CH643825A5

CH643825A5 - Procede de preparation d'un sel d'acide mineral de cysteamine.

Info

Publication number: CH643825A5
Application number: CH508980A
Authority: CH
Inventors: Yasuko Osawa; Michiro Itoh; Saburo Uchikuga
Original assignee: Sogo Pharm
Priority date: 1979-07-04
Filing date: 1980-07-02
Publication date: 1984-06-29
Also published as: ES492879A0; FR2460926B1; IT8049141A0; ES8105276A1; IE49614B1; FR2460926A1; IE801248L; GB2054573B; IT1145439B; DE3025461A1; GB2054573A

Description

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation d'un sel d'acide minéral de cystéamine. Plus particulièrement, l'invention a pour objet un procédé de préparation d'un tel sel par hydrolyse de thiazolidines 2,2-disubstituées qui sont elles-mêmes 5 préparées par réaction d'un sulfate acide d'aminoalkyle avec un composé ayant un ion sulfhydrique, cette réaction étant effectuée en présence d'une cétone.

Les sels d'acide minéraux de la cystéamine (c'est-à-dire du 2-ami-noéthanethiol) et de dérivés de cystéamine ayant les formules respec-10 tives I et l'indiquées ci-dessous sont particulièrement utiles comme agents de protection contre les rayonnements et comme composés intermédiaires pour la fabrication de produits pharmaceutiques:

hxnh,-c-c-sh dans laquelle R3, R4, R5 et R6 représentent l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et X est un reste d'acide, caractérisé en ce que l'on fait réagir un sulfate acide d'aminoalkyle, de formule:

r-3 rs dans laquelle R3, R4, R5 et R6 représentent l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, avec un composé ayant un ion sulfhydrique (~SH), en présence d'une cétone de formule:

15 et

(iv)

hx • nh2 - ch2 - ch2 - sh r3 r5

I 1

hxnh2-c-c-sh I I r4 re

(I)

(I')

dans laquelle Ri et R2, qui sont identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle, à chaîne droite ou ramifiée, comptant 1 à 10 atomes de carbone, ou un groupe phényle, ou sont reliés entre eux pour former un groupe cyclique, R3, R4, R5 et R6 étant conformes aux définitions données ci-dessus, cette hydrolyse étant effectuée, en présence d'eau, au moyen d'un acide minéral.

2. Procédé de préparation d'un sel d'acide minéral de cystéamine, de formule:

R3 Rs i I

(IV)

où Rls R2, R3j R4i R5 et R6 sont conformes aux définitions données ci-dessus, et que l'on transforme ce dernier composé, selon le procédé de la revendication 1, en sel d'acide minéral de cystéamine.

3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que les groupes Rj et R2 comptent 1 à 5 atomes de carbone.

Dans ces formules, R3, R4, Rs et R6 représentent l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et X est un reste d'acide.

Jusqu'à présent, la préparation industrielle des cystéamines et de leurs dérivés a été effectuée, par exemple dans le cas de la cysté-25 amine, par réaction de l'éthylène-imine avec l'hydrogène sulfuré, conformément au schéma réactionnel suivant II:

30

D

nh + h2s -► nh2-ch2-ch2-sh

(ID

Cependant, ce procédé connu présente de très grands inconvénients comme illustré par le schéma réactionnel suivant III:

nh2-ch2-ch2-sh + >nh

>

nh2-ch2-ch;

/

S (III)

En effet, comme on le voit d'après le schéma réactionnel ci-dessus, lors de la mise en œuvre du procédé connu, une réaction secondaire se produit entre la cystéamine et l'éthylène-imine au lieu de 40 la formation directe de la cystéamine, et cette réaction secondaire a pour effet de produire le bis-2-aminoéthylsulfure. En conséquence, dans le but d'éviter cette réaction secondaire indésirable, la mise en œuvre du procédé connu requiert une maîtrise stricte du processus réactionnel qui peut être exercée grâce aux mesures suivantes: 45 a) présence d'un grand excès d'hydrogène sulfuré dans le milieu réactionnel; b) utilisation d'une grande quantité de solvant afin que les réactifs soient sous forme diluée; c) maintien de la température de réaction à une valeur très basse, etc. En outre, du fait de l'obtention de bis-2-aminoéthylsulfure comme produit secondaire, le rende-50 ment en cystéamine n'est que de 60 à 70%. D'autre part, comme il est impossible d'éviter la contamination du produit final, la cystéamine, par le produit secondaire, le bis-2-aminoéthylsulfure, la qualité de la cystéamine ainsi obtenue n'est pas bonne.

