), einer Spur p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und CHC13 (3 ml) wurde 30 min auf Rückfluss gehalten, in 30 ml Äther aufgenommen und wie oben im Zusammenhang mit der Zink-bromid-Umlagerung beschrieben aufgearbeitet. Dabei wurde ein öliger Rückstand erhalten. Ein Hauptprodukt (95% der gesamten flüchtigen Anteile) wurde durch Dampfphasenchromatographie isoliert und erwies sich ausweislich des Vergleiches der IR- und MS-Spektren von authentischen Proben als das gewünschte -2-en-Analogon.

643 227

UV (95% EtOH) X (max) = 227 nm; IR 2950, 1680 (C=0), 1355 und I375(d), 1125, 1103,1072(d). MS m/e (relative Häufigkeit) 153(9), 152(57), 137(9), 111(10), 110(100), 109(58), 97(23), 96(19), 95(73), 81(43).

Ohne Beschränkung auf eine bestimmte Theorie des Reaktionsmechanismus kann für die im Beispiel erläuterte Bildung des Hauptproduktes MICO (nach dem erfindungsge-mässen Verfahren der im Reaktionsschema VII dargestellte Mechanismus angenommen werden:

10

Die Öffnung des Epoxidringes nach einer Anti-Markov-nikov-Reaktion unter Beteiligung von Cyclopropyl könnte das Carboniumion (A) ergeben. Bei den früheren Untersuchungen von Bledsoe et al., Ohloff et al., und Arat et al. (siehe oben) könnte dieses Ion für die Bildung der beschriebenen 30 Produkte ohne Kohlenstoffumlagerung massgeblich sein. Es scheint jedoch, dass durch Anwendung konventioneller Lewis-Säuren (ZnBr2) eine grundlegende Umlagerung unter Beteiligung einer Hydrid- und einer Methylverschiebung (A -> B -»• MICO) abläuft. Die Stereochemie des Oxides 35 und der entstehenden Carboniumionen entspricht wahrscheinlich der Darstellung, da die Stereochemie des mit Persäure hergestellten Ausgangsoxides nach Arbuzov et al. (Izv.

(VII)

Akad. Nauk, SSSR, Ser. Khim., 2163,1969) derjenigen der trans-Verbindung der Formel (10) entspricht.

Das Methylketon der Formel (D), das sich aus dem Ion (B) durch Ringwanderung bilden könnte, wurde in der Reaktionsmischung nicht festgestellt. Von Settine et al. (J. Org. Chem. 29, 616,1964) wurde dagegen gefunden, dass eine Mischung aus eis- und trans-Limonenoxid (Formel 70) ohne Methylwanderung aber mit Ringkontraktion (Formeln 70, 80) eine Umlagerung erleidet. Modelle zeigen, dass diese Ergebnisse durch stereochemische Unterschiede erklärbar sind, da die axiale Methylgruppe ideal zur Migration (axial und parallel zu den p-Orbitalen der Doppelbindung) in den Zwischenverbindungen (A, B) liegt, welche zu MICO führt.

ZnBr

4

(VIII)

(D)

(70)

(80)

Beim Limonenoxid der Formel (70) sind sowohl die Methylgruppe als auch das Ringkohlenstoffatom stereochemisch gleichermassen zur Migration befähigt. Wenn die Übergangszustände den Grundzuständen ähnlich sind, wäre zu erwarten, dass die Gruppe mit der höheren Migrations-fahigkeit (das sekundäre ringständige C-Atom) eine Umlagerung erleidet.

Der Vergleich der hier genannten Analysewerte für MICO mit denen von Kraus und Zartner (siehe oben) zeigt verschiedene Unterschiede. Während die Kernresonanzdaten bei 100 MHz des hier beschriebenen MICO-Produktes sechs unterschiedliche Gruppen von Spitzen einschliesslich eines 6-Protonen-Dubletts (J = 7 Hz, CH3-C-CH3) und ein 3-Protonen-Dublett (J = 7 Hz, CH3-C) in sauberer Trennung wie theoretisch vorausgesagt aufweist, zeigt das von Kraus und Zartner beschriebene Kernresonanzspektrum bei 60 MHz ein 9-Protonen-Dublett (J = 6 Hz, CCH3 und

