CH643238A5 - Aminoalkylbenzene derivatives having a selective action on histamine receptors - Google Patents

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CH643238A5
CH643238A5 CH531578A CH531578A CH643238A5 CH 643238 A5 CH643238 A5 CH 643238A5 CH 531578 A CH531578 A CH 531578A CH 531578 A CH531578 A CH 531578A CH 643238 A5 CH643238 A5 CH 643238A5
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lower alkyl
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nitro
methyl
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CH531578A
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Barry John Price
Watson Clitherow
John Bradshaw
Michael Martin-Smith
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Allen & Hanburys Ltd
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Description

Die Erfindung betrifft neue Aminoalkylbenzolderivate mit selektiver Wirkung auf Histaminrezeptoren. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten.
Es wurde gefunden, dass bestimmte neue Aminoalkylbenzolderivate selektive H:-Antagonisten sind und dass sie die Sekretion der Magensäure, wenn diese durch Histamin-H2-Rezeptoren stimuliert wird, hemmen (Ash und Schild- Brit. J. Pharmacol. Chemother. 1966,27,427). Ihre Fähigkeit, die Sekretion von Magensaft zu verhindern, wenn diese durch Histamin-H;-Rezeptoren stimuliert wird, kann beim durchströmten Rattenmagen gezeigt werden, wobei die Methode von Ghosh und Schild - Brit. J. Pharmacol., 1958,13,54 -verwendet wird, die in der nachstehend beschriebenen Weise modifiziert worden ist. Die Fähigkeit dieser Verbindungen 30 kann auch bei sich bei Bewusstsein befindenden Hunden gezeigt werden, die mit Heidenhain-Taschen versehen sind, wobei die gleiche Methode verwendet wird, wie sie von Black et al. in «Nature» 1972,236,385, beschrieben wird. Die erfin-dungsgemässen Verbindungen modifizieren durch Histamin ss induzierte Kontraktionen von isolierter gastrointestinaler glatter Muskulatur nicht.
Verbindungen mit einer histamin-H2-blockierenden Aktivität können zur Behandlung von Zuständen verwendet werden, wo eine Hypersekretion von Magensäure auftritt, « beispielsweise bei Magen- und Darmgeschwüren, sowie zur Behandlung von allergischen Zuständen, für die Histamin ein bekannter Verursacher ist. Sie können entweder allein oder in Kombination mit anderen Bestandteilen zur Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen, wie 45 Urticaria, verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind Aminoalkylbenzolderivate der allgemeinen Formel:
R
NAlk
R,
(CH2)nX(CH2)mNIICNHR3
(X)
in der Ri und R2, die gleich oder verschieden sein können, für Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen heterocycli-Wasserstoff oder Niedrigalkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder sehen Ring bilden, der die Heterofunktionen -O- und Niedrigalkenylgruppen oder Niedrigalkylgruppen, die durch 60 ein Sauerstoffatom oder ein Gruppe _jSf_
R4
-N-,
I
65
enthalten kann, R3 für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigal-n der R4 die Bedeutung Wasserstoff oder Niedrigalkyl hat, kenyl oder Alkoxyalkyl steht, X für -O-, -S- oder -CH2-mterbrochen ist, stehen oder Ri und R2 zusammen mit dem oder
643238
4
-N-,
I
Rs worin Rs, die Bedeutung Wasserstoff oder Niedrigalkyl hat, steht, Y für =S, =0, =NRó oder =CHR? steht, wobei Rr> die Bedeutung Wasserstoff, Nitro, Cyano, Niedrigalkyl, Aryl, Arylsulfonyl oder Niedrigalkylsulfonyl hat, R? für Nitro, Niedrigalkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht, m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, n den Wert 0,1 oder 2 hat und Alk für eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, sowie die physiologisch annehmbaren Salze und Hydrate davon, bei denen die Substituenten, die an den Benzolring angefügt sind, zueinander in ortho-, meta- oder para-Stellung stehen.
Die hierin im Zusammenhang mit « Alkyl» verwendete Bezeichnung «Niedrig» soll bedeuten, dass die Gruppe eine kleine Anzahl von Kohlenstoffatomen, vorzugsweise l bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, hat. Im Zusammenhang mit « Alkenyl» bedeutet diese Bezeichnung, dass die Gruppe vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt. Die Bezeichnung «Aryl» bedeutet vorzugsweise Phenyl oder substituiertes Phenyl, wie z. B. Phenyl, das mit einer oder mehreren Alkyl-, Allcoxy- oder Halogengruppen substituiert ist.
Die Verbindungen der Formel I können einen Tautome-rismus zeigen und die Formel soll alle Tautomeren umfassen. Wenn Alk für eine verzweigtkettige Alkylengruppe steht, dann können optische Isomere vorliegen. Die Formel soll in diesem Fall alle Diastereoisomeren und optischen Enantio-meren umfassen.
Die bevorzugten Verbindungen sind solche, bei denen Ri und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Niedrigalkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen 5- oder 6-giiedrigen heterocy-clischen Ring bilden, Alk für eine geradkettige Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, n den Wert 0 oder 1 hat, Yfür=S, =0, =CHNCh oder =NRf. steht, wobei Re die Bedeutung Wasserstoff, Nitro, Cyano oder Alkylsulfonyl hat, R3 für Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxyalkyl steht und m und X die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Besonders bevorzugt werden die Verbindungen, bei denen die Seitenketten sich in meta-Stellung zueinander befinden. Bei einer bervorzugten Klasse von Verbindungen stehen die Substituenten Ri und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl oder diese bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinring, Alk steht für eine Methylengruppe, n hat den Wert 0, Y steht für =CHN02 oder =NR6, wobei R(> die Bedeutung Nitro, Cyano oder Methyl-sulfonyl hat, R3 steht für Wasserstoff oder Methyl, m hat den Wert 3 und X steht für Sauerstoff.
Besonders bevorzugte Einzelverbindungen sind die folgenden Verbindungen:
N-Methyl-N'-[3-[3-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenoxy]-propyl]-2-nitro-1,1 -äthendiamin N-Methyl-N'-[3-[3-(l-pyrrolidinylmethyl)-phenoxy]-
propyl]-2-nitro-1,1 -äthendiamin
Weitere bevorzugte Verbindungen sind:
5 N-Methyl-N'-[3-[3-(N-methylaminomethyl)-phenoxy]-propyl]-2-nitro-1 -, 1 -äthendiamin
N-Methyl-N'-[2-[[3-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenyl]-methy Ithio]-äthyl]-2-nitro-1,1 -äthendiamin N-Methyl-N'-[2-[[3- (N-methylaminomethyl)-phenyl]-me-10 thylthio]-äthyl]-2-nitro-1,1 -äthendiamin
N-Nitro-N'-[3-[3-(N,N-dimethylaminomethyI)-phenoxy]-propyl]-guanidin
N-Cyano-N'-methyl-N"-[3-[3-(N,N-dimethyiamino-methyl)-phenoxy]-propyl]-guanidin is N-Methyl-N'-[3-[3-(N,N-dimethylaminoäthyl)-phenoxy]-propyl]-2-nitro-1,1 -äthendiamin
N-Methansulfonyl-N'-methyl-N"-[3-[3-(N,N-dimethyl-aminomethyl)-phenoxy]-propyl]-guanidin.
20 Die Verbindungen der Formel I bilden mit anorganischen und organischen Säuren physiologisch annehmbare Salze, Besonders gut gegeignete Salze sind z. B. Hydrochloride, Hydrobromide und Sulfate sowie die Acetate, Maleate und Fumarate. Die Verbindungen können auch Hydrate bilden. 25 Die erfindungsgemässen Verbindungen können oral, topisch oder parenteral oder in Form von Suppositorien verabreicht werden. Der bevorzugte Verabreichungsweg ist die orale Route. Die Verbindungen können in Form einer Base oder eines physiologisch annehmbaren Salzes verwendet 30 werden. Im allgemeinen werden sie zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel in Form einer pharmazeutischen Zubereitung verwendet.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in Kombi-35 nation mit anderen Wirkstoffen, z. B. herkömmlichen Antihistaminika, verwendet werden, wenn dies erforderlich ist. Für die orale Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung sehr zweckmässig in Form von Kapseln oder Tabletten, die auch Tabletten mit verzögerter Freigabe sein 4o können, vorliegen. Die Zusammensetzung kann auch die Form von Dragees einnehmen oder sie kann in Sirupform vorliegen. Geeignete topische Zubereitungen sind z. B. Salben, Lotionen, Cremes, Pulver und Sprays.
Eine geeignete Tagesdosis für die orale Verabreichung liegt 45 in der Gegend von 10 mg bis 2 g pro Tag in Form von Dosiseinheiten mit 2 mg bis 200 mg pro Dosiseinheit.
Die parenterale Verabreichung kann durch Injektionen in Intervallen oder als kontinuierliche Infusion erfolgen. Injektionslösungen können I bis 100 mg/ml Wirkstoff enthalten. 50 Für die topische Anwendung kann ein Spray, eine Salbe, eine Creme oder eine Lotion verwendet werden. Die Zusammensetzungen können eine wirksame Menge des Wirkstoffs, z. B. etwa V/2 bis 2 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, enthalten.
55 Die obigen Zusammensetzungen können für die Humanoder Veterinärmedizin geeignet sein.
Die Verbindungen der Formel I können in der Weise hergestellt werden, dass man ein primäres Amin der Formel:
R,
L\
NAlk
(CH2)nX(CH„)mNH
2 'm 2
(II)
5
643238
(worin Ri, R2, Alk, n, X und m die oben angegebenen Bedeutungen haben) mit einer Verbindung umsetzt, die dazu imstande ist, die Gruppe
5
einzuführen, wobei R3 und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, wobei man die Verbindung der Formel I als Base oder in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes 10 oder als Hydrat davon isoliert.
Verbindungen, die dazu imstande sind, die Gruppe -CNHR3 einzuführen, sind Isocyanate R3NCO, Isothio-
II
Y 15
cyanate R3NCS oder Verbindungen der Formel:
führt werden, dass man die Reaktionsteilnehmer bei erhöhter Temperatur, z. B. 100 bis 120°C, zusammenschmilzt. Wenn Q für =NRf> steht, dann kann die Reaktion zwischen dem Amin II und einer Verbindung III auch in einem Lösungsmittel, z. B. Acetonitril oder Äthanol, bei erhöhten Temperaturen durchgeführt werden. Wenn Q für =CHR7 steht, dann können das Amin II und die Verbindung III in wässriger Lösung bei Raumtemperatur gerührt werden.
