CH643831A5 - Cinnamyl-moranolin-derivate. - Google Patents

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CH643831A5
CH643831A5 CH54681A CH54681A CH643831A5 CH 643831 A5 CH643831 A5 CH 643831A5 CH 54681 A CH54681 A CH 54681A CH 54681 A CH54681 A CH 54681A CH 643831 A5 CH643831 A5 CH 643831A5
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CH
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formula
compounds according
grouping
radicals
moranolin
Prior art date
Application number
CH54681A
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English (en)
Inventor
Shingo Matsumura
Hiroshi Enomoto
Yoshiaki Aoyagi
Yoshiaki Yoshikumi
Masahiro Yagi
Kohei Kura
Ichiro Shirahase
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Moranolin-Derivate derjenigen Art, bei welchen ein Benzolring eines N-Cinnamyl-moranoiines als Substituenten eine quaternäre 55 Ammoniumgruppe trägt oder einen Substituenten aufweist, der selbst eine quaternäre Ammoniumgruppe trägt.
Vor einiger Zeit wurde in einer chinesischen Droge mit der Bezeichnung «MORI CORTEX» eine Verbindung aufgefunden, welche die folgende Formel II
60
HOHO-
y
CH20H
NH
(II)
besitzt. Diese Verbindung der Formel II wurde als Mora-nolin bezeichnet, und es sei in diesem Zusammenhang auf
3
643831
die Veröffentlichung von Yagi et al., im Journal of the Japanese Sooiety of Agriculture and Horticulture, Band 51, Seite 571 (1976) hingewiesen. Es wurde auch erkannt, dass das Moranolin eine Wirksamkeit hat den Anstieg des Blutzuckerspiegels zu hemmen, wenn Tiere mit Glucose belastet werden, und dass das Moranolin zu diesem Zweck als pharmazeutischer Wirkstoff eingesetzt werden kann.
Aufgrund dieser Feststellung wurde ein Mittel zur Hemmung des Anstieges des Blutzuckerspiegels entwickelt, welches Moranolin als Hauptbestandteil enthält, und ein derartiges Medikament ist in der japanischen Patentschrift 960 068 beschrieben.
In der Folge wurden dann weitere ausgedehnte Untersuchungen anhand von verschiedenen Derivaten des Mora-nolines durchgeführt, und in diesem Zusammenhang wurden stark wirksame Moranolin-Derivate gefunden, und diese wurden in weiteren Patentanmeldungen unter Schutz gestellt.
Weitere ausgedehnte Untersuchungen wurden auf diesem Gebiet durchgeführt, um neue Moranolin-Derivate zu entwickeln, die eine hohe Wirksamkeit und verminderte Nebenwirkungen aufweisen.
Bei diesen Untersuchungen zeigt es sich jetzt, dass überraschenderweise solche N-Cinnamyl-moranolin-Derivate, die eine quaternäre Ammoniumgruppe an dem Benzolring tragen, oder die an diesem Benzolring einen Substituenten aufweisen, der eine quaternäre Ammoniumgruppe trägt,
sehr gut geeignet sind um als Blutzucker senkende Mittel in Medikamenten eingesetzt zu werden, und dass diese Verbindungen im Vergleich zu ähnlichen Derivaten weniger Nebenwirkungen aufweisen.
Die vorliegende Erfindung betrifft diese neuen Moranolin-Derivate.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher ammonium-substituierte Cinnamyl-moranolin-Derivate der folgenden allgemeinen Formel I
ch2oh
- CH.
CH = CH -<
R
in welcher
R für eine Gruppierung der Formeln -X oder -0-(CH2)n-X steht, worin n 2 oder 3 ist, und X für eine Gruppierung der Formeln
oder
-sA
.LV
(ph2)m
•©/ \
- N O
iv_y
„e yg,
steht, in welchen die Substituenten Rj, R2 und R3 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und niedere Alkylgruppen darstellen, m 2 oder 3 ist, und
Y© für irgendein Säureanion steht, welches die negative Ladung der quaternären Ammoniumgruppierung elektrisch neutralisiert,
bzw. Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I.