CH3-C-CH3). Während ferner das IR-Spektrum des hier beschriebenen MICO-Produktes zwischen 1470 und 1720 cm-1 keine grössere Spitze zeigt, berichten Kraus und Zartner eine 55 IR-Spitze bei 1645 cm-1, welche von diesen Autoren der ethylenischen Unsättigung und einer gesättigten Carbonyl-gruppe bei 1750 cm"1 zugeschrieben wurde. Offenbar bestehen auch Unterschiede zwischen den Kernresonanzdaten in der Publikation von Kraus und Zartner und den Kernresonanzdaten, welche in der Dissertation von Zartner berichtet sind (auf welcher Dissertation die Publikation beruhen dürfte). In der Dissertation wurde die Kernresonanzanalyse in Kohlenstoffdisulfid durchgeführt und lieferte folgende Werte: 1-Wasserstoff-Multiplett bei t = 4,2-4,42 (H an C-3) und ein 15-Wasserstoff-Multiplett bei t = 7,58-9,2 (CH3 an C-2, C-7, H an C-2), H an C-5, H an C-6 und H an C-7.

60

65

643 227

Abgesehen von den Unterschieden der Geräte, Lösungsmittel und möglicherweise der Analyseverfahren kann hier keine zufriedenstellende Erklärung gegeben werden für die Unterschiede der von Kraus und Zartner für MICO berichteten charakterisierenden Daten und den hier angegebenen Daten, insbesondere im Lichte der erfolgreichen und bestätigenden Umwandlung von MICO in die bekannte Verbindung 2-Methyl-4-isopropylcyclohex-2-en-lron, wie oben in Abschnitt (B) beschrieben.

Das Verfahren zur Herstellung des Ketonproduktes kann innerhalb eines breiten Temperaturbereiches und mit unterschiedlichen Reaktionslösungsmitteln durchgeführt werden. Bei der oben beschriebenen Arbeitsweise mit Toluol unter Rückfluss (annähernd 110 °C) konnte eine Ausbeute von etwa 40% (der flüchtigen Anteile) erreicht werden. Bei Versuchen mit Zinkbromid in Toluol unter Rückfluss bei sonst sehr ähnlichen Bedingungen wurden niedrigere Ausbeuten, zum Beispiel von etwa 20%, erhalten. Mit Benzol unter Rückfluss (annähernd 80 °C) betrug die maximale Ausbeute etwa 30%; bei Durchführung der Umsetzung in Benzol mit Zinntetrachlorid bei 5 °C lag die Ausbeute wieder bei etwa 20%.

Es versteht sich, dass die Reaktionsfähigkeiten der speziell verwendeten Lewis-Säuren sowohl von der ihnen innewohnenden Affinität zur Elektronenpaaraufnahme, d.h. ihrem «harten» oder «weichen» Charakter, als auch von der spezifischen Wechselwirkung bedingt sind, die für eine Synthese erforderlich ist; d.h. einschliesslich einer Berücksichtigung der «Härte» oder «Weichheit» der Lewis-Säure.

Auch die physikalische Form der Lewis-Säure in einer speziellen Umsetzung beeinflusst ihre Wirksamkeit und die Wahl von physikalischen Parametern, wie Zeit, Temperatur und Polarität des Lösungsmittels in der speziellen Reaktion. Aus diesen Gründen können die besonders reaktionsfähigen Lewis-Säuren bei niedrigeren Temperaturen in Lösungsmitteln verwendet werden, die sich als Reaktionsmedien bei solchen Temperaturen eignen. Bortrifluorid wird beispielsweise häufig in einem Reaktionsmedium verwendet, das Diethyl-äther enthält. Aus ähnlichen Gründen ist die Reaktionsfähigkeit des flüssigen Zinntetrachlorides ausreichend grösser, als die des verteilten festen Zinkbromides, so dass es nicht überrascht, dass das erstere für die vorliegende Umlagerung bei Temperaturen von annähernd 5 °C verwendet wird, während das letztere am wirksamsten bei höheren Temperaturen eingesetzt wird. Es versteht sich, dass die Wahl der Lewis-Säure, die Reaktionsdauer und Reaktionstemperatur sowie das Lösungsmittel miteinander in Beziehung stehende Variablen sind, die nach an sich bekannten Prinzipien gewählt werden können. Dementsprechend kann die Reaktionstemperatur in breiten Grenzen von etwa Null bis 130 °C oder sogar ausserhalb dieses Bereiches gewählt werden, ein Bereich von etwa 80 bis 110 °C wird für Zinkbromid zur Maximierung der Ausbeute an Ketonprodukt bevorzugt. Obwohl Benzol oder Toluol als Lösungsmittel für das Verfahren bevorzugt werden, können auch andere organische Lösungsmittel, welche gegen die Produkte und Reaktionskomponenten inert sind, verwendet werden. Inerte Lösungsmittel, wie Diethyläther und Alkane mit 5-8 C-Atomen, sind weitere bevorzugte Lösungsmittel.