La présente invention a donc essentiellement pour but de fournir 55 un procédé nouveau et avantageux permettant de préparer les sels d'acide minéraux de cystéamine et de dérivés de cystéamine avec un bon rendement et une grande pureté en éliminant les inconvénients du procédé connu qui vient d'être décrit.

D'autre part, l'invention a également pour but de permettre la so fabrication à l'échelle industrielle de sels minéraux de cystéamine et de dérivés de ce composé, de manière sûre et hygiénique, en évitant l'utilisation de l'hydrogène sulfuré qui est employé dans le procédé connu. En effet, du fait que l'hydrogène sulfuré est un gaz toxique et malodorant, sa manipulation est non seulement dangereuse, mais 65 elle est également une source de dégagement de mauvaises odeurs et de pollution de l'air. Le besoin de disposer d'un procédé de fabrication n'utilisant pas d'hydrogène sulfuré était donc ressenti, dans ce domaine de la technique, avec une grande acuité.

3

643 825

A cet effet, le procédé selon l'invention présente les caractéristiques spécifiées dans les revendications 1 et 2. Ainsi, conformément à ce procédé, les sels d'acide minéraux des cystéamines sont préparés par hydrolyse d'une thiazolidine 2,2-disubstituée au moyen d'un acide minéral. La thiazolidine 2,2-disubstituée, qui constitue le produit de départ de cette préparation, est obtenue par réaction d'un sulfate acide d'aminoalkyle avec un composé ayant un ion sulfhydri-que, cette réaction étant effectuée en présence d'une cétone.

Ainsi, ce produit de départ peut être préparé sans utiliser l'éthylène-imine et l'hydrogène sulfuré qui sont des substances toxiques et coûteuses.

L'hydrolyse de la thiazolidine 2,2-disubstituée par l'acide minéral, en présence d'eau, peut être illustrée par le schéma réactionnel suivant V :

Rs

I

r4-c-nh. .r1

I + HX + H20 -

r6-c- s r2 I

r5

Ra

I

r4-c-nh2 .rx

I •HX + 0 = c(' (V) r6-c-sh ^r2

I

Rs

Le composé de départ ainsi utilisé ne présente pas les réactivités du groupe thiol et de l'amine primaire, mais il est hydrolysé par l'acide minéral en produisant une dialkylcétone avec un rendement presque quantitatif, de la manière illustrée par le schéma réactionnel V. Ainsi, le produit de départ se caractérise par la structure cyclique représentée dans la formule IV. Comme acides minéraux que l'on peut utiliser pour effectuer l'hydrolyse, on peut mentionner, par exemple, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, etc. De préférence, on utilise des acides hydrohalogénés comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, etc. On utilise l'acide minéral en quantité équivalente ou légèrement supérieure à celle qui est nécessaire pour la réaction complète avec la quantité molaire de 2,2-dialkylthiazolidine employée. De préférence, la mise en œuvre du procédé s'effectue en éliminant du milieu réactionnel la dialkylcétone formée, afin de déplacer l'équilibre du côté du produit désiré. En éliminant la dialkylcétone par évaporation, distillation, etc., ou par dissolution dans un solvant organique par chauffage du milieu réactionnel en présence d'un solvant organique non miscible à l'eau (par exemple benzène, chloroforme, etc.), on augmente le rendement de la réaction. On peut faire varier la température de réaction dans le domaine compris entre la température ambiante et 100° C. Après avoir effectué cette hydrolyse par chauffage (pendant une durée de 2 à 3 h), on sépare le solvant organique éventuellement utilisé, on élimine le mieux possible l'eau par évaporation, puis on refroidit le résidu et on le sèche, ce qui permet d'obtenir le sel d'acide minéral de la cystéamine avec un rendement élevé et une grande pureté.