Wenn in den erfindungsgemässen Cinnamyl-moranolin-Derivaten der Formel I der Rest R für eine Gruppe -X steht, dann ist diese Gruppierung -X vorzugsweise eine Gruppierung der Formel
[r0
in welcher die Reste Rj, R2 und R3 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und niedere Alkylgruppen bedeuten. Von diesen niederen Alkylresten sind wieder der Methylrest und der Äthylrest speziell bevorzugt.
20 Zu den erfindungsgemässen Verbindungen gehören auch solche, die eine prozentuale Hemmung von mehr als 80% aufweisen, wenn sie oral in einer Dosierung von 1 mg pro kg Körpergewicht zusammen mit 2 g pro kg Körpergewicht an Saccharose verabreicht werden, und wobei diese 25 prozentuelle Hemmung des Anstieges des Blutzuckerspiegels 30 Minuten nach der Verabreichung gemessen wurde.
Andererseits wurden unter den gleichen experimentellen Bedingungen die folgenden, nicht unter die oben angegebene Formel I fallenden Moranolin-Derivate getestet und 3o sie zeigten die in der Folge angegebenen prozentuellen Hemmungen:
Verbindung Prozentuelle Hemmung
35 N-Farnesyl-moranolin N-Cinnamyl-moranolin N-(2-Chlorcinnamyl)-moranolin
51 % 29 % 27 %
(I)
In der nachfolgenden Tabelle 1 wird die prozentuelle Hemmung von einigen erfindungsgemässen Verbindungen angegebein.
TABELLE 1
Verbin
Struktur des Restes der Formel:
Prozen dung
tuelle
Nr.
R
Hemmung
50
(1)
w
. CH_ X 3
-CH.
90 %
CH.
(2)
102 %
643831
4
TABELLE 1 (Fortsetzung)
Verbin
Struktur des Restes der Formel:
Prozen dung
tuelle
Nr.
Hemmung
(3)
(4)
(5)
©/ch3 0-(CH0) .,-NfCH-5
(6)
(7)
^0
© /CH3 0- (ch.,) -,-nfch-
°-<ch2,2.-*Q)
ch3
(8)
(9)
tx
ö-(ch2)2
©/—T
-?J
CH.
88 %
Q /C2H5 2 2 VjHt 83%
87 %
2 3 \ch3 91 %
93 %
rO-(CH2)2-N^) 83
ch3
%
87 %
Um zu zeigen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen ohne Gefährdung verabreicht werden können, wurde die akute Toxizität dieser Verbindungen bestimmt, indem man sie an Mäuse oral verabreichte. Es zeigte sich dabei, dass in einer Dosierung von 5000 mg pro kg Körpergewicht keine dieser Verbindungen zu einem Tod der Mäuse führte, und aus diesen Ergebnissen sieht man, dass die erfindungsgemässen Verbindungen kein Sicherheitsrisiko mit sich bringen wenn sie verabreicht werden.
Die erfindun'gsgemässen Verbindungen besitzen eine starke Wirksamkeit einen Anstieg des Blutzuckerspiegels zu hemmen, und sie sind sehr gut in prophylaktisch anzuwendenden Mitteln und theapeutischen Mitteln geeignet,
um einen zu hohen Blutzuckerspiegel, also Hyperglycämie, zu bekämpfen und ferner verschiedene Krankheiten zu bekämpfen, die durch einen zu hohen Blutzuckerspiegel hervorgerufen' werden, wie zum Beispiel Zuckerkrankheit (Dia-5 betes), Arteriosklerose, Fettleibigkeit, Gastritis, Magengeschwüre und Zwölffingerdarmgeschwüre.