Ausser den im Beispiel verwendeten Lewis-Säuren Zinkbromid und Zinn(IV)-chlorid sind auch andere Lewis-Säuren, wie Aluminiumchlorid, Bortrifluorid usw., zur Katalysierung der Umsetzung geeignet. Die oben genannten und weitere übliche Lewis-Säuren können die Umlagerung von 2,3-Epoxycaran in das Ketonprodukt katalysieren, wobei ZnBr2 oder SnCl4 bevorzugt werden.

Verschiedene Positionen des im Abschnitt (A) bzw. im Beispiel verwendeten 2,3-Carens bzw. des 2,3-Epoxycarans können substituiert bzw. alkyliert sein, ohne dass dies das grundlegende Reaktionsverhalten beeinträchtigt, welches für das Verfahren charakteristisch ist. Besonders unkritisch sind die Wasserstoffe an den Kohlenstoffen in den Positionen 5 und 6 des Caren-Gerüstes. Keiner der vier Substituenten an den 5- und 6-Kohlenstoffatomen verändert den vorgeschlagenen Mechanismus und liegt relativ entfernt von den Reaktionsstellen. Als Substituenten kommen Niederalkyl-gruppen von Methyl bis t-Butyl sowie Phenyl, Cyclohexyl oder ein in 5,6-Stellung ankondensierter sechsgliedriger Ring (nur einer wegen der dadurch bedingten Belastung der Bindung) in allen oder einigen Kombinationen der vier verfügbaren Positionen an den Kohlenstoffen 5 und 6 in Frage, ohne dass dadurch das als Übergangsstufe vorgeschlagene Carboniumion beeinträchtigt wird. In ähnlicher Weise ist anzunehmen, dass der Ersatz der Methylgruppe in C-l durch eine Ethyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe keine negative Wirkung auf die Migration dieses Substituenten während der Umsetzung an C-2 zur Folge hat. Tatsächlich kann ein derartiger Ersatz die Migration wegen der grösseren Migrationsneigung dieser Substituenten im aktivierten Komplex der Formel (B) verstärken. Schliesslich liegen die beiden Methylgruppen, welche an der Cyclopropylgruppe des 2,3-Caren-Gerüstes hängen, relativ entfernt und isoliert von den Punkten, an welchen sowohl der Angriff der Lewis-Säure auf ein Epoxid erfolgt als auch die Methylmigration stattfindet, so dass der Ersatz von Methyl durch Ethyl-, n-Propyl-oder Isopropyl möglich ist. Dementsprechend kann anstelle des am leichtesten zugänglichen 2,3-Carens als Ausgangsmaterial für die Herstellung der Verbindung (2) jede analoge Verbindung der Formel (3)

R

in welcher R5, R5', R6 und R6' Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Phenyl, Cyclohexyl oder einen in 5,6-Stellung ankondensierten sechs-gliedrigen Ring bedeuten und R\ R2 und R3 Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl darstellen, verwendet werden und über die Verbindungen (2) entsprechende Verbindungen (1) mit Eigenschaften ergeben, die für Duftmittel geeignet sind.

10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

s

Claims

643227
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung folgende Schritte umfasst:

a) Auflösen der Epoxyverbindung (2) in einem ersten Teil des Lösungsmittels zur Bildung einer ersten Reaktionsmischung,

b) Vermischen der Lewis-Säure mit einem zweiten Teil des Lösungsmittels zur Bildung einer zweiten Reaktionsmischung und c) Vereinigen der ersten mit der zweiten Reaktionsmischung zur Bildung einer Gesamtreaktionsmischung.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Cyclohex-3-en-l-on-Verbindungen der Formel (1)

in welcher R\ R2 und R3 gleich oder verschieden und Methyl*, Ethyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppen sind und R5, R5', R6 und R6' gleich oder verschieden und Wasserstoffato-me, Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobu-tyl-, t-Butyl-, Phenyl- der Cyclohexylgruppen oder Teile eines in 5,6-Stellung ankondensierten sechsgliedrigen Ringes bedeuten, gekennzeichnet durch Behandlung entsprechender Epoxyverbindungen der Formel (2)

in organischem Lösungsmittel mit einer Lewis-Säure.
3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

643 227

3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die entstandene Cyclohex-3-en-I-on-Ver-bindung (1) gereinigt wird.

