CH643557A5 - Process for the preparation of syn isomers of 3,7-disubstituted 3-cephem-4-carboxylic acids - Google Patents

Description

  
 

**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.

 
EMI2.1     
 worin R7 geschütztes Amino darstellt, oder iene Gruppe der Formel bedeutet:
EMI2.2     
 worin R8 niederes Alkyl ist und R9 geschütztes Imino darstellt, herstellt, diese Verbindung oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Amino- oder Iminoschutzgruppe unterwirft und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.



   8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
EMI2.3     
 worin   R5a    Wasserstoff, Halogen, Nitro, Niedrigalkoxy oder Acyloxy und   R6"    Acyloxy bedeutet und R2, R3 und   R4"    die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel:
EMI2.4     
 worin R2 bis   Rs    die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, herstellt, die Hydroxylgruppe dieser Verbindung oder eines Salzes davon acyliert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.



   9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1, worin R2 Carboxy(niedrig)alkyl bedeutet, oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel I worin R2 geschütztes Carboxy(niedrig)alkyl bedeutet, herstellt, diese Verbindung oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Carboxyschutzgruppe unterwirft und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.



   Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Syn-Isomere von 3,7-disubstituierten 3-Cephem-4-carbonsäuren und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, welche antibakterielle Aktivität, insbesondere gegen pathogene Bakterien, aufweisen.



   Durch das britische Patent Nr. 1 399 086 waren 3-Cephemverbindungen bereits bekannt, deren 7-Stellung durch eine an der Hydroxyiminogruppe verätherte a-(Hydroxyimino)-acetamidogruppe substituiert ist. Ebenfalls bekannt waren durch das britische Patent Nr. 1 389 194 3-Cephemverbindungen, deren 7-Stellung eine a-(Hydroxyimino oder Acyloxyimino)-acylamidogruppe trägt.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen der Cephemcarbonsäure-Reihe entsprechen der folgenden Formel:
EMI2.5     
 worin bedeuten:   Rl    eine Gruppe der Formel:
EMI2.6     
 worin   Rs    Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxy, Niedrigalkoxy oder Acyloxy und   R6    Hydroxy, Niedrigalkoxy, Acyloxy, Acylamino oder Di(niedrig)alkylamino bedeuten; eine Gruppe der Formel
EMI2.7     
 worin   R7    Amino, geschütztes Amino, Hydroxy oder Niedrigalkyl bedeutet; oder eine Gruppe der Formel:
EMI2.8     
 worin R8 Niedrigalkyl und R9 Imino, geschütztes Imino oder Oxo bedeuten;
R2 eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann;
R3 Carboxy oder geschütztes Carboxy;

   und    R4"    eine unsubstituierte oder einen oder mehrere Substituenten aufweisende heterocyclische Gruppe.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist also auf die Herstellung des syn-Isomeren von 3,7-disubstituierten Derivaten der   Ceph-3-em-4-carbonsäure    der Formel I gerichtet, während das entsprechende anti-Isomere durch die Teilstruktur der Formel:
EMI2.9     
 dargestellt werden kann. Wenn es für die Erläuterung der Erfindung zweckmässigist, sowohl das syn-Isomere als auch das anti-Isomere durch eine allgemeine Formel auszudrücken, werden sie durch die Teilstruktur der Formel:  
EMI3.1     




  wiedergegeben.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist im Anspruch 1 definiert. Es kann durch folgendes Reaktionsschema veranschaulicht werden:   Verfahren   
EMI3.2     
 oder ein Salz davon oder sein reaktionsfähiges Derivat an der Mercaptogruppe oder ein Salz davon
Die erhaltenen Verbindungen können nach den in den Ansprüchen   7,8    und 9 definierten Verfahren weiter umge Verfahren 2 wandelt werden.

  Diese Verfahren lassen sich durch folgende Reaktionsschemata wiedergeben:
EMI3.3     

Amino- oder Imino
Schutzgruppe   (Ia)    oder ein Salz davon Verfahren 3
Acylierung der Hydroxygruppe
EMI3.4     
    (Ib) oder ein Salz davon    Verfahren 4
Eliminierung der Carboxyschutzgruppe
EMI3.5     
   In den obigen Formeln bedeuten    Rla    eine Gruppe der Formel
EMI4.1     
 worin   R7a    geschütztes Amino darstellt, oder eine Gruppe der Formel
EMI4.2     
 worin R8 wie oben definiert ist und   R9"    geschütztes Imino darstellt;    Rib    eine Gruppe der Formel Verfahren 5
EMI4.3     
   Dder    eine Gruppe der Formel
EMI4.4     
 worin   R8    wie oben definiert ist;
R5a Wasserstoff, Halogen, Nitro, Niedrigalkoxy oder Acyloxy;

  ;
R6a Acyloxy;    R2a    geschütztes Carboxy-(niedrig)alkyl;
R2b Carboxy-(niedrig)alkyl.



   Die Ausgangsprodukte der Formel (Vc) können nach dem nachfolgend beschriebenen Verfahren 5 hergestellt werden:
EMI4.5     
 oder sein reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon oder sein reaktionsfähiges Derivat an der Carboxygruppe oder ein Salz davon   (vc)    oder ein Salz davon worin R4b einen Säurerest darstellt.



   Unter den Ausgangsverbindungen stellen die Ausgangsver bindungen der Formel (III) einschliesslich des entsprechenden Anti-Isomeren neue Verbindungen dar und sie können nach Verfahren hergestellt werden, die durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden können:
EMI4.6     
  
EMI5.1     
  
EMI6.1     
  
EMI7.1     
  
EMI8.1     
 worin   R2,    R5, R6,   R5,    R6a, R7a,   R5    und R9a jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben;
R5b Halogen;
Y einen Säurerest; worin R8 und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben;
R2d Niedrigalkyl oder Niedrigalkenyl; und
Z, Carboxy oder geschütztes Carboxy bedeuten.



  R10 Ar(niedrig)alkyl; RSC Wasserstoff, Halogen oder Nitro; R6b Niedrigalkoxy, Ar(niedrig)alkoxy oder Acylamino; R20 Waserstoff, Niedrigalkyl oder Niedrigalkenyl
Die anderen Ausgangsverbindungen (IV),   (V), (Va)    bis   (V       @   und   (Ve)    stellen ebenfalls alle neue Verbindungen dar.



   Bezüglich der Endprodukte und der Ausgangsverbindungen sei bemerkt. dass sie auch die tautomeren Formen inbe
R5d Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxy oder Niedrigalkoxy;
X Halogen;
Z geschütztes Carboxy;
R7b Niedrialkyl, Amino oder Niedrigalkoxy;    R7c    Niedrigalkyl, Amino oder Hydroxy;
R7d Niedrigalkyl;    R2"    Niedrigalkyl;    RlC    eine Gruppe der Formel zug auf ihre Thiazolgruppen umfassen. 

  Das heisst, wenn die Gruppe der Formel:
EMI8.2     
 worin   R7e    Amino, geschütztes Amino oder Hydroxy darstellt, in der Formel der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen und der Ausgangsverbindungen die Formel annimmt
EMI8.3     

EMI8.4     
 worin R7 die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder eine Gruppe der Formel
EMI8.5     
 worin R7e die oben angegebenen Bedeutungen hat, dann kann diese Gruppe der Formel
EMI8.6     
  auch durch ihre tautomere Formel dargestellt werden
EMI9.1     
 worin   R7f Imino,    geschütztes Imino oder Oxo darstellt. Das heisst, beide Gruppen (A) und (B) liegen im Gleichgewichtszustand als sogenannte tautomere Formen vor, die durch das folgende Gleichgewicht dargestellt werden können:
EMI9.2     
 worin R7e und R7fjeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.



   Diese   Tautomerie-Typen    zwischen 2-Amino- und 2 Hydroxy-thiazol-Verbindungen und   2-Amino-    oder 2-Oxothiazolinverbindungen, wie oben angegeben, sind in der Literatur bekannt, und es ist für den Fachmann ohne weiteres ersichtlich, dass beide tautomeren Isomeren im Gleichgewicht miteinander vorliegen und leicht ineinander umwandelbar sind, und demzufolge umfassen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen auch diese Isomeren. Dementsprechend fallen beide tautomeren Formen der Endprodukte und der Ausgangsverbindungen in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.

  Nachfolgend werden sowohl in der Beschreibung als auch in den Beispielen und in den Ansprüchen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen und die Ausgangsverbindungen, welche die Gruppe dieser tautomeren Isomeren umfassen (enthalten), der Einfachheit halber durch Verwendung eines der Ausdrücke dafür, d.h. durch die Formel:
EMI9.3     
 dargestellt.



   Beispiele für geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der syn-Isomeren von 3,7-disubstituierten 3-Cephem-4-carbonsäureverbindungen (I) sind konventionelle nicht-toxische Salze, und dazu können gehören ein anorganisches Salz, wie z.B. ein Metallsalz, wie ein Alkalimetallsalz (z.B. ein Natrium-, Kaliumsalz und dgl.) und ein Erdalkalimetallsalz (z.B.



  ein Calcium-, Magnesiumsalz und dgl.), ein Ammoniumsalz und dgl., ein organisches Salz (z.B. ein organisches Aminsalz (wie ein Trimethylamin-, Triäthylamin-, Äthanolamin-, Di äthanolamin-, Pyridin-, Picolin-, Dicyclohexylamin-, N,N' Dibenzyläthylendiaminsalz und dgl.) und dgl., ein Salz mit einer organischen Säure (z.B. ein Acetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat und dgl.), ein Salz mit einer anorganischen Säure (z.B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und dgl.) oder ein Salz mit einer Aminosäure (wie z.B. Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure und dgl.) und dgl.



   Nachfolgend werden einige geeignete Beispiele und Erläuterungen der verschiedenen Definitionen, die angewendet werden, näher erläutert.



   Unter dem hier verwendeten Ausdruck  niedrig  ist, wenn nichts anderes angegeben ist, zu verstehen, dass eine damit bezeichnete Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.



   Unter dem hier verwendeten Ausdruck  aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe  ist eine unverzweigte (gerade) oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, zu verstehen, und dieser Ausdruck kann umfassen Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl und dgl. Diese aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe kann 1 bis 2 geeignete Substituenten, wie z.B. Carboxy-, geschützte Carboxy-, Arylthio-, Niedrigalkylthio-, Aryl-, Acyloxy-, Niedrigalkoxy-, Aryloxy-, heterocyclische Gruppen oder dgl.



  aufweisen.



   Ein geeignetes Halogen ist z.B. Chlor, Brom, Fluor und Jod.



   Bei einem geeigneten Niedrigalkoxy und einem geeigneten   Niedrigalkoxyrest    in dem Ausdruck  Ar(niedrig)-alkoxy  kann es sich um ein solches handeln, das verzweigt sein kann, wie z.B. Methoxy. Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy und dgl., und vorzugsweise handelt es sich dabei um ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.



   Ein geeignetes geschütztes Amino kann umfassen ein Acylamino und eine Aminogruppe, die durch eine andere konventionelle Schutzgruppe als die Acylgruppe, wie z.B.



  Benzyl oder dgl., substituiert ist.



   Ein geeignetes Niedrigalkyl und ein geeigneter Niedrigalkylrest in den Ausdrücken  Niedrigalkylthio ,  Carboxy (niedrig)alkyl ,  geschütztes Carboxy(niedrig)alkyl ,  Ar (niedrig)alkyl  und  Di(niedrig)alkylamino  kann ein solches umfassen, das verzweigt sein kann, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und dgl., vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein solches mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.



   Ein geeignetes geschütztes Imino kann umfassen ein Acylimino und eine Iminogruppe, die durch eine andere konventionelle Schutzgruppe als die Acylgruppe, wie z.B. Benzyl und dgl., substituiert ist.



   Ein geeignetes geschütztes Carboxy und ein geeigneter geschützter Carboxyrest in dem Ausdruck  geschütztes Carboxy(niedrig)alkyl  kann umfassen verestertes Carboxy, worin der Ester einer der folgenden sein kann: z.B. ein niedriger Alkylester (wie Methylester, Äthylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, t-Butylester, Pentylester, t-Pentylester, Hexylester, 1-Cyclopropyläthylester und dgl.), wobei der Niedrigalkylrest vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann; ein   Niedrigalkenylester    (z.B. ein Vinylester, Allylester und dgl.); ein   Niedrigalkenylester    (z.B.



  ein Athinylester, Propinylester und dgl.); ein Mono(oder Dioder   Tri-)halogen(niedrig)alkylester    (z.B. ein 2-Jodäthylester,   2,2,2-Trichloräthylester    und dgl.); ein   Niedrigalkanoyloxy(niedrig)alkylester    (z.B. ein Acetoxymethylester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, Hexanoyloxymethylester, 2-Acetoxyäthylester, 2-Propionyloxyäthylester und dgl.);

   ein Niedrigalkansulfonyl(niedrig)alkylester (z.B. ein Mesylmethylester, 2-Mesyläthylester und   dgl.);    ein Ar(niedrig)alkylester, z.B. ein Phenyl(niedrig)alkylester, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann (wie z.B. ein Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzylester, Phenäthylester, Tritylester, Diphenylmethylester,   (Bis-(methoxyphenyl)methylester,    3,4-Dimethoxybenzylester, 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylester und dgl.); ein Arylester, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann (z.B. ein Phenylester, Tolylester,  tert.-Butylphenylester, Xylylester, Mesitylester, Cumenylester und dgl.) und dgl.



   Ein bevorzugtes Beispiel für geschütztes Carboxy kann sein Niedrigalkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, t-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl und dgl.) mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen.



   Ein geeignetes Aryl und ein geeigneter Arylrest in den Ausdrücken  Ar(niedrig)alkyl ,  Ar(niedrig)alkoxy ,  Arylthio  und  Aryloxy  kann z.B. sein Phenyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl, Cumenyl, Naphthyl und dgl., wobei die Arylgruppe 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, wie z.B. Halogen (wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor), Hydroxy und dgl.



   Unter einer geeigneten heterocyclischen Gruppe und einem geeigneten heterocyclischen Rest in dem Ausdruck  heterocyclische Thiomethylgruppe, die ein oder mehrere Substituenten aufweisen kann  ist eine gesättigte oder ungesättigte, monocyclische oder polycyclische heterocyclische Gruppe zu verstehen, die mindestens ein Heteroatom enthält, wie z.B. ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoffatom und dgl. Eine besonders bevorzugte heterocyclische Gruppe ist z.B. eine der nachfolgend angegebenen heterocyclischen Gruppen: eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- bis 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält (wie z.B.

  Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und sein N-Oxid, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (z.B.   4H- 1 2,4-Triazolyl,      1 H- 1 ,2,3-Triazolyl,    2H   1,2,3-Triazolyl    und dgl.), Tetrazolyl (z.B.   1 H-Tetrazolyl,    2H Tetrazolyl und dgl.) und dgl.; eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- bis 6-gliedrige) hetermonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperazinyl und dgl.; eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, wie z.B.

  Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl und dgl.; eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- bis 6-gliedrige) hetermonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl (z.B. 1,2,4-Oxadiazolyl,    i,3,4-Oxydiazolyl,    1,2,5-Oxadiazolyl und dgl.) und dgl.; eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- bis 6-gliedrige) hetermonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Morpholinyl und dgl.; eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B.

  Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl und dgl.; eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- bis 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Thiazolyl, Thiadiazolyl (wie 1,2,4-Thiadiazolyl,   1 ,3,4-Thiadi-    azolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl und dgl.) und dgl.; eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- bis 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Thiazo lidinyl und   dgl.;    eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- bis
6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe, die ein Schwefel atom enthält, wie z.B. Thienyl und dgl.; eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B.

  Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl und dgl. und dgl.; worin die heterocyclische Gruppe 1 bis 2 geeignete Substi tuenten aufweisen kann, wie z.B.   Niedrigalkyl    (wie Methyl,  Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Cyclopentyl, Hexyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Cyclopentyl, Hexyl, Cyclohexyl und dgl.), vorzugsweise eine solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Niedrigalkenyl (wie Vinyl, Allyl, Butenyl und dgl.);
Aryl (z.B. Phenyltolyl und dgl.); Halogen (wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor); Amino; Di(niedrig)alkylamino-(niedrig)alkyl (wie Dimethylaminomethyl, Dimethylaminoäthyl, Diäthylaminopropyl, Diäthylaminobutyl und dgl.), vorzugsweise eine solche mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder dgl.



   Zu einem geeigneten Niedrigalkenyl gehört ein solches mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und dabei kann es sich beispielsweise handeln um Vinyl, Allyl, Isopropenyl,   l-Propenyl,    2-Butenyl, 3-Pentenyl und dgl., vorzugsweise um ein solches mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.



   Zu geeigneten Acylresten in den Ausdrücken  Acylamino ,  Acylimino ,  Acyloxy  und  Acyloxymethyl , wie sie oben erwähnt worden sind, gehören z.B. Carbamoyl, eine aliphatische Acylgruppe und eine Acylgruppe, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthält. Geeignete Beispiele für das Acyl sind Niedrigalkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl und dgl.), vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein solches mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen;

  ;   Niedrigalkoxycarbony1    mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl,   I-Cyclopropyläthoxycarbonyl,    Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, t-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl und dgl.), vorzugsweise ein solches mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen;   Niedrigalkansulfonyl    (wie Mesyl, Äthansulfonyl, Propansulfonyl, Isopropansulfonyl, Butansulfonyl und dgl.), vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein solches mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen; Arensulfonyl (wie Benzolsulfonyl, Tosyl und dgl.); Aroyl (wie Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, Phthaloyl, Indancarbonyl und dgl.); Ar(niedrig)alkanoyl (wie Phenylacetyl, Phenylpropionyl und dgl.);

  Ar (niedrig)alkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl und dgl.) und dgl.



   Der oben angegebene Acylrest kann 1 bis 3 geeignete Substituenten aufweisen, wie z.B. Halogen (wie Chlor, Brom, Jod oder   Fluor):    Hydroxy, Cyano, Nitro, Niedrigalkoxy (wie Methoxy,   Athoxy,    Propoxy, Isopropoxy und dgl.), Niedrigalkyl (wie Methyl,   Athyl,    Propyl, Isopropyl, Butyl und dgl.), Niedrigalkenyl (wie Vinyl, Allyl und dgl.), Acyl, wie z.B. Halogen-(niedrigalkanoyl (wie Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl und dgl.), Aryl (wie Phenyl, Tolyl und dgl.) und dgl. Geeignete Beispiele für das Acyl mit dem (den) Substituenten können sein Mono(oder Di- oder Tri)halogen(niedrig)alkanoyl (z.B. Trifluoracetyl, Trichloracetyl und dgl.), vorzugsweise ein solches mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen; Mono(oder Di- oder Tri)halogen(niedrig)alkanoylcarbamoyl (wie z.B. 

  Trichloracetylcarbamoyl und dgl.), vorzugsweise ein solches mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen oder dgl.



   Zu geeigneten Aminoschutzgruppen für   R4"    gehören z.B.



  Acyl, wie Halogen(niedrig)alkanoyl (z.B. Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl und dgl.), vorzugsweise ein solches mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen oder dgl.



   Zu geeigneten Säureresten gehören z.B. der Rest einer anorganischen Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl.) oder einer organischen Säure (wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl.).



   Ein geeignetes Beispiel für einen Säurerest   R4"    ist z.B. Halogen, Azido oder Acyloxy, worin das Halogen und der Acylrest des Acyloxy die gleichen sein können wie oben angegeben.  



   Unter den geeigneten Beispielen für jede der Gruppen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, wie sie vorstehend erklärt und erläutert worden sind, werden nachfolgend einige bevorzugte Beispiele angegeben:
Bevorzugte Beispiele für R5 können sein Wasserstoff, Halogen (vorzugsweise Chlor) oder Nitro; bevorzugte Beispiele für R6 können sein Hydroxy, Niedrigalkoxy (vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen), Acyloxy [vorzugsweise Niedrigalkanoyloxy (vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen) oder Carbamoyloxyl], Acylamino [vorzugsweise Niedrigalkansulfonylamino (vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen] oder Di(niedrig)alkylamino (worin der Alkylrest vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält);

   bevorzugte Beispiele für solches mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen), Acyloxy [vorzugsweise Niedrigalkanoyloxy (vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen) oder Carbamoyloxyl], Acylamino [vorzugsweise Niedrigalkansulfonylamino (vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen] oder Di(niedrig)alkylamino (worin der Alkylrest vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält);

   bevorzugte Beispiele für R7 können sein Amino, geschütztes Amino, wie Acylamino (] [vorzugsweise Niedrigalkansulfonylamino (vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen), Trihalogen(niedrig)alkanoylamino (vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen), Niedrigalkoxycarbonylamino (vorzugsweise ein solches mit 2 bis 7, insbesondere 3 bis 6 Kohlenstoffatomen) oder   Niedrigalkanoylamino    (vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen], Hydroxy oder Niedrigalkyl (v orzugsweise ein solches mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen);

   bevorzugte Beispiele für R8 sind   C1-C4-Niedrigalkyl,    insbesondere   C1-C2-Niedrigalkyl;    bevorzugte Beispiele für R9 können sein geschütztes Imino, wie Acylimino [vorzugsweise   Niedrigalkansulfonyl-    imino (vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen)];

   bevorzugte Beispiele für R2 können sein Niedrigalkyl (vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2, besonders bevorzugt mit 1 Kohlenstoffatom), Niedrigalkenyl, Ar(niedrig)alkenyl [besonders bevorzugt Phenyl(niedrig)-alkenyl], Carboxy(niedrig)alkyl, geschütztes Carboxy(niedrig)alkyl [besonders bevorzugt Niedrigalkoxycarbonyl (vorzugsweise ein solches mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen) -(niedrig)alkyl], Arylthio(niedrig)alkyl [besonders bevorzugt Phenylthio(niedrig)alkyl], Ar(niedrig)alkyl [besonders bevorzugt Phenyl(niedrig)alkyl], das Halogen (vorzugsweise Brom) und Hydroxy enthalten kann, Thienyl(niedrig)alkyl oder Aryloxy(niedrig)alkyl [besonders bevorzugt Phenoxy(niedrig)alkyl], das Hydroxy aufweisen kann, worin Alkenyl und der Alkenylrest 2 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome, und der Alkylrest vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatome, enthält;

   ein bevorzugtes Beispiel für R3 kann sein Carboxy; bevorzugte Beispiele für   R4"    können sein Tetrazolyl, das durch Niedrigalkyl (vorzugsweise mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen) oder Di(niedrig)alkylamino(nied rig)alkyl (worin der Alkylrest vorzugsweise 1 bis 4, insbeson dere 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält) substituiert sein kann,
Triazolyl oder Thiadiazolyl, welche beide durch Niedrigalkyl  (vorzugsweise mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoff atomen) substituiert sein können.



   Nachfolgend werden die verschiedenen Verfahren im einzelnen näher erläutert.



  Verfahren 1
Geeignete Salze der Verbindung der Formel (Vc) sind ein Metallsalz, ein Ammoniumsalz, ein organisches Aminsalz, insbesondere ein Salz mit einer anorganischen Base, wie z.B.



  ein Alkalimetallsalz (wie ein Natriumsalz, Kaliumsalz und dgl.), ein Erdalkalimetallsalz (wie ein Calciumsalz, Magnesiumsalz und dgl.) oder ein Ammoniumsalz; ein Salz mit einer organische Base (z.B. ein Triäthylaminsalz, Pyridinsalz und dgl.) und dgl.



   Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten an der Mercaptogruppe der Verbindung (Vd) können gehören ein Metallsalz, wie z.B. ein Alkalimetallsalz (wie ein Natriumsalz, Kaliumsalz und dgl.) oder dgl.



   Die erfindungsgemässe Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Chloroform, Nitrobenzol Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Äther, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, vorzugsweise in solchen mit starken Polaritäten, durchgeführt werden. Unter diesen Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel in Mischung mit Wasser verwendet werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter schwach basischen oder unter etwa neutralen Bedingungen durchgeführt.

  Wenn die Verbindung (Vc) und/ oder die Thiolverbindung (Vd) in freier Form verwendet wird (werden), wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. einer anorganischen Base, wie eines Alkalimetallhydroxids, eines Alkalimetallcarbonats, eines Alkalimetallbicarbonats, einer organischen Base, wie eines Trialkylamins, Pyridin und dgl., durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt. Das Reaktionsprodukt kann unter Anwendung konventioneller Verfahren aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.



   Die Umsetzung der Verbindung (Vc) mit der Verbindung (Vd) umfasst auch die Fälle, bei denen im Verlaufe der Umsetzung oder bei der Nachbehandlung die geschützte Carboxygruppe oder die Salze in der Verbindung (Vc) in die freie Carboxygruppe umgewandelt werden können; bei denen die geschützte Amino- und/oder Iminogruppe in die freie Aminound/oder Iminogruppe umgewandelt werden kann bzw. bei denen die Acyloxygruppe in die Hydroxygruppe umgewandelt werden kann.



  Verfahren 5
Die Verbindung (Vc) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (II) oder eines reaktionsfähigen Derivats an der Aminogruppe oder eines Salzes davon mit der Verbindung (III) oder einem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon, wobei es sich bei diesem Verfahren um ein Grundverfahren für die Herstellung der Verbindung (Vc) handelt.

 

   Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe der Verbindung (II) kann z.B. sein ein konventionelles reaktionsfähiges Derivat, wie es bei der Amidierung verwendet wird, z.B. ein Silylderivat, das bei der Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Silylverbindung gebildet wird, wie z.B.



  Bis(trimethylsilyl)acetamid, Trimethylsilylacetamid oder dgl.



   Ein geeignetes Salz für die Verbindung (II) kann z.B. sein ein Säureadditionssalz, z.B. ein organisches Säuresalz (wie ein Acetat, Maleat, Tartrat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat und dgl.) oder ein anorganisches Säuresalz (wie ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und dgl.); ein Salz mit einer  anorganischen Base, wie z.B. ein Alkalimetallsalz (wie ein Natriumsalz, Kaliumsalz und dgl.), ein Erdalkalimetallsalz (wie ein Calciumsalz, Magnesiumsalz und dgl.) oder ein Ammoniumsalz; ein Salz mit einer organischen Base (z.B. ein Tri äthylaminsalz, Pyridinsalz und dgl.) und dgl.



   Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat an der Carboxygruppe der Verbindung (III) kann z.B. ein konventionelles Derivat sein, wie es bei der Amidierung verwendet wird.



   Bei den Salzen der Verbindung (III) kann es sich um Salze mit einer anorganischen Base, wie z.B. um ein Alkalimetallsalz (wie ein Natrium- oder Kaliumsalz) oder um ein Erdalkalimetallsalz (wie ein Calcium- oder Magnesiumsalz), ein Salz mit einer organischen Base, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Pyridin, ein Salz mit einer Säure (wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure) oder dgl. handeln.



   Die Umsetzung wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat,   N,N-Dimethylformamid,    Pyridin oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Unter diesen Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel in Form einer Mischung mit Wasser verwendet werden.



   Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z.B. eines sogenannten Vilsmeier-Reagens, wie z.B. (Chlormethylen)dimethyl-ammoniumchlorid, das bei der Umsetzung von Dimethylformamid mit Thionylchlorid oder Phosgen gebildet wird, einer Verbindung, die durch Umsetzung von Dimethylformamid mit Phosphoroxychlorid gebildet wird, und dgl., oder dgl. durchgeführt.



   Die Reaktion kann auch in Anwesenheit einer anorganischen oder einer organischen Base, wie z.B. eines Alkalimetallhydroxids, eines Alkalimetallbicarbonats, eines Alkalimetallcarbonats, eines Alkalimetallacetats, von Tri(niedrig)alkylamin, Pyridin, N-(Niedrig)alkylmorpholin, N,N-Di-(niedrig)alkylbenzylamin, N,N-Di-(niedrig)alkylanilin, wie weiter unten beispielhaft angegeben, oder dgl. durchgeführt werden.



  Wenn die Base oder das Kondensationsmittel flüssig ist, kann sie (es) auch als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.



   Es sei darauf hingewiesen, dass bei der Reaktion dann, wenn die Ausgangsverbindung (III) mit der Verbindung (II) oder einem reaktionsfähigen Derivat an der Aminogruppe oder einem Salz davon in Gegenwart beispielsweise von Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid und dgl. umgesetzt wird, stets nur das entsprechende Anti-Isomere zu der Verbindung   (Ve)    oder eine Mischung aus dem entsprechenden Anti-Isomeren und dem Syn-Isomeren als Verbindung angegeben wird, selbst wenn die Verbindung (III), d.h. das Syn-Isomere, als Ausgangsverbindung verwendet wird. Selbstverständlich gilt, dass bei der Herstellung des entsprechenden Anti-Isomeren aus der Ausgangsverbindung (III) und der Verbindung (II) niemals die Verbindung   (Ve),    das heisst das Syn-Isomere gebildet werden kann.

  Es wird angenommen, dass diese Tendenz und Einzigartigkeit der oben genannten Reaktion auf die Tatsache zurückzuführen ist, dass das weniger stabile Synisomere die Neigung hat, sich im Verlaufe der Reaktion, beispielsweise in einer sogenannten Aktivierungsstufe der Verbindung (III) teilweise oder vollständig zu dem entsprechenden stabileren Anti-Isomeren zu isomerisieren, so dass als Verbindung die isomerisierte Verbindung, d.h. das der Verbindung   (Ve)    entsprechende Anti-Isomere gebildet werden kann.



   Zur selektiven Herstellung der Verbindung   (Ve),    d.h. des Syn-Isomeren, in hoher Ausbeute muss die Ausgangsverbindung   (III),    d.h. das Syn-Isomere, verwendet werden und es müssen geeignete Reaktionsbedingungen gewählt werden.



  Das heisst, die Verbindung   (Ve),    das heisst das Syn-Isomere, kann auf selektive Weise und in hoher Ausbeute erhalten werden, wenn man die Reaktion beispielsweise in Gegenwart eines Vilsmeier-Reagens, wie oben erwähnt und dgl., und bei etwa neutralen Bedingungen durchführt. Insbesondere dann, wenn die Ausgangsverbindung (III), d.h. eine solche Verbindung, verwendet wird, in der R' eine Gruppe der Formel bedeutet
EMI12.1     
 kann die Verbindung   (je),    das heisst das Syn-Isomere, auf selektive Weise und in hoher Ausbeute erhalten werden, wenn man die erfindungsgemässe Umsetzung der entsprechenden Ausgangsverbindung (III), d.h.

   des Syn-Isomeren, mit der Verbindung (II) beispielsweise in Gegenwart eines Vilsmeier Reagens, das durch Umsetzung von Dimethylformamid mit Phosphoroxychlorid hergestellt worden ist, und unter etwa neutralen Bedingungen durchgeführt. In diesem Falle sei bemerkt, dass besonders gute Ergebnisse dadurch erzielt werden können, dass man die Umsetzung in Gegenwart von mehr als zwei Moläquivalenten Phosphoroxychlorid, jeweils bezogen auf die Menge der Ausgangsverbindung (III), d.h. des Syn Isomeren, und Dimethylformamid, durchführt, wie in den Ausführungsbeispielen angegeben. Ausserdem können in diesem Falle gute Ergebnisse erzielt werden, wenn man die Ausgangsverbindung (III), d.h. das Syn-Isomere, in Gegenwart einer Silylverbindung (z.B. Bis-(trimethylsilyl)acetamid, Trimethylsilylacetamid und dgl.) und dgl. einer Aktivierung unterwirft.



  Verfahren 2
Die Verbindung (Ia) oder ein Salz davon wird in der Weise hergestellt, dass man die Verbindung (IV) oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Amino- oder Iminoschutzgruppe unterwirft. Beispiele für geeignete Salze der Verbindung (IV) sind ein Metallsalz, ein Ammoniumsalz, ein organisches Aminsalz und dgl., wie oben angegeben.



   Die erfindungsgemässe Eliminierungsreaktion wird nach einem üblichen Verfahren durchgeführt, beispielsweise durch Hydrolyse, Reduktion, nach einem Verfahren durch Umsetzung der Verbindung   (IV),    worin die Schutzgruppe eine Acylgruppe ist, mit einem Iminohalogenierungsmittel und danach mit einem Iminoverätherungsmittel und erforderlichenfalls wird die dabei erhaltene Verbindung der Hydrolyse unterworfen oder dgl.



   Bei der Hydrolyse kann es sich handeln um ein Verfahren, bei dem eine Säure oder eine Base oder Hydrazin und dgl. verwendet wird. Diese Verfahren können je nach Art der zu eliminierenden Schutzgruppen ausgewählt werden. Unter diesen Verfahren ist die Hydrolyse unter Verwendung einer Säure eines der üblichen und bevorzugten Verfahren zur Eliminierung von Schutzgruppen, wie z.B. substituiertes oder unsubstituiertes Alkoxycarbonyl (wie t-Pentyloxycarbonyl und dgl.), Alkanoyl (wie Formyl und dgl.), Cycloalkoxycarbonyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aralkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, substituiertes Benzyloxycarbonyl und dgl.), substituiertes Phenylthio, substituiertes Aralkyliden, substituiertes Alkyliden, substituiertes Cycloalkyliden oder dgl.

 

  Beispiele für geeignete Säuren sind eine organische oder eine anorganische Säure, wie Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure und dgl., und eine bevorzugte Säure ist eine Säure, die auf übliche Weise, beispielsweise durch Destillation unter vermindertem Druck, leicht aus dem Reaktionsgemisch entfernt  werden kann, wie z.B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoffsäure und dgl. Die für die Umsetzung geeignete Säure kann je nach Art der zu eliminierenden Schutzgruppe ausgewählt werden. Wenn die Eliminierungsreaktion mit der Säure durchgeführt wird, kann sie in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.



  Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören ein organisches Lösungsmittel, Wasser oder eine Mischung davon. Wenn Trifluoressigsäure verwendet wird, kann die Eliminierungsreaktion vorzugsweise in Gegenwart von Anisol durchgeführt werden.



   Die Hydrolyse unter Verwendung von Hydrazin wird in der Regel zum Eliminieren einer Schutzgruppe, wie z.B. Succinyl oder Phthaloyl, angewendet. Die Hydrolyse mit einer Base wird vorzugsweise für die Eliminierung einer Acylgruppe, z.B. von Halogenalkanoyl (wie Trifluoracetyl und dgl.) und dgl. angewendet. Zu geeigneten Basen gehören z.B.



  eine anorganische Base, wie ein Alkalimetallhydroxid (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dgl.), ein Erdalkalimetallhydroxid (wie Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid und dgl.), ein Alkalimetallcarbonat (wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dgl.), ein Erdalkalimetallcarbonat (wie Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat und dgl.) ein Alkalimetallbicarbonat (wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und   dgI.),    ein Alkalimetallacetat (wie Natriumacetat, Kaliumacetat und dgl.), ein Erdalkalimetallphosphat (wie Magnesiumphosphat, Calciumphosphat und dgl.), ein Alkalimetallhydrogenphosphat (wie Dinatriumhydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat und dgl.) oder dgl., und eine organische Base, z.B.

   ein Trialkylamin (wie Trimethylamin, Triäthylamin und dgl.), Picolin, N-Methylpyrrolidin, N Methylmorpholin,   1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en,    1,4-Diazabicyclo-[2,2,2]octan, 2,5-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-5 oder dgl. Die Hydrolyse unter Verwendung einer Base wird häufig in Wasser oder in einem hydrophilen organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung davon durchgeführt.



   Unter den Schutzgruppen kann die Acylgruppe im allgemeinen durch eine wie oben angegebene Hydrolyse oder durch eine andere konventionelle Hydrolyse eliminiert werden. Wenn es sich bei der Acylgruppe um halogensubstituiertes Alkoxycarbonyl oder 8-Chinolyloxycarbonyl handelt, kann diese durch Behandlung mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Zink oder dgl., eliminiert werden. Die reduktive Eliminierung wird im allgemeinen für die Eliminierung einer Schutzgruppe, wie z.B.   Halogenalkoxycarbonyl    (wie Trichloräthoxycarbonyl und dgl.), substituiertes oder unsubstituiertes Aralkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, substituiertes Benzyloxycarbonyl und dgl.), 2-Pyridylmethoxycarbonyl und dgl. angewendet. Eine geeignete Reduktion kann z.B. sein die Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid (wie Natriumborhydrid und dgl.) und dgl.



   Zu geeigneten Iminohalogenierungsmitteln, die in einem Verfahren wie dem oben erwähnten verwendet werden können, gehören Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Phosgen und dgl. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel bei Umgebungstemperatur oder unter Kühlung durchgeführt. Zu geeigneten Iminoverätherungsmitteln, die mit dem dabei erhaltenen Reaktionsprodukt umgesetzt werden, können gehören ein Alkohol, ein Metallalkylat (Metallalkoxid) und dgl.



  Zu geeigneten Alkoholen können gehören ein Alkanol (wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, t-Butanol und dgl.), das substituiert sein kann durch Alkoxy (wie Methoxy,   Äthoxy,    Propoxy, Isopropoxy, Butoxy und dgl.).