Bei der Synthese der erfindungsgemässen Verbindungen wendet man üblicherweise ein Verfahren an, bei dem als Ausgangsmaterial Moranolin oder ein Moranolin-Derivat 10 verwendet wird, dessen Hydroxylgruppen durch geeignete Schutzgruppen geschützt sind, wie zum Beispiel durch Ace-tylreste, Benzoylreste, Benzylreste, Tetrahydropyranylreste, Methoxymethylreste oder Methoxyäthoxymethylreste. Dieses Ausgangsmaterial wird dann mit einem aktivierten De-15 rivat eines Cinmamylalkoholes, der eine quaternäre Ammoniumgruppe aufweist, umgesetzt, beispielsweise mit einem Oinnamylhalogenid, einem Cinnamylschwefelsäure-ester, einem Oinnamylphosphorsäure-ester oder einem Cinnamyl-sulfonsäure-ester, wobei durch diese Umsetzung die Substi-20 tution am Stickstoffatom erreicht wird.
Diese Umsetzung wird mit Vorteil in einem polaren aprotischen Lösungsmittel durchgeführt, wie zum Beispiel in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, oder es können auch verschiedene Arten an niederen Alkoholen in An-25 Wesenheit eines geeigneten Säurebindemittels als Reaktionsmedium eingesetzt werden, wobei als Beispiele für das Säurebindemittel Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbo-nat genannt sind.
Gemäss einem anderen Herstellungsverfahren können 30 die erwünschten Endprodukte erhalten werden, indem man die gleiche Reaktion unter Verwendung eines Cinnamyl-derivates durchführt, bei dem eine tertiäre Aminogruppe an das Moranolin gebunden ist, und indem man dann das Produkt mit einem geeigneten niederen Alkylhalogenid, bei-35 spielsweise einem Methylhalogenid oder Äthylhalogenid, quaternisiert.
Im allgemeinen kann die Alkylierung von primären Aminen und sekundären Aminen durchgeführt werden, indem die Umsetzung der Amine mit Carbonylverbindungen unter 40 reduzierenden Bedingungen durchgeführt wird, d.h. also indem man ein sogenanntes reduktives Alkylierangsverfah-ren durchführt. Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können auch durch eine katalytische reduzierende Umsetzung eines substituierten Zimtaldehydes mit 45 Moranolin hergestellt werden, oder auch durch eine Reduktion derselben unter Verwendung eines Borhydrid-komplexes. Natürlich können die fraglichen Verbindungen auch hergestellt werden, indem man ein Amid aus einem Moranolin mit geschützten Hydroxylgruppen und einer substi-50 tuierten Zimtsäure herstellt, und dann das Säureamid reduziert.
Es ist völlig klar, dass alle bekannten Anionen welche bei der Bildung von quaternären Ammoniumsalzen beteiligt sein können, also entsprechende Anionen in der quater-55 nären Ammoniumgruppierung eingesetzt werden können. Üblicherweise sind Anionen von pharmazeutisch annehmbaren Säuren natürlich am meisten bevorzugt, wie zum Beispiel Halogenidanionen, beispielsweise Chloridionen. Wenn das Produkt sich schlecht kristallisieren lässt, dann kann es 60 zum Kristallisieren gebracht werden, indem man es in ein kristallisierbares Salz überführt, wie zum Beispiel in das entsprechende Pikrat oder das Reinecke-salz.
Spezielle erfindungsgemässe Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung werden anhand der folgenden Bei-65 spiele näher erläutert.
5
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Beispiel 1
Herstellung der Verbindung Nr. 1 der Tabelle 1
15 g an m-Dimethylaminobenzaldehyd werden in 30 ml Tetrahydrofuran aufgelöst, und die Lösung wird tropfeinweise zu 100 ml Tetrahydrofuran zugegeben, welches etwa 15 g an Vinylmagnesiumbromid enthält. Die Zugabe erfolgt unter Rühren während eines Zeitraumes von etwa 10 Minuten. Sobald das gesamte Material zugesetzt ist, rührt man die Mischung bei einer Temperatur von 50-60°C während 30 Minuten. Anschliessend wird gekühlt und es wird eine kleine Menge an Wasser der Reaktionsmischung zugesetzt, um d)ie Zersetzung zu erreichen. Die unlöslichen Materialien werden abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Äther ausgeschüttelt, wobei man 16 g des Reaktionsproduktes in Form eines hellgelben Öles erhält.