Comme indiqué plus haut, l'invention porte également sur la préparation de thiazolidines 2,2-disubstituées qui sont utilisées au départ pour la préparation du sel d'acide minéral de cystéamine.

Jusqu'à présent, la 2-2-diméthylthiazolidine a été préparée par réaction de l'éthylène-imine sur l'hydrogène sulfuré, en présence d'acétone, comme illustré par le schéma réactionnel suivant [«Ann. Chem.», 566,210 (1950)]:

N /CH*

nh + o = c^ + h2s -1/ ch3

H

CH2-N^ /CH3

Toutefois, conformément à ce procédé connu, il était également nécessaire d'utiliser de l'éthylène-imine et également d'employer de l'hydrogène sulfuré à l'état gazeux exactement comme dans le cas de la préparation de la cystéamine conformément au procédé connu précédemment décrit.

Par conséquent, la mise en œuvre de ce procédé connu de préparation de la 2,2-diméthylthiazolidine qui requiert l'emploi de matières premières toxiques dangereuses et coûteuses présente également le grand inconvénient d'être un procédé dangereux, difficile à mettre en œuvre et entraînant le risque de pollution de l'air qui a été mentionné plus haut dans le cas de la préparation de la cystéamine.

Des recherches entreprises en vue de la sélection de matières premières permettant d'éliminer ces inconvénients ont permis de découvrir que les sulfates acides d'aminoalkyle peuvent être utilisés, au lieu d'aziridines, comme composé de départ pour la synthèse des thiazolidines correspondant à la formule IV.

On peut préparer des sulfates acides d'aminoalkyle représentés par la formule générale suivante VI:

R3 Rs

I I

NH2-C-C-0S03H (VI)

I I R4 Rs dans laquelle R3, R4, Rs et R6 représentent l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, par réaction d'un 2-aminoalkylalcool avec l'acide sulfurique, les composés ainsi obtenus étant peu coûteux et se prêtant à l'emploi comme produit de départ pour la mise en œuvre du procédé selon l'invention, en permettant ainsi d'éliminer les inconvénients du procédé connu, dans lequel on utilise l'aziridine comme matière première.

Il est ainsi possible de préparer, de manière industrielle, des thiazolidines 2,2-disubstituées de formule IV avec un bon rendement et une pureté élevée par réaction du produit de départ indiqué ci-dessus, c'est-à-dire un sulfate acide d'aminoalkyle de formule VI avec un composé ayant un ion sulfhydrique (SH~) en présence d'une cétone de formule VII:

. C = O (VII)

r2

dans laquelle Rj et R2 sont conformes aux définitions données ci-dessus.

On peut facilement préparer, avec un bon rendement, les sulfates acides d'aminoalkyle de formule VI qui sont utilisés comme composé de départ, par déshydratation de 2-aminoalkylalcools (qui sont des produits commerciaux) au moyen d'acide sulfurique. Les produits ainsi obtenus sont des composés inoffensifs, stables et peu coûteux, contrairement au cas de l'aziridine. Tous les composés de formule VI conviennent pour la mise en œuvre du procédé selon l'invention, les esters que l'on utilise de préférence étant, par exemple, les composés dans lesquels R3, R4, R5 et R6 représentent l'atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.

En ce qui concerne la cétone de formule VII, on peut utiliser n'importe lequel des composés correspondant à cette formule. On utilise, de préférence, par exemple, les composés dans lesquels Rt et R2 sont des groupes alkyles à chaîne droite ou ramifiée comptant 1 à 5 atomes de carbone, ou bien les composés dans lesquels Ra et R2 sont des groupes phényles, ou bien ceux dans lesquels Rj et R2 sont reliés entre eux pour former un groupe cyclique.