4. Verfahren nach einem der Patentansprüche 2-3, dadurch gekennzeichnet, dass die Epoxyverbindung (2) in der ersten Reaktionsmischung in einer Konzentration von 1-20 Gew.-% gelöst ist und die Lewis-Säure in einer solchen Menge verwendet wird, dass die Epoxyverbindung (2) in der Gesamtreaktionsmischung in 20- bis lOOfachem Überschuss vorliegt.

5. Verfahren nach einem der Patentansprüche 2-4, dadurch gekennzeichnet, dass das Vereinigen der beiden Reaktionsmischungen dadurch erfolgt, dass die erste Reaktionsmischung in die zweite Reaktionsmischung eingemischt wird.

6. Verfahren nach einem der Patentansprüche 3-5, dadurch gekennzeichnet, dass die Reinigung folgende Schritte umfasst:

a) Waschen der Reaktionsmischung mit einer Reihe von wässrigen Lösungen zur Entfernung von wasserlöslichen Komponenten der Reaktionsmischung und b) Abtrennen der Cyclohex-3-en-l-on-Verbindung (1) aus der gewaschenen Reaktionsmischung.

7. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Abtrennung folgende weitere Schritte umfasst:

c) Trocknen der gewaschenen Reaktionsmischung, s d) thermische Entfernung eines Teiles des Lösungsmittels zur Bildung einer Produktmischung und e) Fraktionieren der Produktmischung zur Isolierung der Cyclohex-3-en-l-on-Verbindung (1).

8. Verfahren nach Patentanspruch 7, dadurch gekenn-lo zeichnet, dass die Produktmischung zur Fraktionierung in eine Dampfphasen-Chromatographie-Anlage eingespritzt und die Cyclohex-3-en-l-on-Verbindung (1) in eluierter Form aus der Anlage gewonnen wird.

9. Verfahren nach einem der Patentansprüche 6-8, da-15 durch gekennzeichnet, dass die Reaktionsmischung zur

Waschbehandlung in der Folge mit zwei Volumina Wasser, einem Volumen gesättigter Natriumbicarbonatlösung und einem Volumen gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen wird, wobei die Volumina so berechnet sind, dass 20 sie nicht grösser als das Volumen der Reaktionsmischung sind.

10. Verfahren nach einem der Patentansprüche 6-9, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionsmischung vor dem

25 Waschen zusätzlich in einem 3- bis lOfachen Volumenüber-schuss eines leicht entfernbaren, verträglichen organischen Lösungsmittels aufgenommen wird.

11. Verfahren nach einem der Patentansprüche 6-10, dadurch gekennzeichnet, dass die gewaschene Reaktionsmi-

30 schung zur Trocknung mit wasserfreiem Natriumsulfat in einer Menge und während einer Zeitspanne behandelt wird, die zur Trocknung der gewaschenen Reaktionsmischung ausreicht.

35 12. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von Cyclohex-3-en-l-on der Formel (1)

in welcher R1, R2 und R3 Methyl- und/oder Ethylgruppen sind und R5, R5', R6 und R6' gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Methyl- oder Ethylgruppen darstel-40 len,

gekennzeichnet durch a) Lösen einer ausreichenden Menge der entsprechenden Epoxyverbindung der Formel (2)

in einem ersten organischen Lösungsmittel zur Bildung 45 einer ersten Reaktionsmischung, welche die Epoxyverbindung (2) in einer Konzentration von 1-20 Gew.-% enthält,

b) Vermischen einer ausreichenden Menge der Lewis-Säure in dem ersten organischen Lösungsmittel zur Bildung ei-