  Zu geeigneten Metallalkylaten (Metallalkoxiden) können gehören ein Alkalimetallalkylat (wie Natriumalkylat, Kaliumalkylat und dgl.), ein Erdalkalimetallalkylat (wie Calciumalkylat, Bariumalkylat und dgl.) und dgl. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der
Regel unter Kühlung oder bei Umgebungstemperatur durch geführt.



   Das dabei erhaltene Produkt wird erforderlichenfalls ei ner Hydrolyse unterworfen. Die Hydrolyse kann leicht in der
Weise durchgeführt werden, dass man die oben erhaltene Re aktionsmischung in Wasser giesst, vorher kann jedoch ein hy drophiles Lösungsmittel (wie Methanol, Äthanol und dgl.), eine Base (wie Alkalimetallbicarbonat, Trialkylamin und dgl.) oder eine Säure (wie verdünnte Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure und dgl.) dem Wasser zugegeben werden.



   Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und sie kann je nach Art der Schutzgruppe für die Aminogruppe und je nach dem oben erwähnten Eliminierungsverfahren in geeigneter
Weise ausgewählt werden und die erfindungsgemässe Reak tion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, beispiels weise unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder bei schwach erhöhter Temperatur durchgeführt.



   Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Fälle, bei de nen die geschützte Carboxygruppe in die freie Carboxygruppe umgewandelt wird.



   Verfahren 3
Die Verbindung (Ib) oder ein Salz davon wird hergestellt durch Acylierung der Hydroxygruppe der Verbindung (V) oder eines Salzes davon. Als geeignetes Salz der Verbindung  (V) kann ein solches verwendet werden, wie es beispielhaft für die Verbindung (IV) angegeben worden ist.



   Zu Acylierungsmitteln, die für die erfindungsgemässe Re aktion verwendet werden können, können gehören eine ali phatische, aromatische und heterocyclische Carbonsäure und die entsprechende Sulfonsäure und Thiosäure, welche als
Acylreste die oben genannte Acylgruppe aufweisen, und die reaktionsfähigen Derivate der oben genannten Säuren. Zu ge eigneten reaktionsfähigen Derivaten der oben genannten Säu ren gehören ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein akti viertes Amid, ein aktivierter Ester und dgl. Geeignete Bei spiele sind ein Säurechlorid, ein Säureazid, ein gemischtes
Säureanhydrid mit einer Säure, wie substituierter Phosphor säure (z.B.

  Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Di phenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierter
Phosphorsäure und dgl.), Dialkylphosphoriger Säure,
Schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkyl kohlensäure, einer aliphatischen Carbonsäure (wie Pivalin säure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbuttersäure oder
Trichloressigsäure und dgl.) oder einer aromatischen Carbon säure (wie Benzoesäure und dgl.); ein symmetrisches Säurean hydrid; ein aktiviertes Amid mit Imidazol, 4-substituiertem
Imidazol, Dimethylpyrazol Triazol oder Tetrazol;

   oder ein aktivierter Ester (wie Cyanomethylester, Methoxymethyl ester, Dimethyliminomethyl   (CH3)2Nt    = CH-)-ester, Vi nylester, Propargylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitro phenylester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester,
Mesylphenylester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenylthioester, p-Kresylthioester, Carboxymethyl thioester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinol    ylthioester]    oder ein Ester mit N,N-Dimethylhydroxylamin,    1-Hydroxy-2-(lH)-pyridon,    N-Hydroxysuccinimid, N-Hydr    oxyphthalimid oder l-Hydroxy-6-chlor-lH-benzotriazolund    dgl. Diese reaktionsfähigen Derivate können gewünschten falls je nach Art des zu verwendenden Acylierungsmittels aus gewählt werden.

 

   Zu geeigneten Acylierungsmitteln können ferner gehören ein aliphatisches, aromatisches oder heterocyclisches Isocy anat oder Isothiocyanat (z.B. Methylisocyanat, Phenylisocy anat, Trichloracetylisocyanat, Methylisothiocyanat und dgl.) und ein Halogenformiat (wie Äthylchlorformiat, Benzyl chlorformiat und dgl.). In diesem Falle wird beispielsweise dann, wenn das Trichloracetylisocyanat als Acylierungsmittel  verwendet wird, die Trichloracetylcarbamoylgruppe als Acylgruppe eingeführt und diese Gruppe kann durch Behandlung mit einer Base in die Carbamoylgruppe umgewandelt werden, und wenn Äthylchlorformiat als Acylierungsmittel verwendet wird, kann als Acylgruppe die Äthoxycarbonylgruppe eingeführt werden.



   Die erfindungsgemässe Reaktion wird unter ähnlichen Reaktionsbedingungen wie sie für die oben genannte Umsetzung der Verbindung (II) mit der Verbindung (III) angewendet werden, durchgeführt und sie wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Bei der Umsetzung der Verbindung (V) mit einem Acylierungsmittel können die geschützte Carboxygruppe oder die Salze in der Verbindung (V) im Verlaufe der Umsetzung oder während einer Nachbehandlung in die freie Carboxygruppe umgewandelt werden.



  Verfahren 4
Die Verbindung (Ic) oder ein Salz davon wird hergestellt, indem man die Verbindung (Va) oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Carboxyschutzgruppe unterwirft. Beispiele für geeignete Salze der Verbindung   (via)    sind die gleichen, wie sie oben für die Verbindung (IV) beispielhaft angegeben worden sind.



   Die erfindungsgemässe Eliminierungsreaktion wird nach einem konventionellen Verfahren, beispielsweise durch Hydrolyse oder dgl., durchgeführt. Bei der Hydrolyse kann es sich um ein Verfahren handeln, das unter Verwendung einer Säure oder einer Base und dgl. durchgeführt wird. Diese Verfahren können in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Schutzgruppen ausgewählt werden.



   Die Hydrolyse unter Verwendung einer Säure ist eines der gebräuchlichsten und am meisten bevorzugten Verfahren zur Eliminierung von Schutzgruppen, wie z.B. Phenyl(niedrig)alkyl, substituiertem Phenyl(niedrig)alkyl, Niedrigalkyl, substituiertem Niedrigalkyl oder dgl. Zu geeigneten Säuren können gehören anorganische oder organische Säuren, wie z.B.



  Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure und dgl. Die erfindungsgemässe Reaktion kann in Gegenwart von Anisol durchgeführt werden. Die für die Umsetzung geeignete Säure kann in Abhängigkeit von der zu eliminierenden Schutzgruppe und in Abhängigkeit von anderen Faktoren ausgewählt werden. Die Hydrolyse unter Verwendung einer Säure kann in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z.B. eines organischen Lösungsmittels, in Gegenwart von Wasser oder einer Mischung davon durchgeführt werden.



   Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und sie kann in geeigneter Weise in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppe und des angewendeten Eliminierungsverfahrens ausgewählt werden, und die erfindungsgemässe Reaktion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, beispielsweise unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder unter schwachem Erwärmen, durchgeführt.



   Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Fälle, bei denen während der Umsetzung oder während der Nachbehandlung im Rahmen der erfindungsgemässen Reaktion die geschützte Carboxygruppe für R3 in die freie Carboxygruppe umgewandelt wird; bei denen die geschützte Aminogruppe in die freie Aminogruppe umgewandelt wird; bei denen die geschützte Iminogruppe in die freie Iminogruppe umgewandelt wird; bei denen die Acyloxygruppe in die Hydroxygruppe umgewandelt wird.



   Nachfolgend werden die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindung (III), d.h. des Syn-Isomeren und des Anti-Isomeren davon, die als Bezugsbeispiele verwendet werden, näher erläutert.



  A) Verfahren (VI) + (VII)    <     (VIII) [Reaktionsschema (1) (i)]
Die Verbindung (VIII) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (VI) mit der Verbindung (VII).



   Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Äthanol, Aceton, Äther, Dimethylformamid oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B.



  einer anorganischen Base oder einer organischen Base, wie oben erwähnt, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen bis unter Erwärmen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.



  B) Verfahren (IX)    <     (X) [Reaktionsschema (1) (ii)] und (XXXII)    <    (XXXIII) [Reaktionsschema (6) (ii)]
Die Verbindungen (X) und (XXXIII) können durch Oxydation der Verbindungen (IX) bzw. (XXXII) hergestellt werden.



   Die Oxidationsreaktion wird unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens durchgeführt, das für die Umwandlung der sogenannten aktivierten Methylengruppe in eine Carbonylgruppe angewendet wird. Das heisst, die Reaktion wird unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, beispielsweise durch Oxidation unter Anwendung eines konventionellen Oxidationsmittels, wie Selendioxid, Kaliumpermanganat oder dgl., durchgeführt. Die Oxidation wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, z.B. in Wasser, Dioxan, Pyridin, Tetrahydrofuran und dgl. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise unter Erwärmen   durchgeführt.   



  C) Verfahren (XI)    <     (XII [Reaktionsschema (1)   (iii)]   
Die Verbindung (XII) kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (XI) einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Ar(niedrig)alkylgruppe unterwirft.



   Das Eliminierungsverfahren umfasst alle konventionellen Verfahren, die für die Eliminierung der Ar(niedrig)alkylgruppe angewendet werden, z.B. die Hydrolyse, die Reduktion und dgl.



   Die Hydrolyse unter Verwendung einer Säure ist eines der am meisten bevorzugten Verfahren, und zu Säuren, die verwendet werden können, gehören eine anorganische Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dgl.), eine organische Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure und dgl.) und eine Mischung davon. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, wie Wasser, in einem organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung davon oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise unter Erwärmung bis unter Erhitzen durchgeführt.



  D) Verfahren (XIII) + (XIV)   e    (IIIa) [Reaktionsschema (1) (iv)], (XXXIII) + (XIV)   o   (XXXV) [Reaktionsschema (6) (ii)]   und (XXXIV) +    (XIV)   o(IIIf)    [Reaktionsschema (6) (ii)]
Die Verbindungen   (IIIa),    (XXXV) und (IIIf) können hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindungen (XIII), (XXXIII) und (XXXIV) jeweils mit der Verbindung (XIV) oder einem Salz davon. Zu geeigneten Salzen für die Verbindung (XIV) gehören ein anorganisches Säuresalz (wie z.B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, und dgl.) oder ein organisches Säuresalz (wie z.B. ein Acetat, p-Toluolsulfonat und dgl.) und dgl.

 

   Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol (wie Methanol, Äthanol, und dgl.) oder in einer Mischung davon oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt.  



   Die Reaktion wird für den Fall, dass die Verbindung (XIV) in Form ihres Salzes verwendet wird, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. einer anorganischen Base, wie z.B.



  eines Alkalimetalls (wie Natrium, Kalium und dgl.), eines Erdalkalimetalls (wie Magnesium, Calcium und dgl.), eines Hydroxids oder Carbonats oder Bicarbonats davon oder dgl.



  und in Gegenwart einer organischen Base, wie z.B. eines Alkalimetallalkylats (wie   Natriummethylat,      Natriumäthylat    und dgl.), eines Trialkylamins (wie Trimethylamin, Triäthylamin und dgl.), von N,N-Dialkylamin (wie N,N-Dimethylanilin und dgl.), N,N-Dialkylbenzylamin (wie N,N-Dimethylbenzylamin und dgl.), Pyridin oder dgl. durchgeführt.



   Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen bis unter Erhitzen durchgeführt.



   Bei der Reaktion kann eine Mischung aus den Syn- und Anti-Isomeren der Verbindung   (lila),    (XXXV) oder (IIIf) erhalten werden, je nach den angewendeten Reaktionsbedingungen und dgl., und in einem solchen Falle können beide Isomeren auf konventionelle Weise aus dem Gemisch abgetrennt werden. Dabei wird die Mischung beispielsweise zuerst verestert, und die dabei erhaltenen Ester werden aufgespalten, beispielsweise durch Chromatographie in jedes Isomere. Jedes dabei erhaltene Isomere der Ester wird nach einem konventionellen Verfahren hydrolysiert, wobei man die entsprechende Syn- oder Anti-Carbonsäure erhält.



   Zur selektiven Herstellung des Syn-Isomeren der Verbindung   (lIla),    (XXXV) oder (IIIf) in hoher Ausbeute wird die Reaktion vorzugsweise unter etwa neutralen Bedingungen durchgeführt.



  E) Verfahren (XV)   e    (XVI) [Reaktionsschema (2) (i)] und (XXXIV)   zu    (XXXVI) [Reaktionsschema (6) (ii)]
Die Verbindung (XVI) und (XXXVI) können hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindungen (XV) und (XXXIV) jeweils mit Hydroxylamin oder einem Salz davon.



   Geeignete Salze für Hydroxylamin sind beispielsweise diejenigen, wie sie oben für die Verbindung (XIV) beispielhaft angegeben worden sind.



   Die Reaktionsbedingungen der Umsetzung können ebenfalls die gleichen sein wie sie oben für die Verfahren (XIII) + (XIV)   e      (IIIa),      (XXX) + (XIV) (XXXV)    und (XXXIV)  + (XIV)   e      (IIIn)    in dem obigen Abschnitt (d) beispielhaft angegeben worden sind.



  F) Verfahren (XVII)   -,    (XVIII) [Reaktionsschema (2) (ii)], (XXIV)   zu    (XXV) [Reaktionsschema (4) (ii)], (XXVI) (XXVII) [Reaktionsschema (5)] und (XXXVII) (XXXVIII) [Reaktionsschema (6) (iii)]
Die Verbindungen (XVIII), (XXV), (XXVII) und (XXXVIII) können hergestellt werden durch Alkylierung der Verbindungen (XVII), (XXIV), (XXVI) bzw. (XXXVII).



   Beispiele für Alkylierungsmittel, die in der Alkylierungsreaktion verwendet werden können, sind Di(niedrig)alkylsulfat (wie Dimethylsulfat, Diäthylsulfat und dgl.), Diazo(niedrig)alkan (wie Diazomethan, Diazoäthan und dgl.), ein Niedrigalkylhalogenid (wie Methyljodid, Äthyljodid und dgl.), ein Niedrigalkylsulfonat (wie Methyl-p-toluolsulfonat und dgl.) und dgl.



   Die Umsetzung, die unter Verwendung eines Di(niedrig)alkylsulfats, eines Niedrigalkylhalogenids oder eines Niedrigalkylsulfonats durchgeführt wird, wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Äthanol, Äther, Dimethylformamid oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt.



   Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. einer anorganischen Base oder einer organischen Base, wie oben erwähnt, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen bis unter Erhitzen bis etwa zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.



   Die Umsetzung, die unter Verwendung von Diazoalkan durchgeführt wird, wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran oder dgl., durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.



  G) Verfahren (XVIII)   e      (IIIb)    [Reaktionsschema (2) (ii)] und (XXXVIII)    <       (III    [Reaktionsschema (6) (iii)]
Die Verbindung   (IIIb)    und   (III    können hergestellt werden, indem man die Verbindungen (XVIII) bzw. (XXXVIII) einer Hydrolyse unterwirft.



   Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder einer Säure durchgeführt. Zu geeigneten Basen können gehören eine anorganische Base und eine organische Base, wie z.B. ein Alkalimetall (wie Natrium, Kalium und dgl.), ein Erdalkalimetall (wie Magnesium, Calcium und dgl.), das Hydroxid oder Carbonat oder Bicarbonat davon, ein Trialkylamin (wie Trimethylamin, Triäthylamin und dgl.), Picolin,   1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en,    1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan,   1,5-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-5    oder dgl.



   Zu geeigneten Säuren können gehören eine organische Säure (z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure und dgl.) und eine anorganische Säure (wie z.B.



  Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl.).



   Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol (wie Methanol, Äthanol und dgl.), einer Mischung davon oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Als Lösungsmittel kann auch eine flüssige Base oder eine flüssige Säure verwendet werden.



   Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen bis unter Erwärmen durchgeführt.



  H) Verfahren (XIX)    <       (IIIC)    [Reaktionsschema (3)]
Die Verbindung   (IIIC)    kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (XIX) einer Acylierung unterwirft. Beispiele für Acylierungsmittel, die für die Reaktion verwendet werden können, und für die Reaktionsbedingungen, die in der Reaktion angewendet werden können, sind z.B. diejenigen, wie sie oben für das Verfahren 3 beispielhaft angegeben worden sind.



  I) Verfahren (XX)   e    (XXI) [Reaktionsschema (4) (i)]
Die Verbindung (XXI) kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (XX) einer Nitrosierung unterwirft.

 

   Beispiele für Nitrosierungsmittel, die in der Reaktion verwendet werden können, sind konventionelle Mittel, die C Nitrosoverbindungen ergeben bei der Umsetzung mit einer aktivierten Methylengruppe, wie z.B. Salpetrige Säure, ein   Alkalimetallnitrit    (wie Natriumnitrit und dgl.), ein Niedrigalkylnitrit (wie Isopentylnitrit, t-Butylnitrit und dgl.) oder dgl.



   Wenn als Nitrosierungsmittel ein Salz der Salpetrigen Säure verwendet wird, wird die Reaktion in der Regel in Gegenwart einer Säure, wie z.B. einer anorganischen Säure oder einer organischen Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure und dgl.) durchgeführt. Wenn ein Ester der Salpetrigen Säure verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. eines Alkalimetallalkylats oder dgl., durchgeführt.  



   Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Essigsäure, Benzol, einem Alkohol (wie   Methanol,    Methanol und dgl.) oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.



  J) Verfahren (XXI) + (XXII)   zu    (XXIII) [Reaktionsschema (4) (i)] und (XXVIII) + (XXII)    <     (XXIX [Reaktionsschema (5)]
Die Verbindungen (XXIII) und (XXIX) können hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindungen (XXI) und (XXVIII) jeweils mit der Verbindung (XXII).



   Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, in einem Alkohol (wie Methanol, Äthanol und dgl.), in Benzol, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, einer Mischung davon oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel bei Umgebungstemperatur bis unter Erwärmen etwa bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.



   Zur selektiven Herstellung des Syn-Isomeren der Verbindung (XXIII) oder (XXIX) in hoher Ausbeute muss das Syn Isomere der Ausgangsverbindung (XXI) oder (XXVIII) verwendet werden und die Reaktion wird vorzugsweise etwa unter neutralen Bedingungen in Gegenwart einer Base, wie oben erwähnt, durchgeführt. Bevorzugte Beispiele für verwendbar Basen sind eine schwache Base, wie ein Alkalimetallacetat (z.B. Natriumacetat, Kaliumacetat und dgl.), ein Alkalimetallbicarbonat (wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und dgl.), ein Alkalimetallcarbonat (wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dgl.) oder dgl.



  K) Verfahren (XXIII)   o    (XXIIIa) [Reaktionsschema (4) (i)], (XXV    <       (111d)    [Reaktionsschema (4) (ii)], (XXIX)   zu    (IIIe) [Reaktionsschema (5)], (XXXIII)    <     (XXXIV) [Reaktionsschema (6) (ii)] und (XXXV) (IIIf) [Reaktionsschema (6) (ii)]
Die Verbindungen (XXIIIa),   (IIId),    (IIIe), (XXXIV) und (IIIf) können hergestellt werden, indem man die Verbindungen (XXIII), (XXV), (XXIX), (XXXIII) und (XXXV) jeweils einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Carboxyschutzgruppe unterwirft.



   Bei der Eliminierungsreaktion können konventionelle Verfahren, wie sie für die Eliminierung der Schutzgruppe angewendet werden, beispielsweise die Hydrolyse und dgl., angewendet werden. Wenn die Schutzgruppe ein Ester ist, so kann sie durch Hydrolyse eliminiert werden. Die Hydrolyse wird auf ähnliche Weise durchgeführt wie die Verfahren (XVIII)   o      (gelb)    und (XXXVIII)   o      (IIIg),    wie sie oben in den
Abschnitt (G) beschrieben worden sind.



   L) Verfahren (XXVII)   e    (XXVIII) [Reaktionsschema (5)]
Die Verbindung (XXVIII) kann hergestellt werden durch
Halogenierung der Verbindung (XXVII).



   Beispiele für in der Reaktion verwendbare Halogenierungsmittel sind ein konventionelles Halogenierungsmittel, wie es bei der Halogenierung der sogenannten aktivierten Methylengruppe verwendet wird, wie z.B. Halogen (wie Brom, Chlor und dgl.), Sulfurylhalogenid (wie Sulfurylchlorid und dgl.), ein Hypohalogenit (wie Unterchlorige Säure,
Unterbromige Säure, Natriumhypochlorit und dgl.), ein Nhalogeniertes Imid (wie N-Bromsuccinimid, N-Bromphthalimid, N-Chlorsuccinimid und dgl.) und dgl.



   Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie z.B. in einem organischen Lösungsmittel (wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und dgl.), in Tetrachlorkohlenstoff oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur, unter Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt.



  M) Verfahren (XXX) (XXXI) [Reaktionsschema (6) (i)] und (XXXIX)   e      (IIIh)    [Reaktionsschema (7)]
Die Verbindung (XXXI) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (XXX) oder eines reaktionsfähigen Derivats davon an der Aminogruppe oder eines Salzes davon mit einem Aminoschutzagens und die Verbindung   (IIIh)    kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (XXXIX) oder eines reaktionsfähigen Derivats davon an der Aminogruppe oder eines Salzes davon mit einem Aminoschutzagens.



   Beispiele für geeignete reaktionsfähige Derivate an der Aminogruppe der Verbindung (XXX) oder (XXXIX) und geeignete Salze der Verbindung (XXX) oder (XXXIX) können die gleichen sein, wie sie bei den Erläuterungen des reaktionsfähigen Derivats an der Aminogruppe der Verbindung (II) bzw. des Salzes der Verbindung   (11)    beispielhaft angegeben worden sind. Zu geeigneten Aminoschutzagentien gehören ein Acylierungsmittel, wie z.B. eine aliphatische, aromatische und heterocyclische Carbonsäure und die entsprechende Sulfonsäure, ein Halogenameisensäureester, ein Isocyansäureester und die Carbamidsäure sowie die entsprechende Thiosäure davon und die reaktionsfähigen Derivate der oben angegebenen Säuren.



   Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten der oben angegebenen Säuren können die gleichen gehören, wie sie oben bei der Erläuterung des Verfahrens 3 beispielhaft angegeben worden sind. Ein Beispiel für die Schutzgruppe (z.B. die Acylgruppe), die in die Aminogruppe in der Verbindung (XXX) oder (XXXIX) durch das oben angegebene Aminoschutzagens (z.B. das Acylierungsmittel) eingeführt werden soll, kann die gleiche Schutzgruppe (z.B) Acylgruppe) sein, wie sie bei der Erläuterung des Schutzgruppenrestes (z.B. des Acylrestes) in dem Ausdruck  Acylamino  angegeben worden ist.



   Die Aminoschutzreaktion wird auf ähnliche Weise wie bei der Reaktion der Verbindung (II) mit der Verbindung (III) (Verfahren 5) angegeben durchgeführt.



  N) Verfahren   (XXIIIb)       <    (XXXIII) [Reaktionsschema (6) (ii)]
Die Verbindung (XXXIII) kann hergestellt werden durch Hydrolyse der Verbindung   (XXIIlb).   

 

   Die Hydrolyse wird in Gegenwart eines Alkalimetallbisulfits (wie Natriumbisulfit und dgl.), von Titantrichlorid, einer anorganischen oder organischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure (z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dgl.), Ameisensäure, Salpetriger Säure oder dgl. durchgeführt. Eine Halogenwasserstoffsäure wird vorzugsweise in Kombination mit einem Aldehyd (wie Formaldehyd und dgl.) angewendet.



   Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem wässrigen Alkohol (z.B. in wässrigem Methanol, wässrigem Athanol und dgl.), in Wasser/Essigsäure oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel bei Umgebungstemperatur, unter Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt.  



   In der Reaktion kann die geschützte Carboxygruppe gelegentlich in die freie Carboxygruppe umgewandelt werden.



  Dieser Fall liegt ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung. In den oben genannten Reaktionen und/oder bei der Nachbehandlung können die oben genannten tautomeren Isomeren gelegentlich in die anderen tautomeren Isomeren umgewandelt werden.



   Wenn die Verbindung (I) in Form der freien Säure in der 4-Stellung erhalten wird, und/oder wenn die Verbindung (I) eine freie Aminogruppe aufweist, kann sie nach einem konventionellen Verfahren in ihr pharmazeutisch verträgliches Salz, wie oben angegeben, umgewandelt werden.



   Die Verbindung (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze stellen alle neue Verbindungen dar, die eine hohe antibakterielle Aktivität aufweisen, das Wachstum einer grossen Anzahl von pathogenen Mikroorganismen einschliesslich grampositiver und gramnegativer Bakterien hemmen und sie eignen sich als antibakterielle Mittel.



   Insbesondere sei darauf hingewiesen, dass die Verbindung (I), d.h. das Syn-Isomere, viel höher antibakterielle Aktivitäten aufweist als das entsprechende Anti-Isomere zu der Verbindung (I) und dementsprechend ist die Verbindung (I), das heisst das Syn-Isomere, dadurch charakterisiert, dass sie dem entsprechenden Anti-Isomeren in bezug auf ihre therapeutischen Werte weit überlegen ist.



   Um die Brauchbarkeit der Verbindung (I) an Hand einiger repräsentativer Vertreter zu demonstrieren, werden nachfolgend Testergebnisse bezüglich der antibakteriellen Aktivität in vitro sowie die Testergebnisse in vivo, d.h. die Schutzwirkung gegen experimentelle Infektionen, sowie die akute Toxizität angegeben. Ausserdem werden nachfolgend auch einige Vergleichstestdaten der antibakteriellen Aktivitäten in vitro für das entsprechende Anti-Isomere der Verbindung (I) zum Vergleich angegeben.



  Getestete Verbindungen  (1)   7-[2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-    3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, Syn-Isomer  (2)   7-[2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-       3-(l-methyl-l H-tetrazol- 5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-    säure, Anti-Isomer  (3)   7-[2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-      3-( 1,3 ,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,    Syn-Isomer  (4)   7-[2-Methoxyimino-2-(3-acetoxyphenyl)acetamidoj-3-       (1 ,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,    Syn-Isomer  (5)   7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino- 1 ,3-thiazol-4-yl)acet-    amido]-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure,

   Syn-Isomer  (6)   7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino- 1 ,3-thiazol-4-yl)acet-      amidoj-3-(1-methyl- 1    H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure, Anti-Isomer  (7) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-formamido-l ,3-thiazol-4    yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-    4-carbonsäure, Syn-Isomer  (8)   7-[2-Methoxyimino-2-(2-formamido- 1,3-thiazol-4-       yl)acetamido]3-(1,3 ,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-    4-carbonsäure, Anti-Isomer  (9)   7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino- 1 ,3-thiazol-4-yl)acet-       amido]-3-(1 ,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-    bonsäure,

   Syn-Isomer  (10)   7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino- 1 ,3-thiazol-4-yl)acet-      amidoj-3-(5-methyl-      1    ,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, Syn-Isomer  (11)   7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-1 ,3-thiazol-4-yl)acet-      amido]-3-(4-methyl-4H-    1 ,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, Syn-Isomer 1.) Antibakterielle Aktivität in vitro
Testverfahren: Die antibakterielle Aktivität in vitro wurde bestimmt nach der nachfolgend beschriebenen Zweifach-Agarplatten-Verdünnungs-Methode.



   Eine Platinöse einer Übernacht-Kultur jedes Teststammes in einer Trypticase-Soja-Brühe (108 lebensfähige Zellen pro ml) wurde auf einen Herzinfusions-Agar (HI-Agar), der abgestufte Konzentrationen von Antibiotika enthielt, aufgestrichen und die minimale Inhibierungskonzentration (MIC), ausgedrückt in   ,ug/ml,    wurde nach 20stündiger Inkubation bei 37   C bestimmt.   



  Testergebnisse Test-   M I C(,ug/ml)    Bakterien Test-Verbindungen
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Escherichia coli NIHJ JC-2 1,56 50 3,13 12,5 0,20 12,5 0,78 12,5 0,10 0,39 0,20 Klebsiella pneumoniae 417 0,39 6,25 0,78 0,78 0,10 6,25 1,56 3,13 0,20 0,10 0,20 Proteus mirabilis 525 0,78 25 0,78 1,56 0,10 3,13 0,39 3,13 0,10 0,39 0,39
Wie aus den vorstehend angegebenen Testergebnissen eindeutig hervorgeht, weisen die Verbindungen der Formel (I), d.h. die Syn-Isomeren, eine viel höhere antibakterielle Aktivität auf als ihre entsprechenden Anti-Isomeren.



  2.) Schutzwirkung gegen experimentelle Infektionen bei Mäusen
Testverfahren: 4 Wochen alte männliche Mäuse vom ICR-Stamm, die jeweils ein Gewicht von 20 bis 23 g hatten, wurden in Gruppen zu 8 Mäusen verwendet. Die Testbakterien wurden über Nacht bei 37   C    auf einem HI-Agar kultiviert und dann in einer 2,5- bis   5%igen    Mucin-Lösung suspendiert, wobei die den jeweiligen Impfzellen entsprechende Suspension erhalten wurde. Die Mäuse wurden intraperitoneal mit 0,5 ml der Suspension inokuliert. Eine jede Testverbindung enthaltende Lösung wurde subkutan in verschiedener Dosierung 1 Stunde nach der Impfung den Mäusen verabreicht. Die   ED50-Werte    wurden aus der Anzahl der überlebenden Mäuse bei jeder Dosierung nach lwöchiger Beobachtung errechnet.  



  Testergebnisse   SchuL-t'irkwzg gegen experi zen teile ektionen bei Mäusen    Test-Bakterien Impfzellen/ MIC des verwendeten Stammes   EDso    (S. C.) (mg/Maus)
Maus   (g/ml)    lebensfä- Testverbindungen Testverbindungen hige Zel len/ml 9 4 3 CET* 9 4 3 CET Escherichia   6 x 106    108  < 0,03 0,78 0,78 12,5 coli29 106   10,03    0,39 0,78 3,13 0,005 0,081 0,111 1,402  * CET: 7-(2-Thienyl)acetamidocephalosporansäure
Testergebnisse
Test-Bakterien Impfzellen/ MIC des verwendeten Stammes   EDso    (S.

  C.) (mg/Maus)
Maus   ug/ml    lebens- Testverbindungen Testverbindungen fähige
Zellen/ml 5 Cefuroxime 5 Cefuroxime    Escherichiacoli    3,5x 104 108 1,56 12,5
100 106 0,2 12,5 0,023 1,158
Test-Bakterien Impfzellen/ MIC des verwendeten Stammes ED50 (S.C.) (mg/Maus)
Maus   ug/ml)    lebensfähi- Testverbindungen Testverbindungen ge Zellen/ ml 1 CEZ Na* 1 CEZ Na    Escherichia coli    5,5 x 105 108 0,78 3,13
29 106 10,1 0,78 0,386 0,182  * CEZ Na: Natrium-7-[2-(1H-tetrazol-1-yl)acetamido]- 3-(5-methyl-l   ,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem    carboxylat 3.) Akute Toxizität bei Mäusen
Es wurde der gleiche Stamm Mäuse wie in dem obigen Schutztest gegen experimentelle Infektionen in Gruppen zu 10 Mäusen verwendet. 2 g der Textverbindung wurden intravenös an die Mäuse verabreicht.

  Nach lwöchiger Beobachtung überlebten alle Mäuse, ohne dass sie irgendeine Störung zeigten.



   Für die therapeutische Verabreichung wird die Verbindung (I) vorzugsweise in Form eines konventionellen pharmazeutischen Präparats verwendet, das diese Verbindung als aktiven Bestandteil gegebenenfalls in Mischung mit pharmazeutisch verträglichen Trägern, wie z.B. einem organischen oder anorganischen Feststoff, oder mit einem flüssigen Hilfsstoff, der sich für die orale, parenterale oder externale Verabreichung eignet, enthält, verwendet. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, beispielsweise in Form von Kapseln, Tabletten, Dragees, Salben oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, beispielsweise in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Erforderlichenfalls können in die oben angegebenen Präparate auch Hilfssubstanzen, Stabilisatoren, Netzmittel oder Emulgiermittel, Puffer und andere, üblicherweise verwendete Zusätze eingearbeitet werden.



   Die Dosierung der Verbindungen kann zwar variieren und auch abhängen von dem Alter, dem Zustand des Patienten, der Art der Erkrankung, der Art der verabreichten Verbindung (I) und dgl., eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 50 mg, etwa 100 mg, etwa 250 mg und etwa 500 mg der erfindungsgemässen Verbindung (I) hat sich jedoch als wirksam für die Behandlung von durch pathogene Bakterien hervorgerufenen Erkrankungen erwiesen. Im allgemeinen können Mengen zwischen etwa 1 mg und etwa 1000 mg oder noch grössere Mengen einem Patienten verabreicht werden.



   Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.



  Herstellung der Ausgangsprodukte    Beispiels   
0,89 g Phosphoroxychlorid und 0,44 g trockenes Dimethylformamid wurden unter Eiskühlung miteinander gemischt und dann 30 Minuten lang auf 40   C    erwärmt. Es wurden 20 ml trockenes Methylenchlorid zugegeben und dann wurde abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 10   ml    trockenes Äthylacetat und danach 1,8 g   2-Methoxyimino-2-[2-(2,2,2-triflu-      oracetamido)- l    ,3-thiazol-4-yl]essigsäure (Syn-Isomeres) unter Rühren und unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde 40 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt, wobei man eine klare Lösung erhielt.

  Andererseits wurden 6,36 g Trimethylsilylacetamid zu einer Suspension von 1,65 g 7-Aminocephalosporansäure in 25 ml trockenem Äthylacetat unter Rühren bei Umgebungstemperatur zugegeben, danach wurde die Mischung 1 Stunde lang gerührt, wobei man eine klare Lösung erhielt. Zu dieser Lösung wurde auf einmal die oben erhaltene   Äthylacetatlösung unter    Rühren bei - 20 bis - 25   C    zugegeben, und die dabei erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden bei der gleichen Temperatur 30 ml Wasser zugegeben, und dann wurde die Mischung 5 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat weiter extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden miteinander vereinigt, und es wurden 50 ml Wasser zugegeben. 

  Die Mischung wurde mit Natriumbicarbonat auf pH 7,5 eingestellt, und die wässrige Schicht wurde abgetrennt. Es wurden 40 ml Äthylacetat zu der wässrigen Schicht zugege  ben, und die Mischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure unter Rühren und unter Eiskühlung auf pH 2,5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde 2 mal mit 50 ml Äthylacetat weiter extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden miteinander vereinigt, mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und mit Aktivkohle behandelt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 3,05 g   7-[2-Methoxyimino-2-{ > -      (2,2,2-trifluoracetamido)- 1 ,3-thiazol-4-ylacetamido]-    cephalosporansäure   (Syn-Isomeres), F. 2U5    (Zers.), erhielt.



   IR-Spektrum (Nujol)   3250,1790,1735,1680, 1650cm-'   
N.M.R.-Spektrum   (d6-DMSO,6)    ppm 9,8   (1H,    d, J = 8Hz)
7,55 (1H, s)
5,88   (1H,    dd, J= 5,8Hz)
5,25   (1H,    d, J= 5Hz)
4,8 (2H, ABq,   J=13Hz)   
3,95 (3H, s)
3,59 (2H, breit s)
2,03 (3H, s)
Beispiel 2
2,0 g Phosphoroxychlorid wurden auf einmal bei 5 bis
10   C    zu einer Suspension von 2 g 2-Methoxyimino-2-(2amino-1,3-thiazol-4-yl)essigsäure (Syn-Isomeres) in 20   ml    trockenem Äthylacetat zugegeben. Nach 20minütigem Rühren bei 7 bis 10   C    wurden 0,4 g Bis-(trimethylsilyl)acetamid bei der gleichen Temperatur zugegeben.

  Nach 10minütigem Rühren bei 7 bis 10   C    wurden 2,0 g Phosphoroxychlorid bei der gleichen Temperatur zugetropft. Die dabei erhaltene Mischung wurde 10 Minuten lang bei 7 bis 10   C    gerührt und bei der gleichen Temperatur wurden 0,8 g trockenes Dimethylformamid zugetropft. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 7 bis 10   C    gerührt, wobei man eine klare Lösung erhielt. Andererseits wurden 7,35 g Trimethylsilylacetamid zu einer Suspension von 2,45 g 7-Aminocephalosporansäure in 8 ml trockenem Äthylacetat zugegeben, danach wurde die Mischung bei 40    C    gerührt unter Bildung einer klaren Lösung.



  Zu dieser Lösung wurde auf einmal die oben erhaltene Äthylacetatlösung   bei -15       C    zugegeben, und die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang   bei -10      bis -15      C    gerührt.



  Die Reaktionsmischung wurde   auf -30      C    abgekühlt, und es wurden 80 ml Wasser zugegeben. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit Natriumbicarbonat auf pH 4,5 einge stellt und einer Säulenchromatographie an einem Diaion HP20-Harz (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) unter Verwendung einer 25%igen wässrigen Isopropylalkohollösung als Eluierungsmittel unterworfen. Das Eluat wurde lyophilisiert, wobei man 1,8 g   7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino- 1 ,3-thiazol-4-yl)acetamidoj-    cephalosporansäure (Syn-Isomeres), F. 227   C (Zers.),    erhielt.



