CH643821A5 - Substituierte phenylacetylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate. - Google Patents

Substituierte phenylacetylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate. Download PDF

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CH643821A5
CH643821A5 CH587780A CH587780A CH643821A5 CH 643821 A5 CH643821 A5 CH 643821A5 CH 587780 A CH587780 A CH 587780A CH 587780 A CH587780 A CH 587780A CH 643821 A5 CH643821 A5 CH 643821A5
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Description

Gegenstand der Erfindung sind neue substituierte Phenylacetylguanidine der Formel (I)
Cl 2
/CSY— CH-CON«C ( i )
i"1 V
Ol t in der
R1 ein Chlor- oder Bromatom oder die Methoxygruppe, R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, wobei R2 ein Wasserstoffatom ist, wenn R3 und R4 beide Methylgruppen bedeuten, R3 ein Wasserstoffatom ist, wenn R2 und R4 beide Methylgruppen bedeuten und wobei R4 ein Wasserstoffatom ist, wenn R2 und R3 beide Methylgruppen bedeuten, so dass mindestens einer der Substituenten R2, R3 und R4 ein Wasserstoffatom darstellt oder
R2 und R3 zusammen eine Äthylengruppe bedeuten, wobei dann der Substituent R4 ein Wasserstoffatom ist und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie die in den Ansprüchen 2 bis 6 definierten Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) und ihre Säureadditionssalze besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie zeichnen sich durch antihypertensive Wirkung aus und können daher zur Behandlung Hypertonie eingesetzt werden. Die Dosierung beträgt beim Menschen etwa 1-50 mg pro Tag bei oraler Anwendung. Die erfindungsgemässen Substanzen der Tabelle 1 senken den Blutdruck von genetischen (spontant hypertensiven) Hochdruckratten (SH-Ratten) in Dosen von 0,1—10 mg/kg oral oder subcutan. Die Blutdrucksenkung ist dosisabhängig und kann bei höheren Dosierungen nicht mehr gesteigert werden. Das Maximum der Blutdrucksenkung wird etwa 4 Stunden nach Applikation erreicht. Nach 24 Stunden ist der Blutdruck noch deutlich reduziert. Ein unerwünschter initialer Blutdruckanstieg kurz nach Applikation, der bei Guanfacine beobachtet wird, fehlt bei den erfindungsgemässen Verbindungen.
Tabelle 1
Wirkung auf den mittleren arteriellen Blutdruck in SH-Ratten
Beispiel Nr. Anzahl Antihypertensive Wirkung, Initialer der Tiere prozentuale Senkung des Blutdruck-Ausgangswerts anstieg
Dosis mg/kg p.o. s.c.
1 9
0,1
21
8
1,0
38
0
8
3
30
45
8
10
40
4 10
10
38
0
4c 9
10
48
0
5 9
1
16
8
3
36
0
9
10
39
Guanfacine* 7
1
0
14
(BS 100-141) 9
3
13
28
15
7
10
28
* N-Amidino-2-(2,6-dichlorophenyl)acetamid-Hydrochlorid
Die Verbindungen können als solche oder in Form ihrer Säureadditionssalze, gegebenenfalls mit geeigneten festen oder flüssigen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gebräuchlicher Art vermischt, zur Herstellung von Lösungen für Injektionszwecke und insbesondere von peroral zu verabreichenden pharmazeutischen Präparaten, wie Dragees, Tabletten oder Liquida, verwendet werden. Geeignete Trägerstoffe sind beispielsweise Milchzucker (Lactose), Gelatine, Maisstärke, Stearinsäure, Äthanol, Propylenglykol, Äther des Tetrahy-drofurfurylalkohols und Wasser.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach den folgenden Verfahren erhalten werden.
a) Ein erstes Verfahren, das zu den erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) führt, in der R2, R3 und R4 Wasserstoffatome bedeuten, ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenylessigsäure-Derivat der allgemeinen Formel (II)
Cl
CH-COX
Cl
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
643 821
4
worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, oder eine Alkoxygruppe bedeutet, mit Guanidin umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Alkoholen wie Äthanol oder Wasser-Aceton-Gemischen bei Raumtemperatur oder bei geringfügig erniedrigter Temperatur.
b) Ein weiteres Verfahren, das zu den erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) führt, in der Rz, R3 und R4 Wasserstoffatome bedeuten, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine a-substituierte Phenylessigsäure der allgemeinen Formel (III)
CH-COOH
(HD
Cl -
mit der angegebenen Bedeutung von R1, in Gegenwart eines Carbodiimids mit Guanidin umsetzt.