Das Produkt wurde in 100 ml Methanol gelöst, und es werden 20 ml an Methyljodid zugesetzt. Die Mischung wird 1,5 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man einen Feststoff erhält. Die zurückbleibende kristalline Substanz wird mit Äthanol gewaschen, und man erhält eine Ausbeute von 22 g.
20 g der so erhaltenen Kristalle werden in 200 ml Methanol gelöst, und die Lösung wird über eine Säule geleitet die mit etwa 500 ml des Ionenaustauscherharzes Dowex 1X2 (Br) gefüllt ist. Das Eluat wird unter vermindertem Druck getrocknet, bis man einen Feststoff erhält, und die zurückbleibende kristalline Substanz wird ohne weitere Reinigung in 50 ml an konzentrierter Bromwasserstoffsäure gelöst, und man erhitzt 1 Stunde lang auf 60-70°C. Anschliessend wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird in Wasser gelöst. Man trocknet unter vermindertem Druck bis ein Feststoff erreicht wird, und dies wird wiederholt damit die überschüssige Bromwasserstoffsäure vollständig entfernt wird.
Zu dem zurückbleibenden gelblich-braunen, glasartigen Produkt setzt man 100 ml an Dimethylsulfoxid zu, in welchem 10 g an Moranolin gelöst sind. Anschliessend gibt man dann 15 g an Natriumhydrogencarbonat zu und rührt die Mischung bei Zimmertemperatur während 2 Stunden. Dann wird die Reaktionsmischung filtriert um unlösliche Materialien zu entfernen. Das Produkt wird mit 800 ml Wasser verdünnt, und man leitet es durch eine Säule, die mit etwa 500 ml des Ionenaustauscherharzes Dowex 50 W x 4 (H) gefüllt ist. Die Säule wird mit Wasser gewaschen und das unumgesetzte Moranolin mit 3 % Chlorwasserstoff säure eluiert. Dann wird die Säule mit 15% Chlorwasserstoffsäure eluiert, und das Eluat unter vermindertem Druck getrocknet bis ein Feststoff erreicht ist.
Dieser Rückstand wird in 200 ml Wasser gelöst, und es wird eine heisse wässrige Lösung an Natriumpikrat zugesetzt, bis sich keine weiteren Mengen an Niederschlag bilden. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und Isopro-panol gewaschen, und dann gibt man 5 % Chlorwasserstoffsäure zu und es wird dann mit Essigsäureäthylester extrahiert, bis die gelbe Farbe verschwindet. Die wässrige Schicht wird unter vermindertem Druck vollständig zur Trockene eingedampft, und die zurückbleibenden Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält so das Hydrochlorid-chlorid der Verbindung Nr. 1 der Tabelle 1. Die Eigenschaften dieses Produktes waren die folgenden:
Die Ausbeute betrug: 7,4 g
Der Schmelzpunkt lag bei 202-205°C
Die optische Drehung, aufgenommen in Wasser, war:
[a]D24 = -15,2°
Beispiel 2
5 Herstellung der Verbindung Nr. 2 der Tabelle 1
In diesem Fall wurde als Ausgangsmaterial der p-Di-methylaminobenzaldehyd verwendet. Anson'sten wurde genau in der gleichen Weise wie dies in Beispiel 1 beschrie-io ben ist gearbeitet, um die Verbindung Nr. 2 der Tabelle 1 herzustellen.
Das Hydrochlorid-chlorid dieser Verbindung besass die folgenden Eigenschaften:
Der Schmelzpunkt lag bei 186-190°C 15 Die optische Drehung, aufgenommen in Wasser, betrug:
[a]D24 = -15,5°
Beispiel 3
Herstellung der Verbindung Nr. 3 der Tabelle 1
20
In diesem Fall wurde p-Diäthylaminobenzaldehyd als Ausgangsmaterial verwendet und dieser wurde in der gleichen Weise, wie dies in Beispiel 1 beschrieben ist, umgesetzt, wobei man d!ie Verbindung Nr. 3 der Tabelle 1 er-25 hielt.
In Form des Dipikrates besass sie einen Schmelzpunkt von 133-136°C.