   IR-Spektrum (Nujol)    3300-3350, 1780, 1740, 1670 cm-'   
N.M.R.-Spektrum   (d6-DMSO,6)    ppm 9,6 (1H, d, J = 8Hz)
6,8 (1H, s)
5,8 (1H, dd, J= 5,8Hz)
5,2 (1H, d, J= 5Hz)
4,87 (2H, ABq, J= 13Hz)
3,89 (3H, s)
3,6 (2H, breit s)
2,08 (3H, s)
Beispiel 3
3,8 g Phosphoroxychlorid wurden bei 5 bis 8   C    zu einer Suspension von 4,0 g 2-Methoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)essigsäure (Syn-Isomeres) in 40 ml trockenem Äthylacetat zugetropft. Nach 30minütigem Rühren bei etwa 5    C    wurden 0,86 g Bis-(Trimethylsilyl)acetamid bei der gleichen Temperatur zugegeben. Nach 10minütigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurden 3,8 g Phosphoroxychlorid bei 5 bis 8   C    zugetropft, danach wurde die Mischung 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt.

  Es wurden 1,6 g trockenes Dimethylformamid bei 5 bis 7   C    zugetropft, danach wurde die erhaltene Mischung 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt, wobei man eine klare Lösung erhielt. Andererseits wurden 3,3 g Natriumacetat zu einer Lösung von 2,7 g 7-Aminocephalosporansäure in einer wässrigen Lösung (20 ml) von 1,7 g Natriumbicarbonat zugegeben, und dann wurden 20   ml    Aceton zugegeben. Zu dieser Lösung wurde die oben erhaltene Äthylacetatlösung unter Rühren bei 0 bis 5   C    zugetropft, wobei der pH-Wert dieser Lösung mit einer 20%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung bei 7,0 bis 7,5 gehalten wurde. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Es wurde ein unlösliches Material abfiltriert, und die wässrige Schicht in dem Filtrat wurde abgetrennt.

  Die wässrige Schicht wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um die organischen Lösungsmittel zu entfernen, mit Natriumbicarbonat auf pH 4,5 eingestellt und einer Säulenchromatographie an einen Diaion HP-20-Harz (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) unter Verwendung einer 25%igen wässrigen Isopropylalkohollösung als Eluierungsmittel unterworfen. Das Eluat wurde lyophilisiert, wobei man 2,8 g 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol4-yl)acetamido]cephalosporansäure (Syn-Isomeres) erhielt.



  Diese Verbindung wurde mit der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung durch IR- und NMR-Spektren identifiziert.



   Beispiel 4
0,26 g Dinatriumhydrogenphosphat wurden zu einer Suspension von 1 g   7-[2-Methoxyimino-2-t2-(2,2,2-trifluorace      amido)-l ,3-thiazol-4-yl    acetamido]cephalosporansäure (Syn-Isomeres) zu 15   mWasser    zugegeben. Ausserdem wurde eine gesättigte wässrige Dinatriumhydrogenphosphatlösung zugegeben, um den pH-Wert der Mischung auf 6 einzustellen. Die dabei erhaltene Mischung wurde 23 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter Eiskühlung mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 eingestellt, mit Äthylacetat gewaschen und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 eingestellt. 

  Die ausfallenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,18 g   7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino- 1 ,3-thiazol-4-    yl)acetamido]cephalosporansäure (Syn-Isomeres), F. 227   C    (Zers.), erhielt.



   IR-Spektrum (Nujol)   3300-3350,1780,1740,1670cm-'   
N.M.R.-Spektrum   (d6-DMSO,6)    ppm 9,6 (1H, d, J=8Hz)
6,8 (1H, s)
5,8 (1H, dd, J=   5, 8Hz)   
5,2   (1H,    d,   J=5Hz)   
4,87   (2H, 6,8    (1H, s)    5,8 (1H, dd, J=5, 5,8Hz)
5,2(1H,d,J=5Hz)   
4,87 (2H, ABq, J= 13Hz)
3,89 (3H, s)
3,6 (2H, breit s)
2,08 (3H, s)  
Beispiel 5
10,4 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur zu einer Suspension   von 48,35 g 7-[2-Methoxyimino-2-(2-formamido- 1 ,3-thiazol-      4-yl)acetamido]cephalosporansäure    (Syn-Isomeres) in 725 ml Methanol zugegeben.

  Nach 3stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung mit einer wässrigen Ammoniaklösung auf pH 4,5 eingestellt und das Methanol wurde abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 100 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 6,5 eingestellt und das unlösliche Material wurde durch Filtrieren gesammelt, wobei man 6,5 g   6-[2-Methoxyimlno-2-(2-amino- 1 ,3-thiazol-4-yl)-    acetamido]-5a,6-dihydro-3H,7H-aceto[2,   1-b]furo[3,4-d]-      [1,3]thiazin-1,7(4H)dion    (Syn-Isomeres), erhielt. Das Filtrat wurde mit Essigsäure auf pH 4,5 eingestellt, an Diaion HP20-Harz (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) (600 ml) adsorbiert, mit 2 1 Wasser gewaschen, und dann mit einer 25%igen wässrigen Isopropylalkohollösung eluiert.

  Die die gewünschten Verbindungen enthaltenden Eluate wurden gesammelt und gekühlt nach der Zugabe von Isopropylalkohol (ein Drittel des Volumens der Eluate). Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Isopropylalkohol gewaschen und getrocknet, wobei man 10,4 g   7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-1 ,3-thiazol-4-    yl)acetamido]cephalosporansäure (Syn-Isomeres) erhielt. Die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck eingeengt, bis Kristalle auszufallen begannen. Zu dem Rückstand wurde Isopropylalkohol zugegeben   (2/3    des Volumens des Rückstandes). Die Mischung wurde gekühlt, und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 5,8 g der gewünschten Verbindung erhielt. Die Gesamtausbeute betrug 16,2 g.

  Diese Verbindung wurde mit der in den obigen Beispielen erhaltenen Verbindung durch IR- und NMR-Spektren identifiziert.



   Beispiel 6
0,51 g Phosphoroxychlorid wurden über einen Zeitraum von 5 Minuten bei 5    C    zu einer Lösung von 0,24 g Dimethylformamid in 1 ml trockenem Äthylacetat zugetropft. Nach der Ausfällung von Kristallen wurde die Mischung 30 Minuten lang bei 10   oC    gerührt, dann wurden 9 ml trockenes Äthylacetat und auf einmal 0,89 g 2-Methoxyimino-2-[2 (2,2,2-trifluoracetamido)- 1 ,3-thiazol-4-yl]essigsäure (syn-Isomeres) bei - 10   C    zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang bei - 10   bis -5      C    gerührt.

  Die erhaltene Lösung wurde über einen Zeitraum von 5 Minuten bei - 15    C    zu einer Lösung von 1,0 g 7-Amino-3-benzoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 3,2 g Trimethylsilylacetamid in 10 ml trockenem Äthylacetat zugetropft, danach wurde die erhaltene Mischung 1 Stunde lang bei - 10 bis - 15   C    gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 10 ml Wasser zugegeben, und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit weiteren 10 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden miteinander vereinigt, und es wurde 20 ml Wasser zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit Natriumbicarbonat auf etwa pH 6 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, und es wurden 25 ml Äthylacetat zugegeben.

  Die Mischung wurde unter Eiskühlung und unter Rühren mit   10%Der    Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit 15 ml und 10 ml Äthylacetat weiter extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden miteinander vereinigt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man Kristalle erhielt, die unter vermindertem Druck getrocknet wurden unter Bildung von 1,15 g   7-[2-Methoxyimino-2-i2-(2,2,2-trifluoracet-      amido)- l      ,3-thiazol-4-yb    acetamido]-3-benzoyloxymethyl-3   cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).   



   IR (Nujol)   3250,1790,1730,1650cm-'   
NMR (d6-DMSO,   I)      9,95 (in,    d, J =   8Hz), 7,92    - 8,16 (2H, m), 7,4 - 7,84 (3H,   m), 7,6    (1H, s), 5,92   (1H,    dd, J=   5,8Hz), 5,26      (1H,    d, J=   5Hz), 5,18    (2H, ABq, J=   13Hz), 3,96    (3H, s), 3,76 (2H, breit s)
Beispiel 7
0,56 g Phosphoroxychlorid wurden auf einmal unterhalb 5    C    zu einer Mischung von 0,6 g 2-Methoxyimino-2-(2-ami   no- 1 ,3-thiazol-4-yl)-essigsäure    (syn-Isomeres) und 6   ml    trokkenem Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde 20 Minuten lang bei 4 bis 6   C    gerührt.

  Bei der gleichen Temperatur wurden auf einmal 0,3 g Bis(trimethylsilyl)acetamid zugegeben, und die Mischung wurde 10 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der erhaltenen Mischung wurden auf einmal 0,56 g Phosphoroxychlorid zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt, danach wurden 0,24 g Dimethylformamid zugetropft, und die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang bei 4 bis 6   C    gerührt. Die erhaltene Lösung wurde auf einmal unter Rühren bei - 15   C    zu einer Lösung von 1,1   g 7-Amino-3-(4-nitrobenzoyl)oxymethyl-3-cephem-4-car-    bonsäure und 3,5 g Trimethylsilylacetamid in 20 ml trockenem Äthylacetat zugegeben und die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang bei - 5 bis - 10   C    gerührt.

  Die Reaktionsmischung wurde unter 0   C    mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 bis 7,5 eingestellt, 1 Stunde lang bei pH 7 unter 5   C    gerührt, auf pH 2,5 eingestellt und filtriert. Die organische Schicht in dem Filtrat wurde abgetrennt, und es wurden 20 ml Wasser zugegeben.



  Die Mischung wurde mit Natriumbicarbonat auf pH 6,5 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Di äthyläther gewaschen. Das in der wässrigen Schicht zurückbleibende Lösungsmittel wurde durch Einleiten von Stickstoffgas entfernt, und die wässrige Schicht wurde mit   10%Der    Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 2,5 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,7 g 7-[2 Methoxyimino-2-(2-amino-   1 ,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(4-    nitrobenzoyl)oxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 151 bis 163   C (Zers.),    in Form eines blassgelben Pulvers erhielt.

 

   IR (Nujol)   3250-3350, 2500-2600, 1780,    1725, 1680, 1650, 1600, 1535, 1350 cm-'
NMR   (d6-DMSO,6)    9,68 (1H, d, J=   8Hz), 8,5    (4H, m), 7,28 (2H, s), 6,80   (1H,    s), 5,88 (1H, dd, J= 5,8Hz), 5,24   (1H,    d, J   =5Hz),    5,20 (2H, ABq, J = 13Hz), 3,82 (3H,   s), 3,72    (2H, ABq, J= 18Hz).



   Nach demselben Verfahren können auch die folgenden Verbindungen erhalten werden:  (1)   7-[2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamidoj-    cephalosporansäure (Syn-Isomeres).



   I.R.-Spektrum (Nujol)   3250, 1785, 1740, 1720cm'   
N.M.R. Spektrum (d6-DMSO,   b)    ppm 9,78 (1H, d, J= 8Hz)
6,86-7,36 (4H, m)
5,86 (1H, dd, J = 5,8Hz)  
5,18 (1H, d, J= 5Hz)
4,84 (2H, ABq,   J = 13Hz)   
3,98 (3H, s)
3,54 (2H, ABq, J= 17Hz)
2,00 (3H, s) (2) Natrium-7-[2-methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-cephalosporanat (Syn-Isomeres)
I.R.-Spektrum (Nujol) 3250, 1765, 1730, 1665 mc-1
N.M.R.-Spektrum   (D2O, 8)    ppm 6,83-7,13 (4H, m)
5,83 (1H, d, J,=5Hz)
5,17 (1H, d,   J=5Hz)   
4,82 (2H, ABq, J = 13Hz)
4,03 (3H, s)
3,50 (2H, ABq, J= 17Hz)
2,1 (3H, s)  (3) 7-[2-Methoxymino-2-{2-(2, 2, 2-trifluoroacetamido)1, 3-thiazol-4-}acetamido]cephalosporansäure (Syn-Isomeres), F. 205   C (Zers.).   



   I.R. Spektrum (Nujol) 3250, 1790, 1735, 1680, 1650 cm-1
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   6)    ppm 9,8   (1H,    d, J = 8Hz)
7,55 (1H, s)
5,88 (1H, dd, J= 5,8Hz)
5,25 (1H, d, J= 5Hz)
4,8 (2H, ABq,   J = 13Hz)   
3,95 (3H, s)
3,59 (2H, breit s)
2,03 (3H, s)  (4)   7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino- 1 ,3-thiazol-4-yl)acet-    amido]cephalosporansäure (Syn-Isomeres), F. 227    C (Zers.)   
I.R.Spektrum (Nujol) 3300-3350, 1780, 1740 1670 cm-1
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, µ) ppm 9,6 (1H, d, J=8Hz)
6,8 (1H s)
5,8 (1H, dd, J= 5,8Hz)
5,2 (1H, d, J= 5Hz)
4,87 (2H, ABq, J = 13Hz)
3,89 (3H, s)
3,6 (2H, breit s)
2,08 (3H, s)  (5) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-formamido- 1,3-thiazol-4yl)acetamido]cephalosporansäure (Syn-Isomeres).



   I.R.-Spektrum (Nujol) 3280, 1785, 1740, 1700, 1650 cm-1
N.M.R.-Spektrum   (d6-DMSO,6)    ppm 12,68 (1H, breit s)
9,68 (1H, d, J = 8Hz)
8,54 (1H, s)
7,45 (1H, s)
5,86 (1H, dd, J= 5,8Hz)
5,20   (1H,    d, J= 5Hz)    4,90 (2H,    ABq, J = 8Hz)
3,61 (3H, breit s)
2,06 (3H, s)  (6) Benzhydryl-7-[2-methoxymino-2-(2-aminothiazol-4yl)acetamido]-3-pivaloyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomeres)
I.R.-Spektrum (Nujol):

   3300, 1780, 1725, 1680, 1530 cm-1
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, µ) ppm 1,13 (9H, s)
3,62 (2H, breit s)
3,88 (3H, s)    4,86 (2H,    ABq, J= 14Hz)
5,26 (1H, d, J = 5Hz)
5,96 (1H, d,d, J= 5 und 8Hz)
6,80 (1H, s)
6,98 (1H, s)    7,127,68 (10H,m)   
9,73 (1H, d, J = 8Hz)  (7) 7-[2-methoxymino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-pivaloyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn Isomeres).



   I.R. (Nujol): 3300, 1780, 1720, 1670, 1540 cm-1.



   (8) Benzhydryl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4    yl)acetamido]-3-(4-nitrobenzoyloxymethyl)-3 cephem-4-carb-    oxylat (Syn-Isomeres).



   I.R. (Nujol): 3300, 1780, 1720, 1670, 1600, 1520 cm-1.



   N.M.R. (d6-DMSO, 6): 3,43 (2H, breits s) 3,92 (3H, s) 5,08 (2H, ABq, J = 13Hz) 5,2   (1H,    d, J = 5Hz) 6,00 (1H, dd, J= 5 und 8Hz) 6,83 (1H, s) 7,00 (1H, s)   7,10#7,80   (10H, m) 8,15 (2H,   d,J=9Hz)    8,38 (2H, d, J=9Hz) 9,73 (1H, d, J=8Hz)  (9)   7-[2-Isobutoxyimino-2-(2-amino- 1 ,3-thiazol-4-yl)acet-    amido]cephalosporansäure (Syn-Isomeres.



   I.R. (Nujol)   3400-3200, 1780, 1740, 1660, 1630, 1540 cm-')   
N.M.R.   (d6-DMSO, 8)    9,56 (1H, d, J= 8Hz, 6,72   (1H,    s), 5,78 (1H, dd, J = 5,8Hz), 5,14 (1H, d, J = 5Hz) 4,83 (2H, ABq, J = 14Hz), 3,82 (2H, d, J = 7Hz), 3,54 (2H, ABq, J= 17Hz), 2,02 (3H, s),   1,98 (1H,    m),   0,88 (6H,    d, J= 7Hz)  (10) 7-[2-Methoxyimino-2-{2-(2, 2, 2-trifluoroacetamido)    1,3-thiazol-4-yjacetamido]-3-(4-nitrobenzoyl)oxymethyl-3-    cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres), blassgelbes Pulver.



   I.R. (Nujol)   3200, 2500-2600, 1785, 1720, 1680, 1650, 1600,    1525, 1355   cm-l   
N.M.R.   (d6-DMSO,6)    9,80 (1H, d, J= 8Hz), 8,4 (4H, m),   7,60 (1H,    s),   5,78 (1H,    dd, J= 5,8Hz)   5,25 (1H, d, J = 5Hz), 5,15 (2H,    ABq, J = 13Hz),   3,94 (3H,    s), 3,75 (2H, ABq,   J = 18Hz)     (11)   7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acet-    amido]-3-benzoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn Isomeres).



   I.R. (Nujol) 3300, 1780, 1720, 1680 cm-1
9,63 (1H, d, J = 8Hz),   7,87-8,1 (2H,    m), 7,48-7,75 (3H, m), 6,75 (1H,   s), 5,83      (1H, dd, J=5,8Hz), 5,19 (1H, d, J=5Hz), 5,15 (2H, ABq, J=13Hz), 3,83 (3H, s), 3,72 (2H, breit s)  (12) 7-[2-Methoxymino-2-(2-amino-1, 3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-phenylacetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres).



   I.R. (Nujol)    3350,3300, 1780, 1710, 1660, 1542, 1535, 1460, 1400, 1380, 1320,1280,1260,1240,1130,1115, 1065,1042,965,720 cm- '   
N.M.R. (d6-DMSO, µ) 7,33 (5H,   s), 7,23    (2H, breit   s), 6,78    (1H, s), 5,81 (1H, dd, J=4,8Hz), 5,16 (1H, d, J=4Hz), 4,78 und   5,06 (2H,    ABq, J = 8Hz), 3,9 (3H, s), 3,73 (2H,   s), 3,5    (2H, breit s)  (13) 7-[2-Methoxymino-2-(2-amino-1, 3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-hexanoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure Isomeres).



     IR    (Nujol) 3350, 3300, 1780, 1700, 1660, 1535, 1460, 1400, 1375, 1340 1315, 1280, 1255, 1045 cm-1 NMR(d6-DMSO, µ) 9,63 (1 H, d, J = 8Hz), 7,24 (2H, breit s), 6,76(1H. s),   5,81(111,    dd, J=4,8Hz), 5,17 (1H, d,   J=4Hz), 4,75    und   5,03 (2H,    ABq, J= 12Hz),   3,84 (3H,      s), 3,45    und 3,67 (2H, ABq, J = 18Hz), 2,32 (2H, t, J=8Hz, 1-1,7 (6H, m),   0,85 (3H,    t, J = 3Hz)  (14) 7-[2-Methoxymino-2-(2-amino-1, 3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(4-nitrobenzoyl)oxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure   (syn-lsomeres),    blassgelbes Pulver, F. 151-163   çC    (Zers.).



     IR    (Nujol)    32503350,25002600, 1780, 1725, 1680, 1650, 1600, 1535,    1350 cm-1
NMR (d6-DMSO, µ)   9,68(111, d, 3=8Hz), 8,5(411, m),    7,28 (2H,   s), 6,80    (1H,   s), 5,86    (1H, dd, J = 5,8Hz), 5,24 (1H, d, J = 5Hz, 5,20 (2H, ABq, J=13Hz), 3,82 (3H, s), 3,72 (2H,ABq,J=18Hz)  (15) 7-[2-Methoxymino-2-(2-amino-1, 3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-phenylacetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure   (syn-lsomeres).   



   IR (Nujol)   3350,3300,1780,1710,1660,1542,1535,1460,1400,1380,    1320, 1280, 1260, 1240, 1130, 1115, 1065, 1042, 965, 720 cm-1
NMR (d6-DMSO,   6)    7,33 (5H,   s), 7,23    (2H, breit   s), 6,78    (1H, s), 5,81 (1H, dd, J=4,8Hz), 5,16 (1H, d, J=4Hz), 4,78 und 5,06 (2H, ABq, J = 8Hz), 3,9 (3H, s), 3,73 (2H,   s), 3,5    (2H, breit s)  (16) 7-[2-Methoxymino-2-(2-amino-1, 3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-hexanoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn Isomeres).



   IR (Nujol)    3350,3300, 1780, 1700, 1660, 1535, 1460, 1400, 1375, 1340,    1315,1280,1255,1045cm-'
NMR (d6-DMSO,   b)    9,63 (1H, d, J = 8Hz), 7,24(2H, breit s), 6,76 (1H,s), 5,81 (1H, dd, J=4,8Hz), 5,17 (1H, d, J=4Hz), 4,75 und 5,03 (2H, ABq, J=12Hz), 3,84 (3H, s), 3,45 und   3,67 (2H,    ABq, J= 18Hz), 2,32 (2H, t, J=8Hz), 1-1,7 (6H, m), 0,85 (3H, t, J= 3Hz)  (16) 7-[2-(4-Fluorobenzolyoxymino)-2-(2-aminothiazol-4yl)-acetamido]-cephalosporansäure (syn-Isomer), Schmelzpunkt 185 bis 192  C (Zersetzung).



   I.R. (Nujol): 3380, 3250, 1780, 1700, 1650 cm-1.



   N.M.R.   (DMSO-d6, 8):    2,02 (3H,   s), 3,53    (2H, m), 4,84 (2H, ABq, J=13Hz), 5,13 (2H, s), 5,40 (1H, d, J=4Hz), 5,79 (1H, dd, J = 4 und 8Hz), 6,73 (1H,   s), 6,96-7,63    (4H, m), 9,62 (1H, d, j=8Hz).



   (18) 7-[2-(3,4-Dichlorbenzyloxymino)-2-(2-aminothi   azol-4-yl)-acetamido]-cephalosporansäure    (syn-Isomer), Schmelzpunkt 200 bis 205  C (Zersetzung).



   I.R. (Nujol): 1730, 1640, 1600, 1230, 1020 cm-1
N.M.R. (DMSO-d6, µ):   2,00 (3H,    s),   3,30 (2H,    ABq,   J=18Hz),    4,68-5,12 (5H, m),   5,60 (1H,    dd, J=6 und 8Hz), 6,72 (1H, s,), 7,32-7,64 (3H, m),   9,60 (1H,    d, J = 8Hz).



  Erfindungsgemässe Beispiele
Beispiel 8
Eine Suspension von 2,76 g   7-[2-Methoxyimino-2-±2-    (2,2,2-trifluoracetamido)-1,3-thiazol-4-yl]-acetamido]cephalosporansäure (Syn-Isomeres) und 0,63 g 4-Methyl-4H-1,2,4triazol-3-thiol in 50 ml einer pH 6,4-Phosphatpufferlösung wurde mit Natriumbicarbonat auf pH 6,4 eingestellt und 6 Stunden lang bei 65 bis 70    C    gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, und es wurde Äthylacetat zugegeben. Die Mischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 5 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen.



  Die wässrige Schicht wurde mit Aktivkohle behandelt und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure unter Rühren und unter Eiskühlung auf pH 2,7 eingestellt. Die ausfallenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,7 g 7-[2-Methoxyimino-2 (2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(4-methyl-4H-1,2,4triazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres), F. 185  C (Zers.), erhielt.

 

   IR-Spektrum (Nujol)   3150-3350, 1770, 1710, 1660, 1630 cm-'   
N.M.R.-Spektrum   (d6-DMSO, #)    ppm 9,61 (1H, d, J=8Hz)
8,69 (1H, s)
6,73 (1H, s)
5,72 (1H, dd, J = 4,8Hz)
5,1 (1H, d, J=4Hz)
4,1 (2H, ABq, J=13Hz)
3,87 (3H, s)
3,59 (3H, s)
3,65 (2H, breit s)
Beispiel 9
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 8 erhalten.



   (1)   7-[2-Methoxyimino-2-(2-methyl-    ,3-thiazol-4-yl)acet    amidoj-3-( 1 -methyl- 1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-    carbonsäure (Syn-Isomeres)
I.R.-Spektrum (Nujol) 1780, 1710, 1675 cm-1
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   â)     ppm 9,65 (1H, d, J = 10Hz)
7,66   (1H,    s)
5,81   (1H,dd,J=5,    10Hz)
5,15 (1H, d, J=5Hz)    4,31(2H,    ABq, J=13Hz)
3,93 (3H, s)
3,90 (3H, s)    3,70 (2H,    ABq, J=16Hz)
2,65 (3H, s)  (2) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-mesylimino-3-methyl-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres).



   I.R.-Spektrum (Nujol) 3250, 1780, 1718, 1675 cm-1
N.M.R.-Spektrum   (d6-DMSO, #)    ppm 9,80 (1H, d, J=8Hz)
7,08 (1H, s)
5,80 (1H, dd, J=5,8 Hz)
5,18 (1H, d, J=5 Hz)    4,34 (2H,    ABq, J= 13Hz)
3,99 (3H, s)
3,96 (3H, s)    3,72 (2H,    ABq, J= 17Hz)
3,66 (3H, s)
2,98 (3H, s)  (3)   7-[2-Methoxyimino-2-(2-mesylamino- 1 ,3-thiazol-4-      yl)-acetamidoj-3-(1    -methyl- 1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, (Syn-Isomeres)
I.R.

  Spektrum (Nujol) 3300-3150, 1780, 1670 cm-1
N.M.R.-Spektrum   (D6-DMSO, #=    ppm 9,84 (1H, d, J= 8Hz)
6,97 (1H, s)
5,76 (1H, dd, J =   5, 8Hz)   
5,12 (1H, d, J = 5Hz)
4,33 (2H, ABq, J=13Hz)
3,93 (6H, s)    3,74 (2H,    ABq, J=17Hz)
2,96 (3H, s)  (4) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-oxo-2,3-dihydro-1,3-thiazol   4-yl)acetamido]-3-(1 -methyl- 1    H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres).



   I.R.-Spektrum (Nujol)
1780, 1665 cm-1
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   a)    ppm 11,67 (1H, s)
9,83 (1H, d, J=8Hz)
6,61 (1H, s)
5,80 (1H, dd, J=5,5, 8 Hz)
5,17 (1H, d, J=5,5 Hz)
4,37 (2H, breit s)
4,00 (3H, s)
3,96 (3H, s)
3,75 (2H, breits)  (5)   7-[2-Alloyloxyimino-2-(2-mesylamino- 1,3-thiazol-4-      yl)acetamido]3-(l -methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-    phem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres).



   I.R.-Spektrum (Nujol) 3100-3300, 1780, 1720, 1675 cm-1
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   â)    ppm 9,90 (1H, d, J=8Hz)
7,00 (1H, s)
6,07-5,63 (2H, m)
5,43 (2H, d, J= 8Hz)
5,18 (1H, d, J=8,5 Hz)
4,70 (2H, d, J = 5Hz)
4,37 (2H, breit s)
3,98 (3H, s)
3,75 (2H, breit s)
3,00 (3H, s)  (6) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino- 1 ,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl)-3-cephem-4carbonsäure (Syn-Isomeres)
I.R.-Spektrum (Nujol) 3200, 1765, 1600 cm-1
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   â)    ppm 9,51 (1H, d, J = 8,5Hz)
7,22 (2H, breits)
6,72 (1H, s)
5,59 (1H, dd, J=8,5 Hz)
5,00 (1H, d, J=5 Hz)    4,35 (2H,    ABq, J=12Hz)
3,90 (3H, s)    3,81(311,    s)
3,55 (2H, ABq,

   J=18Hz)  (7) 7-[2-Methoxyimino-2-[2-amino-1,3-thiazol-4-yl) acetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadialzol-2-yl) thiomethyl-3cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres).



   I.R.-Spektrum (Nujol) 3400-3150, 1770, 1670, 1625 cm-1
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   â)    ppm 9,66 (1H, d, J = 8Hz)
7,34 (2H, breit s)
6,76 (1H, s)
5,78 (2H, dd, J = 5, 8 Hz)
5,16 (1H, d, J=5Hz)    4,40 (2H,    ABq, J=14Hz)
3,85 (3H, s)
3,70 (2H, ABq, J=17Hz)
2,68 (3H, s)  (8)   7-[2-Allyloxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acet-      amido]-3-( 1 -methyl- 1    H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (Syn-Isomeres)
I.R.-Spektrum (Nujol) 3100-3400, 1775, 1660, 1625 cm-1
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   ô)    ppm 9,70 (1H, d, J=8Hz)
6,80 (1H, s)
6,30-5.60 (2H, m)
5,24 (2H, dd, J =   8, 16Hz)   
5,15 (1H, d, J=5Hz)
4,63 (2H, d, J= 5Hz)
4,32 (2H, ABq, J=12Hz)
3,94 (3H, s)
3,70 (2H, ABq,

   J=17Hz)  (9)   7-[2-Methoxyimino-2-(2-formamido- 1,3-thiazol-4-    yl)acetamido]-2-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem4-carbonsäure (Syn-Isomeres), F. 145-147  C (Zers.).



   I.R.-Spektrum (Nujol) 3150-3400, 1780, 1725, 1690, 1640 cm-1
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   #)    ppm 12,58 (1H, breit s)
9,70 (1H, d, J=8Hz)
9,58 (1H, s)
8,50 (1H, s)
7,40 (1H, s)
5,82 (1H, dd, J=5,8 Hz)  
5,17(1H, d, J = 5 Hz)
4,43 (2H, ABq,   J = 13Hz)       3,88 (3H,    s)
3,70 (2H, breit s)  (10) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-acetamido-   1 ,3-thiazol4-    yl)acetamido]3-(a-methyl-1H-tetrazol-5-xl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres), F.

   171-173   C (Zers.)   
I.R.-Spektrum (Nujol) 3500, 3250, 1780, 1670 cm-1
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   ô)    ppm 9,65(1H, d, J = 8Hz)
7,3(1H, s)
5,8(1H, dd, J = 5,8Hz)
5,15(1H, d, J = 5 Hz)
4,35 (2H, breit s)
3,97 (3H, s)    3,9 (3H,    s)
3,75 (2H, breit s)
2,15(3H,s)  (11) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres), F. 172-175   C   
I.R.-Spekrum (Nujol) 3300, 1770, 1665 cm-1
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   o)    ppm 9,80(1H, d, J = 8Hz)
9,63(1H, s)
6,95(1H, s)
6,8 (2H, m)
5,82(1H, dd, J= 5,8 Hz)
5,22(1H, d, J = 5 Hz)
4,48 (2H, ABq, J = 15 Hz)
3,97 (3H, s)    3,76 (2H,    ABq, J = 18Hz)  (12) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino- 1   ,3-thiazol-4-y1)acet.   



      amido]3-[l -(2-dimethylaminoethyl)- 1 H-tetrazol-5-yl]thio-    methyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres).



     I.R.-Spektrum    (Nujol) 1765 cm-'
N,M,R,-Spekrum   (d6-DMSO, #)    ppm 9,56(1H, d, J = 8Hz)
6,75(1H, s)
5,75(1H, m)
5,10(1H, d, J = 4 Hz)
4,58 (2H, breit s)
4,32 (2H, breit s)
3,82 (3H, s)
3,68 (2H, breit s)
3,20 (2H, breit s)    2,50 (6H,    s)  (13) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-ethoxycarbonylamino- 1,3    thiazol-4-yl)acetamido]-3-(1 ,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-    3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)
I.R.-Spekrum (Nujol)   3200,1775,1720,1680,1660cm-'   
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   ô)    ppm   11,9(111, m)   
9.70(1H, d, J = 10Hz)
9,55(1H, s)
7,31(1H, s)
5,80(1H, dd, J = 5,10Hz)    4,44 (2H,    ABq,   J=1 6Hz)   
4,22(2H, q, J = 7Hz)
3,89(3H,

   s)    3,72 (2H,    ABq, J= 16Hz)
1,23(3H, t, J = 7HZ)  (14) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-formamido-1,3-thiazol-4   y1)acetamidoj-3-( 1    -methyl- 1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)
I.R.-Spektrum (Nujol) 3200-3300, 2600, 1780, 1720, 1690, 1675 cm-1
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   ô)    ppm 12,60 (1H breit s)
9,70(1H, d, J = 8Hz)
8,50(1H, s)
7,44(1H, s)
5,88(1H, dd, J= 5,8Hz)
5,19(1H, d, J = 5 Hz)
4,25 (2H, ABq,   J = 13Hz)   
3,95 (3H, s)
3,85 (3H, s)    3,65 (2H,    ABq, J = 18Hz)  (15) 7-[2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]3-(1 -methyl- 1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres).



   I.R.-Spektrum (Nujol) 3250, 1770, 1725, 1670 cm-1
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   o)    ppm 9,76(1H, d, J= 8Hz)
6,70-7,40(4H, m)
5,86(1H, dd, J=   5, 8Hz)   
5,18(1H, d, J = 5 Hz)    4,34 (2H,    ABq, J = 13Hz)
3,92(6H, s)    3,72 (2H,    ABq, J = 17Hz)  (16) 7-[2-t-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(3-chloro4-hydroxyphenyl)acetamido]-3 (1 -methyl- 1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres), Pulver.



   (17) 7-[2-Carboxy-methoxyimino-2-(3 -chlor-4-hydroxyphenyl)acetamido-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yxl)thiomethyl3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres), F. 145-148    C    (Zers.)
I.R.-Spektrum (Nujol) 3400, 3200-3300, 2500-2600, 1780, 1720, 1670, 1600 cm
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   ô)    ppm 9,70 (1H, d, J = 8Hz)
7,50(1H, d, J = 2Hz)
7,45(1H, dd, J = 2,8Hz)
7,10(1H, d, J = 8Hz)
5,90(1H, q, J= 5Hz)
5,22(1H, d, J = 5Hz)
4,70(2H, s)    4,35 (2H,    ABq,   J = 13Hz)   
3,95 (3H, s)    3,75 (2H,    ABq, J = 18Hz)  (18) 7-[2-(1-t-Butoxycarbonyläthoxyimino)-2-(3-chloro4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres), Pulver.

 

   (19) 7-[2-(1-Carboxyäthoxyimino)-2-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)acetamido]-3 -(1 -methyl- 1 -tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) 147-151   C      (Zers.)   
I.R.-Spektrum (Nujol)   3500, 3250, 2500-2600, 1780, 1730, 1660, 1630, 1600 cm-'    N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   ô)    ppm 9,62(1H, d, J= 8Hz)
7,46(1H, d, J = 2Hz)
7,34(1H, dd,   J=2,    8Hz)  
7,04(1H, d, J = 8Hz)
5,90(1H, q, J= 5Hz)
5,22(1H, d, J= 5Hz)
4,73 (1H, q, J = 6,Hz)    4,33 (2H,    ABq, J= 13Hz)
4,00(3H, s)    3,73 (2H,    ABq, J= 18Hz)
1,37(3H, d, J = 6Hz)  (20) 7-[2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido] 3-(4H- 1,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres).



   I.R.-Spektrum (Nujol)   3250, 1775, 1710, 1665cm'   
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   ô)    ppm 9,67 (1H, d, J= 8Hz)
8,40 (1H, s)
6,70-7,43(4H, m)
5,82(1H, dd, J=   5, 8Hz)   
5,13(1H, d, J= 5Hz)    4,18 (2H,    ABq, J= 13Hz)
3,90(3H, s)
3,67 (2H, breit s)  (21) 7-[2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)-acetamido] 3-(1-,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres).



   I.R.-Spektrum (Nujol) 3250, 1780, 1720, 1670 cm-1.



   N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   ô)    ppm 9,78 (1H, d, J= 8Hz)
9,55 (1H, s)
6,70-7,40 (4H, m)
5,89 (1H, dd,   J=5,    8Hz)
5,22 (1H, d, J = 5Hz)    4,46 (2H,    ABq, J= 13Hz)
3,92(3H, s)    3,76 (2H,    ABq, J= 18Hz)  (22) 7-[2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]3-(5-methyl- 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (Syn-Isomeres).



   I.R.-Spektrum (Nujol) 3250, 1780, 1670 cm-1
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   8    ppm 9,72(1H, d, J= 8Hz)
6,62-7,40(4H, m)
5,94(1H, dd, J=   5, 8Hz)   
5,18(1H, d, J= 5Hz)
4,18(2H,ABq,J = 13Hz)
3,89 (3H, s)    3,70 (2H,    ABq, J= 17Hz)
2,65 (3H, s)  (23) 7-[2-Methoxyimino-2-(3-methoxyphenyl)acetamido]3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres).



   I.R.-Spektrum (Nujol) 3250, 1780, 1720, 1670 cm-1.



   N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   ô)    ppm 9,78 (1H, d, J= 8Hz)
6,95-7,54 (4H, m)
5,94 (1H, dd, J=   5, 8Hz)   
5,18(1H, d, J = 5Hz)
4,12 (2H, ABq, J = 13Hz)
3,92 (6H, s)
3,76(3H, s)    3,72 (2H,    ABq, J= 18Hz)  (24) 7-[2-Methoxyimino-2-(4-Hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (Syn-Isomeres).