Wenn R3 für Wasserstoff steht, dann können Alkalimetall-cyanate und -thiocyanate verwendet werden, wobei man die Reaktion bei erhöhter Temperatur vornimmt. Alternativ können organische Isocyanate und Isothiocyanate verwendet werden, wie z. B. Äthylcarbonisothiocyanatidat, gefolgt von einer basischen Hydrolyse. Bei einem anderen bevorzugten Alternativverfahren wird ein Amin der Formel II mit einer Verbindung der Formel:
-NHR3
"C'
(III)
-c-
(IV)
20
worin Q für eine Gruppe =NRf, oder =CHR? steht und P für eine verlassende Gruppe, wiez. B. Halogen, Thiomethyl, 3,5-Dimethylpyrazolyl oder Alkoxy, jedoch vorzugsweise Thiomethyl, steht. Die Reaktion mit dem Isocyanat oder Isothiocyanat kann in der Weise durchgeführt werden, dass man das Amin II und das Isocyanat in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, stehen lässt. Die Reaktion des Amins II mit einer Verbindung der Formel III kann in der Weise durchge-
R
Rr
NAlk
30
umgesetzt, worin P und Q die obigen Bedeutungen haben und P' die gleiche Bedeutung wie P haben kasnn oder, wenn Q für =CHNCh steht, eine Gruppe
-S-A
II
O
sein kann, wobei A für eine Niedrigalkylgruppe, z.B. Methyl, steht.
Die resultierende Verbindung der Formel:
(V)
(CH2)nX(CH2)mNHC-P
Q
kann sodann mit einem Amin R3NH2 zu der Verbindung der Formel 1, wobei Y =NRf.bzw. =CHR?, umgesetzt werden, wobei man die Verbindung der Formel I als Base oder in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes oder als Hydrat davon isoliert. Beide Reaktionsstufen können in einem Lösungsmittel, z.B. Äthanol oder Acetonitril, bei Temperaturen von Umgebungstemperatur bis Rückflusstemperatur vorgenommen werden.
Weitere Herstellungsverfahren der erfindungsgemässen Verbindungen wurden hiernach beschrieben.
Verbindungen gemäss der Erfindung, bei denen n den Wert 1 hat, X für Schwefel steht und die anderen Gruppen die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit der Ausnahme, dass, wenn beide Substituenten Ri und R2 Wasserstoff sind, Y eine andere Bedeutung als =CHR? hat, können ebenfalls aus Verbindungen der Formeln VI oder VII unter Verwendung eines Thiols der Formel VIII hergestellt werden.
R
(VI)
45
\
/
NAlk
Rr
50
CHgOH
HS(CH2)mNHCNHR3
(VII)
(VIII)
55
In der obigen Formel VI steht L für eine verlassende Gruppe, z.B. Halogen, wie Brom, oder eine Acyloxy-, z.B. Acetoxygruppe. Wenn Verbindungen hergestellt werden sollen, bei denen Ri und R2 für Wasserstoff stehen, dann wird 60 die Aminogruppe NR1R2 in Verbindungen der Formeln VI und VII geschützt, beispielsweise im Fall eines primären Amins mit einer Phthalimidogruppe. In diesem Falle kann die Schutzgruppe in einer geeigneten Stufe bei der Reaktion unter Verwendung eines primären Amins oder eines Hydra-65 zins, z.B. von Methylamin oder Hydrazinhydrat, entfernt werden.
Die Reaktion zwischen einem Thiol VIII und einer Verbindung der Formel VI wird vorzugsweise in Gegenwart einer
643 238
6
starken Base, z.B. Natriumhydrid, bei Raumtemperatur in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, vorgenommen. Die Reaktion zwischen einem Thiol VIII und einer Verbindung der Formel VII wird vorzugsweise bei 0°C in einer Mineralsäure, z.B. konzentrierter Salzsäure, durchgeführt. Die Ausgangsmaterialien der Formel VI können aus Alkoholen der Formel VII durch herkömmliche Massnahmen hergestellt werden.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss der Erfindung, bei denen Y für Schwefel steht und Ri und Rj eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, sieht die Behandlung des Amins II mit Schwefelkohlenstoff und s die anschliessende Umsetzung mit einem Chloroformiatester, z.B. Äthylchloroformiat, zu einem Isothiocyanat der Formel:
NAlk
(CH2)nX(CH2)BKCS
(IX)
vor. Wenn die resultierende Verbindung der Formel IX mit einem Amin R3NH2, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, umgesetzt wird, dann ist das Produkt eine Verbindung der Formel I, bei der Y für Schwefel steht und Ri und Rj eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben.
Verbindungen der Formel I, bei denen Y für eine Gruppe =NCN steht, können aus Verbindungen der Formel I, bei denen Y die Bedeutung Schwefel hat, in der Weise hergestellt werden, dass man letztere Verbindungen mit einem Schwer-metallcyanamid, wie demjenigen von Silber, Blei, Cadmium oder Quecksilber, vorzugsweise in einer wässrigen Lösung, erhitzt.
Wenn die Gruppen Ri und R2 in Verbindungen der Formel I, bei denen Y eine andere Bedeutung als =S hat, Wasserstoff sind, dann können sie in Alkyl- oder Aralkyl-gruppen durch Umsetzung beispielsweise mit einem Alkyl-oder Aralkylhalogenid umgewandelt werden. Wenn Verbindungen, bei denen Ri und/oder R2 für Methylgruppen stehen, gewünscht werden, dann kann gemäss einer Alternative Ameisensäure und Formaldehyd, beispielsweise gemäss der Eschweiler-Clarke-Reaktion, eingesetzt werden.
Bei der obigen Besprechung der Verfahren, die zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen verfügbar sind, wurden primäre Amine der Formel II genannt. Diese Amine sind neue Verbindungen, sowie ihre Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren. Diese Anfangsprodukte können nach einer Anzahl von Verfahren hergestellt werden, die unten beschrieben werden sollen.
Amine der Formel II, bei denen X für Sauerstoff oder Schwefel steht, können aus Verbindungen der Formel:
und W für eine Gruppe -NH: oder eine in diese Gruppe um wandelbare Gruppe steht, hergestellt werden. Wenn W 20 eine geschützte Aminogruppe, z.B. Phthalimido, ist, dann kann die Schutzgruppe anschliessend durch die oben beschriebenen Massnahmen entfernt werden.
Gruppen, die in die Gruppe RiRnNAlk umwandelbar sind, sind z.B. Aldehyd-, Nitrii-, Carbonsäure- oder Amidgruppen 25 und Phthalimidogruppen. So kann z.B. die Gruppe -CHO durch reduktive Aminierung unter Verwendung eines Amins R1R2NH umgewandelt werden. Gleichermassen kann eine Carbonsäuregruppe in die entsprechende Säurehalogenid-oder Estergruppe umgewandelt werden, die hierauf mit 30 einem Amin R1R2NH umgesetzt wird, woran sich eine Reduktion des so gebildeten Amids mit beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid unter Erhalt einer Gruppe R1R2NCH2- anschliesst.
Amine der Formel II, bei denen n den Wert 1 hat und X für 35 Sauerstoff oder Schwefel steht, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formeln VI oder VII mit einer Verbindung, die dazu imstande ist, die Gruppe -X(CH2)mNH2 einzuführen, wobei X für Sauerstoff oder Schwefel steht und m 40 die oben angegebene Bedeutung hat, hergestellt werden. Wenn eine Verbindung der Formel VI verwendet wird, dann ist die Anwesenheit einer Base zweckmässig. Wenn eine Verbindung der Formel VII verwendet wird, dann erfolgt die Reaktion unter sauren Bedingungen.
4s Amine der Formel II, bei denen n den Wert 1 hat, m den Wert 2 hat und X für Sauerstoff oder Schwefel steht, können in der Weise erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel X, worin n den Wert 1 hat und X für Sauerstoff oder Schwefel steht, mit Äthylenamin behandelt.
50 Amine der Formel II, in denen n den Wert 0 hat, m den Wert 3 hat und X für Sauerstoff steht, können aus dem entsprechenden Nitrii der Formel:
(CH2)nXH
worin X für Sauerstoff oder Schwefel steht und Rs die Gruppe RiR2NAlk oder eine in diese Gruppe umwandelbare Gruppe ist und n die oben angegebene Bedeutung hat, durch Umsetzung in Gegenwart einer Base, z.B. von Natriumhydrid, mit Verbindungen der Formel:
(CH2)2CN
(XII)
durch katalytische Hydrierung, beispielsweise unter Verwen-60 dung von Rhodium auf Aluminiumoxid, erhalten werden. Eine Verbindung der Formel XII kann aus einem Phenol der Formel
L'(CH2)mW
(XI)
worin L' die oben für L angegebene Bedeutung hat oder zusätzlich für eine SulfonyloXygruppe, z.B. Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe, stehen kann, m die obige Definition hat
65
(XIII)
7
643238
worin R<) eine Gruppe ist, die in R1R2N Alk, beispielsweise ein Aldehyd, umwandelbar ist, durch Umsetzung mit Acrylnitril in Gegenwart einer Base, z.B. methanolischen Benzyltrimet-hylammoniumhydroxid, hergestellt werden.
Amine der Formel II, worin X für eine Methylengruppe steht, können aus Verbindungen der Formel:
(XVIII)
ch2ch2ch2c00h chgchgcooh
(XIV)
worin Rs beispielsweise eine Gruppe RiRzNAlk oder eine Carboxamido- oder Nitrilgruppe ist, durch Standardmethoden hergestellt werden. So ergibt z.B. die Reaktion des abgeleiteten Säurechlorids oder Esters einer Verbindung der Formel XIV mit Ammoniak und die anschliessende Reduktion des resultierenden Amids ein Amin der Formel II, worin X für -CH2- steht, n den Wert 0 und m den Wert 2 hat. Eine alternative Reduktion einer Verbindung der Formel XIV, worin Rs beispielsweise für eine Gruppe RiR:NAlk oder eine Carboxamid- oder Nitrilgruppe steht, mit beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid ergibt einen Alkohol der Formel:
hydrolysiert werden, die sodann in ein Amin der Formel II, worin X für -CH2-steht und die Summe von m + n =3 ist, 10 umgewandelt werden kann, beispielsweise durch Umsetzung von Ammoniak mit dem abgeleiteten Säurechlorid und anschliessende Reduktion, wie oben beschrieben.
Amine der Formel II, bei denen n den Wert 0 hat und X für eine Gruppe -NH- steht, können aus Ausgangsmaterialien is der Formel:
20
r-,
r,
nal ch2ch2ch2oh der in eine Verbindung der Formel:
ch2ch2ch2l»
worin Rs für RiRaNAlk steht und L' die oben angegebene Bedeutung hat, umgewandelt werden kann.