Parmi les cétones qui conviennent particulièrement bien, on peut mentionner les suivantes: l'acétone, la méthyléthylcétone, la méthyl-isobutylcétone, la cyclohexanone, etc. Toutes ces cétones sont des produits commerciaux et elles sont, par conséquent, faciles à obtenir. On utilise une quantité de cétone supérieure à celle qui est théoriquement nécessaire. On récupère la quantité excédentaire de cétone après la fin de la réaction et on peut la réutiliser. On peut également effectuer la réaction en milieu hétérogène, en présence d'eau.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

643 825

4

Comme composés ayant un ion sulfhydrique (SH-) on entend,

dans la présente description, des composés capables de libérer l'ion sulfhydrique, par exemple les sulfures acides, les sulfures, les poly-sulfures, le soufre, etc. On peut utiliser ces composés soit séparément, soit en combinaison entre eux et on peut même utiliser l'hy- s drogène sulfuré, si on le désire. On peut notamment utiliser des sels de métaux alcalins de ces composés, en particulier le sulfure acide de sodium, le sulfure de potassium, etc. Tous ces composés sont faciles à obtenir. De préférence, on utilise une quantité de composé ayant un ion sulfhydrique telle que le rapport molaire d'ion sulfhydrique io (SH-) par rapport à la quantité de sulfate acide d'aminoalkyle présente dans le milieu réactionnel soit au moins égal à 1, de préférence soit compris entre 1 et 2. C'est pourquoi, de préférence, la quantité d'atomes de métal alcalin présente dans le système réactionnel correspond à une quantité double de celle du nombre de moles de 15 sulfate acide d'aminoalkyle.

La réaction se produit avec une vitesse satisfaisante dans un domaine de température compris entre la température ambiante et 150° C, de préférence entre 50 et 120° C. Les conditions de réaction ne sont pas critiques et il est possible d'effectuer la réaction sous 20 pression, sous agitation ou à reflux. La durée de la réaction dépend de la température de la réaction et de la nature de la cétone utilisée, et elle est généralement comprise entre 1 et 10 h. Lorsque la réaction est terminée, on élimine par filtration les produits secondaires des sulfates et les composés de sulfure qui n'ont pas réagi, on dissout la 25 phase cêtonique qui contient le produit désiré et on la sépare de la phase aqueuse, puis on effectue une distillation ou une sublimation, ce qui permet d'obtenir des thiazolidines 2,2-disubstituées avec un bon rendement et une pureté élevée.

Exemple 1:

A une solution de 12,0 g d'hydroxyde de sodium dans 20 ml d'eau, on ajoute 42,4 g de sulfate acide de 2-aminoéthyle puis 48,0 g de sulfure acide de sodium (ayant une teneur de 70%) et 200 ml de méthyléthylcétone. On laisse réagir le mélange à 90° C, pendant 3 h, dans un autoclave.

Lorsque la réaction est terminée, on laisse le mélange réactionnel se refroidir à la température ambiante et on élimine le précipité par filtration. On sépare le filtrat en une phase méthyléthylcétone et une phase aqueuse. On lave la phase aqueuse deux fois, avec 30 ml de méthyléthylcétone que l'on réunit avec la phase méthyléthylcétone. On concentre la phase méthyléthylcétone ainsi obtenue. On distille le résidu, sous pression réduite, ce qui permet d'obtenir 33,3 g de 2-méthyl-2-êthylthiazolidine ayant un point d'ébullition de 72,0° C (sous 10 mmHg) (rendement: 84,7%). Le spectre IR et le point d'ébullition du produit ainsi obtenu sont identiques à ceux d'un échantillon de référence.

Exemple 2:

On procède de la même manière que dans l'exemple 1, en utilisant 12,0 g d'hydroxyde de sodium, 10 ml d'eau, 42,4 g de sulfate acide de 2-aminoéthyle, 30,0 g de sulfure acide de sodium (ayant un degré de pureté de 70%) et 200 ml de l'une des 6 cétones suivantes: acétone, méthyléthylcétone, méthylisobutylcétone, cyclohexanone, méthyl-n-amylcétone et acétophénone. On obtient ainsi, avec un bon rendement, les thiazolidines correspondantes. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau suivant.