   I.R.-Spektrum (Nujol) 3250,1780, 1720, 1670 cm-1
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   ô)    ppm 9,70(1H, d, J= 8Hz)
7,44(2H, d, J = 8Hz)
6,48(2H, d, J= 8Hz),    5,86 (1H,    dd, J= 5, 8Hz)
5,18(1H, d, J = 5Hz)    4,34 (2H,    ABq,   J = 13Hz)   
3,93 (3H, s)
3,87 (3H, s)    3,74 (2H,    ABq, J=18Hz)  (25) 7-]2-Methoxyimino-2-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres), F. 145-148  C(Zers.).



   I.R.-Spektrum (Nujol) 3500, 3250, 2500-2600, 1780, 1720, 1655,,1625, 1600 cm-1
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   ô)    ppm 10,80(1H, breit s)
9,68(1H, d, J = 2 Hz)
7,46(1H, d, J = 2Hz)
7,32(1H, q, J =   2, 8Hz)   
7,00(1H, d, J= 8Hz)
5,80(1H, q, J = 5Hz)
5,16(1H, d, J= 5Hz)    4,28 (2H,    ABq, J=13Hz)
3,92 (3H, s)
3,87 (3H, s)
3,72(2H, ABq, J = 18Hz)  (26)   7-[2-Methoxyimino-2-[3-chloro-4methoxyphenyl)-      acetamido]-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-    phem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres), F.

   143-145  C(Zers.)
I.R.-Spektrum (Nujol) 3300,   2500-2600, 1785, 1730, 1670, 1630, 1600cm-'   
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   ô)    ppm 9,76 (1H, d, J = 8Hz)
7,56(1H, d, J= 2Hz)
7,48 (1H, dd, J=2,8Hz)
7,22(1H, d, J = 8Hz)
5,84(1H, q, J = 5Hz)
5,18 (1H, d, J = 5Hz)
4,27(2H, ABq, J = 13Hz)
3,90(6H, s)
3,88 (3H, s)
3,70 (2H, ABq, J = 18Hz)  (27) 7-[2-Methoxyimino-2-(3-nitro-4-hydroxyphenyl)   acetamido]-3-(l-methyl-    lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres), F.

   149-152  C(Zers.)
I.R.-Spektrum (Nujol)   3400-3450, 3200, 2500-2600, 1780, 1720, 1660, 1620, I600, 1535, 1350 cm-'   
N.M.R.-Spektrum (D6-DMSO,   ô)    ppm 9,72(1H, d, J = 8Hz)
7,97(1H, d, J = 2H)
7,72(1H, dd, J = 2,8 Hz)
7,21(1H, d, J = 8Hz)
5,82(1H, q, J = 5Hz)
5,16(1H, d, J = 5Hz)
4,3 (2H, ABq, J=13Hz)
3,92(3H, s)
3,87 (3H, s)    3,72 (2H,    ABq, J=18Hz)      ('8)    7-[2-Allyloxyimino-2-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres), F. 163-165  C(Zers.)
I.R.

  Spektrum(NUjol) 3200-3300, 2500-2600, 1780, 1720, 1670, 1600 cm-1
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   ô)    ppm 9,70(1H, d, J= 8Hz)
7,40 (1H, d, J=2Hz)
7,30(1H, dd, J = 2,8Hz)
6,95 (1H, d, J = 8Hz)
5,80 (2H, m)
5,30 (2H, d, J = 8Hz)
5,10(1H, d, J = 5Hz)
4,60(2H, d, J = 5Hz)
4,27(2H, ABq, J = 13Hz)
3,85 (3H, s)
3,65 (2H, ABq, J = 18Hz)  (29) 7-[2-Allylloxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres.) F.

   149-152    C (Zers.)       l.R.-Spektrum    (Nujol) 3250-3350, 2500-2600, 1780, 1730, 1670, 1650, 1600 cm-1
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   ô)    ppm 9,70(1H, d, J = 8Hz)
7,2-6,8 (4H, m)
6,1-5,8 (2H, m)
5,35(2H, d, J = 8Hz)
5,17(1H, d, J = 5Hz)
4,7 (2H, d, J = 5Hz)
4,17(2H, ABq, J = 13Hz)
3,93 (3H, s)
3,75(2H, ABq, J = 18Hz)  (30) 7-[2-(3-Hydroxy-4-bromobenzyloxyimino)-2-(4hydroxyphenyl)acetamido]-3-( 1 -methyl- 1   H-tetrazol-5-yl)-    thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres), Pulver
I.R.-Spektrum (Nujol) 3150,1780, 1720, 1670 cm-1
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   ô)    ppm 9,60(1H, d, = 8Hz)
6,72-7,52(7H, m)
5,80(1H, dd, J = 4,8Hz)    5,15(111,    d, J= 4Hz)
5,00(2H, s)
4,28(2H, ABq, J = 13Hz)
3,90(3H, s)
3,65 (2H, ABq,

   J = 18Hz)  (31) 7-[2-(2-Thienylmethoxyimino)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl9thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres), Pulver.



   I.R.Spektrum(Nujol) 3200-3300, 1780, 1720, 1660 cm-1
N.M.R.-Spektrum   (d6-DMSO,8)    ppm 9,77(1H, d, J = 8Hz)
6,7-7,7 (7H, m)
5,83(1H, dd,   J=5,    8Hz)
5,29 (2H, s)
5,15(1H, d, J = 5Hz)
4,3 (2H, ABq, J= 13Hz)
3,92(3H, s)
3,72(2H, ABq, J = 18Hz)  (32) 7-[2-Äthoxyimino-2-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres), farbloses Pulver, F.



  153-156 C (Zers.).



   I.R.-Spektrum (Nujol) 3450, 3250, 2500-2600, 1780, 1725, 1665, 1630, 1600 cm-1
N.M.R. -Spektrum   (d1-DMSO,      ô)    ppm9,71   (1H,d,J=8Hz)   
7,50(1H, d, J = 2Hz)
7,36(1H, dd, J = 2,8Hz)
7,03(1H, d, J = 8Hz)
5,83(1H, q, J = 5Hz)
5,17(1H, d, J = 5Hz)    4,33 (2H,    ABq, J=13Hz)
4,17(2H, q, J = 7Hz)
3,97 (3H, s)
3,73 (2H, ABq, J= 18Hz)
1,25(3H, t, J = 7Hz)  (33) 7-[2-Allyloxyimino-2-(3-methoxyphenyl)acetamido]3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres), Pulver, F.

   135-138  C(Zers.)
I.R.-Spektrum (Nujol)   3300,2600,1785,1730,1670,1645,1600cm-'   
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   ô)    ppm 9,82(1H, d, J = 8Hz)
7,0-7,45 (4H, m)
5,8-6,2(2H, m)
5,36(2H, t, J = 10Hz)
5,21 (1H, d, J= 5Hz)
4,72(2H, d, J= 5Hz)    4,36 (2H,    ABq, J= 13Hz)
3,95 (3H, s)    3,91(311,    s)
3,87 (2H, ABq,   J = 18Hz)     (34) 7-[2-Äthoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3    (1 -methyl- 1 H-tetrazol-5-y1)thiomethyl-3-cephem-4-carbon    säure (Syn-Isomeres), gelbes Pulver, F.

   145-148   C (Zers.)   
I.R.-Spektrum (Nujol) 3450, 3250, 2500-2600, 1775, 1720, 1665, 1600 cm-1
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   o)    ppm 9,70(1H, d, J= 8Hz)
6,8-7,4(4H, m)
5,90 (1H, q, J = 5Hz)
5,20(1H, d, J = 5 Hz)    4,36 (2H,    ABq,   J= I3Hz)   
4,20(2H, q, J= 7Hz)
4,00(3H, s)    3,76 (2H,    ABq, J= 18Hz)
1,33(3H, t, J = 7Hz)  (35)   7-[2-Äthoxyimino-2-(3-methoxyphenyl)acetamido]-    3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres), blassgelbes Pulver, F. 140-143   C    (Zers.).

 

   I.R.-Spektrum (Nujol) 3300, 2500-2600, 1785, 1730, 1670, 1630, 1600 cm-1
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   ô)    ppm 9,71(1H, d, J = 8Hz)
6,9-7,5(4H, m)
5,90(1H, q, J = 5Hz)    5, 17(1H,d,J=5Hz)       433 (2H,    ABq, J=13Hz)
4,20(2H, q, J = 7Hz)
3,95 (3H, s)
3,85 (3H, s)    3,75 (2H,    ABq, J= 18Hz)
1,30(3H, t, J = 7Hz)  (36) 7-[2-Allyloxyimino-2-(3-chloro-4-methoxyphenyl)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce  phem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres), blassgelbes Pulver, F.



  153-156 C(Zers.)
I.R.-Spektrum (Nujol) 3250, 2600, 1780, 1720, 1670, 1645, 1630, 1600 cm-1
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   ô)    ppm 9,65 (1H, d, J= 8Hz)
7,27 (1H, d, J = 2Hz)
7,20(1H, dd, J =   2,8Hz)   
7,09(1H, d, J = 8Hz)
5,85-6,15 (2H, m)
5,15(2H, t, 9Hz)
5,05(1H, d, J= 5Hz)
4,60(2H, d, J= 5Hz)
41,5(2H, ABq, J = 13Hz)
3,95 (3H, s)
3,90(3H, s)    3,47 (2H,    ABq, J=18Hz)  (37) 7-[2-Phenylthiomethoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)   acetamido]3-(l -methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-    phem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres).



   I.R.-Spektrum (Nujol)   3300, 1760, 1660      1600, 1580,    1520, cm-'
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   oo)    ppm 9,7 (1H,   d,J=8Hz)   
7,7-6,7 (9H, m)
5,8-5,4(3H, breit s)
5,06(1H, d, J= 5Hz)
4,33 (2H, breit s)
3,9 (3H, s)
3,56(2H, breit s)  (38) 7-[2-Methoxyimino-2-(3-mesylaminophenyl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer), F.

   155  C(Zers.)
I.R.-Spektrum (Nujol)    3300,1780, 1730, 1670cm-'   
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   ô)    ppm 9,98 (1H, s)
9,81(1H, d, J = 9Hz)
9,62(1H, s)
5,90(1H, dd, J= 5,9Hz)
5,24(1H, d, J = 5Hz)    4,49 (2H,    ABq, J=14Hz)
3,98   (311,    s)
3,77(2H, breit s)
2,96 (3H, s)  (39)   7-[2-Methoxyimino-2-[3-carbamoyloxyphenyl)acet-    amido]-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (Syn-Isomeres).



   I.R.-Spektrum (Nujol) 3450, 3300, 3200, 1780, 1725, 1670, 1620, 1590, 1520 cm-1
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   ô)    ppm 9,77(1H, d, J= 7Hz)
7,6-6,8 (6H, m)
5,83(1H, dd, J = 4,7Hz)
5,17(1H, d, J = 4Hz)    4,31 (2H,    ABq, J=14Hz)    3,96(611,    s)
3,72(2H, breit s)  (40) 7-[2-Methoxyimino-2-(3-carbamoyloxyphenyl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)
I.R.-Spektrum (Nujol) 3250, 1780, 1735, 1675 cm-1
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   ô)    ppm 9,81(1H, d, J = 8Hz)
9,62(1H, s)
6,7-7,58 (4H, m)
5,8(1H, dd, J = 5,8Hz)
5,2(1H, d, J = 5Hz)
4,25,4,63 (2H, ABq, J = 14Hz)
3,9 (3H, s)
3,7 (2H, breit s)  (41) 7-[2-Methoxyimino-2-(3-acetoxyphenyl)acetamido]3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres).



   I.R.-Spektrum (Nujol) 3250, 1780, 1740, 1720, 1680 cm-1
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   ô)    ppm 9,86(1H, d, J = 8Hz)
9,61(1H, s)
7,00-7,65(4H, m)
5,84(1H, dd, J = 5,8Hz)
5,2(1H, d, J = 5Hz)    4,254,63    (2H, ABq, J = 14Hz)
3,92 (3H, s)
3,53, 3,86(2H, ABq, J = 19Hz)
2,3(3H, s)  (42) 7-[2-(3-Phenylallyloxyimino)-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) F.

   138-142   C (Zers.)   
I.R.-Spektrum (Nujol)   3300-3400, 2600, 1780, 1720, 1665, 1600    cm-'
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   ô)    ppm 9,80(1H, d, J = 8Hz)
6,4-7,4(11H, m)
5,85(1H, dd, J = 5,8Hz
5,20(1H, d, J = 5Hz)
4,83 (2H, d, J= 5Hz)
4,32(2H, ABq, J = 15Hz)
3,95(3H, s)    3,68 (2H,    ABq, J=18Hz)  (43) 7-[2-Methoxyimino-2-(4-dimethylaminophenyl)acet   amidoj-3-( 1 -methyl- 1    H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (Syn-Isomeres), F.

   88   C (Zers.)   
I.R.-Spektrum (Nujol)   3250,1780,1730,1680, 1610cm-1   
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   o)    ppm 9,63 (1H, d, J = 8Hz)
7,40(2H, d, J = 8Hz)
6,73 (2H, d, J = 8Hz)
5,83(1H, dd, J = 5,8Hz)
5,17(1H, d, J = 5Hz)
4,33 (2H, ABq, J = 13Hz)
3,97 (3H, s)
3,87 (3H, s)
3,73 (2H, breit s)
3,00 (6H, s)  (44) 7-[2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]   3-[1-(2-dimethylaminoethyl)- 1 H-tetrazol-5-yl]    thiomethyl-3cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)
I.R.-Spektrum (Nujol) 1765 cm-1
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   ô)    ppm 9,67 (1H, d, J = 9Hz)
6,72-7,36(4H, m)
5,78(1H, dd, J = 5,9 Hz)
5,12(1H, d, J = 5 Hz)  
4,55 (2H, breit s)
4,30 (2H, breit s)
3,90 (3H, s)
3,40-3,80 (2H, m)
3,14(2H,breit s)
2,48 (6H,

   s)  (45)-7-[2-[2-(2-Hydroxyphenoxy)äthoxyimino]-2-(3hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(1-methyl 1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)
I.R.-Spektrum (Nujol) 3270, 1780, 1725, 1670, 1560 cm-1
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   ô)    ppm 6,5-7,4(8H, m)
5,86(1H, dd, J=5,8Hz)
5,14(1H, d, J=5Hz)
4,0-4,6 (6H, m)
3,92 (3H, s)    3,52, 3,70    (2H, ABq, J = 7Hz)
Beispiel 10
Auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 8 und 9 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:  (1)   7-[2-lsopropoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-    acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (Syn-Isomeres).



   I.R.(Nujol): 3300, 3050, 1777, 1727, 1672cm-1    N.M.R.(d6-DMSO,#):1,28(6H,    d, J=6Hz),3,75(2H,    breit s), 4,43 (3H, m), 4,8 ¯ 5,6 5,6 (1H), 5,90 (1H, d,d, J = 5 und    8Hz), 7,45 (1H,   s), 8,58    (1H, breit   s), 9,60(111,    s), 9,77(1H, d, J=8Hz), 12,80(1H, breit s)  (2)7-[2-pentyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl) acet amido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres).



   I.R.(Nujol):3300, 3250, 1785cm-1
N.M.R. (d6-DMSO,   ô):    0,6   #    1,9 (9H, m), 3,72(2H, breit s),4,11(2H, t, J=6Hz), 4,47(2H, ABq, J=13Hz), 5,18(1H, d, J = 5Hz),   5,82(111,    d,d, J = 5 und   8Hz), 7,41(111,    s), 8,53 (1H,   s),    9,57(111, s), S), 9,64(1H, d, J =   8Hz),    12,65(111, s)  (3)7-[2-Butoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acet   amidoj-3-( 1    -methyl-   lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-    phem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres).



   I.R. (Nujol):   3300, 2500 - 2600, 1775, 1710, 1690, 1670,    1645 cm-'
N.M.R. (d6-DMSO,   ô):      0,90 (3H,      m), 1,2    1,8 (4H, m), 3,70(2H,AB1, J=18Hz), 3,94(3H, s), 4,12(2H,m), 4,32 (2H, ABq, J = 13Hz), 5,16 (1H, d, J= 5Hz), 5,80(1H, d,d, J = 5 und   8Hz),    7,37(111, s), s), 8,50(1H, s), 9,62(1H, d, J=8Hz), 12,6(1H,s)  (4) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acet   amido]-3-( 1 -propyl- 1    H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (Syn-Isomeres).



   I.R.(Nujol):3180, 1775, 1665 cm-1.



   N.M.R.(d6-DMSO,   #):0,85(3H,    t, J=8,0Hz), 1,82(2H, m), 3,69(2H,   m)3,88(3H,s),4,0#4,66(4H,m),    5,13(1H,d, J=5,0Hz), 5,81(1H, d, d, J=5,0Hz), 5,81 (1H, d, d, J= 5,0 und 8,0Hz), 7,42(1H,   s), 8,52    (1H,   s), 9,65    (1H, d, J = 8,0Hz).



   (5)   7-[2-Allyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acet-      amido]-3-( 1 -propyl- 1    H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (Syn-Isomeres).



   I.R.(Nujol):3180, 1775, 1670cm-1
N.M.R. (d6-DMSO,   ô):      0,87 (3H,    t, J= 8,0Hz), 1,65 (2H,    m), 3,73(2H, ABq, J=16,0Hz), 4,00#4,53(4H,m), 4,69(2H,      d,J=5,0Hz), 5,00#5,68(3H,m), 5,68#6,36(2H,m),    7,45(1H,s,), 8,56(1H, s), 9,72(1H, d, J=8,0Hz) (1H,s,)L, 8,56(1H,s), 9,72(1H, d, J=8,0Hz)  (6) 7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-hexyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres).



   I.R.(Nujol):3175, 1780, 1670cm-1.



   N.M.R. (d6-DMSO,   ô):    0,66 (3H, t, J= 5,0Hz),   1,05#1,57(6H,m), 1,92(2H,m),3,77(2H,m), 4,10#4,72    (5H, m), 5,24(1H, d, J=5,0Hz), 5,90(1H, d,d, J=5,0 und 8,4Hz), 7,43 (1H,   s), 8,56    (1H,   s), 9,64    (1H, d, J = 8,4Hz)  (7) 7-[2-Hexyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-hexyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (Syn-Isomeres)
I.R.(Nujol):3175, 1785, 1642 cm-1.



   N.M.R. (d6-DMSO,   ô):      0,86 (6H,    m),   1,00#1,57(12H,       m), 1,57#2,07(4H, m), 3,75(2H, m), 3,97#4,60(8H,m),    5,18 (1H, d, J= 5,2Hz),5,85 (1H, d,d, J= 5,2 und 8,4Hz), 7,41 (1H,   s), 8,56(111,    s), 9,65(1H, d, J = 8,4Hz)  (8)7-[2-Allyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acet amido]-3(1-hexyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (syn-Isomeres).



   I.R. (Nujol): 3180,1780, 1680 cm-1    N.M.R.(d6-DMSO,#:0,64'1,97(11H,m),    3,68(2H, ABq,J=18Hz),4,30(4H,m),   4,64(2h,m),5,00#546(3H,      m),5,56#6,24(2H,m),    7,37(1H,s), 8,48(1H,s), 9,67(1H,d, J=8Hz), 5,92(1H,d,d,J=5 und 8Hz), 6,78(1H,s), 6,88(4H, s), 6,95(1H,s),   7,04#7,64(10H,m),H=8Hz)     (9)7-[2-Äthyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]3-(1,3,4-thiazol-2-yl)thiomethylö-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).



   I.R.(Nujol),3300, 1775, 1660cm-1  (10) 7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1,-3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).



   I.R. (Nujol):   3325, 1774,      1656cm'.   



   (11)   7-[2-Pentyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetami-    do]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).



   I.R. (Nujol): 3350,3200, 1775, 1675cm-1.



   (12) 7-[2-Butoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).



   I.R. (Nujol):   3350, 3250,2550#2600, 1780, 1700,    1670, 1630cm-1  (13) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-propyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).



   I.R.(Nujol):3350, 1780, 1670, 1630cm-1  (14)7[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-propyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).



   I.R. (Nujol): 3340, 3230, 1780, 1680, 1630 cm-'.



   (15) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-hexyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

 

   I.R.(Nujol):3350, 3230, 1777, 1675, 1627cm-.



   (16) 7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-hexyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (syn-Isomer)
I.R.(Nujol):3320, 1780, 1675, 1630cm-1  (17) 7-[2-Hexyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1-hexyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (syn-Isomer)
I.R.(Nujol): 3350 3230, 1765, 1670 1615cm-1  (18) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1-hexyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure-hydrochlorid (syn-Isomer)
I.R. (Nujol): 3240, 1780, 1720, 1675 cm-1  (19)7-[2-Propeoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-ace   tamido]3-(l-methyl- 1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3 -cephem-    4-carbonsäure (syn-Isomer)
I.R.(Nujol):

   3400-3200, 1780, 1670 ,1630 1535cm-1  
N.M.R. (d6-DMSO,   ô):      9,57    (1H, d, J = 8Hz), 6,72 (1H, s), 5,77 (1H, dd, J=5,8Hz), 5,13 (1H, d, J=5Hz), 4,30 (2H, ABq,   J=    14Hz), 4,02 (2H, t,   J=    7Hz), 3,93 (3H,   s),3,69      (2H,    Abq, J = 18Hz), 1,64 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 7Hz)  (20) 7-[2-Pentyloxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem4-carbonsäure (syn-Isomer)
I.R. (Nujol):

   3300, 1770, 1660, 1630 cm-1
N.M.R.   (d6-DMSO,      ô):      9,52    (1H, d, J= 8Hz), 7,20 (2H,   m),      6,68    (1H,   s),5,74    (1H, dd, J = 4,8Hz), 5,10 (1H, d, J = 4Hz), 4,30 (2H, ABq, J = 13Hz), 4,02 (2H, t, J = 6Hz), 3,90 (3H, s), 3,66 (2H, ABq, J = 18Hz), 1,60 (2H, m), 1,30 (4H, m),   0,82    (3H, t,   J=    6Hz)  (21) 7-[Hexyloxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl) acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, (syn-Isomeres).



   I.R. (Nujol) 3350, 3250, 1780, 1630 cm-1
N.M.R (d6-DMSO,   ô)    10,25 (1H, d,   J=    5Hz), 7,25 (2H,   m),6,73    (1H,   s),5,77    (1H, dd,   J=    5,8Hz), 5,13 (1H, d,   J=    5Hz), 4,17   (2H,      m),3,91    (3H, s), 3,67 (2H, m), 1,33 (8H, m), 0,83 (3H, m)  (22) 7-[2-Propoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl) amido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4bonsäure (syn-Isomeres)
I.R.

   (Nujol) 3400-3200, 1780, 1670, 1540 cm-1
N.M.R.   (d6-DMSO,      ô)    9,50 (1H,   s),9,50    (1H, d, J = 8Hz),   6,68    (1H,   s),5,74    (1H, dd, J = 5,8Hz), 5,12 (1H, d, J = 5Hz), 4,40 (2H, ABq, J = 14Hz),   3,98    (2H, t, J = 7Hz), 3,66   (2H,    ABq, J = 17Hz),   1,62    (2H,   m),    0,87 (3H, t, J = 7Hz)  (23) 7-[2-Äthoxyimino-2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4 carbonsäure (syn-Isomeres).



   I.R. (Nujol) 3500, 3200, 1780, 1670, 1620 cm-1
N.M.R.   (d6-DMSO,      ô)    9,64 (1H, d, J = 8Hz), 8,5 (1H,   s),7,9    (1H,   s),7,4    (1H,   s),5,76    (1H, dd, J = 4,8Hz), 5,14 (1H, d, J = 4Hz), 4,1 (2H, q, J = 7Hz), 3,92 (2H, ABq, J = 13Hz), 3,58 (2H, ABq, J = 18Hz), 1,26 (6H, t, J = 7Hz)  (24) 7-[2-Äthoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).



   I.R. (Nujol) 3350, 3150, 1770, 1670 cm-1
N.M.R. (d6-DMSO,   #)    9,56 (1H, d,   J=    9Hz),   7,92    (1H,   s),7,28    (1H,   m),      6,75    (1H,   s),    5,75 (1H, dd, J = 9,5Hz), 5,06 (1H, d, J = 5Hz), 4,05 (2H, q, J = 7Hz), 3,9 (2H, m), 3,64 (2H, ABq, J = 17Hz), 1,24 (3H, t, J = 7Hz)  (25) 7-[2-Propoxyimino-2-(2-formamido-1,3-thiazol-4yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem 4-carbonsäure (syn-Isomeres).



   I.R. (Nujol) 3300-3100, 1780, 1680, 1650, 1550 cm-1
N.M.R.   (d6-DMSO,      ô)   
9,62 (1H, d, J = 8Hz), 8,50 (1H,   s),      7,92    (1H,   s),7,38    (1H,   s),       5,78    (1H, dd, J = 5,8Hz), 5,15 (1H, d,   J=    5Hz), 4,20-3,70  (4H, m), 3,65 (2H, ABq, J = 17Hz), 1,66 (1H, m), 0,90 (3H, t, J = 7Hz)  (26) 7-[2-Propoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-1-yl)acet amido]-3-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car bonsäure (syn-Isomeres).



   I.R. (Nujol) 3400-3100, 1770, 1670, 1630, 1530 cm-1
N.M.R.   (d6-DMSO,      ô)    9,58 (1H, d, J = 8Hz), 8,97 (1H, s), 6,77 (1H, s), 5,78 (1H, dd, J = 5,8Hz), 5,18 (1H, d, J =   5Hz),4,23-3,76    (4H,   m),3,67    (2H, breit   s),1,67    (2H,   m),0,93    (3H, t, J = 7Hz)  (27) 7-[2-pIsoropoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-1-yl)acetamido]-3-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (syn-Isomeres).



   I.R. (Nujol): 3300, 3150, 1780, 1670, 1640 cm-1
N.M.R. (d6-DMSO,   #):   9,50 (1H, d, J = 9Hz), 7,97 (1H, s), 6,73 (1H, s), 5,77 (1H, dd, J = 5,9Hz), 5,17 (1H, d, J = 5Hz), 4,33 (1H, m), 4,0 (2H, ABq, J = 13Hz), 3,67 (2H, ABq, J = 18Hz), 1,23 (6H, d, J = 6Hz)  (28) 7-[2-Isobutoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-1-yl) acetamido]-3-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. (Nujol):

   3470, 3320, 3200, 3160, 1770, 1660 cm-1
N.M.R. (d6-DMSO,   ô):      9,57    (1H, d, J = 9Hz), 7,97 (1H, s), 7,22 (2H, breits), 6,75 (1H, s), 5,77 (1H, dd, J = 5,9Hz),   5,18    (1H, d,   J=    5Hz), 4,03   (2H,    ABq,   J=    12Hz), 3,88 (2H, d, J = 6Hz), 3,70 (2H, ABq, J = 18Hz), 2,0 (1H, m), 0,92 (6H, d, J = 6Hz)  (29) 7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephemcarbonsäure (syn-Isomeres).



   I.R. (Nujol): 3330, 3250, 1780, 1680 cm-1  (30) 7-[2-Methhxyimino-2-(2-formamido-1,3-thiazol-4yl)acetamido]-3-(benzothiazolyl)thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (syn-Insomeres).



   I.R. (Nujol): 3200, 1780, 1680,   1620,1545,      1460,1435,    1385, 1040, 1000 cm-1
N.M.R. (d6-DMSO,   #):   9,7 (1H, d, J = 8Hz), 8,53 (1H, s), 7,66-8,16 (2H,   m),7,16-7,66    (3H,   m),5,83    (1H dd,   J=      5,    8Hz), 5,18 (1H, d, J = 5Hz), 4,23 und 4,81 (2H, ABq, J = 15Hz), 3,93 (3H,   s),3,73    (2H, breit s)
Beispiel 11
Beim Arbeiten in ähnlicher Weise wie in den Beispielen 8 bis 10 kann man die folgenden Verbindungen herstellen:  (1) 7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-foramidothiaz   acetamido]-3-(1    -allyl-l H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3220, 1780, 1670 cm-1.



   N.M.R. (d6-DMSO,   #):    1,20 (3H, s 1,32 (3H, s), 3,70 (2H, breites   s),4,07-4,87    (3H,   m),4,93-5,50    (4H, m).



  5,67-6,23   (2H,    m) 7,40 (1H,   s),8,50    (1H,   s),9,58    (1H, d, J = 8Hz).



   (2) 7-[2-Butoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-allyl-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3200, 1780, 1695, 1675, 1655 cm-1.

 

   N.M.R. (d6-DMSO,   #):    0,88 (3H, m), 1,10-2,01 (4H, m), 3,71 (2H, m), 4,14 (2H, t, J = 7,0Hz), 4,38 (2H, ABq, J = 14, 0Hz), 4,83-5,51 (5H, m), 5,63-6,40 (2H, m), 7,42 (1H, s), 8,56 (1H, s), 9,65 (1H, d, J = 9,0Hz).



   (3) 7-[2-Hexyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-allyl-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3175, 1780, 1757, 1684 1640 cm-1.



   N.M.R. (d6-DMSO,   ô):      0,84    (3H,   m),1,06-2,03    (8H, m), 3,73 (2H, m), 4,14 (2H, t, J = 6,0Hz), 4,40 (2H, ABq, J = 14, 0Hz), 4,85-5,52 (5H, m), 5,75-6,45 (2H, m), 6,97 (1H, breites s), 7,41 (1H, s), 8,54 (1H, s) 9,63 (1H, d, J = 8,0Hz).



   (4) 7-[2-(2-Formyloxyäthoxy)-imino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-allyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).  



   I.R. (Nujol):   3265,      1780,1720,1680    cm-1.



   N.M.R.   (d6-DMSO,6):      3,74    (2H,   m),4,13-4,70    (6H,   m),    4,85-5,53 (5H,   m)    5,70-6,42 (2H,   m),7,48    (1H,   s),8,26    (1H, s), 8,56 (1H, s), 9,69 (1H, d, J = 9,0Hz).



   (5) 7-[2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-allyl-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol):   3500,3280,1780,1735,1690    cm-1.



   N.M.R.   (d6-DMSO,      ô):      1,24 (3H,    t,   J =    7Hz), 3,74 (2H,   s)      4,90    (2H, q, J = 7Hz), 4,42 (2H,   s),4,77    (2H,   s),4,5-5,6    (5H, m), 5,7-6,4 (3H, m), 7,50 (1H, s), 8,57 (1H, s), 9,68 (1H, d, J = 8Hz), 12,69   (1 H,    breites   s).   



   (6) 7-[2-tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formamido-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-allyl-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol):   3250,1780,1720,1680,1540    cm-1.



   N.M.R. (d6-DMSO,   #):    1,44 (9H, s), 3,71 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,37 (2H, ABq, J = 14Hz), 4,62 (2H, s), 4,8-5,4 (5H, m), 5,5-6,4 (2H, m), 7,46 (1H, s), 8,52 (1H, s), 9,58 (1H, d, J = 8Hz), 12,60 (1H, breites s).



   (7) 7-[2-Äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]3-(1-allyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure   (syn-lsomer).   



   I.R. (Nujol):   3350,1780,1675,1635    cm-1.



   (8) 7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-allyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure   (syn-lsomer).   



   I.R. (Nujol): 3350, 3250, 1780, 1675, 1630 cm-1.



   (9) 7-[2-Butoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-allyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-lsomer).



   I.R. (Nujol):   3360,1780,1672    cm-1.



   (10) 7-[2-Hexyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-allyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3350, 3240, 1780, 1675, 1630 cm-1.



      (11) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetami- do]-3-(1 -allyl- I H-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-3 -cephem-4-car-    bonsäure (syn-lsomer).



   I.R. (Nujol): 3350, 3210, 1778, 1675 cm-1.



   (12) 7-[2-Ätzhoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-allyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3360, 3230, 1780, 1680, 1630 cm-1.



   (13) 7-[2-tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-allyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3330, 1780, 1730, 1680, 1630 cm-1.



   (14) 7-[2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4 yl)acetamido]-3-(1-allyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-ce phem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3270, 1760, 1650 1520 cm-1.



   (13) 7-[2-(3-Isoxazolyl)-methoxyimino-2-(2-aminothi azol-4-yl)acetamido]-3-(1-allyl-tetrazol-5-yl)-thio methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3300, 1770, 1660, 1530 cm-1.



   (16) 7-[2-Carbomethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl) acetamido]-3-(1-allyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-ce phem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3360, 1780, 1680, 1630 cm-1.



   (17) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetam do]-3-(1-allyl-tetrazol-3-yl)-thiomethyl-3-cephem-4 carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3350, 1775, 1670, 1530 cm-1.



   (18) 7-[2-(4-Fluorobenzyloxyimino-2-{2-(2,2,2-trifluor acetamido)-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-allyl-tetrazol
5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol):   3250,3170,1780,1720,1650    cm-1.



   N.M.R. (DMSO-d6,   ô):      3,64    (2H,   m),4,34      (2H,    ABq, J = 14 Hz), 4,79-5,44 (7H, m), 5,65-6,27 (2H, m), 6,95-7,61 (4H,   m),7,51    (1H,   s),9,83    (1H, d, J =   8Hz).   



   (19)7-[2-Fluorbenzyloxyimino-2-(2-aminothi   acetamido]-3-(1    -ally-l H-tetrazol-5-yl)   thiomethyl-3-ce-    phem-4- carbonsäure, (syn-Isomeres), Schmelzpunkt 157 bis   161  C (Zersetzung).   



   I.R. (Nujol): 3500, 1770, 1660, 1630, 1600 cm-1.



      (20) 7-[2-(3,4-Dichlorobenzyloxyimino)-2-{2-(2,2,2-trifluoracetamido]-thiazol-4-yl}-acetamido]-3-(1-allyl-1H-tetra-    zol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol):   1770,1650    cm-1.



   N.M.R. (DMSO-d6,   ô):      3,72    (2H,   m),4,40    (2H,   m),      5,00 5,43    (7H,   m),5,73-6,60    (2H,   m),    7,30-7,77 (4H,   m),9,90      (lH,d,J=8Hz).   



   (21) 7-[2-(3,4-Dichlorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothi   azol-4-yl)-acetamido]-3-(1-allyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio-    methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer), Schmelzpunkt 155 bis 175    C (Zersetzung).   



   I.R. (Nujol):   1770,1660,1620,1450    cm-1.



   Beispiel 12
Eine Lösung von 4,8 g 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-amino- thiazol-4-yl)-acetamido]-cephalosporansäure(syn-Isomer) in 100 ml einer Phosphatpufferlösung (pH 6,4) wurde mit 2,1 g 1-Allyl-1H-tetrazol-5-thiol versetzt und das Gemisch während 2 Stunden bei 55 bis 60  C   gerührt.    Dann wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und durch Zugabe von 10% iger   Salz-    säure der pH-Wert auf 3,0 eingestellt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit   Wasser gewaschen    und getrocknet, wobei man 2,0 g 7-[2-Allyloxyimino-2-(2- aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) erhielt.



   I.R. (Nujol): 3350, 3210, 1778, 1675 cm-1.



   N.M.R. (DMSO-d6,   ô):      3,68      (2H,    ABq,   J= 18Hz),    4,40-4,71 (4H,   m),4,80-5,45    (7H,   m),    5,64-6,24 (3H,   m),      6,74    (1H,   s),      7,35    (2H, breites   s),9,62    (1H, d, J =   8Hz).   



   Beispiel 13
Die folgenden Verbindungen liessen sich herstellen, wenn man in ähnlicher Weise wie in Beispiel 12 arbeitete.



   (1) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acet amido]-3-(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3180, 1775, 1665, cm-1.



   (2) 7-[2-Äthoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol):   3200,1765,1665    cm-1.



   (3) 7-[2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-formamido azol-4-yl)-acetamido]-3-(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).

 

   I.R. (Nujol):   3250,3200,1780,1670,    1540 cm-1.



   (4) 7-[2-(3-Isoxazolyl)-methoxyimino-2-(2-formamido thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3250, 1780, 1670, 1550 cm-1.



   (5) 7-[2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-aceta do]-3-(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-ca bonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol):   3350,3230,1780,1675,    1635 cm-1.



   (6) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)   amido]-3-(4-allyl-4H- 1,2,4-triazol-3-yl)-thiomethyl-3-ce-      phem-4-carbonsäure    (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol):   3200,1780,1680,1550    cm-1.  



   (7) 7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)   acetamido]-3-(1    -allyl- 1   H-tetrazol- 5-yl)-thiomethyl-3-ce-    phem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol):   3220, 1780,      1670cm'.   



   (8) 7-[2-Butoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acet   amido]-3-(1-allyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-    carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R.   (Nujol):      3200, 1780, 1695,1675,    1655 cm-1.



   (9) 7-[2-Hexyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)   acetamido]3-(l -ally-l H-tetrazol-5-yl)    thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3175, 1780, 1757, 1684, 1640 cm-1.