Verbindungen der Formel XVI können sodann mit Ammoniak umgewandelt werden, wodurch ein Amin der Formel II erhalten wird, bei dem X für -CH2- steht, n den Wert 0 hat und m den Wert 2 hat. Die Reaktion einer Verbindung der Formel XVI mit einem Alkalimetallcyanid, z.B. Kaliumcyanid, ergibt eine Verbindung der Formel:
(XVII)
CHgCHgCHgCN
die sodann mit beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid reduziert werden kann, wodurch ein Amin der Formel II erhalten wird, bei dem X für -CH2- steht und die Summe von m + n =3 ist. Alternativ kann eine Verbindung der Formel XVII zu einer Verbindung der Formel:
(XXX)
worin R9 für eine Gruppe steht, die in eine Gruppe RiR2NAlk, z.B.
25
o
(xv)
R1R2NC-,
30 umwandelbar ist, durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel XI und anschliessende Entfernung von etwaigen Schutzgruppen und Reduktion der Amidfunktion hergestellt werden.
Die Ausgangsmaterialien der Formel XIV können bei-35 spielsweise durch katalytische Reduktion von Verbindungen der Formel XX mit gleichzeitiger oder nachfolgender Modifizierung der Aldehydfunktion erhalten werden.
och
(xvi)
40
ch=ciicooh
(xx)
45
Wenn beispielsweise die Reduktion in Gegenwart eines Amins R1R2NH durchgeführt wird, dann kann der Aldehyd in eine Gruppe R1R2NCH2 umgewandelt werden.
Bei den Reaktionen, die oben zur Herstellung von Aminen so der Formel II beschrieben wurden, ist es gewöhnlich vorzuziehen, Zwischenprodukte zu verwenden, die die gewünschte RiR2NAlk-Gruppe oder eine geschützte Form davon, z.B. Phthalimido, enthalten. Es können jedoch auch Zwischenprodukte genommen werden, die eine Gruppe enthalten, die 55 in die genannte Gruppe RiR2NAlk um wandelbar ist, und diese Gruppe kann in einer beliebigen geeigneten Stufe der Gesamtherstellung in RiR2NAlk umgewandelt werden.
Wenn beide Substituenten Ri und R2 in Zwischenprodukten zu Aminen der Formel II Wasserstoff sind, dann «o kann die primäre Aminofunktion bei einer beliebigen Stufe der obigen Reaktion beispielsweise als Phthalimidogruppe geschützt werden und die Schutzgruppe kann in einer geeigneten Stufe durch die oben beschriebenen Massnahmen entfernt werden.
65 Wenn Ri und/oder R2 in Zwischenprodukten zu Aminen der Formel II Wasserstoff sind, dann können sie erforderlichenfalls in Alkyl- oder Aralkylgruppen umgewandelt werden, wobei z.B. ein Alkyl- oder Aralkylhalogenid ver-
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wendet wird. Wenn Ri und/oder R2 die Bedeutung Methyl haben, dann kann eine Umsetzung mit Formaldehyd und Ameisensäure gemäss der Eschweiler-Clarke-Reaktion geeignet sein.
Die Derivate und die Herstellungsverfahren werden in den Beispielen erläutert. Die Herstellungsbeispiele 1 bis 6 beschreiben die Herstellung der Ausgangsmaterialien. Die Beispiele A bis F beschreiben die Herstellung der Anfangsprodukte der Formel II und die Beispiele 1 bis 8 die Herstellung der Verbindungen der Formeln V und I. In den Beispielen wurde wie folgt verfahren:
1) Dünnschichtchromatographische Messungen (TLC-Messungen) wurden auf Kieselgelplatten mit einer Dicke von 0,25 mm, die auf einem Kunststoffträger befestigt waren, durchgeführt.
2) Die NMR-Werte sind als x-Werte angegeben.
3) Die Destillationsdrücke wurden als mm Hg gemessen.
Herstellungsbeispiel 1
3-( 1 -Pyrrolidinylmethyl)-phenol
Natriumborhydrid (15,2g) wurde zu einer Lösung von 3-Hydroxybenzaldehyd (48,8 g) und Pyrrolidin (66,4 ml) in Äthanol gegeben. Nach 18 h wurde das Äthanol entfernt und das zurückgebliebene Öl wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Lösung wurde sodann mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Beim Eindampfen der organischen Extrakte wurde die genannte Verbindung als grauweisser Feststoff (21,4 g), Fp 100 bis 102°C, erhalten. TLC Kieselsäure; Methanol; 0,88 Ammoniak (80:1 ), Rf 0,48.
Herstellungsbeispiel 2
(a) 3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-benzolmethanol
(1) 3-(N,N-DimethyIaminocarbonyl)-benzoesäure-methyl-ester
Ein Gemisch aus Thionylchlorid (88 g) und Benzol-1,3-dicarbonsäure-monomethylester(33 g) wurde 1,5 h lang auf 100°C erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde abdestilliert, wodurch ein Öl zurückblieb, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Das Öl wurde in Dioxan zu einer kalten Lösung von wässrigem Dimethylamin (40%; 56 ml) in Dioxan gegeben und es wurde 1 h lang bei 5°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in verdünnte Salzsäure gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft, wodurch ein Öl (36 g) erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Äthylacetat, Rf 0,8. NMR (CDCb) 1,8 m (2H); 2,2 bis 2,7 m (2H); 6,1 s (3 H); 6,95 s (6H).
(1)(b) Das obige Beispiel wurde wiederholt, wobei der Ester (70 g) und 25%iges wässriges Methylamin (118 ml) verwendet wurden. Es wurde 3-(N-Methylaminocarbonyl)-ben-zoesäure-methylester (54 g), Fp 128 bis 130°C, erhalten. TLC Kieselsäure; Äthylacetat, Rf 0,57.
(2) 3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-benzolmethanol
3-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)-benzoesäure-methyl-
ester (36 g) in trockenem Tetrahydrofuran wurde zu Lithiumaluminiumhydrid (16,6 g) in trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h auf 60°C erhitzt, abgekühlt und mit Wasser behandelt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit verdünnter Salzsäure behandelt. Das Gemisch wurde mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und destilliert, wodurch ein Öl (16 g), Kp 95 bis 100°C (0,1 mm), erhalten wurde. TLC Kieselsäure/Methanol, Rf 0,57.
(2) (b) Das obige Beispiel wurde unter Verwendung von 25 g des Esters von (b) oben wiederholt, wobei 3-(N,-Methyl-
aminomethyl)-benzolmethanol (9,2 g), Kp 110 bis 115°C (0,02 mm), erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Methanol, RfO,36.
5 Herstellungsbeispiel 3
(a) 2-[3-[3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenoxy]-propyl]-1 H-isoindol-1,3-(2H)-dion
Ein Gemisch aus 80% Natriumhydrid (2,2 g) und 3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenol (6,95 g) in trockenem Dime-10 thylformamid wurde 2 h bei 5°C gerührt. N-(3-Brompropyl)-phthalimid (12,2 g) wurde hierauf zugesetzt und nach 16 h wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser behandelt und mit Äthylacetat extrahiert. Das Eindampfen der getrockneten organischen Extrakte lieferte die genannte Verbindung als 15 gelbes Öl (13 g). TLC Kieselsäure; Äthylacetat, Rf 0,35, Fp (Oxalatsalz) 204 bis 207°C.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus dem entsprechenden Phenol (A) und dem entspre-20 chenden Bromalkylphthalimid (B) hergestelllt:
(b) A(14g) + B(21,5g)lieferte2-[3-[3-(l-Pyrrolidinyl-methyl)-phenoxy]-propyl]-1 H-isoindol-1,3-(2H)-dion (21,4 g). TLC Kieselsäure; Methanol:0,880 Ammoniak (80:1),
25 Rf0,46. Fp (Oxalatsalz) 167 bis 169°C.
(c) A (5 g) + B (9,3 g) lieferte 2-[4-[3-(N,N-Dimethylami-nomethyl)-phenoxy]-butyl]-1 H-isoindol-1,3-(2H)-dion (8,7 g). TLC Kieselsäure; Methanol:0,88 Ammoniak (80:1), Rf 0,56, Fp (Oxalatsalz) 169 bis 170°C.
3o (d) A (5 g) + B (8,1 g) lieferte 2-[3-[3-(N,N-Dimethylami-noäthyl)-phenoxy]-propyl]-lH-isoindol-l,3-(2H)-dion (5 g), Fp 59 bis 60°C. TLC Kieselsäure; Äthylacetat: Isopro-panoI:Wasser:0,88 Ammoniak (25:15:8:2), Rf 0,45.
(e) A (2,0 g) + B (3,4 g) lieferte 2-[4-[3-(N,N-Dimethylami-35 noäthyl)-phenoxy]-butyl]-lH-isoindol-l,3-(2H)-dion(2,8g),
Fp 52 bis 53°C. TLC Kieselsäure; Äthylacetat:Isopro-panol:Wasser:0,88 Ammoniak (25:15:8:2) Rf 0,55.
(f) A (2,2 g) + B (3,2 g) lieferte 2-[3-[3-(N,N-Dimethylami-nopropyl)-phenoxy]-propyl]-1 H-isoindol-1,3-(2H)-dion
40 (2,5 g), Kp 250°C (0,1 mm). TLC Kieselsäure:Äthylace-tat:Isopropanol:Wasser:Ammoniak (25:15:8:2), Rf 0,5.
(g) A (2,2 g) + B (3,4 g) lieferte 2-[4-[3-(N,N-Dimethylami-nopropyl)-phenoxy]-butyl]-l H-isoindol-l,3-(2H)-dion
(2,6 g), Kp 225°C (0,04 mm), TLC Kieselsäure; Äthyla-45 cetat:Isopropanol:Wasser:0,88 Ammoniak, Rf 0,5.
(h) A (7,0 g) + B (14,1 g) lieferte 2-[4-[4-(N,N-Dimethyla-minomethyl)-phenoxy]-butyl]-1 H-isoindol-1,3-(2H)-dion, Oxalatsalz (3,8 g). TLC Kieselsäure; Methanol:0,88 Ammoniak (80:1), Rf 0,5.
50 (i) A (5 g) + B (9,7 g) lieferte 2-[3-[4-(N,N-Dimethylami-nomethyl)-phenoxy]-l H-isoindol-l,3-(2H)-dion (7,1 g). TLC Kieselsäure; Methanol:0,88 Ammoniak (80:1), Rf0,5, Fp (Oxalatsalz) 166 bis 170°C.
55 Herstellungsbeispiel 4
(a) 2-[2-[3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenoxy]-äthyl]-1 H-isoindol-l,3-(2H)-dion
3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenol (5,0 g), 80%iges Natriumhydrid (1,2 g) und 2-[2-(4-Methylbenzolsulfonyl)-60 äthyl]-lH-isoindol-l,3-(2H)-dion (13 g) wurden in Dimethyl-formamid auf 90°C erhitzt. Nach 12 h wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in Eiswasser gegossen sowie mit Äther extrahiert. Beim Abdampfen des organischen Lösungsmittels wurde das Produkt als viskoses gelbes Öl (5,2 g) erhalten, es TLC Kieselsäure; Methanol: Äthylacetat (1:1), Rf0,37. Fp (Oxalatsalz) 166 bis 167°C.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise
aus dem entsprechenden Phenol (A) und 2-[2-(4-Methylben-zolsulfonyl)-äthyl]-lH-isoindol-l,3-(2H)-dion (C) hergestellt:
(b) A (5 g) + C (11,7 g) lieferte 2-[2-[3-(N,N-Dimethylami-noäthyl)-phenoxy]-äthyl]-1 H-isoindol-1,3-(2H)-dion (2,4 g), Fp 84 bis 85°C. TLC Kieselsäure; Äthylacetafclsopro-panol:Wasser:0,88 Ammoniak, Rf 0,45.