Nature de la cétone

Température de réaction (°C)

Produit obtenu

Point d'ébullition (°C)

Rendement (%)

Acétone

75

2,2-diméthylthiazolidine

59,3 (sous 14,5 mmHg)

56,0

Méthyléthylcétone

90

2-méthyl-2-éthylthiazolidine

72,0 (sous 10 mmHg)

82,6

Méthylisobutylcétone

110

2-méthyl-2-isobutylthiazolidine

77,5 (sous 6,5 mmHg)

56,3

Cyclohexanone

120

Spirocyclohexane-l,2'-thiazolidine

94,0 (sous 3,5 mmHg)

76,1

Méthyl-n-amylcétone

120

2-méthyl-2-amylthiazolidine

102,5 (sous 4,5 mmHg)

52,4

Acétophénone

120

2-méthyl-2-phénylthiazolidine

127,0 (sous 3 mmHg)

50,8

Les spectres IR et les points d'ébullition de chacune des thiazolidines ainsi obtenues sont respectivement identiques à ceux d'échantillons de référence.

Exemple 3:

A une solution de 12,0 g d'hydroxyde de sodium dans 20 ml d'eau, on ajoute 42,4 g de sulfate acide de 2-aminoéthyle, puis 36,0 g de sulfure acide de sodium (degré de pureté: 70%), 9,6 g de soufre en poudre et 200 ml de méthyléthylcétone. On fait réagir le mélange pendant 3 h, à 90° C, dans un autoclave.

Lorsque la réaction est terminée, on laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante et on procède de la même façon que dans la partie correspondante de l'exemple 1, ce qui permet d'obtenir 35,0 g de 2-méthyl-2-éthylthiazolidine (rendement: 89,1%).

Exemple 4:

On fait réagir, pendant 1 Vi h, à 85° C, dans un autoclave, un mélange comprenant 42,4 g de sulfate acide de 2-aminoéthyle, 25,2 g de sulfure acide de sodium (pureté: 70%), 82,2 g de nonahydrate de sulfure de sodium (pureté: 92%), et 200 ml de méthyléthylcétone.

Après la fin de la réaction, on laisse le mélange réactionnel se refroidir à la température ambiante, puis on procède de la même manière que dans la partie correspondante de l'exemple 1, ce qui

45 permet d'obtenir 24,6 g de 2-méthyl-2-éthylthiazolidine (rendement: 62,6%).

Exemple 5:

On chauffe à reflux, pendant 6 h, un mélange constitué de 42,4 g de sulfate acide de 2-aminoéthyle, 25,2 g de sulfure acide de sodium (ayant une teneur de 70%), 82,2 g de nonahydrate de sulfure de sodium (ayant une teneur de 92%) et 20 ml de méthyléthylcétone.

Après la fin de la réaction, on laisse le mélange réactionnel se refroidir à la température ambiante, puis on procède de la même façon que dans la partie correspondante de l'exemple 1, ce qui permet d'obtenir 23,5 g de 2-méthyl-2-éthylthiazolidine (rendement:

59,8%).

50

55

w Exemple 6:

On fait réagir, pendant 1 !4 h, à 105°C, dans un autoclave, un mélange constitué de 42,4 g de sulfate acide de 2-aminoéthyle, 82,2 g de nonahydrate de sulfure de sodium (pureté: 92%), 20 ml d'eau et 200 ml de méthyléthylcétone.

65 Après la fin de la réaction, on laisse le mélange réactionnel se refroidir à la température ambiante et l'on obtient ensuite 22,6 g de 2-méthyl-2-éthylthiazolidine en procédant de la même façon que dans l'exemple 1 (rendement: 57,5%).

5

643 825

Exemple 7:

A une solution de 12,0 g d'hydroxyde de sodium dans 20 ml d'eau, on ajoute successivement 42,4 g de sulfate acide de 2-amino-éthyle, 25,2 g de sulfure acide de sodium (pureté: 70%) et 20 ml de méthyléthylcétone. On agite le mélange pendant 6 d, à la température ambiante, et l'on sépare ensuite par filtration le précipité ainsi formé. On procède ensuite de la même façon que dans l'exemple 1, ce qui permet d'obtenir 9,7 g de 2-méthyl-2-éthylthiazolidine (rendement: 24,7%).

Exemple 8:

On dissout 19,8 g d'hydroxyde de potassium et 42,4 g de sulfate acide de 2-aminoéthyle dans 108,2 g d'une solution à 25% de sulfure acide de potassium et on ajoute ensuite 200 ml d'acétone à la solution ainsi obtenue. On fait réagir le mélange ainsi obtenu, pendant 3 h, à 75° C, dans un autoclave.