   (10) 7-[2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol):   3500, 3280,      1780, 1735,    1690 cm-'.



   (11)   7-[2-tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-form-    amidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)
I.R.(Nujol):   3250, 1780,      1720, 1680,    1540 cm-1.



   (12) 7-[2-Äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido-3-(1-allyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3350, 1780, 1675, 1635 cm-'.



   (13) 7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet   amido]-3-( 1 -allyl- 1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-    carbonsäure (syn-Isomer).



   I,R. (Nujol): 3350, 3250, 1780, 1675, 1630   cm-     (14) 7-[2-Butoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1-allyl- 1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3360, 1780, 1672 cm-1.



   (15) 7-[2-Hexyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido-3-(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3350, 3240, 1780, 1675, 1630 cm-1.



   (16) 7-[2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]--3-(1-allyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3360, 3230, 1780, 1680, 1630 cm-1.



   (17)   7-[2-tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-ami    nothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3330, 1780, 1730, 1680, 1630 cm-'.



   (18) 7-[2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4yl)-acetamido]-3-(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3270, 1760, 1650, 1520 cm-1.



   (19) 7-[2-(3-Isoxazolyl)-methoxyimino-2-(2-aminothi   azol-4-yl)-acetamido]-3-( 1 -allyl- 1    H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3300, 1770, 1660, 1530 cm-1.



   (20) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)   acetamido]-3-(l -allyl-l H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-ce-    phem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3360, 1780, 1680, 1630 cm-1.



   (21) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(4-allyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3350, 1775, 1670, 1530 cm-'.



   (22) 7-[2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4yl)-acetamido]-3-(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-ccphem-4-carbonsäure (syn-Isomer), Schmelzpunkt 157 bis 161    C (Zersetzung).   



   I.R. (Nujol): 3500, 1770, 1660, 1630,   1600 cm-'.   



   (23) 7-[2-(3,4-Dichlorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothi azol-4-yl)-acetamido]-3-(1-allyl-   IH-tetrazol-5-yl)    thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer), Schmelzpunkt 155 bis 175   C    (Zersetzung).



   I.R. (Nujol): 1770, 1660, 1620, 1450   cm- '.   



   Beispiel 14
1,1g 7-[2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4yl)acetamido]-cephalosporansäure (syn-Isomer) und 0,23 g 1,3,4-Thiadiazol-2-thiol wurden in eine Lösung von 0,34 g Natrium bicarbonat in 30 ml einer Phosphatpufferlösung (pH 5,8) eingerührt und das Gemisch während 3 Stunden bei 60   ris    65   C    gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch ge   zahlt    und der pH-Wert durch Zugabe von   10%iger    Salzsäure auf 3 eingestellt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,45 g 7-[2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4yl)-acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer), Schmelzpunkt 145 bis 149    C (Zersetzung)    erhielt.



   I.R. (Nujol): 3250, 1765,   1650 cm¯ 1.   



   N.M.R.   (DMSO-d6, 8):      3,73 (2H,    ABq,   J= 18Hz), 4,48      (2H,    ABq, J= 14Hz), 5,01-5,39 (3H, m),   5,85(111,    dd,   J=4    und   8Hz), 6,83    (1H, s), 7,02-7,75 (4H, m), 9,63 (1H,   s), 9,75      1H,    d,   J = 8Hz).   



   Beispiel 15
Die folgenden Verbindungen wurden beim Arbeiten in ähnlicher Weise wie in Beispiel 14 erhalten.



   (1) 7-[2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-formamidothi   zol-4-yl)-acetamido]-3-(l ,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-      :ephem-4-carbonsäure    (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3230, 1780, 1680, 1550 cm-'.



   (2)   7-[2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetami-      1o]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbon-    säure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol):   3320,3200,      1770,    1670,   1610cm-'.   



   (3) 7-[2-tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio   nethyl-3-cephem-4-carbonsäure    (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3225, 1780, 1725, 1685, 1550 cm-1.



   (4) 7-[2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thionethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3250, 1780, 1675, 1550 cm-'.



   (5) 7-[2-(2-Äthoxyäthoxy)-imino-2-(2-formamidothiazol1-yl)-acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-ce   ;,hem-4-carbonsäure    (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3500, 3200, 1780, 1720, 1680 cm-1.



   (6) 7-[2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formamido   Dhiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-    3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3250, 1775, 1720, 1680, 1540 cm-1.

 

   (7) 7-[2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thionethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3250, 1780, 1725, 1680, 1540 cm-1.



   (8) 7-[-2-tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formamido-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3180, 1785, 1725, 1690, 1550 cm-1.



   (9)   7-[2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetami-    do]-3-(1-hexyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3350, 3250, 1780, 1680, 1633 cm-'.



   (10) 7-[2-(3-Isoxazolyl)-methoxyimino-2-(2-formamido   thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-    3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3200, 1775, 1675, 1540 cm-1.  



   (11) 7-[2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4 yl)-acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3340, 3200, 1775, 1670 cm-1.



   (12) 7-[2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4 yl)-acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3   cephem-4-carbonsäure    (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3300, 1770, 1670, 1530 cm-1.



   (13) 7-[2-(2-Äthoxyäthoxy)-imino-2-(2-aminothiazol-4yl)-acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3160, 3100, 1780, 1670, 1630 cm-1.



   (14) 7-[2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminoth azol-4-yl)-acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



      I.R. (Nujol): 3350, 3220, 1780, 1680, 1630 cm-1.



   (15) 7-[2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminoth    azol-4-yl)-acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3350, 3230, 3100, 1780, 1680, 1630 cm-1.



     (16)    7-[2-tert .-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3300, 1775, 1730, 1675, 1630 cm-1.



   (17) Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-ace   amido]-3 -(1 -methyl-    1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem   4-carbonsäure    (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol):   3340,3200,1775,1675,1630    cm-1.



   (18) 7-[2-(3-Isoxazolyl)-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3350, 3230, 3110, 1775, 1675 cm-1.



   (19) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-formamidothiazol4-yl)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3200, 1780, 1720, 1680, 1545 cm-1.



   (20) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl) acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3360, 3240, 3100, 1780, 1680, 1635 cm-1.



   (21) 7-[2-(tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino)-2-(2-form   amido-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(lH-tetrazol-5-yl)    thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3170, 1770, 1720, 1670 cm-1.



   (22) 7-[2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1H-tetrazol-5-yl)-thiomethy 3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer), Schmelzpunkt 112 bis 125 C (Zersetzung).



   I.R. (Nujol): 3250, 1770, 1730, 1680 cm-1.



   (23) 7-[2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer), Schmelzpunkt 172 bis 174  C (Zer- setzung).



   I.R. (Nujol): 3250, 3150, 1770, 1620 cm-1.



   (24) 7-[2-Cinnamyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl) acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3400-3100, 1780, 1680, 1540 cm-1.



   (25) 7-[2-(3-Hydroxy-4-brombenzyloxyimino)-2-(2-form amidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3400-3100, 1780, 1680, 1540 cm-1.



   (26) 7-[2-(tert-Butoxycarbonylmethoxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol):   3280,3200,1770,1670,1630    cm-1.



   (27) 7-[2-(4-Flurbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4 yl)-acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3300, 3200, 1770, 1660, 1620, 1600 cm-1.



   (28) 7-[2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-ce   phem-4-carbonsäure    (syn-Isomer), Schmelzpunkt 168 bis
185    C (Zersetzung).   



      I.R.(Nujol):3250, 1765,1670,1625cm-1.   



   (29) 7-[2-Cinnamyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephemcarbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol):   3350-      3100,1760,1650,      1620,1520    cm-1.



   (30) 7-[2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4yl)-acetamido]-3-(1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3300, 3200, 1770, 1660, 1630, 1600 cm-1.



   (31) 7-[2-(3-Hydroxy-4-brombenzyloxyimino)-2-(2aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3400-3100, 1760, 1660, 1620, 1520 cm-1.



   (32) 7-[2-Carboxymethoimino-2-(2-aminothiazol-4-yl) acetamido]-3-(1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer), Schmelzpunkt 178 bis 180  C (Zersetzung).



   I.R. (Nujol):   3300,3280,1770,      1670,1630    cm-1.



   Beispiel 16
Eine Lösung von 0,3 g 7-[2-(Methoxyimino-2-{2-(2,2,2trifluoracetamido)-1,3-thiazol-4-yl}-acetamidol]-3-(1-methyl
1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn Isomeres) in 10,5 ml einer wässrigen 0,1 n   Natriumhydroxid-    lösung wurde 6 Stunden lang auf 45 C erwärmt. Zu der Reaktionsmischung wurden 15 ml Wasser und 30 ml Äthylacetat zugegeben, und die dabei erhaltene Mischung wurde mit
10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,5 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und mit einer wässrigen   Natriumcarbonatlösung    auf pH 5,0 eingestellt. Die wässrige Lösung wurde einer   Säulen-    chromatographie an Amberlite XAD-2 (20 ml) (ein Produkt der Firma Rohm  & Haas Co.) unter Verwendung von 10%igem Äthanol als Entwicklungslösungsmittel unterworfen.

  Das die gewünschte Verbindung enthaltende Eluat wurde gesammelt und lyophilisiert, wobei man 0,12 g 7-[2-Meth-    oxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl) acetamido]-3-(1-meth-    yl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäu (syn-Isomeres) erhielt.



   IR-Spektrum (Nujol)   3200,1765,1600cm-l.   



   N.M.R.-Spektrum 6d6-DMSO,   #)    ppm 9,51 (1H, d,   J=      8,    5Hz)
7,22 (2H, breit s)
6,72 (1H, s)
5,59 (1H, dd,   J=      5,8,      5Hz)   
5,00 (1H, d, J =   5Hz)       4,35      (2H,    ABq,   J= 12Hz)   
3,90 (3H, s)    3,81 (3H,    s)
3,55   (2H,    ABq,   J = 18      Hz)   
Beispiel 17
3 ml   Trifluoressigsäuren    wurden unter Eiskühlung zu 0,5 g 7-[2-Methoxyimino-2-(2-t-pentyloxycarbonylamino-1,3thiazol-4-yl)acetamido]-3-(5-methyl-   1,3,4-thiadiazol-2-yl-    thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) zugegeben, 

   und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Mischung wurde Äther zu  gegeben, und das ausfallende Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt und in einem Gemisch aus 20   ml    Wasser und einer wässrigen In Natriumhydroxidlösung zur Einstellung auf pH 12 bis 13 gelöst. Die Lösung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 4,6 eingestellt, mit Äthylacetat und Methylenchlorid gewaschen. Das überschüssige Methylenchlorid in der wässrigen Schicht wurde durch Einleiten von Stickstoffgas gründlich entfernt. Die wässrige Schicht wurde unter Rühren und unter Eiskühlung auf pH 2 eingestellt, wobei ein Pulver ausfiel.

  Das Pulver wurde durch Filtrieren   gesammelt    und getrocknet, wobei man 0,128 g 7-[2-Methoxyimino-2-(2amino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.



   IR-Spektrum (Nujol)   3400-3150,1770,1670, 1625cm-l   
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   o)    ppm   9,66 (1H,    d, J= 8Hz)    7,34 (2H,    breit s)    6,76 (1H,    s)
5,78 (2H, dd, J = 5, 8Hz)    5,16 (1H,    d, J = 5Hz)    4,40 (2H,    ABq,   J =14Hz)   
3,85 (3H, s)    3,70 (2H,    ABq,   J = 17Hz)   
2,68 (3H, s)
Beispiel 18
4 ml Trifluoressigsäure und 2 ml Anisol wurden unter Eiskühlung zu 0,9 g 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-t-pentyloxycarbonylamino- 1,   3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(      1 -methyl- 111-tetra-    zol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) zugegeben,

   und die Mischung wurde 40 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt Die Reaktionsmischung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 17 nachbehandelt, wobei man 0,425 g   7-[2-Allyloxyimino-2-(2-amino-1,3-thi-      azol-4-yl)acetamido]-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio-    methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.



   I.R.-Spektrum (Nujol)   3100-3400,    1775, 1660, 1625 cm-'
N.M.R. Spektrum (d6-DMSO,   o)    ppm 9,70 (1H, d, J = 8Hz)    6,80 (1H,    s)    6,30-5,60    (2H, m)    5,24 (2H,    dd, J=8, 16Hz)
5,15 (1H, d, J= 5Hz)
4,63 (2H, d, J= 5Hz)    4,32 (2H,    ABq,   J =12Hz)       3,94 (3H,    s)    3,70 (2H,    ABq, J= 17Hz)
Beispiel 19
23 g   7-[2-Methoxyimino-2-t2-(2,2,2-trifluoracetami-      do)-l ,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(l ,3,4-thia    iazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) wurden in einer Lösung von 74,8 g Natriumacetattrihydrat in 230 ml Wasser suspendiert,

   und die Suspension wurde 15 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 5,0 eingestellt und das unlösliche Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde auf pH 2,5 eingestellt, und die ausfallenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 14 g 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino   1 ,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(1 ,3,4-thiadiazol-2-yl)thio-    methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 172 bis
175   C (Zers.),    erhielt.



   IR-Spektrum (Nujol) 3300, 1770, 1665 cm-1.



   N.M.R Spektrum (d6-DMSO,   o)    ppm 9,80 (1H, d, J = 8 Hz)
9,63 (1H, s)
6,95 (1H, s)
6,8 (2H, m)
5,82 (1H, dd, J = 5,8 Hz)
5,22 (1H, d, J = 5 Hz)
4,48 (2H, ABq,   J = 15Hz)   
3,97 (3H, s)    3,76 (2H,    ABq, J= 18Hz)
Beispiel 20
10,8 g   7-[2-Methoxyimino-2-(2-formamido-    1,3-thiazol-4yl)-acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) wurden zu 200 ml Methanol zugegeben und unter Rühren und unter Eiskühlung bei 2 bis 9    C    wurden 7,2 g Phosphoroxychlorid zugetropft. Nach
1,5stündigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad von 25 bis 28   C    auf ein Volumen von 100 ml eingeengt.

  Zu dem Rückstand wurden 300 ml Äther unter Rühren und unter Eiskühlung zugegeben. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 12,3 g 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid (syn-Isomeres) erhielt.



  12,3 g dieses Pulvers wurden in 100 ml Wasser suspendiert und durch Einstellung des pH-Wertes der Suspension auf 7,5 durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst. Zu der Lösung wurden 100 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 6,1 g 7-[2-Methoxyimino-2 (2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt. Die wässrige Schicht in der Mutterlauge wurde abgetrennt und unter Kühlen nach der Zugabe von Natriumchlorid gerührt. Die Niederschläge würden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 3,8 g der gleichen gewünschten Verbindung erhielt. Die Gesamtausbeute betrug 9,9 g.

  Diese Verbindung wurde mit der in den obigen Beispielen erhaltenen Verbindung durch IR- und NMR-Spektren identifiziert.



   Beispiel 21
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 16 bis 20 erhalten.



   (1)   7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-1 ,3-thiazol-4-yl)acet-       amido]-3-(4-methyl-4-H- ,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-3-ce-    phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 185   C (Zers.).   



   I.R.-Spektrum (Nujol)   3150 3350,1770,1710,1660,1630cm-'   
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   o)    ppm   9,61 (1H,    d, J= 8Hz)    8,69 (1H,    s)
6,73 (1H, s)    5,72 (1H,    dd,   J=4, 8Hz)   
5,1   (1H,d,J=4Hz)       4,1(2H,    ABq, J= 13Hz)    3,87 (3H,    s)
3,65 (2H, breit s)
3,59 (3H, s)  (2) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-[1 -(2-dimethylaminoäthyl)- 1 H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).



   I.R.-Spektrum (Nujol)   1765 cm- '     
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, 6) ppm 9,56 (1H, d, J = 8Hz)
6,75 (1H, s)
5,75 (1H, m)
5,10 (1H, d, J = 4 Hz)
4,58 (2H, breit s)
4,32   (2H,    breit s)
3,82 (3H, s)
3,68 (2H, breit s)    3,20 (2H,    breit s)    2,50 (6H,    s)
Beispiel 22
0,85 g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden unter Eiskühlung zu einer gerührten Lösung von 2,3 g 7-[2-Äthoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in einem Gemisch aus 23 ml Methanol und 23 ml Tetrahydrofuran zugegeben, und die Mischung wurde 2,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (pH 7,0) gelöst.

  Die wässrige Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,5 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,865 g 7-[2-Äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl3-cephem-4-carbonsäure   (syn-lsomeres)    in Form eines Pulvers erhielt.



   I.R. (Nujol): 3300, 1775, 1660 cm-1
N.M.R. (d6-DMSO,   b):    1,67 (3H, t, J = 7,6Hz), 3,75 (2H, m), 4,16 (2H, q, J = 7,6Hz),   4,48(2H,ABq,    J = 13,6Hz), 5,18 (1H, d, J= 5,2Hz), 5,83 (1H, d,d, J = 5,2 und 8,   OHz),    6,79 (1H, s), 7,38 (2H, breit s), 9,63 (1H, s), 9,63 (1H, d, J = 8,0 Hz)
Beispiel 23
2,1 g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden unter Eiskühlung und unter Rühren zu einer Lösung von 6,0 g 7-[2   Methoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamidoj-3-(1 -    hexyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure   (syn-lsomeres)    in 60 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde aus der Reaktionsmischung entfernt, und es wurden 50 g Äthylacetat zugegeben.

  Die Mischung wurde unter Rühren mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,0 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf PH 3,5 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 4,62 g 7-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-hexyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.



   I.R. (Nujol): 3350, 3230, 1777, 1675, 1627 cm-1
N.M.R. (d6-DMSO, 6): 0,82 (3H, t, J= 5,0Hz), 1,23 (6H, m),   1,80 (2H,    m), 3,69 (2H, m), 3,85 (3H, s),   4,05#4,63   (4H, m), 5,12 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,75 (1H, d,d, J= 5,0, 8,6Hz), 6,76 (1H, s), 7,23 (2H, breit s), 9,59 (1H, d, J = 8,6Hz)
Beispiel 24
1 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurde zu einer Lösung von 1,5 g   7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-formamido- 1,3-    thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in einem Gemisch aus 12 ml Tetrahydrofuran und 12 ml Methanol zugegeben. Die Mischung wurde 3,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann zur Trockne eingeengt.



  Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben, und zu der Mischung wurde Natriumbicarbonat zugegeben, unter Bildung einer Lösung. Die Lösung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 3,0 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,8 g 7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-meth   yl- 1    H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.



   I.R. (Nujol): 3330,3250,1780,1680cm-'
N.M.R.   (d6-DMSO, 8)    9,50 (1H, d, J = 8 Hz), 6,70 (1H, s), 5,83 (1H, dd, J = 5,8 Hz), 5,17 (1H, d, J=   5Hz), 4,33    (2H, breit   s), 3,97    (3H, s), 3,71 (2H, breit s), 1,25(6H, d,   3 =    6Hz)
Beispiel 25
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 22 bis 24 hergestellt:  (1) 7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).



   I.R. (Nujol): 3325, 1774, 1656 cm-1
N.M.R.   (d6-DMSO, #):    1,22 (6H, d, J = 6 Hz), 3,70 (2H, breit s), 4,37 (3H, m), 5,15 (1H, d, J = 5Hz),   5,77(111,    d,d, J = 5 und   8Hz), 6,70    (1H, s),   7,20 (2H,      m), 9,50(111,    d,   3 =    8Hz), 9,55 (1H, s).



   (2) 7-[2-Pentyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).



   I.R. (Nujol): 3350,3200,1775,1675cm-'
N.M.R. (d6-DMSO, 6):   0,62#2,0    (9H, m), 3,72 (2H, breit s), 4,06 (2H, t, J = 6 Hz), 4,45 (2H, ABq, J = 13 Hz), 5,17 (1H, d, J = 5 Hz), 5,78 (1H, d, d J = 5 und 8 Hz), 6,73 (1H, s), 7,2 (2H, s), 9,5 (1H, d, J = 8 Hz), 9,55 (1H, s)  (3) 7-[2-Butoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]    3 1 -methyl- I H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3 -cephem-4-carbon-    säure (syn-Isomeres).



   I.R. (Nujol):   3350, 3250, 2500#2600, 1780, 1700, 1670, 1630   cm
N.M.R.   (d6-DMSO,6):    1,0 (3H,   m), 1,2#1,7 (4H,    m), 3,77 (2H, ABq, J = 19 Hz), 3,95 (3H, s), 4,15 (2H, m), 4,33 (2H, ABq, J = 13 Hz), 5,20 (1H, d, J = 5Hz),   5,82(111,    d,d, J =   5,8Hz), 6,73    (1H, s),   9,56(111,    d, J=8Hz)  (4)   7-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetami-    do]-3-(1-propyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

 

   I.R. (Nujol): 3350,1780,1670,1630cm-'
N.M.R.   (d6-DMSO, 8):    0,87 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,84 (2H,   m), 3,73    (2H, breit   s), 3,89    (3H,   s), 4,06#4,72    (4H, m), 5,14 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,80 (1H, d,d, J= 5,0 und   8Hz), 6,78    (1H,   s), 7,23    (2H, breit   s), 9,59    (1H, d, J = 8,0 Hz)  (5) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetami   do]-3-(1 -propyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-    bonsäure (syn-Isomeres).



   I.R. (Nujol): 3340, 3230, 1780, 1680, 1630 cm-1  
N.M.R.   (d6-DMSO,6):    0,86 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,83 (2H, m), 3,71 (2H, breit s)   4,05#4,80    (6H, m),   5,01#5,53 (3H,    m),   5,63#6,42    (2H, m),   6,75 (1H,    s), 7,20 (2H, breit   s), 9,59    (1H, d, J = 8,2Hz)  (6) 7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1-hexyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (syn-Isomeres).



   I.R. (Nujol): 3320,1780,1675,1630cm-'
N.M.R.   (d6-DMSO,6):      0,84 (3H, t J = 6,0 Hz), 1,00#1,50 (12H, m), 1,80 (2H, m),      3,72(2H,ABq,      J= 17,0Hz)      4,10#4,60   (5H, m),   5,15(111,    d, J =   5,0Hz),      5,81(111,    d,d, J = 5,0, 8,0 Hz), 6,77 (1H,   s),   9,59 (1H, d, J= 8,0Hz)
7-[2-Hexyloxyimino -2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]3-(1 -hexyl- 1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3 -cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).



   I.R. (Nujol):   3350,3230, 1765, 1670, 1615 cm-   
N.M.R.   (d6-DMSO,6):    0,84 (6H, m), 1,26 (12H, m), 1,70 (4H, m),   3,20#4,60 (8H,    m),   5,40(111,    d, J=   5,0Hz),      5,68(111,    d,d, J= 5,0 8,0 Hz), 6,72 (1H, s), 7,23 (2H, breit s),   9,49(111,    d, J= 8,0Hz)  (8) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1 -hexyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cepham-4-carbonsäure-hydrochlorid (syn-Isomeres).



   I.R. (Nujol):3240, 1780, 1720, 1675 cm
N.M.R.   (d6-DMSO, #):      0,63 # 2,13    (11H, m), 3,73 (2H, ABq, J =   18 Hz), 4,04#4,90    (6H, m),   5,10#6,30    (5H, m), 6,94 (1H, s), 7,93 (2H, breit s),   9,80 (1H,    d,   J=8Hz)   
Beispiel 26 a) Auf ähnliche Arbeitsweise erhält man die 7-[2-tert.Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (syn-Isomeres) in Form eines Pulvers.



   b) 1,5 g des in Beispiel 5 (a) erhaltenen Pulvers wurden zu einer Mischung aus 1,5 ml Anisol und 6 ml Trifluoressigsäure zugegeben, und die dabei erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von 50 ml einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung, 50 ml Äthylacetat und Natriumbicarbonat unter Eiskühlung auf pH 8 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 5,0 eingestellt und mit 50 ml Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure weiter auf pH 2,0 eingestellt und mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.

  Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck ab destilliert und der Rückstand wurde in einem pH 5,0-Acetatpuffer gelöst und an Woelm-Neutral-Aluminiumoxid (Warenzeichen für ein Produkt der Firma ICN Company) unter Verwendung eines pH 5,0-Acetatpuffers als Entwicklungslösungsmittel einer Säulenchromatographie unterworfen. Das Eluat wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 2,0 eingestellt. Die ausfallenden Materialien wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,5 g 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(3-chlor-4hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1-methyl-1H tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 145 bis 148   C (Zers.),    erhielt.



   I.R.-Spektrum (Nujol)    3400, 3200-3300, 2500-2600, 1780, 1720, 1670, 1600    cm-'
N.M.R. Spektrum   (d6-DMSO,6)    ppm 9,70 (1H, d, J = 8Hz)    7,50 (1H,    d, J = 2Hz)
7,45 (1H, dd, J = 2,8Hz)    7,10 (1H,    d, J= 8Hz)    5,90 (1H,    q, J= 5Hz)    5,22 (1H,    d, J= 5Hz)
4,70 (2H, s)    4,35 (2H,    ABq, J= 13Hz)
3,95 (3H, s)    3,75 (2H,    ABq,   J =18Hz)   
Beispiel 27 a) Auf ähnliche Arbeitsweise erhält man die 7-[2-(1-t-But    oxycarbonyläthoxyimino)-2-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)acet-    amido]-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (syn-Isomeres in Form eines Pulvers.



   b) 3,6 g des in Beispiel 6 (a) erhaltenen Pulvers, 4 ml Anisol und 16 ml Trifluoressigsäure wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 5 (b) miteinander umgesetzt, wobei man 2,0 g 7-[2-(1 -Carboxyäthoxyimino)-2-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 147 bis 151   C    (Zers.), in Form eines gelben Pulvers erhielt.



   IR-Sepktrum (Nujol)   3500, 3250, 2500-2600, 1780, 1730, 1660, 1630, 1600    cm
N.M.R.-Specktrum   (d6-DMSO, #)    ppm 9,62 (1H, d, J = 8 Hz)    7,46 (1H,    d, J = 2Hz)    7,34 (1H,    dd, J = 2,8Hz)    7,04 (1H,    d, J = 8Hz)    5,90 (1H,    q, J= 5Hz)    5,22 (1H,    d,   J=5Hz)   
4,73 (1H, q, J = 6Hz)    4,33 (2H, ABq, J= 13Hz)   
4,00 (3H, s)
3,73 (2H, ABq, J= 18Hz)
1,37 (3H, d,

   J = 6 Hz)
Beispiel 28
0,33 g konzentrierte Salzsäure wurden in einer Lösung von 1,30 g 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-ce phem-4-carbonsäure (syn-Isomer) in 13 ml Methanol hinzugegeben und das Gemisch während 41/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde hierauf unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 25 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst.



  Diese wässrige Lösung wurde mit 25 ml Äthylacetat gewaschen und deren pH-Wert durch Zugabe von 10%iger Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,95 g eines farblosen Pulvers, bestehend aus   Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamidoj-3-( 1 -allyl-    1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn Isomer), erhielt.

 

   I.R. (Nujol): 3350, 3210, 1778, 1675 cm-1.



   N.M.R.   (d6-DMSO, #):      3,68 (2H,    ABq, J= 18Hz), 4,40-4,71 (4H, m),   4,80-5,45    (7H, m), 5,64-6,24 (3H, m), 6,74 (1H, s), 7,35 (2H, breites s),   9,62 (1H,    d, J= 8Hz).



   Beispiel 29
0,9 g konzentrierte Salzsäure wurden bei Zimmertemperatur einer Lösung von 2,4 g 7-[2-Äthoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1 -allyl- 1 H-tetrazol-5-yl)-thio  methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) in einer Mischung von 16,8 ml Methanol und 4,8 ml Tetrahydrofuran hinzugegeben und das Gemisch während 3 Stunden bei 30   C    gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst.

  Die wässrige Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen und der pH-Wert durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf 2,8 eingestellt Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,72 g 7-[2 Äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1 allyl-   H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3 -cephem-4-carbonsäure    (syn-Isomer), erhielt.



   I.R. (Nujol):   3350, 1780, 1675, 1635cm'.   



   N.M.R. (d6-DMSO, 6):    1,24 (3H,    t, J = 7,3Hz),   3,71 (2H,    m), 4,13 (2H, q, J = 7,3Hz),   4,37 (2H,    ABq, J = 13, 5Hz), 4,80 - 5,53 (5H, m), 5,64 - 6,45 (2H, m),   6,77 (1H,    s), 7,25 (2H, breites s),   9,62 (1H,    d, J = 8,0Hz).



   Beispiel 30
Ein Gemisch von 0,95 g 7-[2-Methylthiomethoxyimino-2 (2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1-allyl-1H-tetrazol 5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer), 0,324 g konzentrierte Salzsäure, 9,5 ml Methanol und 2 ml Tetrahydrofuran wurde während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in einer ge sättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit 25 ml Äthylacetat gewaschen un( durch Zugabe von 10%iger Salzsäure der pH-Wert auf 1,5 eingestellt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,78 g   7-[2-Methylthiomethoxyimino -2-(2-aminothiazol-    4-yl)-acetamido]-3-(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-ce phem-4-carbonsäure (syn-Isomer) erhielt.



   I.R. (Nujol):   3270, 1760, 1650, l520,cm'.   



   N.M.R. (d6-DMSO, 6): 2,21, (3H, s),   3,72 (2H,    s), 4,38  (2H, ABq, J = 14Hz), 4,8 -   5,6 (7H,    m), 5,7 -   6,4 (2H,    m), 6,8(  (1H, s),   7,26 (2H,    breites s) 9,66 (1H,   d, J = 8Hz).   



   Beispiel 31
Ein Gemisch von 1,5 g   7-[2-(3-Isoxazolyl)-methoxyimino   
2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer),
0,497 g konzentrierte Salzsäure, 15 ml Methanol und 3 ml Tetrahydrofuran wurde während 2 Stunden bei Zimmertem peratur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit 25 ml Äthylacetat gewaschen   unc    der pH-Wert durch Zugabe von 10%iger Salzsäure auf 1,5 eingestellt.

  Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesam melt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,65 g   7-[2-(3-Isoxazolyl)-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-    acetamido]-3-(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-ce phem-4-carbonsäure (syn-Isomer) erhielt.



   I.R. (Nujol):
3300, 1770, 1660, 1530 cm-1.



   N.M.R. (d6-DMSO,   6):3,71    (2H, s),   4,40 (2H,    d,
J = 14Hz), 4,8 - 5,6 (7H, m), 5,6 - 6,5 (2H, m),   6,62 (1H,    d,
J=2Hz),   6,83 (1H,    s),   7,29 (2H,    breites s),   8,92 (1H,    d,    J = 2Hz), 9,73 (1H, d., J = 8Hz).   



   Beispiel 32
Ein Gemisch von 0,9 g 7-[2-Methoxyimino-2-(2-formami   dothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(4-allyl-4H 1,2,4-triazol-3 -yl)-    thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) und 0,3 ml konzentrierte Salzsäure, 7 ml Methanol und 7 ml Tetrahydrofuran wurde während 41/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit 25 ml Äthylacetat gewaschen und deren pH Wert durch Zugabe von 10%iger Salzsäure auf 2,0 eingestellt.



  Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,5 g 7-[2   Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(4- allyl-4H- 1 ,2,4-triazol-3-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbon-    säure (syn-Isomer) erhielt).



   I.R. (Nujol): 3350, 1775, 1670, 1530 cm-1.



   N.M.R.   (d6-DMSO,6):      3,65 (2H,    breites   s), 3,83    (3H, s),   4,15 (2H,    breites s), 4,58 (2H,   m), 4,77    - 5,5 (3H,   m), 5,58    - 6,33 (2H,   m), 6,73    (1H,   s), 8,60    (1H,   s), 9,58    (1H, d, J = 8Hz).



   Beispiel 33
Die folgenden Verbindungen wurden erhalten, wenn man in ähnlicher Weise wie in den Beispielen 28 bis 32 arbeitete.



   (1) 7-[Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetami do]-3-(1-allyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3350, 3230, 1780, 1675, 1635 cm-1.



   (2) 7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3350, 3250, 1780, 1675, 1630 cm-1.



   N.M.R.   (d6-DMSO,6):      1,20 (3H,    s), 1,30 (3H s), 3,70 (2H, breites s), 4,30 (3H, m), 4,97 - 5,40 (4H,   m), 5,63    - 6,27 (2H,   m), 6,70(111,    s), 9,55 (1H d, J = 8 Hz).



   (3) 7-[2-Butoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3 -(1 -allyl- 1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3360, 1780, 1672 cm-1.



   N.M.R.   (d6-DMSO,6):    0,91, (3H, t,   J = 6,0Hz), 1,18    - 1,96 (4H,   m), 3,73    (2H, m), 3,87 - 4,73 (4H,   m), 4,83    -   5,57 (5H,    m), 5,63-6,40 (2H, m),   6,74 (1H,    s), 7,20 (2H, breites s),   9,55(111,    d, J = 8,0 Hz).



   (4)   7-[2-Hexyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetami-      do]-3-(l-allyi-1H-tetrazol-5-    yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3350, 3240, 1780, 1675, 1630 cm-1.



   N.M.R. (d6-DMSO,    ):      0,85 (3H,    m), 1,00-2,00 (8H,   m), 3,68    (2H, m), 4,05 (2H, m),   4,37 (2H,      m), 4,80    - 5,47 (5H,   m), 5,60    -   6,47 (2H,    m), 6,69 (1H, s), 7,20 (2H, breites   s), 9,50    (1H, d, J= 8,0Hz).

 

   (5)   7-[2-Athoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothi-    azol-4-yl)-acetamido]-3-(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3360, 3230, 1780, 1680, 1630 cm-1.



   N.M.R.   (d6-DMSO,6):    1,21, (3H, t, J =   7Hz), 3,68    (2H, s), 4,14 (2H, q, J = 7Hz), 4,38 (2H, s), 4,66 (2H, s), 4,8 - 5,5 (5H,   m), 5,6    - 6,4) (3H,   m), 6,80    (1H, s), 7,20 (2H, breites   s), 9,48    (1H, d, J = 8Hz).  



   (6) 7-[2-tert. Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3330, 1780, 1730, 1680, 1630 cm-1.



   N.M.R. (d6-DMSO,   #):    1,43, (9H, s, 3,67 (2H, s), 4,37 (2H, ABq, J = 14 Hz), 4,56 (2H,   s), 4,8    -   5,5 (5H,    m), 5,6 -   6,4 (2H,      m), 6,78    (1H, s), 7,20 (2H, breites s), 9,43 (1H, d, J = 8Hz).



   (7) 7-[2-(Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl) acetamido-3-(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3360, 1780, 1680, 1630 cm  (8) 7-[2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4   yl)acetamido]-3-(1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-ce-    phem-4-carbonsäure (syn-Isomer), Schmelzpunkt 157 bis 161 C (Zersetzung).



   I.R. (Nujol): 3500, 1770, 1660, 1630, 1600 cm-1.



   N.M.R. (DMSO-d6,   #):      3,69 (2H,      m), 4,39    (2H, ABq,   J = 14Hz), 4,75-5,48    (7H, m), 5,63-6,57 (2H, m), 6,76 (1H, s), 6,86-7,76 (4H, m), 9,67 (1H, d, J= 8Hz).



   (9)   7-[2-(3 ,4-Dichlorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-    4-yl)-acetamido]-3 -(1 -allyl- 1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer), Schmelzpunkt 155 bis 175 C (Zersetzung).



   I.R. (Nujol):   1770, 1660,1620,1450cm-'.   



   N.M.R. (DMSO-d6,   #):    3,63 (2H,   m), 4,33    (2H,   m), 4,93-5,37    (7H,   m), 5,67-6,40    (2H,   m), 6,73(111,    s), 7,10-7,70 (3H, m),   9,73(111,    d,   J=8Hz).   



   Beispiel 34
20   ml    Trifluoressigsäure wurden unter Eiskühlung in eine Suspension von 2,05 g   7-[2-tert.-Butoxycarbonylmethoxyimi-    no-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) in 2 ml Anisol eingerührt und das entstandene Gemisch bei Zimmertemperatur während 2 Stunden gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und Diäthyläther hinzugegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen, getrocknet und in einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst.



  Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert und das Filtrat durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf einen pH Wert von 3,2 eingestellt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,8 g 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-amino   thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1-allyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio-    methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) erhielt.



   I.R. (Nujol): 3360, 1780, 1680, 1630 cm-1.



   N.M.R. (D6-DMSO,   #):    3,68 (2H, ABq, J = 19 Hz), 4,36 (2H, ABq, J = 14 Hz), 4,60 (2H, s), 4,60-6,2 (7H, m),   6,80 (1H,    s), 7,24 (2H, breites s),   9,51(111,    d, J = 9Hz).



   Beispiel 35
Ein Gemisch von 0,58 g 7-[2-Methylthiomethoxyimino-2   (2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l ,3,4-thiadiazol-2-    yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer), 0,405 g konzentrierte Salzsäure, 8,7 ml Methanol und 5 ml Tetrahydrofuran wurde während 135 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in einer   10%igen    wässrigen Natriumhydroxydlösung (pH 7 bis 8,5) gelöst. Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert und das Filtrat durch Zugabe von 10% iger Salzsäure unter Eiskühlung und Rühren während 30 Minuten auf einen pH Wert von 3,4 eingestellt.

  Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,4 g 7-[2-Methyl-thiomethoxyimino-2-(2-ami- nothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1,3,4-thiadia ol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer), erhielt.



   I.R. (Nujol): 3340, 3200, 1775, 1670, cm-1.



   N.M.R. (d6-DMSO,    ):      2,23    (3H, s), 3,74 (2H, s)   4,48    (2H, ABq,   J=    13Hz),   5,20(111,    d, J= 5Hz),   5,24 (2H,      s), 5,83    (1H, dd, J= 5 und   9Hz), 6,83    (1H, s), 7,28 (2H, breites   s), 9,62(111,    s), 9,68 (1H, d, J= 9Hz).



   Beispiel 36
Ein Gemisch von 2,3 g 7-[2-tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(I ,3,4thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn   Isomer), 3,74    g konzentrierter Salzsäure und 35 ml Methanol wurde während 160 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt.



  Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in einer   10%igen    wässrigen Natriumhydroxydlösung (pH 7 bis 8) gelöst. Die wässrige Lösung wurde durch Zugabe von 10%iger Salzsäure unter Eiskühlung und Rühren auf einen pH-Wert von 3,0 eingestellt und während 30 Minuten gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,1 g   7-[2-tert-Butoxycarbonylmethoxy-      imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1,3,4    thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) erhielt.



   I.R. (Nujol): 3300, 1775, 1730, 1675, 1630 cm-1.



   N.M.R. (d6-DMSO,   #):    1,46 (9H, s), 3,67 (2H, s), 4,42 (2H, ABq, J = 14 Hz), 4,55 (2H,    s), 5,16 (111, d, J = 5Hz), 5,78 (111, d d, J = 5 und 9Hz), 6,77 (1H, s), 7,21 (2H, s), 9,43(111, d, J = 9Hz),9,52 9,52(111, s).   



   Beispiel 37
Unter Rühren wurde eine Lösung von 2,7 g Natriumacetat in 46 ml Wasser mit 2,3 g 7-[2-(4-Fluorbenzyloxyimino)2-{2-(2,2,2-trifluoracetamido)-thiazol-4-yl}-acetamido]-3 (1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) versetzt und das Gemisch während 20'/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat versetzt und dann durch Zugabe von 10%iger Salzsäure der pH-Wert auf 5,0 eingestellt.



  Das Gemisch wurde geschüttelt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, zweimal mit Äthylacetat gewaschen und ihr pH Wert mittels 10%iger Salzsäure auf 3,0 eingestellt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,82 g 7-[2-(4-Fluor   benzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamidoj-3-    (1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer), Schmelzpunkt 145 bis 149    C (Zersetzung)    erhielt.

 

   I.R. (Nujol): 3250, 1765, 1650 cm-1.



   N.M.R. (DMSO-d6,   #):    3,73 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,48 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,01-5,39 (3H,   m), 5,85      (1H,    dd, J = 4 und   8Hz), 6,83    (1H, s), 7,02-7,75 (4H, m), 9,63 (1H, s), 9,75 (1H, d, J = 8 Hz).



   Beispiel 38
Beim Arbeiten in ähnlicher Weise wie in den Beispielen 35 bis 37 wurden die folgenden Verbindungen erhalten.  



   (1) 7-[2-Benzoyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure   (syn-lsomer).   



   I.R. (Nujol): 3320, 3200, 1770, 1670, 1610 cm-1.



   (2) 7-[2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetami do]-3-(1-hexyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure   (syn-lsomer).   



   I.R. (Nujol): 3350, 3250, 1780, 1680, 1633 cm-1.



   (3) 7-[2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4yl)-acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3300, 1770, 1670, 1530 cm-1.



   N.M.R. (d6-DMSO,   #):      2,20 (3H,    s), 3,72 (2H, s),   3,97 (3H,    s), 4,36 (2H, s),   5,17 (1H,    d, J = 5Hz), 5,22 (2H, s), 5,82 (1H, d d, J= 5 und 8Hz), 6,82 (1H, s),   7,28 (2H,    br s), 9,60 (1H, d, J = 8Hz).



   (4)   7-[2-(2-Äthoxyäthoxy)-imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-       acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-eephem-4-    carbonsäure (syn-lsomer).



   1.R. (Nujol): 3160, 3100, 1780, 1670, 1630 cm-1.



   N.M.R. (d6-DMSO,   â):    1,08 (3H, t, J = 7Hz), 3,45 (2H, q, J = 7Hz), 3,5   #   3,90 (4H, m). 4.20 (2H, t, J = 4Hz), 4,47 (2H, ABq, J = 13Hz), 5,17 (1H, d, J = 5Hz), 5,80 (1H, d d, J = 5 und 8Hz), 6,77 (1H, s), 9,55 (1H, s), 9,55 (1H, d, J = 8 Hz).



   (5) 7-[2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3350, 3220, 1780, 1680, 1630 cm-1.



   N.M.R. (d6-DMSO,   â):    1,23 (3H, t, J = 7Hz), 3,70 (2H, s),   3,97 (3H,    s), 4,16 (2H, q, J = 7Hz), 4,35 (2H, s), 4,69 (2H, s), 5,15 (1H, d, J = 5Hz), 5,80 (1H, d d, J = 5 und 9Hz),   6,81 (1H,    s),   7,24 (2H,    breites s), 9,54 (1H, d, J = 9 Hz).



   (6) 7-[2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3cephem-4-carbonsäure   (syn-lsomer).   



   I.R. (Nujol): 3350, 3230, 3100, 1780, 1680, 1630 cm-1.



   N.M.R. (d6-DMSO,   â):      1,21 (3H,    t, J = 7Hz),   3,72 (2H,    ABq, J = 18Hz), 4,18 (2H, q, J = 7Hz), 4,70 (2H, s), 5,20   (1H,    d, J = 5Hz),   5,84 (1H,    d d, J = 5 und 8Hz),   6,84 (1H,    s),   7,26 (2H,    breites s), 9,56 (1H, d, J = 8HZ), 9,60 (1H, s).



   (7) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl) acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3340, 3200, 1775, 1675, 1630 cm-1.



   N.M.R. (d6-DMSO,   â):    3,68 (2H, s),   3,94 (3H,    s), 4,32 (2H, ABq, J = 14 Hz), 4,70 (2H, s), 5,14 (1H, d, J = 5 Hz), 5,78 (1H, d d, J = 5 und 9 Hz), 6,81   (1H,    s), 7,1 (2H, breites s), 9,59 (1H, d, J = 9Hz).



   (8)   7-[2-(3-Isoxazolyl)-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-    4-yl)-acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3350, 3230, 3110, 1775, 1675 cm-1.



   N.M.R. (d6-DMSO,   â):    3,71 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,46 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,17 (1H, d, J = 5 Hz), 5,27 (2H, s), 5,82 (1H, d d, J = 5 und 8 Hz), 6,66 (1H, s),   6,83 (1H,    s),   7,30 (2H,    breites s), 8,87 (1H, s),   9.57(1H, s), 9,75 (1H, d, J = 8Hz).   



   (9) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3360, 3240, 3100, 1780, 1680, 1635 cm-1.



   (10) 7-[2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer), Schmelzpunkt 172 bis 174  C (Zer- setzung).



   I.R. (Nujol): 3250, 3150, 1770, 1620 cm-1.



   (11) 7-[2-(tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol):   3280,3200,1770,1670,1630 cm¯ '.   



   (12) 7-[2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4yl)-acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3300, 3200, 1770, 1660, 1620, 1600 cm-1.



   N.M.R. (DMSO-d6,   #):      3,67 (2H,    m), 3,94 (3H, s), 4,32 (2H, m), 4,98-5,36 (3H, m), 5,78 (1H, dd, J = 5 und   8Hz), 6,72(111,    s),   6,95-7,65    (4H, m), 9,65 (1H, d, J = 8 Hz).



   (13) 7-[2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothi    azol-4-yl)-acetamido]-3 -(1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-ce-    phem-4-carbonsäure (syn-Isomer), Schmelzpunkt 168 bis 185 C (Zersetzung).



   I.R. (Nujol): 3250, 1765, 1670, 1620 cm-1.



   N.M.R. (DMSO-d6,   #):      1,21 (3H,    t, J = 7Hz), 3,70 (2H, breites   s), 4,18    (2H, q, J = 7 Hz), 4,31 (2H, m), 4,72 (2H, breites s), 5,17 (1H, d, J = 4 Hz), 5,82 (1H, dd, J = 4 und 7 Hz), 6,83 (1H, s), 7,17 (2H, breites s), 9,57 (1H, d, J = 7Hz).



   (17) 7-[2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4yl)-acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer), Schmelzpunkt 145 bis 149 C (Zersetzung).



   I.R. (Nujol): 3250, 1765, 1650 cm-1.



   (15) 7-[2-Cinnamyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (syn-Isomer).



   (I.R. (Nujol):   3350-3100, 1760, 1650, 1620, 1520 cm-'.   



   N.M.R. (DMSO-d6,   â):    3,47-3,97 (2H, m), 4,47 (2H, AB,q, J = 14 Hz), 4,8 (2H, d, J = 5 Hz), 5,18 (1H, d, J = 5 Hz), 5,83 (1H, dd, J = 5 und 8 Hz), 6,83 (1H,   s), 6,1-7,0    (2H, m), 7,08-7,72 (5H, m), 9,6 (1H, s),   9,72 (1H,    d, J = 8Hz).

 

   (16) 7-[2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4yl)-acetamido]-3-(1H, tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3300, 3200, 1770, 1660, 1630, 1600 cm-1.



   N.M.R. (DMSO-d6,   â):    3,69 (2H, ABq,   J=18Hz), 4,35    (2H, ABq, J = 15 Hz), 4,93-5,43 (3H, m),   5,81 (1H,    dd, J = 5 und 8Hz),   6,80 (1H,    s), 6,96-7,70 (4H,   m), 9,73    (1H, d, J= 8Hz).



   (17) 7-[2-(3-Hydroxy-4-bromebnzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3400-3100, 1760, 1660, 1620, 1520 cm-1.  



   N.M.R. (DMSO-d6,   â):      3,72    (2H, breites   s),4,47      (2H,    ABq,   J=    14 Hz), 5,1 (1H, d,   J=    5 Hz), 5,22 (2H,   s),5,83    (1H, dd,   J=    5 und 8 Hz), 6,85 (1H,   s),      6,87    (1H, dd,   J =    2 und 8 Hz), 7,08 (1H, d,   J =    2 Hz), 7,52 (1H, d,   J =    8 Hz), 9,67 (1H,   s),9,77    (1H, d, J =   8Hz).   



   (18) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl) acetamido]-3-(1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer), Schmelzpunkt 178 bis 180  C (Zer- setzung).



   I.R. (Nujol): 3300, 3280, 1770, 1670, 1630 cm-1.



   Beispiel 39
4 ml Trifluoressigsäure wurden unter Eiskühlung in eine Suspension von 1,0 g 7-[2-tert.-Butoxycarbonyl]methoxyimi- no-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1,3,4-thi yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) in 1 ml Anisol eingerührt und das erhaltene Gemisch während 70 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und Di äthyläther hinzugegeben. Der Niederschlag wurde durch Fil   trieren    gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen, getrocknet, in 10 ml Wasser suspendiert und   hierauf in    einer 10%igen   wässrigen    Natriumhydroxydlösung (pH 7 bis 7,5) gelöst. Die Lösung wurde mittels 10%iger Salzsäure unter Eiskühlung und Rühren auf einen pH-Wert von 3,0 eingestellt und während 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt.

  Der Niederschlag wurde durch   Filtrieren    gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,75 g   7-[2-Carboxymeth-    oxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) erhielt.



      I.R. (Nujol): 3360,3240,3100,1780,1680,1635 cm-'.   



   N.M.R.   (d6-DMSO,      â):    3,68 (2H, s), 4,46 (2H, ABq, J = 15 Hz), 4,61 (2H, s) 5,17 (1H, d, J = 5 Hz), 5,28 (1H, d d, J = 5 und 9 Hz), 6,83 (1H, s), 7,23 (2H, breites   s),9,50    (1H, d,   J=    9 Hz), 9,53 (1H, s).



   Beispiel 40
Beim Arbeiten nach dem obigen Beispiel 39 liessen sich die folgenden Verbindungen herstellen:  (1) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-formamidothiazolyl)-acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3   cephem-4-carbonsäure    (syn-Isomer).



   I.R.   (Nujol):      3200,1780,1720,1680,1545cm-'.   



   N.M.R. (D6-DMSO,   a):    3,72 (2H, ABq, J = 16 Hz), 3,96 (3H, s), 4,33 (2H, ABq,   J=    14 Hz), 4,67 (2H,   s),5,17    (1H, d,   J=      5Hz),      5,86    (1H, d d,   J=    5 und 9 Hz), 7,47 (1H,   s),8,52    (1H,   s),9,64    (1H, d,   J =    9 Hz), 12,64 (1H, breites   s).   



   (2) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl) acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-ce   phem-4-carbonsäure    (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3340, 3200, 1775, 1675, 1630 cm-1.



   (3) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer), Schmelzpunkt 178 bis 180  C (Zer- setzung).



   I.R. (Nujol):   3300,3280,1770,1670,1630cm-'.   



   N.M.R. (DMSO-d6,   a):    3,69 (2H, m), 4,32 (2H, ABq, J = 14 Hz), 4,60 (2H, m), 5,14 (1H, d,   J=    5 Hz), 5,79 (1H, d d,   J=    5 und   8Hz),      6,79    (1H,   s),      9,47    (1H, d,   J=      8Hz),   
In den nachfolgenden Herstellungsbeispielen wird die Herstellung der in den oben genannten Beispielen und Be   zugsbeispielen      verwendeten    Ausgangsverbindungen näher er   erläutert.   



   Herstellungsbeispiel I
Eine Mischung aus 11,9 g 3-Chlor-4-hydroxyacetophe-   non,9,35    g Benzylchlorid, 14,5 Kaliumcarbonat und 60 ml   Dimethylformamid wurde    1   Stundelangbei    100   gerührt.   



  Die Reaktionsmischung wurde in 150 ml Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand (18 g) aus 160 ml Äthanol umkristallisiert, wobei man 13,2 g   3-Chlor-4-benzyloxyaceto-      phenon,F.110bis112  C,erhielt.   



   Herstellungsbeispiel 2
1.) 12,6 g Selendioxidpulver wurden über einen Zeitraum von 10 Minuten zu einer Lösung von 19,7 g   3-Chlor-4-benzyl-      oxyacetophenon    in 100 ml trockenem Pyridin unter Rühren bei 100  C zugegeben und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Das ausfallende Selen wurde   abfiltriert    und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in 150 ml Wasser gelöst und die Lösung wurde mit Äther gewaschen. Die wässrige Lösung wurde unter Kühlung mit konzentrierter   Chlorwasserstoffsäure    angesäuert und mit Äther extrahiert.

  Der Extrakt wurde mit einer wässrigen Natiumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 15,9 g 2-(3   Chlor-4-benzyloxyphenyl)glyoxylsäure,      F.134    bis 135  C, erhielt.



     2.)    Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden   auf ähnliche    Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 2-(1) erhalten:  (1) 2-(3-Nitro-4-benzyloxyphenyl)glyoxylsäure, F.



  61-164 C.



   (2) 2-(3-Chloro-4-methoxyphenyl)glyoxylsäure, F.



  81-82 C.



   I.R.-Spektrum (Nujol) 2500-2600, 1715, 1670, 1600 cm-1  (3)   2-(3-Mesylaminophenyl)glyoxylsäure,      F.66-68     C.



   I.R.-Spektrum (Nujol) 1560, 3250, 1720, 1670 cm-1
Herstellungsbeispiel 3
1.) Eine Mischung aus 30 g 2-(3-Nitro-4-benzyloxyphen-   yl)-glyoxylsäure,90    ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure   und    120 ml Essigsäure wurden 3 Stunden lang bei 100  C ge   @ührt.   Zu der Reaktionsmischung wurden unter Kühlung 600   @nl   Eiswasser zugegeben, und die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. 

  Der Rückstand wurde aus einem Benzol/Äther/Petroläther (2/1/4)-Gemisch umkri   stallisiert.    Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Benzol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 19,0 g 2-(3-Nitro-4-hydroxyphenyl)gly- oxylsäure, F. 139 bis 140,4 C erhielt.



     2.)    Die nachfolgend angegebene Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 3   (1) erhalten:    2-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)glyoxylsäure, F. 114 bis 116 C.



   Herstellungsbeispiel 4
3,32 g 2-(3-Hydroxyphenyl)glyoxylsäure und 45 ml einer   1    n Methanollösung von Hydroxylamin wurden unter Rühren 25 Minuten lang unter   Rückfluss    erhitzt. Die Reaktions  mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 70 ml einer 1 n wässrigen Natriumhydroxidlösung gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit Äther gewaschen, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde gewaschen, getrocknet und mit Aktivkohle behandelt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 2,9 g 2-Hydroxy   imino-2-(3-hydroxyphenyl)essigsäure    (ein Gemisch der Synund Anti-Isomeren) erhielt.



   I.R.-Spektrum (Nujol)   3200,1700,cm-1   
Herstellungsbeispiel 5
1.) a) 3 Tropfen Phenolphthalein-Indikator wurden zu einer Lösung von 5,5 g O-Methylhydroxylaminhydrochlorid in 60 ml trockenem Methanol zugegeben. Zu der Lösung wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur 65 mi einer 1 n Metnanollösung von Natriummethylat so lange zugetropft, bis die Farbe der Lösung purpurrot wurde. In kleinen Portionen wurde O-Methylhydroxylaminhydrochlorid zugegeben, bis die Lösung farblos wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren des ausfallenden Natriumchlorids wurden 9,85 g 2-(3 Hydroxyphenyl)glyoxylsäure zu dem Filtrat zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt.



  Nachdem das Methanol bei tiefer Temperatur abdestilliert worden war, wurde eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung zu dem Rückstand zugegeben. Die Mischung wurde mit   10%iger    Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und mit 300 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde bei tiefer Temperatur abdestilliert, wobei man 2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)essigsäure (in Form eines Gemisches der Syn- und Anti Isomeren) erhielt.



   b) Dieses Material wurde in 60 ml Äther gelöst und unter Eiskühlung wurde langsam eine Lösung von Diazomethan in Äther zugegeben, bis die Farbe der Mischung gelb wurde.



  Unmittelbar danach wurde Essigsäure zugegeben und die Mischung wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert, wobei man 10,8 g eines öligen Rückstandes erhielt. Der ölige Rückstand wurde unter Verwendung eines Benzol/Äthylacetat (9/1)-Gemisches als Entwicklungslösungsmittel einer Säulenchromatographie an Silikagel (165 g) unterworfen. Zuerst wurde das das Syn-Isomere enthaltende Eluat eluiert und das Eluat wurde gesammelt und eingeengt, wobei man 7,9 g öliges Methyl-2-methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetat (Syn-Isomeres) erhielt. Das Öl wurde steher gelassen, wobei man Kristalle erhielt,   F. 39,5    bis 40,5   C.   



     I.R.-Spektrum    (Nujol):   3450,1730cm-'   
N.M.R.-Spektrum   (CDC13,6)    ppm   6,7-7,42 (4H,    m)
3,98 (3H, s)
3,92 (3H, s)
Nachdem das das Syn-Isomere enthaltende Eluat eluiert worden war, wurde das das Anti-Isomere enthaltende Eluat eluiert. Das Eluat wurde gesammelt und eingeengt, wobei man 1,5 g Methyl-2-methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetat (Anti-Isomeres) erhielt. Dieses Material wurde aus einem Benzol/Petroläther-Gemisch umkristallisiert, wobei man Kristalle erhielt, F. 96 bis 98   C.   



     I.R.-Spektrum    (Nujol)   3350,1715cm-'   
N.M.R.-Spektrum   (CDC13,6)    ppm   7,12-7,40 (1H,    m)
6,96-7,02 (3H, m)
3,99 (3H, s)    3,84 (3H,    s) c) 40 ml einer 2 n wässrigen Natriumhydroxidlösung wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur zu einer Suspension von 7,55 g Methyl-2-methoxyimino-2-(2-hydroxyphenyl)acetat (Syn-Isomeres) in 70   ml    Wasser zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit   l0%iger    Chlorwasserstoffsäure auf pH 6,5 eingestellt, ausgesalzen und mit 60 ml Äther gewaschen.

  Die wässrige Schicht wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und einmal mit 100 ml und zweimal mit 60 ml   Ather    extrahiert.



  Der Extrakt wurde zweimal mit 60 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert, wobei man ein Öl erhielt. Es wurde Benzol zugegeben und wieder entfernt (zweimal), wobei man 6,44 g Kristalle von 2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomeres), F.



  98 bis 101   C (Zers.),    erhielt.



   IR-Spektrum (Nujol)   3370,1720cm¯'.   



   8 ml einer wässrigen 2 n Natriumhydroxidlösung wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 1,56 g Methyl-2-methoxyimino-2-(3 -hydroxyphenyl)acetat (Anti-Isomeres) in 30 ml Methanol zugegeben. Nach 3stündigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde das Methanol abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben, und die Mischung wurde mit Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit   10%Der    Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt, ausgesalzen und mit Äther extrahiert.



  Der Extrakt wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert, wobei man 1,07 g Kristalle von 2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)essigsäure (Anti-Isomeres) erhielt. Die Kristalle wurden aus einem Petroläther/ Äther-Gemisch umkristallisiert, wobei man 0,7 g Kristalle erhielt, F. 99 bis 101   C (Zers.).   



   - IR-Spektrum (Nujol)   3350, 1690 cm-'   
2.) a) 3 Tropfen Phenolphthalein-Indikator wurden zu einer Lösung von 3,7 g O-Methylhydroxylaminhydrochlorid in 45 ml trockenem Methanol zugegeben. Zu der Lösung wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur 39 ml einer 1 n Methanollösung von Natriummethylat zugetropft, bis die Farbe der Lösung purpurrot wurde. In kleinen Portionen wurde O-Methylhydroxylaminhydrochlorid zugegeben, bis die Lösung farblos wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren des ausfallenden Natriumchlorids wurden 6,56 g 2-(4 Hydroxyphenyl)glyoxylsäure zu dem Filtrat zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach der Abdestillation des Methanols bei tiefer Temperatur wurde eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung zu dem Rückstand zugegeben.

 

   Die Mischung wurde mit   10%Der    Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt, ausgesalzen und mit Äther extrahiert.



  Der Extrakt wurde über-Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde bei tiefer Temperatur ab destilliert, wobei man die 2-Methoxyimino-2-(4-hydroxyphenyl)essigsäure (Syn Isomeres) erhielt.



   b) Dieses Material wurde in 50 ml Äther gelöst und langsam wurde unter Eiskühlung eine Lösung von Diazomethan in Äther zugegeben, bis die Farbe der Mischung gelb wurde.  



  Unmittelbar danach wurde Essigsäure zugegeben, und die Mischung wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung unter einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert, wobei man 8 g eines öligen Rückstandes erhielt. Der ölige Rückstand wurde unter Verwendung eines Benzol/Äthylacetat (9/1)-Gemisches als Entwicklungslösungsmittel einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen, wobei man 6,39 g Methyl-2-methoxyimino-2-(4hydroxyphenyl)acetat (Syn-Isomeres) erhielt.



   IR-Spektrum (Nujol):   3350, 1720cm-1   
N.M.R.-Spektrum   (CDCl3,      6)    ppm   7,40    (2H, d, J= 8Hz)    6,80 (2H,    d, J = 8Hz)
3,96 (3H, s)
3,92 (3H, s) c) 11   ml    einer 2 n wässrigen Natriumhydroxidlösung wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 2,1 g Methyl-2-methoxyimino-2-(4-hydroxyphenyl)acetat (Syn-Isomeres) in 30 ml Methanol zugegeben, und die Mischung wurde 18 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit   10%Der      Chiorwas-    serstoffsäure auf pH 7 eingestellt, und das Methanol wurde entfernt. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit Äther gewaschen.

  Die wässrige Schicht wurde mit   10%Der    Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt, ausgesalzen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.



  Das Äthylacetat wurde abdestilliert, wobei man 1,5 g Kristalle von 2-Methoxyimino-2-(4-hydroxyphenyl) essigsäure (Syn-Isomeres) erhielt.



   IR-Spektrum (Nujol)   3150,1700 cm-1   
3.7 a) 2 Tropfen Phenolphthalein-Indikator wurden zu einer Lösung von 2,74 g O-Methylhydroxylaminhydrochlorid in 30 ml trockenem Methanol zugegeben. Zu der Lösung wurde unter Rühren bei Umgebungstemperatur eine 1 n Methanollösung von Natriummethylat so lange zugetropft, bis die Farbe der Lösung purpurrot wurde. In kleinen Portionen wurde O-Methylhydroxylaminhydrochlorid zugegeben, bis die Lösung farblos wurde. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren des ausfallenden Natriumchlorids wurden 6,75 g 2-(3-Nitro-4-hydroxyphenyl)glyoxylsäure zu dem Filtrat zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt.

  Nach dem Abdestillieren des Methanols bei
35   C    wurde eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung zu dem Rückstand zugegeben. Die Mischung wurde mit    10%Der    Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde unter vermindertem Druck bei
35   C    abdestilliert, wobei man 7 g gelbe Kristalle von 2 Methoxyimino-2-(3-nitro-4-hydroxyphenyl)essigsäure (ein Gemisch der Syn- und Anti-Isomeren) erhielt.



   b) Dieses Material wurde in einem Gemisch aus 15 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Äther gelöst und bei Umgebungstemperatur wurde langsam eine Lösung von Diazomethan in Äther zugegeben, bis die Farbe der Mischung gelb wurde.



  Unmittelbar danach wurde Essigsäure zugegeben, und die
Mischung wurde unter vermindertem Druck bei 35    C    zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Äthylacetat/Benzol   (1 /9)-Lösungsmittelgemisch    gelöst unter Verwendung des gleichen Lösungsmittelgemisches als Entwicklungslösungsmittel einer Säulenchromatographie an Silicagel un terworfen. Das das Syn-Isomere enthaltende Eluat wurde gesammelt und eingeengt, wobei man 3,7 g Methyl-2-methoxyimino-2-(3-nitro-4-hydroxyphenyl)acetat (Syn-Isomeres), F.



  93 bis 95   "C,    erhielt
IR-Spektrum (Nujol)   3300,1745,1630, 1535, 1350cm-   
N.M.R.-Spektrum   (CDCl3,      6)    ppm   10,87 (1H,    s)    8,22 (1H,    d, J = 2Hz)    7,86 (1H,    dd, J= 2,8Hz)    7,20 (1H,    d, J = 8Hz)
4,03 (3H, s)
3,95 (3H, s) c) 14 ml einer 2 n wässrigen Natriumhydroxidlösung wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 3,5 g Methyl-2-methoxyimino-2-(3-nitro-4-hydroxyphenyl)acetat (Syn-Isomeres) in 70 ml Methanol zugegeben, und die Mischung wurde 60 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck bei 40   C    zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wurde in Wasser gelöst.

  Die Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen, mit   l0%iger    Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 1 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung rückextrahiert. Der wässrige Extrakt wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 1 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Eiswasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck bei 40   C    zur Trockne eingedampft, wobei man 3,2 g gelbe Kristalle von 2-Methoxyimino-2-(3   nitro-4-hydroxyphenyl)essigsäure    (Syn-Isomeres), F. 142 bis 143    C (Zers.),    erhielt.



   IR-Spektrum (Nujol)   3300,2502600, 1710,1630,1600,1535, 1375 cm-'   
N.M.R.-Spektrum   (CDCl3,      6)    ppm   10,67 (2H,    s)
8,33 (1H, d, J = 2Hz)    7,95 (1H,    dd, J = 2,8Hz)    7,22 (1H,    d, J= 8Hz)
4,13 (3H, s)
4.) a) 6,45 g 2-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)glyoxylsäure und 2,74 g O-Methylhydroxylaminhydrochlorid wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 5 (3) (a) miteinander umgesetzt unter Bildung von 7 g 2-Methoxyimino2-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)essigsäure (Gemisch der Synund Anti-Isomeren) in Form eines Öls.



   b) 7 g 2-Methoxyimino-2-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)essigsäure (Gemisch der Syn- und Anti-Isomeren) und 1,5 g Diazomethan wurden miteinander umgesetzt, und das Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 5 (3) (b) durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei man 3,0 g Kristalle von Methyl-2-methoxyimino-2-(3-chlor-4hydroxyphenyl)acetat (Syn-Isomeres) erhielt.

 

   IR-Spektrum (Film)   3450,1735, 1605, 1600cm-'   
N.M.R.-Spektrum   (CDCl3,      6)    ppm   7,55 (1H,    d, J = 2Hz)    7,37 (1H,    dd, J=2,8Hz)    6,95 (1H,    d, J = 8Hz)    6,12 (1H,    s)
3,97 (3H, s)    3,91(311,    s) c) 2,6 g Methyl-2-methoxyimino-2-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)acetat (Syn-Isomeres) und 10,6 ml einer 2 n wässrigen Natriumhydroxidlösung wurden auf ähnliche Weise wie in  dem Herstellungsbeispiel 5 (3) (c) behandelt, wobei man 2,4   g    2-Methoxyimino-2-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomeres), F.

   147 bis 150    C (Zers.),    erhielt
IR-Spektrum (Nujol)   3500,2500-2600, 1745, 1610, 1600cm'   
N.M.R.-Spektrum (CDCI3,   b)    ppm 8,40 (2H, breit s)
7,65 (1H, d, J = 2 Hz)
7,40 (1H, d d, J = 2,8 Hz)
7,00   (1H,    d, J = 8Hz)
4,07 (3H, s)
5.) 2,0 g 2-(3-Hydroxyphenyl)glyoxylsäure und 1,7 g   O-    Allylhydroxylaminhydrochlorid wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 5 (2) (a) miteinander umgesetzt unter Bildung von 2,7 g 2-Allyloxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)essigsäure   (Syn-lsomeres)    in Form eines Ols.



   IR-Spektrum (Film)   3350,25502600,    1720,1645,   1600 cm-'   
6.) 2 g (2-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)glyoxylsäure und 1,1 g O-Allylhydroxylaminhydrochlorid wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 5 (2) (a) miteinander umgesetzt unter Bildung von 2,5 g 2-Allyloxyimino-2-(3   chlor-4-hydroxyphenyl)essigsäure      (Syn-lsomeres)    in Form ei nes Öls.



   IR-Spektrum (Film)    3450,2600,1730,1700,1650,1610,1600 cm-' N.M.R.-Spek-    trum   (d6-DMSO, 8)    ppm 9,5-10,5 (2H, breit s)    7,52 (1H, d, J = 2Hz)       7,42 (1H,    dd, J = 2,8Hz)    7,12(1H,d,J=8Hz)
6,0 (1H, m)   
5,40 (2H, t, J = 8Hz)
4,70 (2H, d, J = 5Hz)
7.) Eine Mischung aus 2,0 g 2-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)glyoxylsäure, 1,62 g   O-t-Butoxycarbonylmethylhydroxyl-    amin und 20 ml Methanol wurde unter Zugabe einer 1 n Methanollösung von Natriummethylat auf pH 5 bis 6 eingestellt und 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt.



  Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand wurde in einer 1 n wässrigen Natriumhydroxidlösung gelöst zur Einstellung auf pH 7,0. Die wässrige Lösung wurde mit Äther gewaschen, mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 2,0 eingestellt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.



  Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei man 2,6 g Kristalle von 2-t-But   oxycarbonylmethoxyimino-2-(3-chlor-4-hydrnxyphenyl)es    sigsäure (Syn-Isomeres), F. 116 bis 118    C (Zers.)    erhielt.



   IR-Spektrum (Nujol)   3250,2600,1735,1690,1670,1610,1590cm-'   
N.M.R.-Spektrum   (d6-DMSO,6)    ppm   11,00(2H,    breit s)    7,50 (1H,    d, J=2Hz)    7,40 (1H,    dd,   J=2,8Hz)   
7,08 (1H, d, J = 8 Hz)
4,68 (2H, s)
1,45 (9H, s).



   8.) (a) 49,7 g Kaliumcarbonat und 45,4 g Dimethylsulfat wurden zu einer Lösung von 18,1 g 2-Hydroxyimino-2-(3hydroxyphenyl)essigsäure (einem Gemisch der Syn- und Anti-lsomeren) in 250 ml trockenem Aceton zugegeben, und die Mischung wurde unter Rühren 8,5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nachdem das Aceton abdestilliert worden war, wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 24 g Öl erhielt. Das Ol wurde unter Verwendung von Benzol als Entwicklungslösungsmittel einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen.

  Zuerst wurde das das Syn-Isomere enthaltende Eluat eluiert, und das Eluat wurde gesammelt und eingeengt, wobei man 9,2 g Methyl-2-methoxyimino-2 (3-methoxyphenyl)acetat (Syn-Isomeres) in Form eines   Ols    erhielt.



   IR-Spektrum (Film)   1738cm-'   
N.M.R.-Spektrum   (CDCI3,6)    ppm   7,47-6,77 (4H,    m)    4,00 (3H,    s)    3,92 (3H,    s)
3,82 (3H, s)
Nachdem das das Syn-Isomere enthaltende Eluat eluiert worden war, wurde das das Anti-Isomere enthaltende Eluat eluiert. Das Eluat wurde gesammelt und eingeengt, wobei man 3,9 g Methyl-2-methoxyimino-2-(3-methoxyphenyl)acetat (Anti-Isomeres), F. 66 bis 68   C,    erhielt. Diese Substanz wurde aus Petroläther umkristallisiert, wobei man Prismen erhielt, F. 65 bis 65,5   C.   



   IR-Spektrum (Nujol) 1720 cm-'
N.M.R.-Spektrum   (CDCl3, 8)    ppm 7,14-7,44 (1H, m)
6,80-7,04 (3H, m)    4,02 (3H,    s)    3,84 (3H,    s)
3,76 (3H, s) b) 1,6 g Methyl-2-methoxyimino-2-(3-methoxyphenyl)acetat (Syn-Isomeres) und 4 ml einer wässrigen 2 n Natriumhydroxidlösung wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 5 (3) (c) behandelt, wobei man 1,23 g 2-Methoxyimino-2-(3-methoxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomeres) in Form eines Ols erhielt.



   IR-Spektrum (Film)   1735 cm-'   
1,6 g Methyl-2-methoxyimino-2-(3-methoxyphenyl)acetat (Anti-Isomeres) und 4 ml einer wässrigen 2 n Natriumhydroxidlösung wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 5 (3) (c) behandelt, wobei man 1,3 g 2-Methoxyimino-2-(3-methoxyphenyl)essigsäure (Anti-Isomeres), F. 97 bis 98   C,    in Form von farblosen Prismen erhielt.



   IR-Spektrum (Nujol)   1695cm   
9.) (a) Eine Lösung von Diazomethan in Äther wurde bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 7 g 2-Methoxy   imino-2-(3-chlor4-h,ydroxyphenyl)essigsäure    (Syn-Isomeres) in 50 ml trockenem   Ather    zugegeben, bis die Farbe der Mischung gelb wurde. Unmittelbar danach wurde Essigsäure zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck bei 35    C    zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde unter Verwendung eines Benzol/Äthylacetat (9/1)-Gemisches als Entwicklungslösungsmittel einer Säulenchromatographie an Silicagel (120 g) unterworfen. 

  Das erste Eluat wurde gesammelt und unter vermindertem Druck bei 40   oC    eingeengt, wobei man 3,1 g Methyl-2-methoxyimino-2-(3   chlor-4-methoxyphenyl)acetat    (Syn-Isomeres) in Form eines Öls erhielt.



   IR-Spektrum (Film) 2850, 1735, 1610, 1600, 1250 cm-1  
N.M.R.-Spektrum   (CDCI3,6)    ppm   7,57 (1H,    d, J = 2Hz)
7,37 (1H, dd, J= 2,8Hz)    6,87 (1H,    d, J = 8Hz)
3,97 (3H, s)    3,91(311,    s)
3,88 (3H, s) b) 2,7 g   Methyl-2-methoxyimino-2-(3-chlor-4-methoxy-    phenyl)acetat (Syn-Isomeres) und 10,6   ml    einer wässrigen 2 n Natriumhydroxidlösung wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel (5 (3) (c) behandelt, wobei man 2,6 g Kristalle von 2-Methoxyimino-2-(3-chlor-4-methoxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomeres), F. 133 bis 135    C (Zers.),    erhielt.