(c) A (2,2 g) + C (4,2 g) lieferte 2-[2-[3-(N,N-Dimethylami-nopropyi)-phenoxy]-äthyl]-1 H-isoindol-1,3-(2H)-dion
(0,5 g). TLC Kieselsäure; Äthylacetat:Isopro-panol:Wasser:0,880 Ammoniak (25:15:8:2), Rf 0,45.
Herstellungsbeispiel 5
(a) 2-[3-[3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenoxy]-propyl]-1 H-isoindol-1,3-(2H)-dion
( 1 ) 2-[3-[3-(Formyl)-phenoxy]-propyl]-1 H-isoindol-1,3-(2H)-dion
3-Hydroxybenzaldehyd (0,61 g), 3-Brompropylphthalimid (1,31 g) und Kaliumcarbonat wurden 16 h in Dimethylfor-mamid bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, um die genannte Verbindung (1,37 g) auszufällen. Diese wurde abfiltriert und getrocknet, Rp 102 bis 104°C. TLC Kieselsäure:Methanol:Toluol (1:9), Rf 0,65.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
(l)(b) 4-Hydroxybenzaldehyd (5 g) und das entsprechende Phthalimid (10,4 g) lieferten 2-[2-[4-(Formyl)-phenoxy]-äthyl-lH-isoindol-l,3-(2H)-dion (1,3 g), Fp 131,5 bis 133,5°C TLC Methanol:Chloroform (1:100), Rf0,5.
(1)(c) 2-Hydroxybenzaldehyd (6,1 g) und das entsprechende Phthalimid (12 g) lieferten 2-[4-[2-(Formyl)-phenoxy]-butyl]-l H-isoindol-l,3-(2H)-dion (12,2 g), Fp 99,5 bis 101°C. TLC Kieselsäure; Methanol:0,88 Ammoniak (80:1), Rf0,8.
(2) 2-[3-[3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenoxy]-propyl]-1 H-isoindol-1,3-(2H)-dion
2-[3-[3-(Formyl)-phenoxy]-propyl]-1 H-isoindol-1,3-(2H)-dion (132 g) und 33%iges äthanolisches Dimethylamin (300 ml) wurden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Äthanol über 10% Palladium auf Holzkohle hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch die genannte Verbindung als gelbes Öl (142 g) erhalten wurde. TLC Kieselsäure (Äthylacetat), Rf 0,35, Fp (Oxalatsalz) 204 bis 207°C.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus 33%igem äthanolischen Dimethylamin und dem entsprechenden Phthalimid (P) hergestellt:
(2)(b) P(l,2g) + 33%iges äthanolisches Dimethylamin (20 ml) lieferten 2-[2-[4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phe-noxy]-äthyl]-1 H-isoindol-1,3-(2H)-dion ( 1,3 g). TLC Kieselsäure; Methanol: 0,88 Ammoniak (80:1), Rf0,3.
(2)(c) P(10 g) + 33%iges äthanolisches Dimethylamin (50 ml) lieferten 2-[4-[2-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phe-noxy]-butyl]-l H-isoindol-l,3-(2H)-dion (7 g). TLC Kieselsäure; Methanol: 0,88 Ammoniak (80:1), Rf 0,55, Fp (Oxalatsalz) 162 bis 163°C.
Herstellungsbeispiel 6
2-[3-[[3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenyl]-thio]-propyl]-1 H-isoindol-1,3-(2H)-dion
(1) Dithio-bis-3,3'-N,N-dimethylbenzolcarboxamid
Dimethylamin (57 ml) in Toluol wurde bei 5°C zu 3,3'-Dithio-(chlorcarbonyl)-benzol (46 g) in Toluol gegeben.
Nach 4 h wurde Wasser zugesetzt und die Lösung wurde mit
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Äthylacetat extrahiert. Beim Eindampfen der Extrakte wurde das Produkt als oranges Öl (49 g) erhalten. NMR (CDCb) 2,4 bis 2,8 m (8H); 7,05 br(12H).
(2) Dithio-bis-3,3'-N,N-dimethylbenzolmethanamin
3,3'-Dithio-N,N-dimethylbenzolcarboxamid (48 g) in trockenem Äther wurde zu Lithiumaluminiumhydrid (20 g) in trockenem Äther gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt; abgekühlt, mit Wasser behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Äthylacetat extrahiert und die Extrakte wurden getrocknet und destilliert, wodurch ein farbloses Öl (8,8 g), Kp 250°C (0,1 mm), erhalten wurde. NMR (CDCb) 2,5 bis 2,9 m (8H); 6,66 s (4H); 7,8 s (6H).
(3) 2-[3-[[3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenyl]-thio]-propyl]-1 H-isoindol-1,3-(2H)-dion
80%iges Natriumhydrid (2,3 g) und Dithio-bis-3,3'-N,N-dimethylbenzolmethanamin (7,8 g) wurden bei Raumtemperatur in trockenem Dimethylformamid 24 h lang gerührt. N-(3-Brompropyl)-phthalimid (12,6 g) wurde sodann zugesetzt. Nach 24 h wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser behandelt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Äthylacetat/ Methanol gereinigt, wodurch die genannte Verbindung als helloranges Öl (11,3 g) erhalten wurde. NMR(CDCb) 2,0 bis 2,4 m (4H); 2,6 bis 2,9 m (4H); 6,151 (2H); 6,59 s (2H); 7,021 (2H); 7,75 s (6H); 7,98 m (2H).
Beispiel A
3-(3-Amiïiopropoxy)-N-methylbenzolmethanamin-dio-xalat
( 1 ) 3 -[3 -(Formyl)-phenoxy]-propionitril
Eine Lösung von m-Hydroxybenzaldehyd (30,5 g) in Acrylnitril (265 ml) und 40% methanolisches Benzyltrimethyl-ammoniumhydroxid (5 ml) wurde 20 h lang am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde mit Äther (500 ml) verdünnt und die Lösung" wurde mit 5%iger Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wurde über Magnesiunjsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch ein klares farbloses Öl (32 g) erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Chloroform, Rf 0,4.
(2) 3-(2-Cyanoäthoxy)-N-methylbenzolmethanamin-hydrochlorid
Eine Lösung von 3-[3-(Formyl)-phenoxy]-propionitril (8,75 g) in einem Gemisch aus 33%igem äthanolischen Methylamin (50 ml) und Äthanol (200 ml) wurde bei Raumtemperatur mit 5% Palladiumoxid auf Holzkohle (0,8 g) unter Wasserstoff von 1 at gerührt. Nach beendigter Wasserstoffaufnahme wird das Gemisch filtriert und der Rückstand wurde mit Äthanol gewaschen. Das äthanolische Filtrat und die Waschwässer wurden kombiniert, eingeengt und mit überschüssigem ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das ausgefällte Hydrochlorid wurde aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther in Form von farblosen Plättchen (7,9 g), Fp 125 bis 128°C, umkristallisiert.
Analyse gefunden: theoretische Werte für CnHisClNiO:
C 58,1; H 6,5; N 12,3;
C 58,3; H 6,5; N 12,35%.
(3) 3-(3-Aminopropoxy)-N-methylbenzolmethanamin-dioxalat
Eine Lösung von N-Methyl-[3-(2-cyanoäthoxy)-benzol-methanaminhydrochlorid (5,39 g) in Methanol (50 ml) wurde durch eine Säule mit einem basischen Ionenaustauscher
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20
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30
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(Amberlyst A-26) eluiert. Das Eluat wurde eingedampft, wodurch die freie Base als farbloses Öl erhalten wurde. Die freie Base wurde in Äthanol (500 ml) und 0,88 Ammoniaklösung (25 ml) aufgelöst und mit 5% Rhodium auf Aluminiumoxid (2,5 g) bei Raumtemperatur unter einem Druck von 2,81 kg/cm2 von Wasserstoff 6 h lang geschüttelt. Die resultierende Suspension wurde filtriert, im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in Äthanol aufgelöst und mit überschüssiger äthanolischer Oxalsäure behandelt. Das ausgefällte Dioxalatsalz (6,56 g) wurde abfiltriert und getrocknet, Fp 196 bis 198°C. TLC Kieselsäure; Methanol;0,88 Ammoniak (99:1), Rf 0,1.
Beispiel B
3-(3-Aminopropoxy)-N-methylbenzolmethanamin-dio-xalat
2-[3-[3-(FormyI)-phenoxy]-propyl]-1 H-isoindol-1,3-(2H)-dion (8,5 g) wurde in 33%igem äthanolischen Methylamin (300 ml) 1 h lang gerührt und sodann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Äthanol über 10% Palladium auf Holzkohle hydriert. Die Lösung wurde filtriert, zur Trockene im Vakuum eingedampft und in Äthanol (50 ml) aufgelöst. Die äthanolische Lösung wurde mit überschüssiger äthanolischer Oxalsäure behandelt und der resultierende Niederschlag wurde aus Äthanol/Wasser umkristallisiert, wodurch die genannte Verbindung in Form von farblosen Körnern (3,9 g), Fp 196 bis 198°C, erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Methanol:0,88 Ammoniak (20:1 ) Rf 0,1.
Beispiel C
(a) 3-(3-Aminopropoxy)-N,N-dimethylbenzolmethan-amin 2-[3-[3-(N,N-DimethylaminomethyI)-phenoxy]-propyl]-l H-isoindol-l,3-(2H)-dion (25 g) wurde mit 30% äthanolischem Methylamin (150 ml) behandelt. Nach 24 h bei Raumtemperatur wurde Äther (100 ml) zugesetzt und ein Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde destilliert, wodurch die genannte Verbindung als gelbes Öl (12,3 g), Kp 102 bis 112°C (0,2 mm), erhalten wurde. TLC Kieselsäure: Äthylacetat:Isopropanol:Wasser:0,88 Ammoniak, Rf0,25.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus dem entsprechenden Phthalimid (C) hergestellt:
(b) C (5,4 g) lieferte 3-(2-Aminoäthoxy)-N,N-dimethyl-benzolmethanamin (0,45 g). TLC Kieselsäure; Methanol/ Ammoniak (80:1 ), Rf 0,04. NMR (CDCb) 2,8 bis 3,1 m (4H); 6,051 (2H); 6,55 s (2H); 6,981 (2H); 7,80 s (6H); 8,4 br, s (2H).