On procède ensuite comme dans l'exemple 1, ce qui permet d'obtenir 15,4 g de 2,2-diméthylthiazolidine (rendement: 43,8%).

Exemple 9:

On fait réagir pendant 3 h, à 110° C, dans un autoclave, un mélange constitué de 42,4 g de sulfate acide de 2-aminoéthyle, 80,8 g de sulfure de potassium (pureté: 43%), 20 ml d'eau et 200 ml de méthylisobutylcétone.

On procède ensuite de la même manière que dans l'exemple 1, ce qui permet d'obtenir 13,9 g de 2-méthyl-2-isobutylthiazolidine (rendement: 29,1%).

Exemple 10:

A une solution de 12,0 g d'hydroxyde de sodium dans 20 ml d'eau, on ajoute 46,6 g de sulfate acide de l-amino-2-propyle puis 32,4 g de sulfure acide de sodium (pureté: 70%) et 200 ml de méthyléthylcétone. On laisse réagir le mélange ainsi obtenu pendant 2,5 h, à 90° C, dans un autoclave.

Après la fin de la réaction, on laisse le mélange réactionnel se refroidir à la température ambiante, puis on procède comme dans l'exemple 1, ce qui permet d'obtenir 19,7 g de 2,5-diméthyl-2-éthyl-thiazolidine ayant un point d'ébullition de 67,8° C sous 10 mmHg (rendement: 50,0%).

Exemple 11:

On ajoute 50,8 g de sulfate acide de 2-amino-2-méthyl-l-propyle à une solution de 12,0 g d'hydroxyde de sodium dans 20 ml d'eau, puis 32,4 g de sulfure acide de sodium (pureté: 70%) et 200 ml de méthyléthylcétone. On laisse le mélange ainsi obtenu réagir pendant 2,5 h, à 90° C, dans un autoclave.

Après la fin de la réaction, on laisse le mélange réactionnel se refroidir à la température ambiante de façon à former un précipité que l'on sépare par filtration. On sépare le filtrat ainsi obtenu en une phase méthyléthylcétone et une phase aqueuse. On lave deux fois la phase aqueuse avec 30 ml de méthyléthylcétone et l'on réunit ensemble toutes les phases méthyléthylcétone. On concentre le mélange, ce qui permet d'obtenir des cristaux que l'on sépare par filtration. On sublime les cristaux ainsi obtenus sous pression réduite, à 6 mmHg, au moyen d'un bain d'huile. On obtient ainsi 14,3 g de 2,4,4-tri-méthyl-2-éthylthiazolidine sous forme de cristaux blancs (rendement: 32,8%). Les cristaux ainsi obtenus ont un point de fusion de 102°C.

Exemple 12:

On traite une solution de 24,0 g d'hydroxyde de sodium dans 40 ml d'eau par 10,2 g d'hydrogène sulfuré, en refroidissant au moyen d'un bain de glace, de manière à absorber l'hydrogène sulfuré. On ajoute ensuite 42,4 g de sulfate acide de 2-aminoéthyle et

200 ml de méthyléthylcétone. On laisse le mélange ainsi obtenu réagir pendant 3 h, à 90° C, dans un autoclave.

Après la fin de la réaction, on laisse le mélange réactionnel se refroidir à la température ambiante. On procède ensuite comme dans s l'exemple 1, ce qui permet d'obtenir 26,1 g de 2-méthyl-2-éthyl-thiazolidine (rendement: 66,4%).

Exemple 13:

A 58,6 g de la 2,2-diméthylthiazolidine obtenue selon l'exem-îo pie 2, on ajoute, goutte à goutte, tout en refroidissant au moyen d'un bain de glace, une solution de 53,7 g d'acide chlorhydrique à 35% dans la même quantité d'eau. On chauffe le mélange, et il se produit ensuite un dégagement d'acétone à 56° C, puis on continue le chauffage jusqu'à ce que l'on atteigne une température de distillation 15 à 99° C. La durée requise jusqu'à la fin de ce traitement est de l'ordre de 2,5 h. On concentre presque jusqu'à siccité, sous pression réduite, la solution ainsi obtenue. Au résidu ainsi obtenu, on ajoute 100 ml d'alcool isopropylique, puis on refroidit le mélange et on le filtre, ce qui permet d'obtenir des cristaux blancs. On sèche, à 40° C, sous 20 pression réduite, les cristaux ainsi obtenus, puis on les sèche encore sur pentoxyde de phosphore pendant une nuit et l'on obtient ainsi 55,1 g de chlorhydrate de cystéamine (rendement: 97,0%), degré de pureté: 98,90%, p.f. 68,2°C.