50 ner zweiten Reaktionsmischung, welche die Lewis-Säure in einer molaren Konzentration von 1-20% deijenigen der Epoxyverbindung in der ersten Reaktionsmischung enthält,

c) Zugeben der ersten Reaktionsmischung zur zweiten Re-55 aktionsmischung zur Bildung einer Gesamtreaktionsmischung,

d) Reagierenlassen der Epoxyverbindung und der Lewis-Säure in der Gesamtreaktionsmischung zur Bildung des Cyclohex-3-en-l-ons,

60 e) Aufnehmen der umgesetzten Reaktionsmischung in einem 3- bis lOfachen Überschuss eines leicht entfernbaren, verträglichen zweiten organischen Lösungsmittels,

f) Waschen der verdünnten Reaktionsmischung mit Wasser oder einer wässrigen Lösung zur Entfernung der wasser-

65 löslichen Komponenten,

g) Trocknen der gewaschenen Reaktionsmischung und h) Abtrennen des Cyclohex-3-en-l-ons von den anderen Komponenten der Reaktionsmischung.

13. Verfahren nach Patentanspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Waschen dadurch erfolgt, dass die Reaktionsmischung in der Folge mit zwei Volumina Wasser, einem Volumen gesättigter Natriumbicarbonatlösung und einem Volumen gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen wird, wobei die Volumina so berechnet sind, dass sie nicht grösser als das Volumen der Reaktionsmischung sind.

14. Verfahren nach Patentanspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Abtrennen folgende Schritte umfasst: Ab-destillieren eines Teiles des ersten und des zweiten Lösungsmittels von der Reaktionsmischung zur Erzeugung einer konzentrierten Produktmischung und chromatographisches Fraktionieren der konzentrierten Produktmischung zur Gewinnung von gereinigtem Cyclohex-3-en-l-on.

15. Verfahren nach Patentanspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass als Lewis-Säure Aluminiumtrichlorid, Bortrifluorid, Zinn(IV)-tetrachlorid, Zinkchlorid oder Zinkbromid verwendet wird.

16. Verfahren nach Patentanspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass als erstes organisches Lösungsmittel ein trok-kenes inertes Lösungsmittel verwendet wird.

17. Verfahren nach Patentanspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass als trockenes intertes Lösungsmittel Diethyl-äther, Alkan mit 5-8 C-Atomen, Benzol oder Toluol verwendet wird.

18. Verfahren nach Patentanspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass als Lewis-Säure Zinkbromid verwendet und die Reaktionsmischung unmittelbar nach Zugabe der ersten Reaktionsmischung zur zweiten Reaktionsmischung bei einer Temperatur von 80-110 °C gehalten wird.

19. Verfahren nach Patentanspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Reaktionsmischung auf eine Temperatur von 80-110 °C erwärmt und zur Verteilung des Zinkbromides kräftig gerührt wird, und wobei die Zugabe der ersten Reaktionslösung ausreichend langsam erfolgt, um die durch die Zugabe ausgelöste Temperaturveränderung möglichst gering zu halten.

20. Verfahren nach Patentanspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass als Lewis-Säure Zinn(IV)-chlorid verwendet wird, das erste Lösungsmittel Benzol ist und die Temperatur der Reaktionsmischung nicht höher als 5 °C liegt.

21. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 2-Methyl-4-isopropyl-cyclohex-3-en-l-on als Verbindung der Formel (1), gekennzeichnet durch a) Verwendung von 2,3-Epoxycaran als Verbindung der Formel (2),

b) Lösen des 2,3-Epoxycarans in einer ausreichenden Menge eines trockenen inerten ersten Lösungsmittels zur Bildung einer ersten Reaktionsmischung, die das 2,3-Epoxycaran in einer Konzentration von 1-20 Gew.-% enthält,

c) Mischen einer ausreichenden Menge der Lewis-Säure mit dem trockenen inerten ersten Lösungsmittel zur Bildung einer zweiten Reaktionsmischung, welche die Lewis-Säure in einer molaren Konzentration von 1-20% derjenigen des 2,3-Epoxycarans in der ersten Reaktionsmischung enthält,

d) Vereinigen der ersten Reaktionsmischung mit der zweiten Reaktionsmischung zur Bildung einer Gesamtreaktionsmischung,

e) Aufeinandereinwirkenlassen des 2,3-Epoxycarans und der Lewis-Säure in der Reaktionsmischung während einer zur Bildung von 2-Methyl-4-isopropyl-cyclohex-3-en-l-on als Produkt ausreichenden Zeitspanne,

f) Aufnehmen der das Produkt enthaltenden Reaktionsmischung in einem 3- bis lOfachen Überschuss eines zweiten inerten Lösungsmittels,

643 227

g) Extrahieren von wasserlöslichen Komponenten aus der

Reaktionsmischung durch Waschen mit einer wässrigen

Lösung,

h) Trocknen der gewaschenen Reaktionsmischung und i) Abtrennen des 2-Methyl-4-isopropyl-cyclohex-3-en-1 -

ons von anderen Komponenten der Reaktionsmischung.