Ein bevorzugtes Carbodiimid ist Dicyclohexylcarbodi-imid. Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen zwischen 20 und 60 °C. Als Reaktionsmedium kann ein Zwei-Phasen-Sy-stem, beispielsweise Mathylenchlorid/Wasser verwendet werden oder es können inerte Lösungsmittel wie Aceton oder Dimethoxyäthan verwendet werden.
c) Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch 1 mit der angegebenen Bedeutung von R\ R2, R3 und R4 ist dadurch gekennzeichnet, dass man S-Me-thyl-isothioharnstoff bzw. S-Methyl-N-methylisothioharn-stoff mit substituierter Phenylessigsäure der allgemeinen Formel (III)
mit der oben angegebenen Bedeutung von R3 und R4, wobei mindestens einer der Substituenten R2, R3 und R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, zu den erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) umsetzt.
s Die Umsetzung des S-Methyl-isothioharnstoffs bzw. des Methyl-Derivats mit einer a-substituierten Phenylessigsäure der allgemeinen Formel (III) erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid unter den bei Verfahren b) beschriebenen Bedingungen.
io Der dabei gebildete Acyl-isothioharnstoff der allgemeinen Formel (IV) wird in einer nachfolgenden Reaktion mit Ammoniak, oder Aminen der allgemeinen Formel (V), also Methylamin oder Dimethylamin, zu den erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt, 15 wobei die Ausgangsverbindungen und Ammoniak sowie die Amine der Formel (V) so ausgewählt werden, dass mindestens einer der Substituenten R2, R3 oder R4 ein Wasserstoffatom ist.
Die Umsetzung der Acylisothioharnstoffe der Formel 20 (IV) mit Ammoniak erfolgt vorzugsweise mit gesättigter äthanolischer Ammoniaklösung bei Raumtemperatur.
Reaktionen mit Aminen der Formel (V) werden bevorzugt in alkoholischer Lösung, vorzugsweise in Äthanol und Isopropanol bei leicht erhöhter Temperatur vorgenommen.
25
d) Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch I mit der angegebenen Bedeutung von R1, R2, R3 und R4 ist dadurch gekennzeichnet, dass man S-Methyl-isothioharnstoff bzw. S-Methyl-N-methyliso-30 thioharnstoff mit einem Phenylessigsäure-Derivat der allgemeinen Formel (II)
3S
40
CH-COOH
(III)
CH-COX
(II)
worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe bedeutet, zu einem 45 Acyl-isothioharnstoff der allgemeinen Formel (IV)
mit der angegebenen Bedeutung von R1, in Gegenwart eines Carbodiimids zu einem Acyl-isothioharnstoff der allgemeinen Formel (IV)
50
/S°H3
H-CON=C (IV)
\
55
R. SCH,
,1 / 3
CH-C0N=C
nNHR2
(IV)
mur mit der angegebenen Bedeutung von R1 und R2 umsetzt und den so erhaltenen Acyl-isothioharnstoff (IV) mit Ammoniak oder Aminen der allgemeinen Formel (V)
R?
HH (V)
^ 4
R
mit der angegebenen Bedeutung von R1 und R2 umsetzt und den so erhaltenen Acyl-isothioharnstoff (IV) mit Ammoniak oder Aminen der allgemeinen Formel (V)
60
HN
/
R"
V
(V)
mit der oben angegebenen Bedeutung von R3 und R4, wobei mindestens einer der Substituenten R2, R3 und R4 ein Was-
serstoffatom bedeutet, zu den erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) umsetzt.
Die Umsetzung des S-Methyl-isothioharnstoffs bzw. des Methyl-Derivats mit einem a-substituierten Phenylacetyl-halogenid der Formel (II) findet vorzugsweise in Aceton oder Aceton-Alkohol-Gemischen bei Raumtemperatur oder geringfügig erniedrigter Temperatur statt.
Die so erhaltenen Isothioharnstoffe der Formel (IV) werden dann wie bei Verfahren c) angegeben weiter zu erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) umgesetzt.
e) Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Imidazolidin-Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R1 die angegebene Bedeutung hat und R2 und R3 zusammen eine Äthylengruppe bedeuten, wobei dann der Substituent R4 ein Wasserstoffatom darstellt, ist gekennzeichnet durch die Umsetzung eines Phenylessigsäure-Derivats der allgemeinen Formel (II), worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit 2-Amino-imidazolin-2.
Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Temperaturen von 0-10 °C in Dimethoxyäthan vorgenommen.
