CH643270A5 - Derivati boronati dell'acido 6-amino penicillanico e procedimento per la loro preparazione. - Google Patents
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Description
La presente invenzione ha per oggetto dei derivati boro-nati dell'acido 6-amino penicillanico ed un procedimento per la loro preparazione.
Nel brevetto statunitense n. 4 127 571 sono descritti dei
I
C00B JCH~) 0
-BC ^(CH2)n O
20
tali composti di formula (I) sono ottenuti trattando l'acido 6-amino penicillanico in un solvente polare, con una base organica, per dare una miscela che viene raffreddata ad una temperatura compresa tra —45aC e —25°C. A tale 25 miscela si aggiungono quindi almeno due moli (rispetto all'acido 6-amino penicillanico) di un derivato ciclico del boro e si aumenta la temperatura a circa 0°C.
Si è ora sorprendentemente trovato che, ripetendo sostanzialmente lo stesso procedimento sopra menzionato, 30 ma mantenendo la temperatura della reazione inferiore ai —30°C, preferibilmente a — 50°C, ed usando derivato ciclico del boro in quantità anche sensibilmente inferiori a 2 moli rispetto all'acido 6-amino penicillanico, è possibile ottenere un composto di formula (I) in cui R può essere 35 non solo
O
-BC ^(CHü)n,
O
40 ma anche -H: è questo un composto nuovo che, insieme a quello già descritto nel brevetto USA n. 4 127 571 è utile per la preparazione di penicilline semisintetiche.
L'invenzione riguarda quindi un composto di formula (I) in cui R è -H ed n è 2 o 3 e riguarda anche un procedimen-45 to per la produzione di composti di formula (I) in cui R è-Ho
O
-BC ^(CH^
O
50
ed n è 2 o 3 secondo il quale si fa reagire acido 6-amino penicillanico con un derivato alogenato ciclico del boro scelto dal gruppo costituito da 2-cloro 1,3,2-diossaborolano (noto anche come etilene cloroboronato) e propilene clo-55 roboronato, in presenza di una base organica secondaria o terziaria in quantità sostanzialmente equimolare con il derivato ciclico del boro, in un solvente organico polare anidro inerte, insolubile in acqua, ad una temperatura inferiore a 0°C, caratterizzato dal fatto che detto derivato del 60 boro è in quantità pari ad almeno un equivalente molare rispetto all'acido 6-amino penicillanico e che la temperatura è mantenuta sempre inferiore a —30° per tutta la durata della reazione.
Preferibilmente la temperatura alla quale il composto 65 di formula (I) viene formato è di circa — 50°C, dette basi organiche secondarie e terziarie sono costituite da dialchilamine e trialchilamine, e detto solvente organico polare è scelto dal gruppo costituito da metilene cloruro, cloro
3
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formio, tetraidrofurano. Al fine di rendere più chiara la comprensione delle caratteristiche del procedimento e del nuovo composto secondo l'invenzione, ne verranno ora descritti due esempi di attuazione non limitativi.
Esempio 1
a) Preparazione del 2-cloro-l,3,2-diossa borolano (etilene cloroborolato).
In un pallone da 101 corredato di agitatore, termometro, gorgogliatore e refrigerante a bolle, con valvola a gel di silice, si introducono 41 di metilene cloruro anidro K.F. 0,0015%. Con l'ausilio di un bagno di acetone e ghiaccio secco si raffredda il metilene cloruro a — 30°C, in esso vengono quindi fatti assorbire 549 g (4,685 moli) di boro-tricloruro. Questo assorbimento viene effettuato ponendo su una bilancia la bombola di borotricloruro, collegandola con il pallone tramite il gorgogliatore e controllando direttamente sulla bilancia il peso netto di borotricloruro aggiunto. Finita questa operazione si collega la testa del refrigerante con un abbattitore di acido cloridrico e con l'ausilio di un imbuto gocciolatore si inizia a gocciolare nella soluzione a —30°C 269 g (4,333 moli) di glicole etilenico (K.F. 0,05 %); durante il gocciolamento si ha sviluppo di acido cloridrico che viene assorbito dalla soda nell'abbat-titore, mentre l'esotermia della reazione viene contenuta entro i — 10°C. L'aggiunta del glicole viene terminata in 45'; si lascia reagire per 30' a — 10°C; quindi si pone in vacuo il pallone e mantenendo la temperatura intorno a 0°-5°C si distilla il 90% del cloruro di metilene della miscela condensando il solvente mediante circolazione forzata nel refrigerante di una miscela di acetone e ghiaccio secco.