22. Verfahren nach Patentanspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass als Lewis-Säure Aluminiumtrichlorid, Bortrifluorid, Zinntetrachlorid oder Zinkbromid verwendet wird.

23. Verfahren nach Patentanspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass als erstes und als zweites inertes Lösungsmittel Toluol, Benzol, Diethyläther oder ein Alkan mit 5-8 C-Ato-men verwendet wird.

24. Verfahren nach Patentanspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass als erstes Lösungsmittel Toluol und als Lewis-Säure Zinkbromid verwendet wird.

25. Verfahren nach Patentanspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass als erstes Lösungsmittel Benzol und als Lewis-Säure Zinkbromid verwendet wird.

26. Verfahren nach Patentanspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass als erstes Lösungsmittel Benzol und als Lewis-Säure Zinntetrachlorid verwendet wird.

27. Verfahren nach Patentanspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Reaktionsmischung vor der Zugabe auf Rückflusstemperatur erwärmt wird.

28. Verfahren nach Patentanspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass die Zugabe durch Zumischen der ersten Reaktionsmischung zur zweiten Reaktionsmischung derart erfolgt, dass die Temperatur der zweiten Lösung annähernd auf Rückflusstemperatur bleibt.

29. Verfahren nach Patentanspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Reaktionsmischung vor der Zugabe auf Rückflusstemperatur erwärmt wird und die Zugabe durch Zumischen der ersten Reaktionsmischung zur zweiten Reaktionsmischung in einem solchen Masse erfolgt, dass die Temperatur der Reaktionsmischung nahe der Rückflusstemperatur bleibt.

30. Verfahren nach Patentanspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass eine der Reaktionsmischungen auf eine Temperatur von nicht über 10 °C gekühlt wird und die Zugabe durch Vermischen der anderen Reaktionsmischung mit der gekühlten Reaktionsmischung in solchem Masse erfolgt,

dass die Temperatur der Reaktionsmischung bei einem Wert von nicht über 10 °C gehalten wird.

31. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 2-Methyl-4-isopropylcyclohex-3-en-l-on als Verbindung der Formel (1) aus 2,3-Epoxycaran als Verbindung der Formel (2), dadurch gekennzeichnet, dass das 2,3-Epoxycaran mit Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Zinntetrachlorid oder Zinkbromid als Lewis-Säure in trockenem inertem Lösungsmittel während einer zur Bildung des 2-Methyl-4-isopropyl-cycIohex-3-en-l-ons ausreichenden Zeitspanne behandelt wird.

32. Verfahren nach Patentanspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass als Lewis-Säure Zinkbromid oder Zinntetrachlorid verwendet wird.

33. Verfahren nach Patentanspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Benzol oder Toluol verwendet wird.

34. Verfahren zur Herstellung einer Ausgangsverbindung der Formel (2) für das Verfahren gemäss Patentanspruch 1, bei welchem 2,3-Epoxycaran als Ausgangsverbindung dient, dadurch gekennzeichnet, dass das 2,3-Epoxycaran durch Epoxidieren von 2,3-Caren gebildet wird.

35. Verfahren nach Patentanspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass das Epoxidieren folgende Schritte umfasst:

a) Behandlung von 2,3-Caren mit einem Überschuss an m-

Chlorperbenzoesäure bei einer Temperatur von nicht
4

über 10 °C während 1-2 Std. zur Bildung einer Epoxi-dierlösung,

b) Erhöhen der Temperatur der Epoxidierlösung während 1-2 Std. auf Raumtemperatur,

c) Entfernen der wasserlöslichen Komponenten aus der Epoxidierlösung und d) Konzentrieren der getrockneten Epoxidierlösung zur Gewinnung von 2,3-Epoxycaran.