   IR-Spektrum (Nujol)   2500-2600,    1745,   1610,1600cm-   
N.M.R.-Spektrum   (CDCI3,6)    ppm 9,95 (1H, breit s)    7,72 (1H,    d, J = 2Hz)    7,50 (1H,    dd, J = 2,8Hz)    6,92 (1H,    d, J= 8Hz)
4,08 (3H, s)
3,95 (3H, s)
10.) (a) Eine Lösung von 25 g 2-Brompropionylbromid in 50   ml    trockenem Chloroform wurde unter Rühren und unter Eiskühlung zu einer Lösung von 24 g N,N-Dimethylanilin in 11 g t-Butanol zugetropft, und die Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in 150 ml 6 n Schwefelsäure gegossen und mit Äther extrahiert.

  Der Extrakt wurde nacheinander mit 6 n Schwefelsäure, Wasser, einer   10%igen    wässrigen Kaliumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 21 g t-Butyl-2-brompropionat in Form eines Öls erhielt.



   b) 21 g dieses Öls wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur zu einer Mischung aus 16,3 N-Hydroxyphthalimid, 24 g Triäthylamin, 20 ml Dimethylformamid und 20 ml Dimethylsulfoxid zugegeben, und die erhaltene Mischung wurde 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt.



  Die Reaktionsmischung wurde in 800 ml Wasser gegossen, und die ausfallenden Materialien wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 22,7 g t-Butyl-2-phthalimidopropionat erhielt.



   c) 22,7 g dieser Verbindung wurden in 200 ml Methylenchlorid gelöst. Es wurde eine Lösung von 9 ml 10%igem Hydrazinhydrat in 20 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die ausfallenden Materialien wurden durch Zugabe einer wässrigen 5 n Ammoniaklösung gelöst und die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Zwei Methy   lenchloridschichten    wurden miteinander vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 13,5 g   O-(1-t-    Butoxycarbonyläthyl)hydroxylamin in Form eines Öls erhielt.



   IR-Spektrum (Film) 3350, 3250, 1745 cm-1 d) 2,0 g 2-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)glyoxylsäure und 3,2 g   O-( 1 -t-Butoxycarbonyläthyl)hydroxylamin    wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 5 (7) miteinander umgesetzt, wobei man 3,3 g 2-(1-t-Butoxycarbonyl äthoxyimino)-2-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)essigsäure (Syn Isomeres), F. 148 bis 151   "C,    erhielt.



   IR-Spektrum (Nujol)   3450,2500-2600,1725,1690,1620,1600 1600 cm-'   
N.M.R.-Spektrum   (d6-DMSO,6)    ppm   7,46 (1H,    d, J = 2Hz)    7,33 (1H,    dd, J=2,8Hz)    7,07 (1H,    d, J = 8Hz)    4,67 (1H,    q, J= 6Hz)    1,50 (12H,    s).



   11.) 3 Tropfen Phenolphthalein-Indikator wurden zu einer Lösung von 8,8 g O-Methylhydroxylaminhydrochlorid in 60 ml trockenem Methanol zugegeben. Zu der Lösung wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur 105 ml einer 1 n Methanollösung von Natriummethylat zugetropft, bis die Farbe der Lösung blass-rosa wurde. In kleinen Portionen wurde O-Methylhydroxylaminhydrochlorid zugegeben, bis die Lösung farblos wurde. Der pH-Wert der Lösung betrug 8,0 bis 8,5. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren des ausfallenden Natriumchlorids wurden 16,6 g 2-(3-Hydroxyphenyl)glyoxylsäure zu dem Filtrat zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt.



  Nach dem Abdestillieren des Methanols bei tiefer Temperatur wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben. Die Mischung wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 eingestellt, mit Äther gewaschen, mit   l0%iger    Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt, ausgesalzen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet Der Äther wurde abdestilliert und der Vorgang, bei dem Benzol zu dem Rückstand zugegeben und abdestilliert wurde, wurde zweimal wiederholt, wobei man 14,8 g Kristalle von 2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomeres) erhielt. Diese Verbindung wurde mit der in dem Herstellungsbeispiel 5 (1) (c) erhaltenen Verbindung durch das IR-Spektrum identifiziert.



   12.) Eine Lösung von 1,8 g 2-(3-Methoxyphenyl)glyoxylsäure in einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung wurde auf pH 7,0 eingestellt. Andererseits wurde eine Lösung von 1,4 g O-Äthylhydroxylaminhydrochlorid in 20 ml Wasser mit Natriumbicarbonat auf pH 7,0 eingestellt. Beide Lösungen wurden miteinander vereinigt, mit   l0%iger    Chlorwasserstoffsäure auf pH 5,5 eingestellt und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Natriumbicarbonat auf pH 7,5 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 1,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Eiswasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.

 

  Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 2,2 g 2-Äthoxyimino-2-(3-methoxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomeres) in Form eines Öls erhielt.



   IR-Spektrum (Film) 2600, 1735, 1700, 1610, 1600 cm-1
13.) Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in den Herstellungsbeispielen 5 (5) bis 5 (7) und 5 (10) bis 5 (12) erhalten:  (1) 2-Äthoxyimino-2-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)essig säure (Syn-Isomeres), Öl
I.R.-Spektrum (Film) 3450, 2250-2600, 1700-1720, 1610, 1600 cm-1  (2) 2-Äthoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)essigsäure (Syn Isomeres), Öl
I.R.-Spektrum (Film)   3400,2600,      1700-1730,    1605, 1600 cm-'  (3) 2-(3-Hydroxy-4-bromobenzyloxyimino)-2-(4-hydroxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomeres), farbloses Pulver.  



   I.R.-Spektrum (Nujol) 3500, 3200, 1700 cm-1
N.M.R.-Spektrum   (d6-Aceton,6)    ppm 6,68-8,05 (7H, m)    5,15 (2H,    s)  (4) 2-(2-Thienylmethoxyimino)-2-(4-hydroxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomeres), Pulver.



   I.R.-Spektrum (Nujol) 1705 cm-'
N.M.R.-Spektrum   (d6-DMSO,6)    ppm 6,7-7,7 (7H, m)
5,28 (2H, s)  (5) 2-Allyloxyimino-2-(3-methoxyphenyl)essigsäure (Syn Isomeres), 01.



   I.R.-Spektrum (Film) 3050-3100, 2600, 1730, 1645, 1610, 1600 cm-1
N.M.R.-Spektrum   (d6-DMSO,6)    ppm   7,00-7,50 (4H,    m)
5,80-6,30 (1H, m)
5,33 (2H, t, J = 9Hz)    4,70 (2H,    d, J= 5Hz)    3,82 (3H,    s)  (6) 2-Allyloxyimino-2-(3-chloro-4-methoxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomeres), blassgelbes Öl
I.R.-Spektrum (Film)   3100, 2600, 1710-1730, 1645, 1610, 1600 cm-'   
N.M.R.-Spektrum   (d6-DMSO, 8)    ppm 7,63 (1H, d, J = 2Hz)    7,50 (1H,    dd, J= 2,8Hz)
7,22 (1H, d, J= 8Hz)
5,9-6,3 (1H, m)
5,33 (2H, t, J = 9Hz)
4,73 (2H, d,

   J= 5Hz)    3,91(311,    s)  (7) 2-Phenylthiomethoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomeres)    I.R.-Spektrum    (Film)   3300,1730cm-'   
N.M.R.-Spektrum   (CDCl3, #)    ppm 6,8-7,7 (9H, m)    5,54 (2H,    s)  (8) 2-Methoxyimino-2-(3-mesylaminophenyl)essigsäure (Syn-Isomeres), F. 128   C (Zers.).   



   I.R.-Spektrum (Nujol)   3300,1740cm-1     (9)   2-(3-Phenylallyloxyimino)-2-(3 -hydroxyphenyl)essig-    säure (Syn-Isomeres), F. 115-116   C.   



     I.R.-Spektrum    (Nujol) 3400, 1725 cm-1  (10) 2-Methoxyimino-2-(4-dimethylamino-phenyl)essigsäure (Syn-Isomeres), F. 88-89   C (Zers.).   



   I.R.-Spektrum (Nujol) 2700-2100, 1720, 1660, 1612, 1590 cm-1
14.) 4,1 g Acetylchlorid wurden unter Rühren und unter Eiskühlung zu einer Lösung von 5 g 2-Methoxyimino-2-(3hydroxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomeres) in 20 ml Pyridin zugegeben, und die Mischung wurde 50 Minuten lang bei
Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen, auf pH 2,1 eingestellt und 3 mal mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Ma gnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck gründlich entfernt, wobei man 6,1 g 2-Methoxyimino-2-(3-acetoxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomeres) erhielt.



   IR-Spektrum (Film) 3500, 2950, 1760, 1735, 1605, 1575, 1485, 1440, 1425, 1370 cm-1
N.M.R.-Spektrum   (CDCl3, #)    ppm   7,94 (1H,    s)
7,6-7,0 (4H, m)
4,05 (3H, s)
2,30 (3H, s)
15.) 70 ml Trichloracetylisocyanat wurden über einen Zeitraum von 6 Minuten bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 40 g 2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomeres) in 200   ml    trockenem Dioxan zugetropft, und die erhaltene Mischung wurde 5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Dioxan wurde abdestilliert, und zu dem Rückstand wurden 200 ml Äthylacetat und 200 ml Wasser in kleinen Portionen unter Eiskühlung zugegeben.



  Die Mischung, die Trichloracetylcarbamoyl-2-methoxyimino-2-(3-trichloracetylcarbamoyloxyphenyl)acetat enthielt, wurde 5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt, wobei der pH-Wert der Mischung durch Zugabe einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung bei 6,0 bis 6,4 gehalten wurde.



  Die dabei erhaltene Mischung wurde zweimal mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit einer   10%igen    Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden zweimal mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und die ausfallenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 15 g farblose Kristalle von 2-Methoxyimino-2-(3-carbamoyloxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomeres), F. 163   C (Zers.),    erhielt.



   5,4 g der gleichen Verbindung wurden aus der Mutterlauge erhalten.



   I.R.-Spektrum (Nujol) 3480, 3360, 1730, 1660 cm-1
N.M.R.-Spektrum   (d6-DMSO,6)    ppm   3,97 (3H,    s)    7,16(211,    breit s)    7,1-7,7 (4H,    m)
9,7 (1H, breit, s)
Herstellungsbeispiel 6
1.) Eine Lösung von 12,4 g Natriumnitrit in 150 ml Wasser wurde unter Rühren bei 5 bis 7   C    zu einer Lösung von 30 g Äthyl-4- bromacetoacetat in 200   ml    Essigsäure zugetropft, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 10   C    gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 200   ml    Wasser zugegeben, und die dabei erhaltene Mischung wurde mit 500 ml   Ather    extrahiert.

  Der Extrakt wurde zweimal mit 200 ml Wasser und mit 200 ml einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 32,6 g gelblich-braune Kristalle von Äthyl-2hydroxyimino-4-bromacetoacetat (ein Gemisch der Syn- und Anti-Isomeren) erhielt.



   IR-Spektrum (Film) 3350, 1740, 1710, 1620 cm-1
N.M.R.-Spektrum   (CDCl3,      6)    ppm 8,75 (2H, breit s)
4,35 (8H, m)    1,35 (6H,    m)
2.) 160 g pulverisiertes Kaliumcarbonat wurden zu einer Lösung von 152 g Äthyl-2-hydroxyiminoacetoacetat (ein Gemisch der Syn- und Anti-Isomeren) in 500 ml Aceton zugege  ben. Unter Rühren wurden über einen Zeitraum von 1 Stunde bei 45 bis 50    C    130 g Dimethylsulfat zugetropft, und die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Ein unlösliches Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das abfiltrierte unlösliche Material wurde in 500 ml Wasser gelöst und diese Lösung wurde zu dem Rückstand zugegeben. Die Mischung wurde zweimal mit 300 ml Äthylacetat extrahiert.

  Der Extrakt wurde zweimal mit 200 ml Wasser und mit 200 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde unter   vermin--    dertem Druck destilliert, wobei man 145,3 g eines farblosen Öls von Äthyl-2-methoxyiminoacetoacetat (ein Gemisch der Syn- und Anti-Isomeren), Kp. 55 bis 64   "C/0,5      mmHg,    erhielt.



   IR-Spektrum (Film)   1745,1695,1600cm-1   
N.M.R.-Spektrum   (CDC13,6)    ppm 4,33 (4H, q, J = 8Hz)
4,08 (3H, s)
3,95 (3H, s)    2,40 (3H,    s)
1,63 (3H, s)    1,33 (6H,    t,   J= 8Hz)   
3.) 100 g Brom wurden über einen Zeitraum von 40 Minuten unter Rückfluss zu einer Lösung von 100 g Äthyl-2-methoxyiminoacetoacetat (einem Gemisch der Syn- und Anti-Isomeren) in einer Mischung aus 300 ml Tetrachlorkohlenstoff und 300 ml Essigsäure zugetropft. Die Mischung wurde bei 70 bis 80   C    so lange gerührt, bis die Bromwasserstoffentwicklung auihörte. Die Reaktionsmischung wurde zweimal mit 300 ml Wasser, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.

  Die Lösung wurde mit 2 g Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 120,8   g Äthyl-2-methoxyimino-    4-bromacetoacetat (ein Gemisch der Syn- und Anti-Isomeren) erhielt.



   IR-Spektrum (Film)   1740,1705,1600cm-1   
N.M.R.-Spektrum   (CDC13,      Ï)      ppm4,17-4,54    (8H, m)    4,15 (3H,    s)
4,13 (3H, s)    1,33 (6H,    t, J= 8Hz)
4.) Eine Mischung aus 11,1 g Selendioxid, 250 ml Dioxan und 5   ml    Wasser wurden 15 Minuten lang bei 110 bis 115   C    gerührt, wobei man eine gelbe Lösung erhielt. Unter Rühren wurden bei der gleichen Temperatur 26,4 g Äthyl-2-(2-mesylamino-1,3-thiazol-4-yl)acetat zugegeben. Nach   1 stündigem    Rühren wurde die Reaktionsmischung unter Erhitzen dekantiert und abgekühlt, wobei gelbe Kristalle ausfielen.

  Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Dioxan und Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 23,5 g Äthyl-2   (2-mesylamino- 1 ,3-thiazol-4-yl)glyoxylat    erhielt.



   IR-Spektrum (Nujol)   3300, 1718,1682cm¯'   
5.) 13,9   g Äthyl-2-(2-mesylamino- 1 ,3-thiazol-4-yl)glyoxy-    lat wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 5,0 g Natriumhydroxid in 150   ml    Wasser zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure   aul    pH 7 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 0,5 eingestellt, wobei gelbe Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 10,16 g 2-(2-Mesylamino
1,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure erhielt.



   IR-Spektrum (Nujol) 3350,1725,1650cm-'
6.) Zu einer Lösung von 14   gÄthyl-2-(2-amino-1,3-thi-    azol-4-yl)acetat in einem Gemisch aus 40 g Pyridin und 300 ml Methylenchlorid wurden langsam 70   ml    einer Diäthyl ätherlösung von t-Pentylchlorformiat, die 0,35 Mol t-Pentylchlorformiat enthielt, über einen Zeitraum von 10 Minuten   bei -20      C    unter Rühren zugegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt und weitere 0,5 Stunden lang bei 0    C    gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in 200 ml Wasser gegossen, und dann wurde die organische Schicht abgetrennt.



  Die organische Schicht wurde nacheinander mit 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer   5% igen    wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der organischen Schicht abdestilliert, wobei man 12 g eines dunkelbraunen Öls von Äthyl-2-(2-t-pentyloxycarbonylamino   1,3-thiazol-4-yl)acetat    erhielt.



   IR-Spektrum (flüssig) 1667, 1660   (CO) cm-'   
N.M.R.-Spektrum   (CDCl3,      ô)    ppm   3,75 (2H,    s)    6,75 (1H,    s)
7.) 0,3 g   Äthyl-2-(2-t-pentyloxycarbonylamino- 1 ,3-thi-    azol-4-yl)acetat und 0,11 g Selendioxid wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 6 (4) behandelt unter Bildung von 0,22 g   Äthyl-2-(2-t-pentyloxycarbonylamino-    1,3-thiazol-4-yl)glyoxylat in Form eines braunen Ols.



   IR-Spektrum (flüssig)   1720,1690 (CO) cm- '   
NMR-Spektrum   (CDCl3,      Ï)    ppm 8,3 (1H, s)
8.) 2,8 g   Äthyl-2-(2-t-pentyloxycarbonylamino- 1,3-thi-    azol-4-yl)glyoxylat und eine Lösung von 0,54 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 6 (5) behandelt unter Bildung von 1,75 g    2-(2-t-Pentyloxycarbonylamino-1 ,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure    in Form eines braunen Pulvers.



   IR-Spektrum (Nujol) 1730, 1680 (CO) cm-'
NMR-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid,   ô)    ppm   8,4 (1H,    s)
9.) Eine Mischung aus 0,37 g Äthyl-2-hydroxyimino-2-(2amino-1,3-thiazol-4-yl)acetat (ein Gemisch der Syn- und An   ti-Isomeren), 5      mlÄthanol, 5    ml Wasser und 0,72 g Natriumbisulfit wurde 12 Stunden lang bei 65 bis 70   C    gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, und es wurden 10 ml Wasser zu dem Rückstand zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde ausgesalzen und mit Äthylacetat extrahiert.

 

  Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 0,18 g gelbe Kristalle von Äthyl-2-(2   amino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylat,    F. 115 bis 120   C,    erhielt.



   IR-Spektrum (Nujol)   3420,3250,3120,1730,1665,1612cm-1   
10.) 235 ml Sulfurylchlorid wurden über einen Zeitraum von 20 Minuten unter Rühren und unter Eiskühlung zu einer Lösung von 500 g Äthyl-2-methoxyiminoacetoacetat (Syn Isomeres) in 500 ml Essigsäure zugetropft. und die Mischung wurde unter Kühlen mit Wasser über Nacht gerührt. 2 Stunden lang wurde in die Reaktionsmischung Stickstoffgas eingeleitet, und die dabei erhaltene Mischung wurde in 2,5 1 Wasser gegossen. Nach dem Extrahieren mit 500 ml Methylenchlorid und dem zweimaligen Extrahieren mit 200 ml Methylenchlorid wurden die Extrakte miteinander vereinigt. Die  vereinigten Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und durch Zugabe von 800 ml Wasser und Natriumbicarbonat auf pH 6,5 eingestellt.

  Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt, mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und man erhielt 559 g Äthyl-2-methoxyimino-4-chloracetoacetat   (Syn-lsomeres).   



   IR-Spektrum (Film)   1735,1705cm-'       Hersrellungsbeispiel    7
1.) Eine Mischung aus 22,0 g Äthyl-2-hydroxyimino-4bromacetoacetat (ein Gemisch der Syn- und Anti-Isomeren), 7,5 g Thioacetamid und 100 ml Benzol wurde 3 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 10 g Triäthylamin zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Ein unlösliches Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 8,6 g Äthyl-2-hydroxyimino-2-(2-methyl-1,3-thiazol4-yl)acetat (ein Gemisch der Syn- und Anti-Isomeren) erhielt.



  Diese Substanz wurde unter Verwendung von Benzol als Entwicklungslösungsmittel einer Säulenchromatographie an Silicagel (80 g) unterworfen. Zuerst wurde das das Anti-Isomere enthaltende Eluat eluiert, gesammelt und eingeengt, wobei man 2,5 g   Äthyl-2-hydroxyimino-2-(2-methyl-1,3-thiazol4-    yl)acetat (Anti-Isomeres), F. 90 bis 92   "C,    erhielt.



   IR-Spektrum (Nujol):   1720cm-'.   



   N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   ô)    ppm   12,55 (1H,    s)    8,25 (1H, s)   
4,27 (2H, q, J = 7Hz)
2,63 (3H, s)    1,25 (3H,    t, J = 7Hz)
Nachdem das das Anti-Isomere enthaltende Eluat eluiert worden war, wurde das das Syn-Isomere enthaltende Eluat eluiert, gesammelt und eingeengt, wobei man 0,5 g Äthyl-2   hydroxyimino-2-(2-methyl- 1 ,3-thiazol-4-yl)acetat    (Syn-Isomeres), F. 134 bis 136   "C,    erhielt.



     I.R.-Spektrum    (Nujol): 1720 cm-'
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   6)    ppm 11,81   s)       7,81 (in,    s)    4,35 (2H,    q, J = 7Hz)    2,70 (3H,    s)    1,30 (3H,    t, J= 7Hz)
2.) 3 Tropfen Phenolphthalein-Indikator wurde zu einer Lösung von 4,2 g Hydroxylaminohydrochlorid in 60 ml trokkenem Methanol zugegeben. Zu der Lösung wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur 60 ml einer 1 n Methanollösung von Natriumethylat zugetropft, bis die Farbe der Lösung purpurrot wurde. In kleinen Portionen wurde Hydroxylaminhydrochlorid zugegeben, bis die Lösung farblos wurde.



  Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren des ausfallenden Natriumchlorids wurden 12,5 g 2-(2-Mesylamino-1,3-thiazol4yl)glyoxylsäure zu dem Filtrat zugegeben, und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang unter Rühren unter Rückfluss erhitzt.



  Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, wobei Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 5,5 g rohes 2-Hydroxyimino-2-(2mesylamino-l ,3-thiazol-4-yl)essigsäure (ein Gemisch der Synund Anti-Isomeren) erhielt. Das Filtrat wurde auf ein Viertel seines Volumens eingeengt, und es wurde Äther zugegeben.



   Die ausfallenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesam melt, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 8,78 g der gleichen Verbindung erhielt. Die Gesamtausbeute betrug
14,3 g.



   3.) Eine Mischung aus 2,4 g Äthyl-2-hydroxyimino-4 bromacetoacetat (ein Gemisch der Syn- und Anti-Isomeren) und 0,76 g Thioharnstoff in 15 ml Äthanol wurde 1 Stunde lang bei 60   C    gerührt. Unter vermindertem Druck wurde  Äthanol abdestilliert, und zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde auf pH 1,0 einge stellt und mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit   Tritähylamin    auf pH 4,5 eingestellt und mit Äthyl acetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer ge sättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und  über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde unter Verwendung eines Äthylacetat/Benzol (1/3)-Ge misches als Entwicklungslösungsmittel einer Säulenchroma tographie an Silicagel unterworfen.

  Die das Syn-Isomere ent haltenden Eluate wurden gesammelt und eingeengt, wobei man 0,3 g   Äthyl-2-hydroxyimino-2-(2-amino-1 ,3-thiazol-4-    yl)acetat (Syn-Isomeres) erhielt.



   IR-Spektrum (Nujol)    3450, 3300, 3200, 1725, 1620 cm-   
N.M.R.-Spektrum   (CDC13,      Ï)    ppm   7,65 (1H,    s)
5,33 (2H, breit s)    4,40 (2H,    q, J= 7,5Hz)
1,38 (3H, t, J = 7,5 Hz)
Nachdem die das Syn-Isomere enthaltenden Eluate ge sammelt worden waren, wurden die ein Gemisch der Syn- und
Anti-Isomeren enthaltenden Eluate gesammelt und einge engt, wobei man 0,3 g Äthyl-2-hydroxyimino-2-(2-amino
1,3-thiazol-4-yl)acetat (ein Gemisch der Syn- und Anti-Iso meren) erhielt.



   IR-Spektrum (Nujol)    3400,3300, 3200, 1715,1620 cm¯l   
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   Ï)    ppm   12,42 (in,    breit s)    11,55 (1H,    s)    7,52 (1H,    s)
7,12 (4H, breit s)
6,83 (1H, s)    4,23 (4H,    m)    1,26 (6H,    m)
4.) Eine Lösung von 1,1 g Äthyl-2-hydroxyimino-2-(2 amino-1,3-thiazol-4-yl)acetat (ein Gemisch der Syn- und An ti-Isomeren) in 15 ml einer wässrigen 1 n Natriumhydroxidlö sung wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur stehen gelassen.

  Die Reaktionsmischung wurde mit   10%Der    Chlor wasserstoffsäure auf pH 3,5 eingestellt und die ausfallenden
Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Aceton ge waschen und getrocknet, wobei man 0,52 g 2-Hydroxyimino
2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)essigsäure (ein Gemisch der Syn und Anti-Isomeren), F. 184 bis 186   C (Zers.),    erhielt.

 

   IR-Spektrum (Nujol)    3200, 1670, 1530cm¯1   
Herstellungsbeispiel 8
1.) 3,8 g Thioacetamid wurden zu einer Lösung von 12,6 g    Äthyl-2-methoxyimino-4-bromacetoacetat    (einem Gemisch der Syn- und Anti-Isomeren) in 50 ml Äthanol zugegeben, und die Mischung wurde 5 Stunden lang bei 50    C    gerührt.



   Das Äthanol wurde unter vermindertem Druck ab destilliert und zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben. Die erhal tene Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt  wurde nacheinander mit Wasser, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.



  Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 9,0 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-methyl1,3-thiazol-4-yl)acetat (ein Gemisch der Syn- und Anti-Isomeren) erhielt.



   2.) Eine Mischung aus 7,6 g Äthyl-2-methoxyimino-4bromacetoacetat (ein Gemisch der Syn- und Anti-Isomeren), 3,0 g O-Äthylthiocarbamat und 5   ml    Dimethylacetamid wurde 3 Stunden lang bei 50   C    gerührt Zu der Reaktionsmischung wurden 50 ml Äthylacetat zugegeben, und die dabei erhaltene Mischung wurde mit Wasser und mit einer   gesättigte    ten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Athylacetat wurde abdestilliert, wobei man einen kristallinen Rückstand erhielt. Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther gewaschen, wobei man 2,35 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-oxo-2,3-dihydro-1,3thiazol-4-yl)acetat (Syn-Isomeres) erhielt.



   IR-Spektrum (Nujol)   3200, 1735, 1680, 1650 cm-1   
N.M.R.-Spektrum   (CDC13,6)      ppm9,13    (1H, breit s)
6,37 (1H, s)    4,40 (2H,    q, J = 6Hz)    4,01 (3H,    s)    1,38 (3H,    t, J = 6Hz)
Die Diisopropyläther-Mutterlauge wurde eingeengt, und der Rückstand wurde unter Verwendung eines Benzol/Äthylacetat   (9/1)-Gemisches    als Entwicklungslösungsmittel einer Säulenchromatographie an Silicagel (70 g) unterworfen. Das das Syn-Isomere enthaltende Eluat wurde gesammelt und eingeengt, wobei weitere 0,65 g des oben erhaltenen Syn-Isomeren erhalten wurden. Die Gesamtausbeute betrug 3,0 g. Danach wurde als Entwicklungslösungsmittel ein Benzol/Äthylacetat (5/1)-Gemisch verwendet.

  Das das Anti-Isomere enthaltende Eluat wurde gesammelt und eingeengt, wobei man 0,26 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-oxo-2,3-dihydro- 1,3-thiazol-4-yl)acetat (Anti-Isomeres) erhielt.



   IR-Spektrum (Nujol)   3250,3200,1720, 1690 cm-'   
N.M.R.-Spektrum   (CDCl3,      o)    ppm   9,90 (1H,    breit s)    7,30 (1H,    s)    4,40 (2H,    q, J = 6Hz)
4,03 (3H, s)    1,38 (3H,    t,   J=6Hz)   
3.) Eine Lösung von 17,4 g Äthyl-2-methoxyimino-4bromacetoacetat (ein Gemisch der Syn- und Anti-Isomeren) und 5,4 g Thioharnstoffin 100 ml Äthanol wurde 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde stehen gelassen und in einem Kühlschrank abgekühlt, wobei Kristalle ausfielen.

  Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei man 9,5 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-amino- 1, 3-thiazol-4-yl)ace   tathydrobromid    (Anti-Isomeres) erhielt. Das Filtrat und die Waschwässer wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurden 100 ml Wasser zugegeben, und die Mischung wurde mit Äther gewaschen.



  Die wässrige Schicht wurde mit einer 20%igen wässrigen Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem   Druckabdestilliert,    wobei man 5,2 g Äthyl-2   methoxyimino-2-(2-amino- 1 ,3-thiazol-4-yl)acetat    (Syn-Isomeres) in Form einer kristallinen Substanz erhielt.



   IR-Spektrum (Nujol)   3400,3300,3150,1725,    1630,   1559, cm-'   
N.M.R.-Spektrum   (CDCl3, #)    ppm   6,72 (1H,    s)    5,91 (2H,    breit s)
4,38 (2H, q, J = 7Hz)
4,03 (3H, s)    1,38 (3H,    t, J = 7Hz)
9,5 g des oben erhaltenen Äthyl-2-methoxyimino-2-(2amino-1,3-thiazol-4-yl)acetathydrobromids (Anti-Isomeres) wurden in 200 ml Äthylacetat suspendiert, und es wurden 4,0 g Triäthylamin zugegeben. Nach lstündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde ein unlösliches Material abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 6,15 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-amino1,3-thiazol-4-yl)acetat (Anti-Isomeres) in Form einer kristallinen Substanz erhielt.



   IR-Spektrum (Nujol)   3450,3250,3150,1730,1620cm-'.   



   N.M.R.-Spektrum   (CDCl3,      6)    ppm   7,50(1H,    s)
5,60 (2H, breit s)
4,35 (2H, q, J = 7Hz)
4,08 (3H, s)    1,33 (3H,    t,   J=7Hz)   
4.) 3 Tropfen Phenolphthalein-Indikator wurden zu einer Lösung von 1,25 g O-Methylhydroxylaminhydrochlorid in 15 ml trockenem Methanol zugegeben. Zu der Lösung wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur 13 ml einer 1 n Methanollösung von Natriummethylat zugetropft, bis die Farbe der Lösung purpurrot wurde. In kleinen Portionen wurde O-Methylhydroxylaminhydrochlorid zugegeben, bis die Lösung farblos wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt.

  Nach dem Abfiltrieren des ausfallenden Natriumchlorids wurden 3,8 g Äthyl-2 (2-methylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylat zu dem Filtrat zugegeben, und die Mischung wurde unter Rühren 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Methanols wurde der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Ein unlösliches Material wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde   fiingeengt.    Der Rückstand wurde unter Verwendung eines Benzol/Athylacetat (9/1)-Gemisches als Entwicklungslösungsmittel einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen. Das das Syn-Isomere enthaltende Eluat wurde gesammelt und eingeengt, wobei man 2,8 g   Äthyl-2-methoxy-    imino-2-(2-mesylamino- 1 ,3-thiazol-4-yl)acetat (Syn-Isomeres) erhielt.



   IR-Spektrum (Nujol) 1725 cm-'
N.M.R.-Spektrum   (CDCI3,6)    ppm   6,76 (1H,    s)    4,44 (2H,    q, J   7Hz)       4,04 (3H,    s)    3,04 (3H,    s)    1,37 (3H,    t,   J= 7Hz)   
5.) 0,33 g pulverisiertes Kaliumcarbonat wurden in einer Lösung von 0,5 g Äthyl-2-hydroxyimino-2-(2-methyl-1,3thiazol-4-yl)acetat (Syn-Isomeres) in 20 ml Aceton suspendiert.

 

   Unter Rühren wurde bei 40 bis 45   C    eine Lösung von 0,3 g Dimethylsulfat in 5 ml Aceton zugetropft. Nach 2stündigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde ein unlösliches Material abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt, und es wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser, einer wässrigen Natriumbi  carbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchlo- ridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.



  Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 0,5 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-methyl1,3-thiazol-4-yl)acetat (Syn-Isomeres) in Form eines blassgelben Öls erhielt.



   IR-Spektrum (Film) 1740, 1710, 1595 cm-1
N.M.R.-Spektrum   (CDCl3,      ô)    ppm 7,40   (111,    s)
4,25 (2H, q,   J =    7Hz)    4,03 (311, s)   
2,73   (311,    s)
1,38 (3H, t, J = 7 Hz)
6.) 14,3 g der in dem Herstellungsbeispiel 7 (2) erhaltenen 2-Hydroxyimino-2-(2-mesylamino-1,3-thiazol-4-yl)essigsäure (ein Gemisch der Syn- und Anti-Isomeren) wurde in 300 ml trockenem Aceton suspendiert. Zu der Suspension wurden 22,8 g Kaliumcarbonat und 20,8 g Dimethylsulfat zugegeben.



  Die Mischung wurde 9 Stunden lang unter Rühren unter Rückfluss erhitzt. Das Aceton wurde aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, und zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 13, g eines   Ols    erhielt. Das Öl wurde unter Verwendung eines Benzol/Äthylacetat (9/1)-Gemisches als Entwicklunslösungsmittel einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen. Zuerst wurde das das Anti-Isomere enthaltende Eluat eluiert, gesammelt und eingeengt. Das zurückbleibende Öl (2,4 g) wurde unter Kühlen zerrieben, um es zu kristallisieren.



  Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, durch Zugabe von Petroläther, wobei man 2,1 g Methyl-2-methoxyimino-2-(2-mesylimino-3-methyl-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4yl)acetat (Anti-Isomeres) erhielt.



   IR-Spektrum (Nujol) 1740 cm-1
N.M.R.-Spektrum   (CDCl3,      6)    ppm 7,90   (111,    s)
4,10 (3H, s)
3,90 (3H, s)
3,47   (311,    s)
3,07   (311,    s)
Nachdem das das Anti-Isomere enthaltende Eluat eluiert worden war, wurde das das Syn-Isomere enthaltende Eluat eluiert, gesammelt und eingeengt, wobei man 5,5 g Kristalle von   Methyl-2-methoxyimino-2-(2-mesylimino-3-methyl-2,3-      dihydro-1,3-thiazol-4-yl)acetat    (Syn-Isomeres) erhielt.



   IR-Spektrum (Nujol) 1740 cm-1
N.M.R.-Spektrum   (CDCl3,      6)    ppm 6,72   (111,    s)
4,05   (311,    s)
3,92   (311,    s)
3,72   (311,    s)
3,01 (3H, s)
7.) Die nachfolgend angegebene Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 8 (4) erhalten:

  : Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetat (Syn-Isomeres)
IR-Spektrum (Nujol) 3400,3300,3150, 1725, 1630, 1559, cm-'
N.M.R.-Spektrum   (CDCl3,      6)    ppm 6,72 (1H, s)
5,91 (2H, breit s)
4,38   (211,    q, J = 7Hz)
4,03   (311,    s)
1,38 (3H, t, J = 7 Hz)
8.) Eine Mischung aus 6,1 g Essigsäureanhydrid und 2,8 g Ameisensäure wurde 2 Stunden lang bei 50    C    gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde gekühlt und bei 15   C    wurden 4,6 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-   acetat    (Syn-Isomeres) zugegeben. Nachdem die Mischung 3,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt worden war, wurden 100 ml gekühltes Wasser zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde mit 200 ml Äthylacetat extrahiert.



  Der Extrakt wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, bis das Waschwasser schwach alkalisch war. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung weiter gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde mit Diisopropyläther gewaschen, durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 4,22 g Äthyl-2-methoxyimino-2 (2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)acetat (Syn-Isomeres) F.122 bis 124   C    (Zers.), erhielt.



   IR-Spektrum (Nujol)   3150,1728,1700cm-1   
N.M.R.-Spektrum   (CDCl3,      o)    ppm 12,58   (111,    breit s)
8,95 (1H, s)
7,17 (1H, s)
4,42 (2H, q, J   =8Hz)   
4,00 (3H, s)
1,37 (3H, t, J = 8 Hz)
9.) 3 g Pyridin wurden zu einer Lösung von 6,5 Äthyl-2methoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetat (Syn-Isomeres) in einem Gemisch aus 60 ml Äthylacetat und 20 ml Dimethylformamid zugegeben. Zu der Lösung wurden unter Rühren bei 4   C    8 g Äthylchlorformiat zugetropft. Nach der Zugabe von 50 ml Wasser zu der Reaktionsmischung wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert.

  Der Rückstand wurde unter Verwendung eines Äther/Petroläther (5/2) Gemisches als Eluierungsmittel einer Säulenchromatographie an Silicagel (120 g) unterworfen, wobei man 5,4 g Äthyl-2- methoxyimino-2-(2-äthoxycarbonylamino-   1 ,3-thiazol-4-yl)-      acetat    (Syn-Isomeres) erhielt.



   NMR-Spektrum   (CDCl3,      o)    ppm 9,36 (1H, breit s)
7,10 (1H, s)    4,004,66(411,    m)
4,00 (3H, s)    1,20-1,60      (611,    m)
10.) 50 g Äthyl-2-methoxyimino-4-chloracetoacetat (Syn Isomeres) wurden über einen Zeitraum von 3 Minuten unter Rühren bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 18,4 g Thioharnstoff und 19,8 g Natriumacetat in einem Gemisch aus 250 ml Methanol und 250 ml Wasser zugegeben.



  Nach 35minütigem Rühren bei 40 bis 45   C    wurde die Reaktionsmischung mit Eis gekühlt und mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf pH 6,3 eingestellt. Nach 30minutigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt, mit 200 ml Wasser und dann mit 100 ml Diisopropyläther gewaschen und ge  trocknet, wobei man 37,8 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetat (Syn-Isomeres), F. 161 bis 162   C,    in Form von farblosen Kristallen erhielt.