(c) C (2,9 g) lieferte 4-(4-Aminobutoxy)-N,N-dimethyl-benzolmethanamin-bis-oxalatsalz (0,8 g). TLC Kieselsäure; Methanol: 0,88 Ammoniak, Rf 0,17. NMR (D2O) 2,5 bis 2,9 m (4H); 5,7 s (2H); 5,8 m (2H); 6,85 m (2H); 7,12 s (6H); 8,09 m (4H).
(d) C (6,6 g) lieferte 4-(3-Aminopropoxy)-N,N-dimethyl-benzolmethanamin-bis-oxalatsalz (1,2 g). NMR (D2O) 2,5 bis 2,87 m (4H); 5,72 s (2H); 5,751 (2H); 6,71 (2H); 7,13 s (6H); 7,78 m (2H).
Beispiel D
(a) 3-(3-Aminopropoxy)-N,N-dimethylbenzolmethan-amin
2-[3-[3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenoxy]-propyl]-1 H-isoindol-l,3-(2H)-dion (90 g) und 30%iges wässriges Methylamin (200 ml) wurden auf 80°C erhitzt. Nach 4 h wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 5N-Natriumhydroxidlö-sung alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Der Toluol-extrakt wurde destilliert, wodurch die genannte Verbindung als hellgelbes Öl (43,1 g), Kp 102 bis 112°C (0,2 mm), erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Äthylacetat:Isopro-panol:Wasser:0,88 Ammoniak (25:15:8:2), Rf0,25.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus dem entsprechenden Phthalimid (C) hergestellt:
(b) C (6,7 g) lieferte 3-(4-Aminobutoxy)-N,N-dimethyl-benzolmethanamin(l,2g).TLC Kieselsäure; Methanol:0,88 Ammoniak (80:1), Rf 0,24.
(c) C (2,6g)lieferte3-[3-(l-Pyrrolidinylmethyl)-phenoxy]-propylamin, isoliert als Bis-oxalatsalz ( 1,3 g), Fp 184 bis 185° TLC Kieselsäure; Methanol:0,88 Ammoniak (19:1), Rf 0,3.
Beispiel E
(a) 3-(3-Aminopropoxy)-N,N-dimethylbenzolmethan-amin
2-[3-[3-N,N-Dimethylaminomethyl)-phenoxy]-propyl]-1 H-isoindol-l,3-(2H)-dion (12,2 g) und Hydrazinhydrat (2,1 ml) wurden 3 h lang am Rückfluss in Äthanol erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, filtriert und das Filtrat wurde destilliert, wodurch das Produkt als farbloses Öl (2 g), Kp 127°C (0,6 mm), Fp (Hydrochloridsalz) 212 bis 215°C, erhalten wurde.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus dem entsprechenden Phthalimid (C) hergestellt:
(b) C (2,8 g) lieferte 3-(2-Aminoäthoxy)-N,N-dimethyl-benzoläthanamin (1,7 g) Kp 135°C (0,03 mm). TLC Kieselsäure; ÄthyIacetat:Isopropanol:Wasser:0,88 Ammoniak (25:15:8:2), Rf 0,3.
(c) C (4,2 g) lieferte 3-(3-Aminopropoxy)-N,N-dimethyl-benzoläthanamin (2 g), Kp 95°C (0,03 mm). TLC Kieselsäure; Äthylacetat:Isopropanol:Wasser:0,88 Ammoniak (25:15:8:2), Rf 0,3.
(d) C (2,5 g) lieferte 3-(4-Aminobutoxy)-N,N-dimethyl-benzoläthanamin (0,9 g), Kp 150°C (0,04 mm). TLC Kieselsäure; Äthylacetat:Isopropanol:Wasser:0,88 Ammoniak, Rf0,3.
(e) C (0,5 g) lieferte 3-(2-Aminoäthoxy)-N,N-dimethyl-benzolpropanamin (0,26 g), Kp 130°C (0,03 mm). TLC Kieselsäure; Äthylacetat: V/asser:Isopropanol:0,88 Ammoniak (25:8:15:2), Rf 0,45.
(f) C (2 g) lieferte 3-(3-Aminopropoxy)-N,N-dimethylben-zolpropanamin (0,95 g), Kp 160°C (0,04 mm). TLC Kieselsäure; Äthylacetat:Wasser:Isopropanol:0,88 Ammoniak (25:8:15:2), Rf0,3.
(g) C (2 g) lieferte 3-(4-Aminobutoxy)-N,N-dimethylben-zolpropanamin ( 1,05 g), Kp 130°C (0,04 mm). TLC Kieselsäure; Äthylacetat:Wasser:Isopropanol:0,88 Ammoniak (25:8:15:2), Rf0,25.
(h) C (11,3 g) lieferte 3-[(3-Aminopropyl)-thio]-N,N-dimethylbenzolmethanamin (2,3 g), Kp 142°C (0,1 mm), NMR (CDCb) 2,5 bis 3 m (4H); 6,6 s (2H); 6,991 (3H); 7,17t (2H); 7,76 s (6H); 8,22 m (2H); 8,58 brs (2H).
(i) C (1,3 g) lieferte 4-[2-Aminoäthoxy]-N,N-dimethylben-zolmethanamin (0,28 g), Kp 90°C (0,04 mm). TLC Kieselsäure; Methanol:0,88 Ammoniak (80:1), Rf 0,2.
(j) C (7 g) lieferte 2-(4-Aminobutoxy)-N,N-dimethylben-zolmethanamin (2,7 g), Kp 90°C (0,07 mm). TLC Kieselsäure; Methanol:0,88 Ammoniak (80:1), Rf 0,2.
Beispiel F
(a) 2-[[3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenyl]-methyl-thio]-äthanamin
3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-benzolmethanol (17,4 g) und Cysteaminhydrochlorid (12 g) wurden 4 h lang in konzentrierter Salzsäure auf 100°C erhitzt. Das abgekühlte Reak10
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tionsgemisch wurde mit festem Natriumcarbonat behandelt und mit Äther extrahiert. Die organischen Extrakte wurden destilliert, wodurch das Produkt als Öl (21,5 g), Kp 154 bis 158°C (1,5 mm), Fp (Hydrochloridsalz) 180 bis 182°C, erhalten wurde. TLC Kiëselsâure; Äthylacetat:Isopro-panol:Wasser.0,88 Ammoniak (25:15:8:2), Rf0,37.
(b) Aus 3-(N-Methylaminomethyl)-benzolmethanol (10,1g) und Cysteaminhydrochlorid (7,7 g) wurde in ähnlicher Weise 2-[[3-(N-Methylaminomethyl)-phenyl]-methyl-thioj-äthanamin (6,5 g), Kp 140 bis 145°C(0,01 mm)
erhalten. TLC Kieselsäure; Äthylacetat:Isopro-panol:Wasser:0,88 Ammoniak, Rf 0,28.
(c) Aus 2-(N,N-Dimethylaminomethyl)-benzoImethanol (0,8 g) und Cysteaminhydrochlorid (0,57 g) wurde in ähnlicher Weise 2-[[2-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenyl]-me-thylthio]-äthanamin (0,38 g), Kp 100 bis 105°C (0,01 mm), erhalten. TLC Kieselsäure; Äthylacetat: Methanol: 0,88 Ammoniak ( 10:10:1 ), Rf 0,22.
(d) Aus 4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-benzolmethanol (4 g) und Cysteaminhydrochlorid (2,8 g) wurde in ähnlicher Weise 2-[[4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenyl]-methyl-thio]-äthanamin (3,6 g), Kp 148 bis 150°C (0,01 mm)
erhalten.
Analyse gefunden: theoretische Werte für C12H20N2S:
C 63,8; H 9,2; N 12,1;
C 64,2; H 9,0; N 12,5%.
Beispiel G
3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-benzolbutanamin
3-( N. N-Dimethy laminomethyl)-benzolpropansäure-äthyl-ester
3-Formylzimtsäure (5,5 g) wurde 30 min in 30%igem äthanolischen Dimethylamin (45 ml) auf 60°C erhitzt und sodann bei Raumtemperatur mit 10% Palladiumoxid auf Holzkohle (1,5 g) unter Wasserstoff von 1 at gerührt. Nach beendigter Wasserstoffaufnahme wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol und konzentrierter Schwefelsäure 4 h lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde mit Natriumcarbonat neutralisiert und destilliert, wodurch das Produkt als farblose Flüssigkeit (4,2 g), Kp 130°C (0,05 mm), erhalten wurde.
TLC Kieselsäure; Äthylacetat: Isopropanol: Wasser: 0,88 Ammoniak (25:15:8:2), Rf0,75.
3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-benzolpropanol
3-(N,N-DimethylaminomethyI)-benzolpropansäure-äthyl-ester(0,5 g) und Lithiumaluminiumhydrid (0,2 g) wurden bei Raumtemperatur in trockenem Tetrahydrofuran 2 h lang gerührt, mit Wasser behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wodurch das Produkt als farblose Flüssigkeit (0,34 g) erhalten wurde.
TLC Kieselsäure; Äthylacetat: Isopropanol: Wasser: 0,88 Ammoniak (25:15:8:2), Rf 0,7. NMR (CDCb) 2,81 m (4H); 6,33 tr (2H); 6,59 s (2H); 7,28 m (2H); 7,75 s (7H); 7,7 bis 8,4 m (2H).
3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-benzolbutannitril
3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-benzoIpropanol (0,9 g) und p-Toluolsulfonylchlorid (0,9 g) wurden 2 h in Pyridin gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit Kaliumcyanid (0,7 g) in Dimethylfor-mamid von 45°C 16 h lang behandelt. Wasser wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde destilliert, wodurch das Produkt als farblose Flüssigkeit (0,3 g), Kp 110°C (0,02 mm), erhalten wurde.
TLC Kieselsäure; Äthylacetat: Isopropanol: Wasser: 0,88 Ammoniak (25:15:8:2), Rf 0,75.
5
3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-benzolbutanamin
3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-benzolbutannitril (0,9 g) und Lithiumaluminiumhydrid (0,35 g) in Tetrahydrofuran wurden 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zuge-10 setzt und die Suspension wurde filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wodurch das Produkt als farbloses Öl (0,8 g) erhalten wurde.
TLC Kieselsäure; Äthylacetat: Isopropanol: Wasser: 0,88 15 Ammoniak (25:15:8:2), Rf 0,1, Fp (Oxalatsalz) 125 bis 127°C.