Ihre optische Drehung, aufgenommen in Dimeth^sulf-oxi'd, betrug:
so [a]D24 = 14,3°
Beispiel 4
Herstellung der Verbindung Nr. 4 der Tabelle 1
35 6,8 g an m-Diäthylaminoäthoxybenzaldehyd wurden in 50 ml an Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wurde tropfenweise zu einer Lösung von etwa 7 g an Vinylmagnesiumbromid in 60 ml Tetrahydrofuran unter Rühren zugesetzt. Nachdem die gesamte Men'ge zugegeben ist wurde 40 die Lösung während 30 Minuten auf 50°C erhitzt, und dann wurde sie gekühlt. Eine kleine Menge an Wasser wird zu der Reaktionslösung zugegeben um die Zersetzung zu erreichen. Die unlöslichen Materialien werden abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert. 45 Der Rückstand wird mit Äther extrahiert, wobei man 8 g des Reaktionsproduktes in Form eines leicht gelben Öles erhält.
Das so erhaltene Produkt wird in 100 ml Methanol aufgelöst und es werden 20 g an Äthyljodid zugesetzt. Die Mi-5o schung wird 8 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck getrocknet, bis man einen Feststoff erhält, und die so erhaltenen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 12 g an hellgelb gefärbten Kristallen. 55 11g der so erhaltenen Kristalle werden in 50 ml an Methylenchlorid gelöst, und es werden allmählich 3,2 g an Thionylchlorid unter Rühren zugesetzt, während man die Lösung mit Eis kühlt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während 30 Minuten gerührt. Anschliessend wird das 6o Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein gelblich-braunes, glasartiges Material zurückbleibt.
Das so gewonnene gelblich-braune, glasartige Material wird in 10 ml an Dimethylsulfoxid gelöst. 3 g an Moranolin werden in 25 ml an Dimethylsulfoxid gelöst, und die-65 se Lösung wird mit der zuerst hergestellten Dimethylsulf-oxid-lösung vermischt. Man setzt dann 5 g an Natriumhydrogencarbonat zu und rührt die Mischung bei Zimmertemperatur über Nacht.
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6
Anschliessend werden die unlöslichen Materialien abfiltriert. Das Filtrat wird mit 200 ml Wasser verdünnt, und durch eine Säule geleitet die mit etwa 200 ml des Ionenaustauscherharzes Amberlite IR-120 (H) gefüllt ist. Die Säule wird mit Wasser gewaschen und mit lOprozentiger Chlorwasserstoffsäure eluiert. Das Eluat wird dann unter vermindertem Druck zu einem Feststoff getrocknet.
Der so erhaltene Feststoff wird in 50 ml Wasser gelöst. Ein Überschuss an einer heissen wässrigen Lösung an Natriumpikrat wird zugesetzt. Dabei fällt ein rötlich-braunes, harzartiges Material aus, das entfernt wird, und man lässt die restliche Lösung bei Zimmertemperatur über Nacht stehen. Dabei fallen gelbe Kristalle aus. Diese Kristalle werden aus einer Mischung von Methanol und Äthanol umkristallisiert. Das so erhaltene Produkt war das Pikrat, welches dlie folgenden Eigenschaften besass:
Die Ausbeute betrug 2,8 g Der Schmelzpunkt lag bei 116-121°C Die optische Drehung, aufgenommen in Dimethylsulfoxid, war:
D«]d24 = 13,0°
Beispiel 5
Herstellung der Verbindung Nr. 5 der Tabelle 1
In diesem Fall wird als Ausgangsmaterial der m-Dime-thylaminoäthoxybenzaldehyd verwendet. Dies wird in der gleichen Weise umgesetzt, wie dies in Beispiel 4 beschrieben ist, und man erhält so die Verbindung Nr. 5 der Tabelle 1.