Die a-substituierten Phenylacetylhalogenide (II) bzw. die. entsprechenden Carbonsäuren (III) sind bisher in der Literatur noch nicht beschrieben. Sie sind zugänglich durch Halo-genierung der 2,6-Dichlorphenylessigsäurehalogenide mit Chlor- bzw. Brom. Die Umsatzung erfolgt zweckmässigerweise durch Erhitzen der Reaktionspartner auf Temperaturen zwischen 160 und 180 °C.
Die Gegenwart von Lösungsmitteln ist während der Umsetzung nicht erforderlich.
Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in der R1 die Methoxygrappe darstellt, werden vorzugsweise aus den entsprechenden a-Brom-Verbindungen durch Reaktion mit Natriummethylat erhalten.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder organische Säuren wie Malonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Oxalsäure.
Beispiel 1
[2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-brom-acetyl]-guanidin Zu einer Lösung von 0,072 mol Guanidin (aus 6,9 g Gu-anidinhydrochlorid und 3 g NaOH) in 100 ml Wasser werden gleichzeitig 20 g (0,06 mol) 2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-brom-acetyl-bromid in 50 ml Aceton und 2,4 g (0,06 mol) NaOH in 50 ml Wasser bei 10 °C zugetropft. Nach einer Stunde wird mit Methylenchlorid extrahiert, filtriert und die organische Phase mit In Salzsäure gegengeschüttelt. Die salzsaure Phase wird anschliessend alkalisch gestellt und mit CH2C12 extrahiert. Nach Verdampfen des Methylenchlorids erhält man das Guanidid als Base. Fp. 155 °C (Z.)
Das Hydrochlorid lässt sich in üblicher Weise mit äthanolischer Salzsäure herstellen und in Essigester/EtOH Umkristallisieren. Fp. 228-229 °C (Z.)
Analog Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel la
[2-(2,6-DichlorphenyI)-2-chlor-acetyl]-guanidin Base: Fp. 178-180 °C (Z.)
Hydrochlorid: Fp. 265 C (Z.)
643 821
Beispiel lb
[2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methoxy-acetyl]-guanidin
Hydrochlorid: Fp. 239-241 °C (Z.)
Beispiel 2
[2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methoxy-acetyl]-guanidin
4,0 g (0,016 mol) 2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methoxy-essig-säuremethylester werden mit 0,025 mol Guanidin (aus 2,4 g Guanidin-HCl und 0,6 g Natrium) in 50 ml Äthanol 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach eindampfen wird der Rückstand in Wasser/Chloroform aufgenommen und die CHC13-Phase mit äthanolischer Salzsäure versetzt. Man erhält auf diese Weise das Hydrochlorid des [2-(2,6-Dichlor-phenyl)-2-methoxy-acetyl]-guanidins. Fp. 242-243 °C (Z.)
Beispiel 3
[2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-brom-acetyl]-guanidin
Zu 4,3 g (0,015 mol) 2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-brom-essig-säure in 50 ml Aceton werden innerhalb von 15 Minuten 1,6 g (0,008 mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml Aceton getropft. Nach Filtration des Harnstoffs werden 1,35 g (0,015 mol) S-Methylisothioharnstoff in 25 ml Aceton zugetropft. Nach 30 Minuten wird der Niederschlag abgesaugt, das Filtrat eingedampft, der Rückstand mit Aceton versetzt und abgesaugt.
Man erhält S-Methyl-N-[2-(2,6-dichlorphenyl)-2-brom-acetyl]-isothioharnstoff vom Fp. 175 °C (Z.)
Zur Herstellung des Guanidids werden 3 g des Iso-thioharnstoffs mit 50 ml gesättigter äthanolischer Ammoniaklösung 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man das Hydrochlorid von [2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-brom-acetyll-guanidin.
Fp. 229-230 °C(Z.)
Beispiel 4
l-Methyl-2-[2-(2,6-dichlorphenyl)-2-brom-acetyl]-guanidin a) Zu 7 g S-Methylisothioharnstoff werden in 50 ml Aceton bei + 10°C 12 g2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-brom-ace-tylbromid in 30 ml Aceton zugetropft. Man rührt 30 Minuten bei 10 °C und saugt den Niederschlag ab. Nach Einengen der Mutterlauge erhält man eine zweite Fraktion des S-Me-thyl-N-[2-(2,6-dichlorphenyl)-2-brom-acetyl]-isothioharn-stoffs. Fp. 177 °C (Z.)
b) 2 g obiger Substanz werden mit 25 ml äthanolischer Methylamin-Lösung (15%ig) 1-2 Stunden bei 30 °C gerührt. Nach Säulenchromatografie über Kieselgel erhält man das N-Methylguanidid als Base, die mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid des l-Methyl-2-[2-(2,6-dichlorphenyl)-2-brom-acetyl]-guanidins überführt wird.