Si aggiungono quindi 1200 mi di metilene cloruro secco preraffreddato, si evapora nuovamente in vuoto e dopo aver allontanato il 90% del metilene cloruro si aggiungono ancora 1200 mi di metilene cloruro e si ripete l'operazione sopra descritta. Questa operazione di lavaggio è necessaria per allontanare l'eccesso di acido cloridrico.
Finita l'operazione si introduce cloruro di metilene fresco e anidro fino ad ottenere un volume della miscela di reazione di litri 4. Si esegue una determinazione del cloro ottenendo una percentuale pari al 3,85% peso/volume corrispondente a 11,52 g di etilene cloroboronato per 100 mi di soluzione.
Una piccola aliquota della soluzione viene evaporata e dopo aver lavato più volte con CDC13, si esegue NMR in soluzione di CDC13. Lo spettro del prodotto è identico a uno standard ottenuto ponendo in CDC13 il prodotto preparato secondo J.A. Blau, J. Chem. Soc. 4116 (1957).
Anche I.R. di detto prodotto è conforme a standard, b) preparazione di una derivato boronato dell'acido 6-amino penicillanico [di formula (I)].
In un pallone di reazione si introducono 300 mi di metilene cloruro anidro (K.F. 0,0015 %) quindi si caricano g 30 (0,1388 moli) 6-APA. A temperatura ambiente si aggiungono 28,05 g (0,277 moli) di trietilamina (TEA) e si lascia in agitazione a temperatura ambiente per 1 h. Si raffredda quindi a —50°C e si aggiunge in 30' una soluzione di metilene cloruro contenente 29,49 g di etilene cloro boro-nato (mi 256 contenuti 11,52 g/100 mi). Finito il gocciolamento si lascia in agitazione per 2 h a —50°. Su ima piccola aliquota di sospensione di esegue I.R. che rivela la sparizione della banda del carbossile a 1600 nm. Questo composto è ben distinto dall'acido 6-amino penicillanico di partenza, come si può dimostrare col fatto che, idrolizzando 0,5 mi della sospensione sopra menzionata con metanolo ed eseguendo un I.R., si rileva la ricomparsa della banda a 1600 e quindi l'avvenuta rimozione del gruppo estere.
La sospensione così ottenuta si diluisce con 900 mi etere etilico (K.F. 0,001) raffreddato a -50°C. Si ottiene un precipitato che viene filtrato in atmosfera di azoto, lavato con 100 mi etere etilico freddo, seccato in vuoto in essiccatore s su P205- Si ottengono 81,7 g di una miscela contenente g 37,2 di TEA. HCl pari al 97,5 % del teorico, riconosciuta mediante titolo in cloro, analisi GLC della TEA, I.R. e il rimanente g 44,5 di intermedio 6-APA boron estere.
L'I.R. del solido non presenta la banda del carbossile, io All'analisi NMR eseguita in DMSO risulta essere 6-APA boron estere con una conversione sostanziale del 6-amino gruppo in 6 boron amino gruppo. Si esegue analisi HPLC su una piccola aliquota del solido dopo idrolisi con H20; la quantità di 6-APA presente nella miscela è 28 g pari al i5 98,4% del 6-APA iniziale.
Col metodo sopra descritto si ottiene una miscela di composti di formula (I) con R = -H e rispettivamente
O
20 R = -BC ^(CH2>2-
O
Questa miscela è direttamente utilizzabile tale e quale per la produzione di penicilline semisintetiche.
25
Esempio 2
Preparazione del l,3,2-diossaboranil-6-amino penicillana-to (6-APA boronato).
In un pallone di reazione si introducono 300 mi di me-30 tilene cloruro anidro (K.F. 0,0015 %) quindi si caricano g 30 (0,1388 moli) 6-APA a temperatura ambiente; si aggiungono 21 g (0,2082 moli) di trietilamina anidra e si lascia in agitazione a temperatura ambiente per 1 h.
Si raffredda quindi a —50° e si aggiunge in 30' una so-35 Iuzione di metilene cloruro contenente 22,12 g (0,2082 moli) di etilene cloroboronato (mi 192 contenenti 11,52 g/ 100 ml).
Finito il gocciolamento si lascia in agitazione per 2 h a —50°C. Su una piccola aliquota di sospensione si esegue 40 I.R. che rivela la sparizione della banda del carbossile a 1600 nm. Questo prodotto è ben distinto dall'acido 6-amino penicillanico di partenza, come si può dimostrare col fatto che idrolizzando 0,5 mi della sospensione soprammenzionata con metanolo l'esame I.R. rivela la ricomparsa del-45 la banda a 1600 nm e quindi l'avvenuta rimozione del gruppo estere.