Beispiel 1
(a) N-Methyl-N'-[3-[3-(N,N-dimethylaminomethyl)-phe-20 noxy]-propyl]-2-nitro-1,1 -äthendiamin
Ein Gemisch aus 3-(3-Aminopropoxy)-N,N-dimethylben-zolmethanamin (1 g) und N-Methyl-2-nitroimidothiosäure-methylester (0,78 g) in Wasser (4 ml) wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Lösung wurde 25 mit Eisessig angesäuert und sodann mit Äthylacetat gewaschen. Die saure Lösung wurde mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingedampft, das aus ätherischer Lösung kristalli-30 sierte, wodurch die genannte Verbindung als weisser Feststoff (0,6 g), Fp 81 bis 83°C, erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Äthylacetat: Isopropanol: Wasser: 0,88 Ammoniak (25:15:8:2), Rf0,6.
35 Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus dem entsprechenden Diamin und N-Methyl-2-nitroimi-dothiosäure-methylester (D) hergestellt:
(b) Diamin (2 g) und D ( 1,4 g) lieferten N-Methyl-N' -[2-40 [[3-(N-methylaminomethyl)-phenyl]-methylthio]-äthyl]-2-
nitro-1,1-äthendiamin (0,8 g). TLC Kieselsäure; Methanol: Ammoniak (50:1) Rf 0,3, Fp (Fumaratsalz) 163 bis 165°C.
(c) Diamin (1 g) + D (0,73 g) lieferten N-Methyl-N'-[3-[[3-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenyl]-thio]-propyI]-2-nitro-
45 1,1-äthandiamin (0,25 g). NMR (CDCb)-0,5 g bis 0,5 brm (1H); 2,5 bis 3 m (4H); 3,4 s (1 H); 6,2 bis 6,8 m (4H); 6,8 bis
7.4 m (5H); 7,72 s (6H); 8,02 m (2H).
(d) Diamin (2,5 g) + D (1,8 g) lieferten N-Methyl-N'-[3-[3-(N-methylaminomethyl)-phenoxy]-propyl]-2-nitro-1,1-
50 äthendiamin (0,35 g). TLC Kieselsäure; Methanol: 0,88 Ammoniak (20:1), Rf 0,35. NMR (CDCb) 2,68 m (2H); 2,9 bis 3,4 m (3 H); 5,91 (2H); 6,29 s (2H); 6,531 (2H); 7,12 br, s(3H); 7,58 s (3 H); 7,62 bis 8,2 m (2H).
(e) Diamin (0,45 g) + D (0,24 g) lieferten N-Methyl-N'-[3-55 [3-( 1 -pyrrolidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-2-nitro-1,1-
äthendiamin (0,35 g). TLC Kieselsäure; Methanol: 0,88 Ammoniak(80:1), Rf 0,35. NMR (CDCb) 2,8 m (IH); 2,9 bis
3.5 m (4H); 5,901 (2H); 6,4 s (2H); 6,50 m (2H); 7,1 br (4H); 7,5 bis 8,3 m(7H).
so (f) Diamin (0,8 g) + D (0,78 g) lieferten N-Methyl-N'[2-[3-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenoxy]äthyl]-2-nitro-l,l-äthendiamin (0,55 g), Fp 130 bis 131°C. TLC Kieselsäure; Methanol: 0,88 Ammoniak (80:1), Rf 0,3.
(g) Diamin (0,7 g) + D (0,52 g) lieferten N-Methyl-N'-[4-65 [3-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenoxy]-butyl]-2-nitro-l,l-äthendiamin (0,38 g). TLC Kieselsäure; Methanol: 0,88 Ammoniak (80:1), Rf 0,34. NMR (CDCb) 0,3 br (1H); 2,821 (1H); 3,0 bis 3,5 m (5H); 6,08 br (2H); 6,67 m (4H); 7,15 br
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(3 H); 7,81 s (6H); 8,2 br (4H).
(h) Diamin (0,6 g) + D (0,46 g) lieferten N-Methyl-N'-[3-[3-(N,N-dimethylaminoäthyl)-phenoxy]-propyl]-2-nitro-1,1-äthendiamin (0,58 g), Fp 93 bis 94°C. TLC Kieselsäure; Äthylacetat; Isopropanol: Wasser: 0,88 Ammoniak (25:15:8:2), Rf 0,45.
(i) Diamin (0,5 g) + D (0,36 g) lieferten N-Methyl-N'-[4-[3-(N,N-dimethylaminoäthyl)-phenoxy]-butyl]-2-nitro-1,1-äthendiamin (0,12 g), Fp 59 bis 63°C. TLC Kieselsäure; Äthylacetat: Isopropanol: Wasser: 0,88 Ammoniak (25.: 15:8:2), Rf 0,4.
(j) Diamin (0,26 g) + D (0,22 g) lieferten N-Methyl-N'-[2-[3-(N,N-dimethyIaminopropyl)-phenoxy]-äthyl]-2-nitro-1,1-äthendiamin (0,2 g), Fp 82 bis 83,5°C. TLC Kieselsäure; Äthylacetat: Wasser: Isopropanol: 0,88 Ammoniak (25:8:15:2), Rf0,4.
(k) Diamin (0,2 g) + D (0,15 g) lieferten N-Methyl-N'-[3-[3-(N,N-dimethylaminopropyl)-phenoxy]-propyl]-2-nitro-1,1-äthendiamin (0,14g), Fp59,5bis61°C. TLC Kieselsäure; Äthylacetat: Wasser: Isopropanol: 0,88 Ammoniak (25:8:15:2), Rf 0,35.
(1) Diamin (0,5 g + D (0,36 g) lieferten N-Methyl-N'-[4-[3-(N,N-dimethylaminopropyl)-phenoxy]-butyl]-2-nitro-1,1-äthendiamin (0,45 g), Fp 79 bis 80,5°C. TLC Kieselsäure; Äthylacetat: Wasser: Isopropanol: 0,88 Ammoniak (25:8:15:2), Rf 0,5).
(m) Diamin (0,28 g) + D (0,5 g) lieferten N-Methyl-N'-[2-[4-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenoxy]-äthyl]-2-nitro-1,1-äthendiamin (0,11 g), Fp 141 bis 142°C. TLC Kieselsäure; Methanol: 0,88 Ammoniak (50:1), Rf 0,39.
(n) Diamin (0,56 g) + D (1,19 g) lieferten N-Methyl-N'-[3-[4-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenoxy]-propyl]-2-nitro-1,1-äthendiamin (0,12 g), Fp 133 bis 136°C. TLC Kieselsäure; Methanol: 0,88 Ammoniak (19:1), Rf 0,5.
(o) Diamin (0,45 g) + D (0,3 g) lieferten N-Methyl-N'-[4-[4-(N, N-dimethylaminoäthyl)-phenoxy]-butyl]-2-nitro-1,1-äthendiamin (0,25 g), Fp 98 bis 100°C. TLC Kieselsäure; Methanol: 0,88 Ammoniak (80:1), Rf 0,45.
(p) Diamin (2,5 g) + D (2,0 g) lieferten N-Methyl-N'-[4-[2-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenoxy]-butyl]-2-nitro-l,l-äthendiamin (1,9 g), Fp 98,5 bis 100°C. TLC Kieselsäure; Methanol: Ammoniak (80:1), Rf0,45.
(q) Diamin (0,7 g) + D (0,44 g) lieferten N-Methyl-N'-[4-[3-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenyl]-butyl]-2-nitro-l, 1 -äthendiamin (0,4 g), Fp (Dihydrochlorid) 137 bis 139°C. TLC Kieselsäure; Äthylacetat: Isopropanol: Wasser: 0,88 Ammoniak (25:15:8:2), Rf0,5.
Beispiel 2
N-Nitro-N'-[3-[3-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenoxy]-propyl]-guanidin
N-Nitrocarbamimidothiosäure-methylester (0,77 g) und 3-(3-Aminopropoxy)-N,N-dimethylbenzolmethanamin (1,0 g) wurden. 20 min lang in Äthanol auf 40°C erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, wodurch die genannte Verbindung ausgefällt wurde. Diese wurde abfiltriert und aus Äthylacetat als weisser Feststoff (0,44 g), Fp 114 bis 115°C, umkristallisiert. TLC Kieselsäure; Methanol: 0,88 Ammoniak (80:1), Rf 0,48.
Beispiel 3
N-[3-[3-(N,N-DimethyIaminomethyI)-phenoxy]-propyl]-guanidin-dinitrat
3-(3-Aminopropoxy)-N,N-dimethylbenzolmethanamin (2 g) und 3,5-Dimethylpyrazol-l-carboxamidin-nitrat (2,1 g) wurden 16 h am Rückfluss in Äthanol erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit siedendem Äthylacetat gewaschen, bevor er aus Äthanol kristallisiert wurde. Auf diese Weise wurde die genannte Verbindung als weisser Feststoff (1 g), Fp 123 bis 124°C, erhalten.
TLC Kieselsäure; Äthylacetat: Isopropanol: Wasser: 0,88 5 Ammoniak(25:15:8:2), Rf0,34.
. Beispiel 4
(a) N-Cyano-N'-methyl-N"-[3-[3-(N,N-dimethylamino-io methyl)-phenoxy]-propyl]-guanidin
N-Cyano-N'-methylcarbamimidothiosäure-methylester (0,8 g) und 3-[3-Aminopropoxy]-N,N-dimethylbenzolmethan-amin (1,0 g) wurden 12 h miteinander auf 100°C erhitzt. Die Schmelze wurde abgekühlt, in Methanol aufgelöst, filtriert 15 und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Methanol gereinigt, wodurch die genannte Verbindung als klares gelbes Öl (0,54 g) erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Methanol: 0,88 Ammoniak (80:1 ), Rf 0,51.
20
Analyse gefunden: theoretische Werte für C15H23N5O:
C 62,54; C 62,28;
H 8,31; H 7,96;
N 23,93; N 24,22%.
25
In ähnlicher Weise wurden aus dem entsprechenden Amin (5 g) und N-Cyano-N'-methylcarbamimidothiosäure-methyl-ester (2,8 g) folgende Verbindungen hergestellt:
30 (b) N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-[[3-(N,N-dimethylamino-methyl)-phenyI]-methyIthio]-äthyl]-guanidin (2,3 g). TLC Kieselsäure; Methanol, Rf 0,47. NMR (CDCb) 2,5 bis 3 m (4H); 6,25 s (2H); 6,5 bis 6,9 m (4H); 7,18 d (3 H); 7 bis 7,5 m (2H); 7,73 s (6H).
35 (c) Amin (1,5 g) und Ester (0,86 g) lieferten N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-[[2-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenyl]-methylthio]-äthyl]-guanidin (1,1 g), Fp 107 bis 108,5°C.
40
Beispiel 5
N-Methyl-N'-[3-[3-(N,N-dimethylaminomethyl)-phe-noxy]propyl]-harnstoff
Methylisocyanat (0,27 ml) und 3-(3-Aminopropoxy)-N,N-45 dimethylbenzolmethanamin (0,97 g) wurden bei Raumtemperatur 2 h lang in Acetonitril gerührt. Die genannte Verbindung wurde abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und aus Äthylacetat in Form von farblosen Prismen (0,49 g), Fp 79,5 bis 80°C, umkristallisiert. TLC Kieselsäure; Methanol: 0,88 50 Ammoniak (80:1), Rf 0,45.