Fp. 256-257 °C(Z.)
Analog Beispiel 4 a) und b) wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
Beispiel 4c
1,1 -Dimethyl-2-[2-(2,6-dichlorphenyl)-2-brom-acetyl]-guani-
din
. Fp. 142-145 °C
Beispiel 5
l-Methyl-2-methyl-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-2-brom-acetylj-guanidin
12,0 g (0,035 mol ) 2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-brom-acetyl-bromid in 25 ml Aceton werden zu S-Methyl-N-methyliso-thioharnstoff (aus 16,4 g S-Methyl-N-methyl-isothiuronium-jodid und 1,7 g Natrium in Methanol) in 100 ml Aceton getropft. Reaktionsdauer: 15 Minuten (20 °C). Danach wird das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in CH2C12 aufgenommen, mit Wasser von anorganischen Bestandteilen befreit und aus Äthanol umkristallisiert. Fp. 146-148 °C.
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
643 821
Durch Reaktion mit Methylamin in Isopropanol (analog Beispiel 4b) erhält man l-Methyl-2-methyl-3-[2-(2,6-dichlor-phenyl)-2-brom-acetyl]-guanidin. Fp. 127-129 °C.
Hydrochlorid: Fp. 206-207 °C (Z.)
Präparat 6
2-Brom-2-(2,6-dichlorphenyl)-acetylbromid
Zu 36,0 g (0,134 mol) 2,6-Dichlorphenyl-acetylbromid werden bei 160 °C 21,5 g (0,134 mol) Brom innerhalb von 3 Stunden zugetropft und anschliessend noch 2 Stunden bei 170 °C gerührt. Bei 90 °C gibt man unter Rühren 100 ml Hexan zu und saugt nach Abkühlen das Bromid ab.
Ausbeute 32,7 g, Fp. 79-81 °C.
Präparat 7
2-Chlor-2-(2,6-dichlorphenyl)-acetylchlorid
69 g (0,31 mol) 2,6-Dichlorphenyl-acetylchlorid werden auf 160°C erhitzt und durch achtstündiges Einleiten von Chlorgas unter UV-Bestrahlung chloriert.
Ausbeute 50 g, Kp.005 86-88 °C Kp.,;2 114-117 °C
Präparat 8
2-Brom-2-(2,6-dichlorphenyl)-essigsäuremethylester
Aus 2-Brom-2-(2,6-dichlorphenyl)-acetylbromid und Methanol wurde bei 20 °C 2-Brom-2-(2,6-dichlorphenyl)-essigsäuremethylester hergestellt.
Kp.04 130-134 °C,Fp. 101-102 °C.
Präparat 9
2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methoxy-essigsäureund
Präparat 9a
2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methoxy-essigsäuremethylester
10 g (0,033 mol) 2-Brom-2-(2,6-dichlorphenyl)-essig-säuremethylester (Präparat 8) werden mit Natriummethylat in Methanol (1,6 g Na in 100 ml MeOH) im Autoklaven 5 Stunden auf 150 °C erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Wasser/Chloroform aufgenommen. Durch Ansäuern der wässrigen Phase erhält man 3,9 g 2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methoxy-essigsäure, die nach Umkristallisation aus Diisopropyläther bei 119-122 °C s schmilzt.
Die organische Phase enthält 4,0 g 2-(2,6-Dichlor-phenyl)-2-methoxy-essigsäuremethylester vom Fp. 95-96 °C.
Präparat 10
io 2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methoxy-essigsäurechlorid
3.5 g (0,015 mol) 2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methoxy-essig-säure werden in 50 ml Toluol mit 2,0 g (0,017 mol) Thio-nylchlorid 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man das gewünschte ij Säurechlorid (chromatografisch rein), das unmittelbar mit Guanidin wie in Beispiel 1 und lb beschrieben, umgesetzt wird.
Präparat 11
2o 2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-brom-essigsäure
6.6 g (0,02 mol) 2-(2,6-DichIorphenyI)-2-brom-acetyl-bromid werden mit 100 ml In Natronlauge bis zur Lösung bei 20 °C gerührt. Nach Ansäuern und Umkristallisation aus Diisopropyläther erhält man die im Titel genannte Carbon-
25 säure.
Fp. 205-208 °C.