   IR-Spektrum (Nujol) 3400,3300, 3150, 1725, 1630, 1559 cm-1
N.M.R.-Spektrum   (CDCl3,      o)    ppm   6,72 (1H,    s)    5,91 (2H,    breit s)
4,38 (2H, q, J = 7Hz)
4,03 (3H, s)    1,38 (3H,    t, J= 7Hz)
11.) 0,3 g Äthyl-2-hydroxyimino-2-(2-methyl-1,3-thiazol- 4-yl)acetat (Anti-Isomeres) und 0,18 g Dimethylsulfat wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 8 (5) miteinander umgesetzt, wobei man 0,27 g Äthyl-2-methoxy   imino-2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)acetat    (Anti-Isomeres) in Form eines blassgelben Öls erhielt.



   IR-Spektrum (Film)   1750,1605cm-'   
N.M.R.-Spektrum   (CDCl3,      o)    ppm   8,07 (1H,    s)
4,41   (2H, q, J= 7Hz)   
4,13 (3H, s)    2,75 (3H,    s)    1,40 (3H,    t.   J=7Hz)   
12.) Die nachfolgend angegebene Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 8 (8) erhalten: Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-formamido- 1 ,3-thiazol-4-yl)acetat (Anti-Isomeres), F. 96 bis 99   C (Zers.).   



   IR-Spektrum (Nujol) 3150,1740,1650,1600cm-'.



   N.M.R.-Spektrum (CDCl3,   #)    ppm 11,20 (1H, breit s)    8,60 (1H,    s)
7,90 (1H, s)    4,32 (2H,    q, J= 8Hz)    4,13 (3H,    s)    1,32 (3H,    t, J = 8Hz)
Herstellungsbeispiel 9
1.) 10 ml Äthanol wurden zu einer Suspension von 2,2 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-amino- 1 ,3-thiazol-4-yl)acetat (Syn-Isomeres) in 12 ml einer wässrigen 1 n Natriumhydro   xidlösung zugegeben,    und die Mischung wurde 15 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 7,0 eingestellt, und das Äthanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert.

  Die zurückbleibende wässrige Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,8 eingestellt und unter Eiskühlung gerührt, wobei Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Aceton gewaschen und aus Athano umkristallisiert, wobei man 1,1 g 2-Methoxyimino-2-(2amino-1,3-thiazol-4-yl)essigsäure (Syn-Isomeres) in Form von farblosen Nadeln erhielt.



   IR-Spektrum (Nujol) 3150, 1670, 1610, 1585 cm-1.



   N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   o)    ppm   7,20 (2H,    breit s)
6,85 (1H, s)
3,83 (3H, s)
2.) 1,5   ml    einer wässrigen 1 n Natriumhydroxidlösung wurden zu einer Lösung von 0,3 g Äthyl-2-methoxyimino-2 (2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)acetat (Syn-Isomeres) in 5 ml   Athanol    zugegeben, und die dabei erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang bei 40   C    gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 7,0 eingestellt, unter vermindertem Druck eingeengt, mit   I0%iger    Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 eingestellt und mit   Athyl-    acetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.

  Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 0,14 g einer kristallinen Substanz aus 2-Methoxyimino-2-(2-methyl-   1 ,3-thiazol-4-yl)essigsäure    (Syn-Isomeres) erhielt.



   IR-Spektrum (Nujol) 1730 cm-1
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   o)    ppm 7,80 (1H, s)    3,85 (3H,    s)    2,62 (3H,    s)
3.) Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 9 (1) bis 9   (2)    erhalten:  (1)   2-Methoxyimino-2-(2-oxo-2,3-dihydro- 1,3-thiazol-4-    yl)essigsäure (Syn-Isomeres)
I.R.-Spektrum (Nujol) 3250, 1710, 1650 cm-1
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   o)    ppm 10,61 (1H, breit s)
6,73 (1H, s)
3,95   (311,    s)  (2) 2-Methoxyimino-2-(2-mesylamino-1,3-thiazol-4-yl)cssigsäure (syn-Isomer)
I.R.-Spektrum (Nujol):

  :   3150,1720cm-'   
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   o)    ppm 7,17 (1H, s)
3,93 (3H, s)
3,02 (3H, s)  (3) 2-Methoxyimino-2-(2-mesylimino-3-methyl-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomer)
I.R.-Spektrum (Nujol): 1730 cm-'.



   (4) 2-Methoxyimino-2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)cssigsäure (syn-Isomer), Smp. 152   C (Zers.)   
I.R.-Spektrum (Nujol): 3200, 2800-2100, 1950, 1600, 1600 cm-1
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   o)    ppm 8,60 (1H, s)    7,62 (1H,    s)    3,98 (1H,    s)  (5)   2-Methoxyimino-2-(2-äthoxycarbonylamino- 1,3-thi-    azol-4-yl)essigsäure (syn-Isomer)
I.R.-Spektrum (Nujol): 3200, 1730, 1710, 1690, 1570 cm-1.

 

   N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   o)    ppm 12,16 (1H, breit s)    7,50 (1H,    s)
7,20 (1H, breit s)
4,25 (2H, q, J= 7Hz)
3,93 (3H, s)
1,25 (3H, t, J= 7Hz)
4.) 5 ml Pyridin wurden zu einer Suspension von 2,0 g 2-Methoxyimino-2-(2-amino-   1 ,3-thiazol-4-yl)essigsäure    (Syn-Isomeres) in 20 ml Äthylacetat zugegeben. Unter Rühren wurde bei 5 bis 7   C    eine Lösung von 2,5 g Bis-(2,2,2-trifluoressigsäure)anhydrid in 3 ml Äthylacetat zugetropft, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 3 bis 5   C    gerührt.



  Zu der Reaktionsmischung wurden 30 ml Wasser zugegeben  und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat weiter extrahiert und zwei Äthylacetatschichten wurden miteinander vereinigt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 0,72 g   2-Methoxyimino-2-[2-(2,2,2-trifluoracet-    amido)-1,3-thiazol-4-yl]essigsäure (Syn-Isomeres) erhielt.



   IR-Spektrum (Nujol)
1725, 1590 cm-1
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   6)    ppm 7,68 (1H, s)    3,91(311,    s)
5.) Die nachfolgend angegebene Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 9 (4) erhalten: 2-Methoxyimino-2-(2-acetamido- 1 ,3-thiazol-4-yl)essigsäure (Syn-Isomeres), F. 184 bis 185    C (Zers.).   



   IR-Spektrum (Nujol)   3200,3050, 1695, 1600cm-l   
6.) 3 Tropfen Phenolphthalein-Indikator wurden zu einer Lösung von 0,84 g O-Allylhydroxylaminhydrochlorid in 10 ml trockenem Methanol zugegeben. Zu der Lösung wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur 6 ml einer 1 n Methanollösung von Natriummethylat zugetropft, bis die Farbe der Lösung blass-rosa wurde. In kleinen Portionen wurde 0 Allylhydroxylaminhydrochlorid zugegeben, bis die Lösung farblos wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Um gebungstemperatur gerührt. Nachdem das ausfallende Natriumchlorid abfiltriert worden war, wurden 2,0 g 2-(2-c-Pentyl   oxycarbonylamino-l ,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure    zu dem Filtrat zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt.

  Nachdem das Methanol bei tiefer Temperatur abdestilliert worden war, wurde der Rückstand in einer wässrigen 1 n Natriumhydroxidlösung gelöst.



  Die Lösung wurde mit Äther gewaschen, und es wurde Äthylacetat zugegeben. Die Mischung wurde mit Phosphorsäure auf pH 1,5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde abdestilliert und der Rückstand wurde mit Diisopropyläther gewaschen, durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 1,62 g 2-Allyloxyimino-2-(2-t-pentyl   oxycarbonylamino- 1 ,3-thiazol-4-yl)essigsäure (Syn-lsomeres    erhielt.



   IR-Spektrum (Nujol) 3200, 1712 cm-1
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   b)    ppm   7,40 (1H,    s)
6,24-5,76 (1H, m)
5,26 (2H, d d, J = 9,   1OHz)   
4,65 (2H, d, J= 5Hz)    1,78 (2H,    q, J= 8Hz)    1,44 (6H,    s)
0,88 (3H, t, J = 8Hz)
7.) Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 9 (6) erhalten:

  :  (1) 2-Methoxyimino-2-(2-t-pentyloxycarbonylamino- 1,3thiazol-4-yl)essigsäure (Syn-Isomeres)
IR-Spektrum (Nujol)   3200, 1712cm-l   
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   6)    ppm   7,40 (1H,    s)    3,88 (311,    s)
1,77 (2H, q, J = 8Hz)    1,44 (6H,    s)
0,88 (3H, t, J = 8Hz)  (2)   2-Allyloxyimino-2-(2-mesylamino- 1 ,3-thiazol-4-yl)-es-    sigsäure (Syn-Isomeres).



   I.R.-Spektrum (Nujol)   3150, 1710, 1605cm-1     (3)   2-Methoxyimino-2-(2-amino- 1 ,3-thiazol-4-yl)essig-    säure (Syn-Isomeres)
I.R.-Spektrum (Nujol) 3150, 1670, 1610, 1585 cm-1
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   6)    ppm   7,20 (2H,    breit s)
6,85 (1H, s)
3,83 (3H, s)
8.) 15,5   g Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-amlno- 1 ,3-thiazol-    4-yl)acetathydrobromid (Anti-Isomeres) wurden in einer Lösung von 4,4 g Natriumhydroxid in 150 ml Wasser gelöst, und die dabei erhaltene Lösung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Ein unlösliches Material wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde auf pH 5,0 eingestellt, wobei Kristalle ausfielen.

  Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 8,0 g 2-Methoxyimino   2-(2-amino- 1 ,3-thiazol-4-yl)essigsäure    (Anti-Isomeres) erhielt.



   IR-Spektrum (Nujol) 3150, 1655, 1595,   1550 cm-'   
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   S)    ppm   7,53 (1H,    s)
7,23 (2H, breit s)
3,99 (3H, s)
9.) Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 9 (8) erhalten:

  :  (1)   2-Methoxyimino-2-(2-methyl- 1 ,3-thiazol-4-yl)essig-    säure (Anti-Isomeres)
I.R.-Spektrum (Nujol) 1730, 1590 cm-1
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   ö)    ppm 8,10 (1H, s)    4,00 (3H,    s)    2,65 (3H,    s)  (2) 2-Methoxyimino-2-(2-mesylimino-3-methyl-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)essigsäure (Anti-Isomeres)
I.R.-Spektrum (Nujol) 1730   cm-l     (3)   2-Methoxyimino-2-(2-formamido-1 ,3-thiazol-4-yl)es-    sigsäure (Anti-Isomeres), F. 156158   C (Zers.)   
I.R.-Spektrum (Nujol):

  :   3200,2700-2100, 1690, 1590, 1560cm-   
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO,   6)    ppm 8,05 (1H, s)    4,02 (3H,    s)
Herstellungsbeispiel 10
Zu einer Lösung von 30 g 2-(2-Formamidothiazol-4yl)glyoxylsäure und 12,6 g Natriumbicarbonat in 1300 ml Wasser wurden 19,8 g Allyloxyaminhydrochlorid zugegeben, und die Mischung wurde 7 Stunden lang bei Umgebungstemperatur bei pH 6 gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 500 ml Äthylacetat zugegeben. Nachdem die Mischung mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,9 eingestellt worden war, wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die Äthylacetatschicht wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung  gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel ab destilliert.

  Der Rückstand wurde in Diisopropyläther pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 25,3 g 2-Allyloxyimino-2 (2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt.



   I.R. (Nujol): 3110, 1730, 1660, 1540 cm-1
N.M.R. (d6-DMSO,   o)      4,70 (2H,      m), 5,13-5,60    (2H, m), 5,73-6,27 (1H,   m), 7,57      (111,    s),   8,35(111,    s)
Herstellungsbeispiel 11
1.) 35,2 g Sulfurylchlorid wurden auf einmal zu einer gerührten Lösung von 48,9 g Äthyl-2-äthoxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres) in 49 ml Essigsäure bei Raumtemperatur zugegeben, und das Rühren wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde lang fortgesetzt. Nach der Zugabe der dabei erhaltenen Lösung zu 200 ml Wasser wurde die Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Wasser gewaschen.

  Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 53,8 g Äthyl-2-äthoxyimino-3-oxo-4-chlorbutyrat (syn Isomeres) in Form eines blassgelben Öls erhielt.



   2.) Eine Mischung von 38,7 g Äthyl-2-äthoxyimino-3oxo-4-chlorbutyrat, 13,2 g Thioharnstoff, 14,3 g Natriumacetat, 95 ml Methanol und 95 ml Wasser wurden 40 Minuten lang bei 48   C    gerührt. Nachdem die dabei erhaltene Lösung mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 6,5 eingestellt worden war, wurden die auftretenden Niederschläge durch Filtrieren gesammelt und mit Diisopropyläther gewaschen, wobei man 14,7 g Äthyl-2-äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres), F. 130 bis 131   C,    erhielt.



   I.R. (Nujol):   3450,3275,3125,1715,1620 cm-l   
3.) 5 g   Äthyl-2-äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)ace-    tat (syn-Isomeres) wurden zu einer Mischung von 45,9 ml 1 n Natriumhydroxid und 30 ml Äthanol zugegeben, und es wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Äthanols aus der dabei erhaltenen Lösung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in 60 ml Wasser gelöst und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt. Die Lösung wurde einer Aussalzung unterworfen, und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 2,9 g 2-Äthoxyimino-2-(2aminothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt.



   I.R. (Nujol):   3625 3225 (Schulter), 3100, 1650, 1615 cm-'   
N.M.R. (d6-DMSO,   ô):    1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 4,09 (2H, q, J = 7 Hz), 6,82 (1H, s), 7,24 (2H, breit s)
4.) 100 g 2-Äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres), 85,5 g Ameisensäure und 190,1 g Essigsäureanhydrid wurden auf die gleiche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 9 (4) behandelt, wobei man 99,1 g 2-Äthoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt.



   I.R. (Nujol): 3200, 3140, 3050, 1700 cm-1
N.M.R. (d6-DMSO,   o):    1,18 (3H, t, J = 6 Hz), 4,22 (2H, q, J = 6 Hz), 7,56 (1H, s), 8,56 (1H,   s), 12,62    (1H, breit s)
Herstellungsbeispiel 12
Auf ähnliche Weise wie in den Herstellungsbeispielen 10 und 11 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:  (1) 2-Isopropoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-essigsäure (syn-Isomeres), F. 168 169   C (Zers.).   



   I.R. (Nujol): 3200, 3130, 1710, 1600, 1560 cm-1  (2) 2-Butoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres)
I.R. (Nujol):   3350,3160,3050,1700,1680,1570cm-'     (3) 2-Hexyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres), F. 115-116   C (Zers.)   
I.R. (Nujol): 3170, 3070, 1720, 1700, 1660, cm-1
N.M.R. (d6-DMSO,   o):    0,6-2,1   (11H, m), A15 (2H, t, J = 6Hz), 7,53 (1H, s), 8,56(1H,      s), 12,69 (1H, s)     (4) 2-Pentyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres), F. 176   C (Zers.)   
I.R. (Nujol):

   3160,1655,1620,1460cm-'
N.M.R. (d6-DMSO,   o):    7,20 (2H,   s), 6,82      (1H,    s), 4,07 (2H, t, J =   6Hz), 0,6-2,2    (9H, m)  (5) 2-Propoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres), F. 164   C (Zers.)   
I.R. (Nujol): 3200, 3120, 3050, 1700, 1550 cm-1  (6) 2-Pentyloxyimino-2(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres), F. 125   C (Zers.)   
I.R. (Nujol): 3200, 3140, 1700, 1565 cm-1  (7) 2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres), F. 187   C (Zers.)   
I.R. (Nujol):

   3350, 1630, 1580, 1460 cm-1  (8) 2-Hexyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres),   F. 174       C    (Zers.)
I.R. (Nujol):   1660, 1625, 1425cm'     (9) 2-Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres), F. 151   C (Zers.)     (10) 2-Isobutoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres), F. 122-124   C     (11) 2-Propoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres), F. 161    C (Zers.)     (12) 2-Isobutoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres), F. 163    C (Zers.)     (13) Benzhydryl-7-amino-3-(4-nitrobenzoyloxymethyl)-3cephem-4-carboxylat-hydrochlorid
I.R.-Spektrum (Nujol): 

  :   3400,3350,1770,1720,1630,1600,1540,cm-'   
N.M.R.- Spektrum (d6-DMSO,   o):    ppm   3,74 (2H,    breit s)    5,32 (4H,    m)
6,92 (1H, s)
7,64 (10 H, m)
8,12 (2H, d, J = 9 Hz)    8,32 (2H,    d, J = 9Hz)
Herstellungsbeispiel 13  (1) 126,4 g 2-Hydroxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-es sigsäureäthylester (syn-Isomer), 81,3 g Ameisensäure und 180 g Essigsäureanhydrid wurden in ähnlicher Weise, wie dies beim Herstellungsbeispiel 9-4 beschrieben worden ist, behandelt, wobei man 109,6 g 2-Hydroxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-essigsäureäthylester (syn-Isomer) erhielt.



   I.R. (Nujol): 3320, 3140, 3050, 1710, 1555 cm-1  
N.M.R. (d6-DMSO,   o):    1,30 (3H, t, J = 7Hz), 4,33 (2H, q, J = 7Hz),   7,54(1H,    s), 8,54 (1H, s), 11,98 (1H, s), 12,58 (1H, s).



   (2) Ein Gemisch von 7,97 g Chlormethylthiomethan,   15,1    g gepulvertem Kaliumjodid und 79 ml Aceton wurde während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, und das so erhaltene Gemisch hierauf filtriert und mit wenig Aceton gewaschen. Dann wurden die Waschwasser und das Filtrat vereinigt und in eine Suspension von 17,5 g 2-Hydroxyimino-2 (2-formamidothiazol-4-yl)-essigsäureäthylester (syn-Isomer) und 15,5 g gepulvertem Kaliumcarbonat in 300 ml Aceton eingerührt. Hierauf wurde das Gemisch während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, filtriert und mit Aceton gewaschen. Dann wurden die Waschwasser und das Filtrat vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung zweimal gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.

  Der so erhaltene, ölige Rückstand wurde über Kieselgel der Säulenchromatographie unterworfen, wobei man mit Chloroform eluierte. Auf diese Weise erhielt man 2,4 g 2-Methylthiomethoxyimino-2-(2formamidothiazol-4-yl)-essigsäureäthylester (syn-Isomer), Schmelzpunkt 130 bis 131   C    l.R. (Nujol): 3160, 3125, 3050, 1740, 1695 cm-1
N.M.R.   (d6-DMSO.#):    1,32 (3H, t, J = 7Hz), 2,22 (3H, s), 4,38 (2H, q, J = 7Hz), 5,33 (2H, s), 7,67 (IH, s), 8,56 (1H, s).



   (3) Ein Gemisch von 2,4 g 2-Methylthiomethoxyimino-2 (2-formamidothiazol-4-yl)-essigsäureäthylester (syn-Isomer), 23,8 ml wässriger In-Natriumhydroxydlösung und 19,8 ml Methanol wurde während 2'/2 Stunden bei 30   C    gerührt.



  Dann wurde die so erhaltene Lösung durch Zugabe von 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 7 eingestellt und das Methanol anschliessend unter Vakuum abdestilliert. Der pH-Wert der wässrigen Lösung wurde durch Zugabe von 10%iger Salzsäure unter Eiskühlung   aufl    eingestellt und diese Lösung hierauf dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 1,13 g 2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-essigsäure (syn Isomer), Schmelzpunkt 157    C (Zersetzung),    erhielt.



   I.R. (Nujol):   3'10,3160,3075, 1700, 1555cm¯   
N.M.R. (d6-DMSO,   o):      2,24    (3H,   s).      5,31 (2H,    s), 7,61 (1H, s), 8,57 (1H, s), 12,73   (1H,    s).



   Herstellungsbeispiel 14
Die folgenden Verbindungen liessen sich herstellen, wenn man in ähnlicher Weise arbeitete, wie dies in den vorangehenden Herstellungsbeispielen beschrieben worden ist.



   (1) 2-lsopropoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-essigsäure, Smp. 168 bis 169    C (Zersetzung)    (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol):   3200, 3130, 1710, 1600, 1560cm-1     (2) 2-Butoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-essigsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3350, 3160, 3050, 1700, 1680, 1570 cm-1.



   (3) 2-Hexyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-essigsäure   (syn-lsomer),    SMp. 115 bis 116  C (Zersetzung).



   I.R. (Nujol):   3170,3070,1720,1700, 1660cm'.   



   N.M.R. (d6-DMSO,   o):    0,6-2,1 (11H, m), 4,15 (2H, t, J = 6 Hz), 7,53 (1H, s), 8,56 (1H, s), 12,69 (1H, s).



   (4) 2-(2-Formyloxyäthoxy)-imino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-essigsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3200, 1710, 1690 cm-1.



   (5) 2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-essigsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol):   3330, 3200, 3100, 1660, 1590 cm-'.   



   (6) 2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-essigsäure (syn-lsomer), Smp. 112  C (Zer- setzung).



   I.R. (Nujol): 3150, 1740, 1670, 1550 cm-1.



   (7) 2-tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formamido-4-yl)essigsäure (syn-Isomer), Smp, 117    C (Zersetzung).   



   I.R. (Nujol):   3180, 3140, 1750, 1690, 1630 cm-'.   



   (8) 2-(3-Isoxazolyl)-methoxyimino-2-(2-formamidothi   azol-4-yl)-essigsäure    (syn-Isomer), Smp. 110  C (Zer- setzung).



   I.R. (Nujol): 3270, 3130, 1680, 1540 cm-1.



   (9)   2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothiazol-      4-yl)-essigsäure    (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3170, 1720, 1660, 1620 cm-1.



   N.M.R. (d6-DMSO,   o):    1,27 (3H, t, J =   7Hz), 4,25    (2H, q, J = 7 Hz), 4,77 (2H, s), 6,96   (111,    s).



   (10) 2-(2-Äthoxyäthoxy)-imino-2-(2-formamidothiazol-4yl)-essigsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3350, 3140, 1740, 1700 cm-1.



   Herstellungsbeispiel 15
Eine Lösung von 17,4 g 4-Brom-3-hydroxybenzyloxyaminophosphat in 200 ml Wasser und 200 ml Äthanol wurde bei Zimmertemperatur gerührt und deren pH-Wert mittels Natriumbicarbonat auf 7,0 eingestellt. Dann wurden der Lösung 10,0 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-glykolsäure hinzugegeben, worauf die entstandene Suspension auf einen pH-Wert von 4,0 bis 4,5 eingestellt wurde. Nach dem Rühren der Lösung während 2 Stunden bei Zimmertemperatur wurde das Äthanol aus der erhaltenen Lösung im Vakuum entfernt.



  Hierauf wurde der wässrige Rückstand mit Äthylacetat versetzt und der pH-Wert mittels 10%iger Salzsäure auf 2,5 eingestellt. Die Athylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde schliesslich im Vakuum eingeengt, wobei man 14,8 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(4-brom-3-hydroxybenzyloxyimino)-essigsäure (syn-Isomer) erhielt.

 

  I.R.max/Nujol 3350, 3150, 1720, 1680, 1570 cm-1.



   M.R.   8    (DMSO-d6-ppm):   5,13 (2H,    m),   6,8(111,    dd,   J=811z,    2Hz),   7,02 (1H,    d,   i    = 2Hz),   7,5(111,    d, J =   8Hz),   7,58(111, s), 8,58 (1H,   s),    10,35   (1H,    breites s),   12,7(111,    breites s).



   Herstellungsbeispiel 16  (1)40,0 g 2-Hydroxyimino-3-oxobuttersäureäthylester   (syn-Isomer), 43,6    g 4-Fluorbenzylchlorid, 60,0 g N,N-Dimethylformamid, 52,0 g Kaliumcarbonat und 60,0 ml Äthylacetat wurden in üblicher Weise behandelt, wobei man 64,4 g 2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-3-oxobuttersäureäthylester (syn Isomer) erhielt.  



   I.R. (Film): 3000, 2940, 1730, 1690, 1600 cm-1.



     N.M.R.    (DMSO-d6,   o):    1,21 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,34 (3H, s), 4,26 (2H, q, J = 7,0 Hz),   5,32 (2H,      s), 6,97-7,73    (4H, m).



   (2) 64,0 g Äthyl-2-(4-fluorbenzyloxyimino)-3-oxobutyrat (syn-Isomer), 35,6 g Sulfurylchlorid und 70,0 ml Essigsäure wurden in ähnlicher Weise wie beim Herstellungsbeispiel   11-1) behandelt,    wobei man 29,55 g 2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-3-oxo-4-chlorbuttersäureäthylester (syn-Isomer) erhielt.



   I.R. (Film): 1720, 1600 cm-1.



   N.M.R. (DMSO-d6,   O):    1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,87 (2H, s),   5,36 (2H,      s), 7,00-7,75    (4H, m).



   (3) 29,0 g 2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-3-oxo-4-chlorbuttersäureäthylester   (syn-Isomer), 8,8    g Thioharnstoff, 7,9 g   Natriumacetat, 72,5      ml Wasser, 60    ml Tetrahydrofuran und 72,5 ml Äthanol wurden in ähnlicher Weise wie beim Herstellungsbeispiel 11-(2) behandelt, wobei man 28,0 g 2-(4-Fluor    benzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-essigsäureäthyl-    ester (syn-Isomer) erhielt.



   I.R. (Nujol): 3450, 3150, 3100, 1710, 1620 cm-1.



   N.M.R. (DMSO-d6,   Ô):    1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,30 (2H, q, J = 7 Hz), 5,15 (2H, s),   6,90 (1H,    s), 6,95-7,60 (4H, m).



   (4) 25,5 g Äthyl-2-(4-fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetat (syn-Isomer), 1,3 g   l-Methylimidazol,    118,3 ml einer   1n-Natriumhydroxidlösung, 52    ml Methanol und 200 ml Tetrahydrofuran wurden in ähnlicher Weise wie beim Herstellungsbeispiel 11-(3) behandelt, wobei man 22,11 g 2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomer) erhielt.



   I.R. (Nujol): 3650, 3450, 3300, 3150, 1630 cm-1.



   N.M.R. (DMSO-d6,   o):      5,16 (2H,      s), 6,88    (1H, s), 7,04-7,66 (4H, m).



   (5) 23,4 g 2-(4-Fluorbenzyloxyimino-2-(2-aminothiazol4-yl)-essigsäure (syn-Isomer), 32,2 g Bis-(trimethylsilyl)-acet   amid, 49,9    g 2,2,2-Trifluoressigsäureanhydrid und 234 ml trockenes Äthylacetat wurden in ähnlicher Weise wie beim Herstellungsbeispiel 9-(4) behandelt, wobei man 18,9 g 2-(4    FIuorbenzyloxyimino-(2-[2-(2,2,2-trifluoracetamido)-thiazol-    4-yl]-essigsäure (syn-Isomer), Schmelzpunkt 180 bis 182   C    erhielt.



   I.R. (Nujol): 3200,3150,1730cm-'.



   N.M.R. (DMSO-d6,   o):    5,25 (2H, s), 7,02-7,60 (4H, m), 7,72 (1H, s).



   Herstellungsbeispiel 17  (1) Durch Umsetzung von 2-Hydroxyimino-3-oxobuttersäureäthylester (syn-Isomer) mit 3,4-Dichlorbenzylchlorid in an sich üblicher Weise erhielt man das Äthyl-2-(3,4-dichlorbenzyloxyimino)-3-oxobutyrat (syn-Isomer), Ö1.



     I.R.    (Film): 1730, 1690, 1600, 1470, 1400, 1370, 1310, 1240, 1130, 1080,   1010 cm-'.   



   N.M.R.   (CC148):      1,30 (3H,    t, J = 6Hz), 2,30 (3H,   s), 4,30    (2H, q, J = 6 Hz), 4,47 (2H,   s), 7,00-7,53    (3H, m).



   (2) Beim Arbeiten gemäss Herstellungsbeispiel 11 -(1) gelangte man zum Athyl-2-(3,4-dichlorbenzyloxyimino)-3-oxo 4-chlorbutyrat (syn-Isomer), 01.



     1.R.    (Film):   1740, 1710,1590, 1470,1400, 1370, 1320, 1260, 1200, 1130,    1010 cm-'.



   N.M.R. (CCl4,   #):    1,37 (3H, t, J = 6 Hz), 4,23 (2H, q, J = 6 Hz), 4,43 (2H,   s), 5,27    (2H,   s), 7,10-7,60    (3H, m).



   (3) Beim Arbeiten in ähnlicher Weise wie beim Herstellungsbeispiel 1 1-(2) erhielt man das Äthyl-2-(3,4-dichlorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetat (syn-lsomer).



   I.R. (Nujol): 3460, 1720, 1600, 1540, 1460, 1390, 1260, 1180, 1020, 1010.



  880, 810 cm-1.



      N.M.R. (DMSO-d6,  ):    1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 4,30 (2H, q, J = 7 Hz), 5,17 (2H, s), 6,93 (1H,   s), 7,27-7,73    (3H, m).



   (4) Beim Arbeiten in ähnlicher Weise wie beim Herstellungsbeispiel 11-(3) erhielt man die 2-(3,4-Dichlorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-essigsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol): 3430, 1660, 1590, 1400, 1010 cm-1.



   N.M.R. (DMSO-d6,   o):    5,23 (2H,   s), 6,93    (1H, s), 7,30-7,77 (3H, m).



   (5) Beim Arbeiten in ähnlicher Weise wie beim Herstellungsbeispiel 9-(4) erhielt man die 2-(3,4-Dichlorbenzyloxyimino)-2-[2-(2,2,2-trifluoracetamido)-thiazol-4-yl]-essigsäure (syn-Isomer).



   I.R. (Nujol):   1720,1580,1300,1260,1200,1160,1150cm-'.   



   N.M.R. (DMSO-d6,   O):    5,40 (2H, s), 7,47-7,93 (4H, m).



   Herstellungsbeispiel 18
Zu einer Suspension von 21,0 g   N-(Cinnamyloxy)-phthal-    imid in 200 ml Äthanol wurden 8,3 g Hydrazinhydrat bei 60   C    hinzugegeben und das Gemisch während   11/2    Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Dann wurde das Gemisch mit 22 ml konzentrierter Salzsäure und mit 220 ml Wasser versetzt und hierauf filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, wobei man einen Niederschlag erhielt, welcher abfiltriert wurde.



  Dann wurde das Filtrat auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt und die O-Cinnamylhydroxylamin enthaltende Lösung mit 300 ml Äthanol und 10,0 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-glyoxylsäure versetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde beim   PH-    Wert von 4,0 bis 4,5 während 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann eingeengt und dessen pH-Wert nach der Zugabe von Äthylacetat auf 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 8,6 g 2-Cinnamyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomer) erhielt.

 

   I.R. (Nujol): 3400-3100, 1700, 1550 cm-1.



   N.M.R. (DMSO-d6,   D):      4,85 (2H,    d, J= 5Hz), 6,2-6,93 (3H, m), , 7,2-7,72 (5H, m), 7,6 (1H,   s), 8,57(111,    s), 12,7 (1H, breites s). 

Claims (9)

1. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung der syn-Isomere von 3,7-disubstituierten 3-Cephem-4-carbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel: EMI1.1 worin bedeuten Rl eine Gruppe der Formel: EMI1.2 worin R5 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxy, Niedrigalkoxy oder Acyloxy und R6 Hydroxy, Niedrigalkoxy, Acyloxy, Acylamino oder Di(niedrig)alkylamino darstellen; eine Gruppe der Formel: EMI1.3 worin R7 Amino, geschütztes Amino, Hydroxy oder Niedrigalkyl darstellt; oder eine Gruppe der Formel: EMI1.4 worin R8 Niedrigalkyl und R9 Imino, geschütztes Imino oder Oxo darstellen; R2 eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann; R3 Carboxy oder geschütztes Carboxy;

   und R4" eine unsubstituierte oder einen oder mehrere Substituenten aufweisende heterocyclische Gruppe, sowie ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: EMI1.5 worin Rl, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und R4b einen Säurerest darstellt, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel: R4C-SH (Vd) worin R4" wie oben definiert ist, oder seinem reaktionsfähigen Derivat an der Mercaptogruppe umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R' eine Gruppe der Formel: EMI1.6 worin R7 Amino, Acylamino, Hydroxy oder Niedrigalkyl bedeutet, darstellt und R2 Niedrigalkyl oder Niedrigalkenyl bedeutet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die heterocyclische Gruppe R4c einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe Niedrigalkyl und Di(niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl aufweist
4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R4C eine gegebenenfalls durch ein Niedrigalkyl oder Di (niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl substituierte Tetrazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Niedrigalkyl substituierte Triazolylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Niedrigalkyl substituierte Thiadiazolylgruppe bedeutet.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rl eine Gruppe der Formel: EMI1.7 worin R8 Niedrigalkyl und R9 Acylimino bedeuten, darstellt, R2 ein Niedrigalkyl und R4c eine gegebenenfalls durch ein Niedrigalkyl substituierte Tetrazolylgruppe bedeuten.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man folgende Verbindung herstellt: 7-[2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamidoj-3-(l methyl- 1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon- säure, syn-Isomeres, 7-[2-Methoxyiinino-2-[3-hydroxyphenyl)acetamidoj-3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbons ure, syn-Isomeres, 7-[2-Methoxyimino-2-(3-acetoxyphenyl)acetamido]-3- (1,3 ,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, syn-Isomeres, 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino- 1,3-thiazol-4-yl)acetami- do]-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, syn-Isomeres, 7-[2-Methoxyimino-2-(2-formamido- 1 ,3-thiazol-4y1) acetamido]-3-(1 ,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem- 4-carbonsäure,

   syn-Isomeres, 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino- 1 ,3-thiazoI-4-yl)acetami do]-3-(5-methyl-1,3 ,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem- 4-carbonsäure, syn-Isomeres, 7-[2-Methoxyimino-2-(2-amino- 1,3-thiazol-4-yl)acetami- do]-3-(4-methyl-4H- I ,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem4-carbonsäure, syn-Isomeres.
7. 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Rl eine Gruppe der Formel: EMI1.8 bedeutet, worin R8 Niedrigalkyl darstellt, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel I, worin R eine Gruppe der Formel: EMI2.1 worin R7 geschütztes Amino darstellt, oder iene Gruppe der Formel bedeutet: EMI2.2 worin R8 niederes Alkyl ist und R9 geschütztes Imino darstellt, herstellt, diese Verbindung oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Amino- oder Iminoschutzgruppe unterwirft und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.
8. 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel: EMI2.3 worin R5a Wasserstoff, Halogen, Nitro, Niedrigalkoxy oder Acyloxy und R6" Acyloxy bedeutet und R2, R3 und R4" die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel: EMI2.4 worin R2 bis Rs die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, herstellt, die Hydroxylgruppe dieser Verbindung oder eines Salzes davon acyliert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.
9. 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1, worin R2 Carboxy(niedrig)alkyl bedeutet, oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel I worin R2 geschütztes Carboxy(niedrig)alkyl bedeutet, herstellt, diese Verbindung oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Carboxyschutzgruppe unterwirft und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.

   Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Syn-Isomere von 3,7-disubstituierten 3-Cephem-4-carbonsäuren und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, welche antibakterielle Aktivität, insbesondere gegen pathogene Bakterien, aufweisen.

   Durch das britische Patent Nr. 1 399 086 waren 3-Cephemverbindungen bereits bekannt, deren 7-Stellung durch eine an der Hydroxyiminogruppe verätherte a-(Hydroxyimino)-acetamidogruppe substituiert ist. Ebenfalls bekannt waren durch das britische Patent Nr. 1 389 194 3-Cephemverbindungen, deren 7-Stellung eine a-(Hydroxyimino oder Acyloxyimino)-acylamidogruppe trägt.

   Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen der Cephemcarbonsäure-Reihe entsprechen der folgenden Formel: EMI2.5 worin bedeuten: Rl eine Gruppe der Formel: EMI2.6 worin Rs Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxy, Niedrigalkoxy oder Acyloxy und R6 Hydroxy, Niedrigalkoxy, Acyloxy, Acylamino oder Di(niedrig)alkylamino bedeuten; eine Gruppe der Formel EMI2.7 worin R7 Amino, geschütztes Amino, Hydroxy oder Niedrigalkyl bedeutet; oder eine Gruppe der Formel: EMI2.8 worin R8 Niedrigalkyl und R9 Imino, geschütztes Imino oder Oxo bedeuten; R2 eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann; R3 Carboxy oder geschütztes Carboxy;

   und R4" eine unsubstituierte oder einen oder mehrere Substituenten aufweisende heterocyclische Gruppe.

   Das erfindungsgemässe Verfahren ist also auf die Herstellung des syn-Isomeren von 3,7-disubstituierten Derivaten der Ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel I gerichtet, während das entsprechende anti-Isomere durch die Teilstruktur der Formel: EMI2.9 dargestellt werden kann. Wenn es für die Erläuterung der Erfindung zweckmässigist, sowohl das syn-Isomere als auch das anti-Isomere durch eine allgemeine Formel auszudrücken, werden sie durch die Teilstruktur der Formel: **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.