Beispiel 6
N-Methyl-N-[2-[[2-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenyl]-55 methylthio]-äthyl]-thioharnstoff
2-[[2-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenyl]-methylthio]-äthanamin (1,5 g) und Methylisothiocyanat (0,5 ml) wurden 6 h in Acetonitril bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde auf Kiesel-60 säure säulenchromatographiert, wobei ein Gemisch aus Äthylacetat und Methanol als Eluierungsmittel verwendet wurde. Auf diese Weise wurde die genannte Verbindung als weisser Feststoff (1 g), Fp 57 bis 59°C, erhalten.
65 Analyse gefunden: theoretische Werte für C14H23N3S:
C 56,2; H 8,1; N 13,8;
C 56,5; H 7,8; N 14,1%.
13
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Beispiel 7
N-Methyl-N'-[2-[[3-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenyl]-methylthio]-äthyl]-2-nitro-1,1 -äthendiamin
2-[[3-(N,N-DimethyIaminomethyl)-phenyl]-methylthio]-äthanamin (3 g) und l-Nitro-2,2-bis-(methylthio)-äthylen (2,2 g) wurden 7 h lang in Acetonitril am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das zurückgebliebene Öl wurde ohne weitere Reinigung eingesetzt. Das Öl wurde mit äthanolischem Methylamin (33%, 34 ml) behandelt und 3 h lang am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das zurückgebliebene Öl wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselsäure mit Methanol gereinigt. Das resultierende orange Öl wurde mit Äther verrührt, wodurch die genannte Verbindung als weisser kristalliner Feststoff (0,23 g), Fp 62 bis 64°C, erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Äthylacetat: Isopropanol: Wasser: 0,88 Ammoniak (25:15:8:2), Rf0,36.
In ähnlicher Weise wurde aus dem entsprechenden Amin (3 g) und l-Nitro-2,2-bis-(methylthio)-äthylen (2,2 g) N-Methyl-N' -[2-[[4-(N, N-dimethylaminomethyl)-phenyl]-methylthio]-äthyl]-2-nitro-1,1-äthendiamin (2,5 g), Fp 98,5 bis 100°C, hergestellt.
Analyse gefunden: theoretische Werte für C15H24N4O2S:
C 55,45; H 7,40; C 55,50; H 7,45;
N 17,1% N 17,3%.
Beispiel 8
(a) N-[3-[3-N,N-Dimethylaminomethyl)-phenoxy]-propyl]-N' -(2-methoxyäthyl)-2-nitro-1,1 -äthendiamin-hydrochlorid
(1) N-[3-[3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenoxy]-propyl]-2-nitroimidothiosäure-methylester
3-(3-Aminopropoxy)-N,N-dimethylbenzolmethanamin ( 10 g) und l-Nitro-2,2-bis-(methylthio)-äthylen (16 g) wurde 19 h in Tetrahydrofuran am Rückfluss erhitzt. Oxalsäuredihydrat ( 1,3 g) wurde zugesetzt und der resultierende Niederschlag wurde verworfen. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wodurch die genannte Verbindung als kristalliner Feststoff (10 g), Fp 59 bis 63°C, zurückblieb.
Analyse gefunden: theoretische Werte für C15H23N3O3S:
C 54,95; C 55,35;
H 7,15; H 7,05;
N 12,95; N 12,90%.
C 52,1; H 7,70; N 14,0;
C 52,5; H 7,45; N 14,4%.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus dem Ester und dem entsprechenden Amin hergestellt:
(2)(b) Ester (0,8 g) und 70%iges wässriges Äthylamin (3 ml) lieferten N-Äthyl-N'-[3-[3-(N,N-dimethylamino-
methy l)-phenoxy]-propyl-2-nitro-1,1 -äthendiamin-hydro-chlorid (0,69 g), Fp 144 bis 145°C. TLC Kieselsäure; Äthylacetat: Isopropanol: Wasser: 0,88 Ammoniak (25:15:8:2), Rf 0,55.
(2)(c) Ester (0,8 g) und 0,88 Ammoniak (0,5 ml) lieferten N-[3-[3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenoxy]-propyl]-2-nitro-l,l-äthendiamin-hydrochlorid(0,6g), Fp 100bis 102°C. TLC Kieselsäure; Äthylacetat: Isopropanol: Wasser: 0,88 Ammoniak (25:15:8:2), Rf0,65.
Beispiel 9
N-MethansuIfonyl-N'-methyl-N"-[3-[3-(N,N-dimethyla-minomethyl)-phenoxy]-propyl]-guanidin is N-Methansulfonylcarbonimidodithiosäure-dimethylester (3 g) und 3-[3-Aminopropoxy]-N,N-dimethylbenzolmethan-amin (2,5 g) wurden 4 h lang in Äthanol am Rückfluss erhitzt. Methylamin wurde sodann zugesetzt und es wurde weitere 1 Vi h lang am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde 20 entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselsäure mit Methanol gereinigt. Dabei wurde die genannte Verbindung als gelber Gummi (1,9 g) erhalten. TLC Methanol: 0,88 Ammoniak (80:1), Rf 0,65. NMR (CDCb) 2,85 m (IH); 2,9 bis 3,3 m (3H); 3,0 bis 4,3 brs (2H); 25 5,901 (2H); 6,5 q (2H)i 6,6 s (2H); 7,1 s (6H); 7,75 s (6H);. 7,9 m (2H).
Beispiel 10 Pharmazeutische Zusammensetzungen
30
(a) Tabletten für die orale Verabreichung, 50 mg für 10000 Tabletten
Wirkstoff
500 g wasserfreie Lactose U.S.P.
2,17 kg
Sta-Rx-1500-Stärke*
300 g
Magnesiumstearat BP
30 g
(2) N-[3-[3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenoxy]-propyl]-N ' -(2-methoxyäthyl)-2-nitro-1,1 -äthendiamin-hydrochlorid
Ein Gemisch aus N-[3-[3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenoxy]-propyl]-2-nitroimidothiosäure-methylester (0,8 g) und 2-Methoxyäthylamin (0,2 g) wurde bei Raumtemperatur 24 h in Äthanol gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wodurch ein oranges Öl zurückblieb, das mit äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt wurde, wodurch die genannte Verbindung (0,4 g), Fp 109 bis 112°C, erhalten wurde.
Analyse gefunden: theoretische Werte für C17H28N4O4:
40 * Eine Form einer direkt komprimierbaren Stärke von A.. E. Staley Mfg. Co. (London) Limited, Orpington, Kent.
Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 250 (im gesiebt. Hierauf werden die vier 45 Pulver innig in einem Mischer vermengt und in einer Tablettiermaschine durch einen Stempel mit einem Durchmesser von 8,5 mm komprimiert.
so (b) Injizierbare Zubereitung für die intravenöse Verabreichung
%Gewicht/Gewicht
Wirkstoff
2,5
Wasser für Injektion BP
auf 100,0
verdünnte Salzsäure BP
auf pH 5,0
60 Der Wirkstoff wird unter Mischen in dem Wasser für Injektion aufgelöst und die Säure wird langsam zugesetzt, bis der pH-Wert 5,0 beträgt. Die Lösung wird mit Stickstoff durchgespült und sodann durch Filtration durch ein Membranfilter mit einer Porengrösse von 1,35 um geklärt. Sie wird 65 in 2-ml-Glasampullen (jeweils 2,2 ml) abgefüllt und jede Ampulle wird unter einer Stickstoffatmosphäre verschlossen. Die Ampullen werden in einem Autoklaven von 121 °C 30 min lang sterilisiert.
643 238
14
(c) Tabletten für die orale Verabreichung mit verzögerter Freigabe, 150 mg für 10000 Tabletten
Wirkstoff 1,500 kg
Cutina HR** 0,400 kg wasserfreie Lactose U.S.P. 2,060 kg
Magnesiumstearat 40 g
** Cutina HR ist eine Sorte eines mikrofein hydrierten Rizinusöls von Sipon Products Limited, London.
Der Wirkstoff, die wasserfreie Lactose und der grösste Teil des Cutina HR werden innig miteinander vermischt. Hierauf wird das Gemisch durch Vermengen mit einer 10%igen Lösung des Rests des Cutina HR in technischem methy-liertem Sprit OP 74 befeuchtet. Die befeuchtete Masse wird durch ein Sieb mit einer Öffnung von 1,2 mm granuliert und bei 50°C in einem Wirbelschichtbetttrockner getrocknet. Das Granulat wird sodann durch ein Sieb mit einer Öffnung von 0,85 mm geleitet, mit Magnesiumstearat vermengt und zu einer Härte von mindestens 10 kg (Schleuniger-Tester) auf einer Tablettierungsmaschine mit Stempeln mit einem Durchmesser von 12,5 mm komprimiert.
(d) Kapseln für die orale Verabreichung, 50 mg für 10000 Kapseln
Wirkstoff
500 g
Sta-Rx 1500*
1700 g
Magnesiumstearat BP
20 mg
Das Arzneimittel wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 250 um geleitet und sodann mit den anderen Pulvern vermengt. Das Pulver wird in Hartgelatinekapseln Nr. 3 auf einer geeigneten Füllmaschine eingefüllt.
Es hat sich gezeigt, dass die Verbindungen der Formel I Inhibitoren für die Magensäuresekretion, die durch Histamin induziert wird, sind. Dies wurde bei Ratten unter Verwendung einer modifizierten Methode, beschrieben von M. N. Ghosh und H. O. Schild in «British Journal of Pharma-cology», 1958, Band 13, Seite 54, gezeigt.
Weibliche Ratten mit einem Gewicht von etwa 150 g wurden über Nacht hungern gelassen und sie erhielten anstelle des normalen Trinkwassers sodann 8% Saccharose in normaler Kochsalzlösung.
Die Ratten wurden durch eine einzige intraperitoneale Injektion einer 25%igen (Gewicht/Volumen) Urethanlösung (0,5 ml/100 g) anästhesiert. Die Luftröhre und die Jugular-Venen wurden kanüliert.
Ein Mittellinien-Einschnitt in der Bauchwand wird durchgeführt, um den Magen freizulegen, der von der Leber und der Milz durch Zerschneiden des Verbindungsgewebes abgetrennt wird. Eine kleine Öffnung wird in der Fundusgegend 5 des Magens gemacht und der Magen wird mit 5%iger Dextroselösung gewaschen. Der Ösophagus wird mit einem Kautschukrohr kanüliert und der Ösophagus und die Vagusnerven werden oberhalb der Kanüle abgeschnitten.