La sospensione così ottenuta si diluisce con 900 mi di etere etilico (K.F. 0,001 %) raffreddato a —50°C. Si ottiene un precipitato che viene filtrato in atmosfera di azoto, so lavato con 100 mi etere etilico freddo e seccato in vuoto in essiccatore su P205.
Si ottengono g 67,1, di una miscela contenente g 27,7 di trietilamina cloridrato (97 % resa) riconosciuta mediante titolo in cloro, analisi GLC della TEA; I.R.
55 I rimanenti g 39,4 risultano essere intermedio 6-APA boron estere (di formula I dove R = -H).
L'esame I.R. rivela assenza della banda del carbossi-lato. All'NMR in DMSO i dati confermano 6-APA boron estere impuro di 6-APA N.O. disostituito.
60 10 g della miscela di prodotto ottenuta secondo l'esempio posti in Buckner chiuso in corrente di azoto secco si lavano abbondantemente con CHC13 anidro e freddo per rimuovere la TEA'HCl presente nella miscela.
Si ottiene un solido giallo cristallino avente P.F. 110°-65 113°, B = 3,55%.
I.R. = assenza banda carbossile a 1600 nm.
NHR = non si rivela il protone acido ed inoltre il rapporto tra i 2 protoni dell'anello in 5 e 6 centrati a 5,39
643270
4
p.p.m. e 4,60 p.p.m. ed il segnale a 4,05 p.p.m. attribuibile certamente al gruppo etilenossido è a favore di un rapporto 1 mole 6 apa: 1 mole etilene boronato.
Quindi il prodotto ottenuto è di formula I dove R = -H.
Anche questo prodotto è direttamente utilizzabile per la produzione di penicilline semisintetiche.
Nell'esempio è stata descritta una preferita realizzazione del procedimento secondo l'invenzione.
A tale procedimento possono però essere apportate quelle modifiche che risultano dalla parte introduttiva della presente descrizione.
Ad esempio, la temperatura può essere compresa tra
—30°C e —60°C, anziché essere di —50°C; quale derivato ciclico del boro può essere usato oltre al 2-cloro 1,3,2-dios-saborolano, anche il propilene cloroboronato; la quantità (rispetto all'acido 6-amino penicillanico) di derivato ciclico 5 del boro può variare da equimolare a circa 2,5 volte molare; e quali solventi oltre al metilene cloruro, si possono usare altri solventi organici polari inerti, quali cloroformio e tetraidrofurano.
I composti di formula (I) sopra descritti possono esse-io re utilizzati, ad esempio, secondo gli insegnamenti del brevetto USA 4 127 571, per produrre penicilline semisintetiche quali amoxicillina, Pampicillina e la ciclacillina.
v
Claims (5)
- 643270
- 2. Procedimento per la produzione di composti di formula:-SIH.In cui R èO-H o -Bd ^(Ciy»o ed n è 2 o 3, secondo il quale si fa reagire acido 6-amino penicillanico con un derivato alogenato ciclico del boro scelto dal gruppo costituito da 2-cloro -1, 3,2-diossaboro-lano e propilene cloroboronato, in presenza di ima base organica secondaria o terziaria in quantità sostanzialmente equimolecolare con il derivato ciclico del boro, in un solvente equimolecolare con il derivato ciclico del boro, in un solvente organico polare anidro inerte, insolubile in acqua, ad una temperatura inferiore a 0°C, caratterizzato dal fatto che detto derivato del boro è in quantità pari ad almeno un equivalente molare rispetto all'acido 6-amino penicillanico e che la temperatura è mantenuta sempre inferiore a — 30°C per tutta la durata della reazione.2RIVENDICAZIONI 1. Derivati boronati dell'acido 6-amino penicillanico aventi formula:,Sderivati boronati dell'acido 6-amino penicillanico aventi formula:Ss ove R è -H ed n è 2 o 3.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che la temperatura alla quale viene formato il composto di formula (I) è di circa — 50°C.
- 4. Procedimento secondo le rivendicazioni 2 e 3, caratterizzato dal fatto che dette basi organiche secondarie e terziarie sono costituite da dialchilamine e trialchilamine.
- 5. Procedimento secondo le rivendicazioni da 2 a 4, caratterizzato dal fatto che detto solvente organico polare è scelto dal gruppo costituito da metilene cloruro, cloroformio e tetraidrofurano.
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