2J Exemple 14:

' On ajoute goutte à goutte, tout en refroidissant au moyen de glace, un mélange préparé de façon à diluer 1,3 fois par de l'eau

88.7 g d'acide bromhydrique à 47%, à 58,6 g de 2,2-diméthylthiazol-idine. On traite le mélange ainsi obtenu de la manière décrite dans

30 l'exemple 13, ce qui permet d'obtenir 76,4 g de bromhydrate de cystéamine (rendement: 96,7%), degré de pureté: 98,75%, p.f. 41,5°C.

Exemple 15:

35 On procède comme dans l'exemple 13, mais en utilisant, au lieu de 2,2-diméthylthiazolidine, 65,6 g de 2-méthyl-2-éthylthiazolidine, préparé de la manière décrite dans l'exemple 1. On obtient ainsi

54.8 g de chlorhydrate de cystéamine (rendement: 96,5%), degré de pureté: 98,87%, p.f. 68,3°C.

40

Exemple 16:

On ajoute à 80,0 g de 2-méthyl-2-isobutylthiazolidine obtenue comme décrit dans l'exemple 2, une solution préparée de façon à diluer 53,7 g d'acide chlorhydrique à 35% dans la même quantité 45 d'eau, l'adjonction de cette solution étant effectuée goutte à goutte tout en refroidissant au moyen d'un bain de glace. On ajoute au mélange ainsi obtenu 50 ml de benzène et l'on chauffe à reflux pendant 2 h, tout en agitant. On sépare la phase benzénique et l'on ajoute à nouveau à la phase aqueuse 50 ml de benzène tout en 50 agitant pour provoquer l'extraction. On concentre presque à siccité, sous pression réduite, la solution du milieu réactionnel obtenu en effectuant le traitement de lavage au benzène décrit ci-dessus. On ajoute au résidu ainsi obtenu 100 ml d'alcool isopropylique, puis on refroidit le mélange et on le filtre, ce qui permet d'obtenir des cris-55 taux blancs. On sèche à 40° C, sous pression réduite, les cristaux ainsi obtenus, puis on les sèche encore sur pentoxyde de phosphore, pendant une nuit. On obtient ainsi 55,9 g de chlorhydrate de cystéamine (rendement: 98,4%), degré de pureté: 98,85%, p.f. 68,5°C.

60 Exemple 17:

On procède comme décrit dans l'exemple 16, en utilisant respectivement, comme composé de départ, au lieu de 2-méthyl-2-isobutyl-thiazolidine, la 2,5-diméthyl-2-éthylthiazolidine et la 2,4,4-triméthyl-2-éthylthiazolidine obtenues dans l'exemple 10 et dans l'exemple 11. 65 On obtient ainsi les chlorhydrates de cystéamine correspondants.

R

Claims

643 825

2

revendications

1. Procédé de préparation d'un sel d'acide minéral de cysté-amine, de formule:

r3 rs

I I

hxnh2-c-c-sh

I I r4 r6

dans laquelle R3, R4, Rs et R6 représentent l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et X est un reste d'acide, caractérisé en ce que l'on hydrolyse une thiazolidine 2,2-disubstituée, de formule IV:

R4—C—NN .R,

1

R6-c-S^ ^R2

r5
Ri.

r;

C = o où Rj et R2, qui sont identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle, à chaîne droite ou ramifiée, comptant 1 à 10 atomes de carbone, ou un groupe phényle, ou sont reliés entre eux pour former un groupe cyclique, de manière à former une thiazolidine 2,2-disubstituée, de formule:

R3 H

I I

r4-c-nx .r,

I c / \

r6-c-s ^r2 I

Rs