Eine kleine Öffnung wird sodann in der Pylorusgegend des io Magens gemacht. Eine grosse Perspex-Kanüle wird sodann in den Magen durch die Öffnung in der Fundusgegend in einer solchen Weise eingebracht, dass das Einlassende der Kanüle aus dem Magen durch die Öffnung im Pylorusbe-reich herausragt. Die Kanüle hat eine solche Gestalt, dass das i5 effektive Volumen des Magens vermindert wird und dass ein turbulenter Fluss der Perfusionsflüssigkeit über die Schleimhautoberfläche erzeugt wird. Eine Drainagekanüle wird sodann durch die Öffnung in der Fundusgegend des Magens eingesetzt. Beide Kanülen werden an Ort und Stelle durch 20 Unterbindungen um den Magen herum angebunden. Sie werden so angeordnet, dass die Hauptblutgefässe vermieden werden. Stichwunden werden in der Förderwand gemacht und die Kanülen werden hindurchgeleitet. Der Magen wird durch die Ösophagus- und Pylorus-Kanülen mit 5%iger Dex-25 troselösung von 39°C mit einer Geschwindigkeit von
1,5 ml/min pro jede Kanüle durchströmt. Der Abstrom wird über eine Mikrofluss-pH-Elektrode geleitet und es wird mittels eines pH-Meters und eines Flachbettrekorders aufgezeichnet.
30 Die basale Abgabe der Säuresekretion des Magens wird mittels der Messung des pH-Wertes des Durchströmungsabflusses überwacht. Sodann wird eine erhöhte Säuresekretion durch eine kontinuierliche intravenöse Infusion einer submaximalen Dosis von Histamin indusziert. Hierdurch wird ein 35 stabiles Plateau der Säuresekretion erzeugt. Der pH-Wert des Durchströmungsabflusses wird bestimmt, wenn dieser Zustand erreicht worden ist.
Hierauf wird die Testverbindung der Ratte durch intravenöse Injektion verabreicht. Die Veränderung der Magensäu-40 resekretion wird überwacht, indem die Veränderung des pH-Werts des Durchströmungsabstroms gemessen wird.
Aus der Veränderung des pH-Werts des Durchströmungsabstroms wird die Differenz der Säuresekretion zwischen der basalen Abgabe und dem histaminstimulierten Plateau wert 45 als Wasserstoffionenkonzentration in Mol/1 errechnet. Die Verminderung der Säuresekretion, die durch Verabreichung der Testverbindung bewirkt wird, wird auch als Veränderung der Wasserstoffionenkonzentration in Mol/1 anhand der Differenz des pH-Wertes der Durchströmungsflüssigkeit so errechnet. Die prozentuale Verminderung der Säuresekretion, die durch Verabreichung der Restverbindung bewirkt wird, kann sodann aus den zwei erhaltenen Werten errechnet werden.
B

Claims (10)

  1. 643238
    PATENTANSPRÜCHE 1. Aminoalkylbenzolderivate mit therapeutischer Wirk samkeit der allgemeinen Formel:
    NAXlcs
    Y
    il co
    >-(CH2)nX(CH2)mNHcNH!Î3
    in der Ri und R2, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder Niedrigalkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Niedrigalkenylgruppen oder Niedrigalkylgruppen, die durch ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe
    -N-,
    I
    R4
    in der R4 die Bedeutung Wasserstoff oder Niedrigalkyl hat, unterbrochen ist, stehen oder Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen heterocycli-schen Ring bilden, der die Heterofunktionen -O- und
    -N-
    I
    R4
    enthalten kann, R3 für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigal-kenyl oder Alkoxyalkyl steht, X für -O-, oder -CH2- oder
    -N-,
    I
    Rs worin Rs die Bedeutung Wasserstoff oder Niedrigalkyl hat, steht, Y für =S, =0, =NRe oder =CHR7 steht, wobei Rs die Bedeutung Wasserstoff, Nitro, Cyano, Niedrigalkyl, Aryl, Arylsulfonyl oder Niedrigalkylsulfonyl hat, R7 für Nitro, Niedrigalkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht, m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, n den Wert 0,1 oder 2 hat und Alk für eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
    sowie die physiologisch annehmbaren Salze und Hydrate davon, bei denen die Substituenten, die an den Benzolring is angefügt sind, zueinander in ortho-, meta, oder para-Stellung . stehen.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, das Ri und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Niedrigalkyl stehen oder zusammen mit dem Stick-
    20 stoffatom, an das sie angefügt sind, einen 5- oder ógliedrigen heterocyclischen Ring bilden, Alk für eine geradkettige Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, n den Wert 0 oder 1 hat, Y für =S, =0, =CHNCh oderNRe steht, wobei R& für Wasserstoff, Nitro, Cyano oder Niedrigalkylsulfonyl 25 steht und R3 für Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Alkoxyalkyl steht.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die an denBenzolring angefügten Substituenten zueinander in meta-Stellung stehen.
    30
  4. 4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, das Ri und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen Pyr-rolidinring bilden, Alk für eine Methylengruppe steht, n den 35 Wert 0 hat, Y für =CHNCh oder =NRô steht, wobei Ró für Nitro, Cyano oder Methylsulfonyl steht, R3 für Wasserstoff oder Methyl steht, m den Wert 3 hat und X für Sauerstoff steht.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 40 dass sie das N-Methyl-N'-[3-[3-(N,N-dimethylamino-
    methyl)-phenoxy]-propyl]-2-nitro-1,1 -äthendiamin ist.
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie das N-Methyl-N'-[3-[3-(l-pyrroIidinylmethyl)-phen-oxy]-propyl]-2-nitro-1,1 -äthendiamin ist.
    45
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylbenzolderi-vaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein primäres Amin der Formel II:
    NAlk
    (CH2)nX(CH2)mNH2
    (II)
    worin Ri, R2, Alk, X, n und m die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung umsetzt, die dazu imstande ist, eine Gruppe
    -CNHRB
    II
    Y
    worin R3 und Y die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, einzuführen, wobei man die Verbindung der Formel I als Base oder in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes oder als Hydrat davon isoliert.
    65
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylbenzolderi-vaten nach Anspruch 1, wobei Y=NR6 bzw.=CHR7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel V:
    643 238
    ;NAlk
    X) (CHa)nX(CH2)^0-P
    Q
    (V)
    worin Ri, R2, Alk, X, n und m die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Q für die Gruppe = NRó oder =CHR? (wobei Rf> und R? die im Anspruch 1 angegebenen haben) steht und P eine verlassende Gruppe bedeutet, mit einem Amin der Formel R3NH2, worin R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt, wobei man die VerbinNAllc dung der Formel I als Base oder in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes oder als Hydrat davon isoliert.
  9. 9. Als Mittel zur Ausführung des Verfahrens gemäss Anspruch 7,
    die Verbindung der Formel II
    (II)
    worin Ri, R2, Alk, X, n und m die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
  10. 10. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4233302A (en) * 1977-12-23 1980-11-11 Glaxo Group Limited Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AR228941A1 (es) * 1978-04-26 1983-05-13 Glaxo Group Ltd Procedimiento para preparar nuevos derivados de 3,5-diamino-1,2,4-triazol que son activos contra receptores histaminicos
PT70884A (en) * 1979-03-02 1980-03-01 Glaxo Group Ltd Process for preparing heterocyclic derivatives
US4293557A (en) 1979-07-03 1981-10-06 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Antiulcer phenoxypropylamine derivatives
JPS609750B2 (ja) * 1979-07-03 1985-03-12 帝国臓器製薬株式会社 新規なｎ−置換フエノキシプロピルアミド化合物
JPS568352A (en) * 1979-07-03 1981-01-28 Shionogi & Co Ltd Aminoalkylvenzene derivative
EP0029303B1 (de) * 1979-10-22 1985-01-30 Glaxo Group Limited 1,2,4-Triazol-derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US4238487A (en) * 1979-10-31 1980-12-09 Merck & Co., Inc. Aminoalkyl benzofuran derivatives
FR2477537A1 (fr) * 1980-03-07 1981-09-11 Francaise Sucrerie Nouvelles guanidines acylees, urees et urees substituees, leur procede de fabrication et leur application en tant que medicaments
US4490533A (en) * 1980-12-22 1984-12-25 Merck & Co., Inc. Aminoalkyl pyridine derivatives
EP0057981A3 (de) 1981-02-09 1982-08-25 Beecham Group Plc Aromatische Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
JPS57165348A (en) * 1981-04-06 1982-10-12 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Novel aminoalkylbenzene derivative
US4526973A (en) * 1981-05-18 1985-07-02 Bristol-Myers Company Chemical compounds
US4522943A (en) * 1981-05-18 1985-06-11 Bristol-Myers Company Chemical compounds
IE53068B1 (en) * 1981-06-15 1988-05-25 Merck & Co Inc Diamino isothiazole-1-oxides and -1,1-dioxides as gastic secretion inhibitors
DE3275291D1 (en) * 1981-07-24 1987-03-05 Glaxo Group Ltd Heterocyclic derivatives
US4411899A (en) * 1981-12-21 1983-10-25 Merck & Co., Inc. Substituted derivatives of amino alkane diols as gastric secretion inhibitors
JPS5988458A (ja) * 1982-11-12 1984-05-22 Toyama Chem Co Ltd アミン誘導体およびその塩
JPH0639466B2 (ja) * 1987-08-03 1994-05-25 杏林製薬株式会社 ウレア誘導体
JPH01131172A (ja) * 1987-08-28 1989-05-24 Toyama Chem Co Ltd アミン誘導体およびその塩、それらの製造法、並びにそれらを含有する抗潰瘍剤
AU662454B2 (en) * 1992-05-12 1995-08-31 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quaternary ammonium salts and use thereof as medicine
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
CA2704199C (en) * 2007-11-01 2016-01-19 Acucela Inc. Amine derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE636468A (de) *
US2785201A (en) * 1953-12-24 1957-03-12 Personnes A Responsabilite Lim Compounds of bis quaternary ammonium derivatives of phenylethylamine
US3047628A (en) * 1957-02-19 1962-07-31 Hoffmann La Roche Benzylamine derivatives
GB993581A (en) * 1960-03-03 1965-05-26 Wellcome Found Phenoxyalkylguanidines and their synthesis and pharmaceutical preparations containing them
GB1338169A (en) * 1971-03-09 1973-11-21 Smith Kline French Lab Ureas thioureas and guanidines
GB1421792A (en) * 1973-05-17 1976-01-21 Smith Kline French Lab Heterocyclic substituted-1, 1-diamino-ethylene derivatives methods for their preparation and compositions containing them
JPS5227757A (en) * 1975-08-26 1977-03-02 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Preparation of 6-aminomethylnaphthalene derivatives

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CH643233A5 (en) 1984-05-30
FR2398718B1 (de) 1982-10-15
FR2401135A1 (fr) 1979-03-23
SE443558B (sv) 1986-03-03
AU3606778A (en) 1979-11-15

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