Beispiel 6
2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-brom-acetimino]-imidazolidin 30 1,0 g (0,003 mol) 2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-brom-acetyI-bromid in 10 ml Dimethoxyäthan wird bei 5 °C zu einer Suspension von 2 g 2-Amino-imidazolin-2 in 10 ml Dimethoxyäthan getropft. Anschliessend wird 2 Stunden bei 0°C gerührt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand 35 wird in CH2C12/H20 aufgenommen, die organische Phase abgetrennt und eingeengt. Dabei kristallisiert das 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-brom-acetimino]-imidazoIidinaus.
Fp. 207-208 °C.

Claims (8)

  1. 643 821
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäss Anspruch 1, bei denen R2, R3 und R4 Wasserstoffatome sind, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenylessig-säure-Derivat der Formel (II)
    10
    (II)
    worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe bedeutet, mit Guanidin umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Substituierte Phenylacetylguanidine der allgemeinen Formel (I)
    /
    .NHR
    CH-CON=C
    \
    (I)
    HÎ-COX
    Cl R1
    H-COOH
    (III)
    NR-
    u
    R
    in der
    R1 ein Chlor- oder Bromatom oder die Methoxygruppe, R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, wobei R2 ein Wasserstoffatom ist, wenn R3 und R4 beide Methylgruppen bedeuten, R3 ein Wasserstoffatom ist, wenn R2 und R4 beide Methylgruppen bedeuten und wobei R4 ein Wasserstoffatom ist, wenn R2 und R3 beide Methylgruppen bedeuten, so dass mindestens einer der Substituenten R2, R3 und R4 ein Wasserstoffatom darstellt oder
    R2 und R3 zusammen eine Äthylengruppe bedeuten, wobei dann der Substituent R4 ein Wasserstoffatom ist, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  3. 3
    643 821
    mit der angegebenen Bedeutung von R1 und R2 umsetzt und den so erhaltenen Acyl-isothioharnstoff (IV) mit Ammoniak oder Aminen der allgemeinen Formel (V)
    HF (V)
    N*»
    mit der oben angegebenen Bedeutung von R3 und R4, wobei mindestens einer der Substituenten R2, R3 und R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, zu einer Verbindung der Formel (I) umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihr physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
    3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäss Anspruch 1, bei denen R2, R3 und R4 Wasserstoffatome sind, dadurch gekennzeichnet, dass man substituierte Phe-nylessigsäure der allgemeinen Formel (III)
    COOH
    mit der angegebenen Bedeutung von R1, in Gegenwart eines Carbodiimids mit Guanidin umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäss Anspruch 1 mit der angegebenen Bedeutung von R1, R2, R3 und R4, dadurch gekennzeichnet, dass man S-Methyl-iso-thioharnstoff bzw. S-Methyl-N-methylisothioharnstoff mit substituierter Phenylessigsäure der allgemeinen Formel (III)
    mit der angegebenen Bedeutung von R1, in Gegenwart eines Carbodiimids zu einem Acyl-isothioharnstoff der allgemeinen Formel (IV)
    15
    f /S0H3
    CH-C0N=C
    \ p
    NHR
    (IV)
    mit der angegebenen Bedeutung von R1 und R2 umsetzt und 25 den so erhaltenen Acyl-isothioharnstoff (IV) mit Ammoniak oder Aminen der allgemeinen Formel (V)
    30
    /
    HN
    (V)
    35 mit der oben angegebenen Bedeutung von R3 und R4, wobei mindestens einer der Substituenten R2, R3 und R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, zu einer Verbindung der Formel (I) umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
    40
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäss Anspruch 1 mit der angegebenen Bedeutung von R1, R2, R3 und R4, dadurch gekennzeichnet, dass man S-Methyl-iso-thioharnstoff bzw. S-Methyl-N-methylisothioharnstoff mit einem Phenylessigsäure-Derivat der allgemeinen Formel (II)
    45
    50
    CH-COX
    (II)
    (III)
    55
    worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe bedeutet, zu einem Acyl-isothioharnstoff der allgemeinen Formel (IV)
    60
    65
    R ' SCÏÏ,
    I / 5
    CH-C0N=C^
    ^NHR*
    (IV)
  6. 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäss Anspruch 1, bei denen R2 und R3 zusammen eine Äthylengruppe bedeuten und R4 ein Wasserstoffatom ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenylessigsäure-Derivat der Formel (II), worin R1 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom bedeutet, mit 2-Amino-imidazolin-2 umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihr physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
  7. 7. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es eine oder mehrere der Verbindungen gemäss Anspruch 1 enthält.
  8. 8. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass es Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthält.
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