Das Dipikrat dieser Verbindung besitzt die folgenden Eigenschaften:
Sein Schmelzpunkt liegt bei 124-127°C Die optische Drehung, aufgenommen in Dimethylsulfoxid beträgt:
md24 = 13,3°
Beispiel 6
Herstellung der Verbindung Nr. 6 der Tabelle 1
Als Ausgangsmaterial wird m-Dimethylaminopropoxy-benzaldehyd verwendet, und dieser wird in der gleichen Weise umgesetzt wie dies in Beispiel 4 beschrieben ist, wobei man die Verbindung Nr. 6 der Tabelle 1 erhält.
In Form des Dipi'kraCes weist diese die folgenden Eigenschaften auf:
Der Schmelzpunkt liegt bei 123-126°C Die optische Drehung, aufgenommen in Dimethylsulfoxid, beträgt:
[a]D24 = 13,2°
Beispiel 7
Herstellung der Verbindung Nr. 7 der Tabelle 1
Der m-Morpholinoäthoxybenzaldehyd wurde aus Mor-pholinoäthylchlorid und m-Hydroxybenzaldehyd hergestellt, und 9,6 g dieses Aldehyds wurden in 20 ml an Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird tropfenweise zu einer Lösung von 10 g an Vinylmagnesiumbromid in 50 ml an Tetrahydrofuran zugegeben. Nachdem die gesamte Menge zugesetzt ist rührt man die Mischung bei Zimmertemperatur während 1,5 Stunden. Dann wird Wasser zugesetzt um die Zersetzung zu erreichen, und die unlöslichen Materialien werden durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bis zur Erreichung eines Feststoffes getrocknet, und der so erhaltene Rückstand wird mit Essigsäureäthylacetat ausgeschüttelt, wobei man dann nach dem Abdampfen des Lösungsmittels 8,9 g des Reaktionsproduktes in Form eines hellgelben Öles erhält.
Dieses Produkt wird in 40 ml Methylenchlorid gelöst und 4,0 g an Thionylchlorid werden tropfenweise unter Rühren und unter Kühlung der Lösung mit Bis zugesetzt. Sobald die gesamte Menge zugesetzt ist, rührt man bei Zimmertemperatur während 30 Minuten. Dann trocknet man unter vermindertem-Druck bei einer Temperatur von1 weniger als 30°C, bis das gsamte Lösungsmittel entfernt ist.
Dieses Produkt wird in 40 ml Methylenchlorid gelöst, nes Öl, und dieses wird in 10 ml an Dimethylformamid gelöst und es werden 45 ml an Dimethylsulfoxid, in dem 5,0 g an Moranolin gelöst sind, zu der Lösung zugesetzt. Anschliessend werden dann 10 g an Natriumhydrogencar-bonat beigegeben, und die Mischung wird bei Zimmertemperatur während 3 Stunden gerührt. Sobald die Reaktion abgeschlossen ist verdünnt man die Reaktionsmischung mit 300 ml Wasser und macht mit Ammoniak alkalisch. Dann wird Ammoniumsulfat zugegeben, um das Produkt auszusalzen, und anschliessend schüttelt man mit n-Butanol aus.
Der so gewonnene Extrakt wird auf einer Siiicagelsäule chromatographiert, wobei man eine Mischung aus Chloroform plus Methanol im Mischungsverhältnis von 2:1 als Laufmittel verwendet. Dadurch wird die Reinigung des Produktes erreicht und man erhält so 2,6 g des Produktes in Form eines farblosen Öles. Das so erhaltene Reaktionsprodukt wird in 50 ml Methanol gelöst, und es werden 3 g an Methyljodid zugegeben. Man lässt dann bei einer Temperatur von 0°C während 10 Stunden stehen, und anschliessend wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei ein fester Rückstand zurückbleibt.
Dieser Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst und es wird ein Überschuss an einer heissen wässrigen Lösung an Natriumpikrat zugesetzt. Man lässt dann in einer eisgekühlten Kammer stehen, und dabei fallen Kristalle aus. Diese Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert.
Die Eigenschaften des so gewonnenen Dipikrates waren die folgenden:
Es besass einen Zersetzungsschmelzpunkt von:
170-174°C
Die optische Drehung, aufgenommen in Dimethylsulfoxid, war:
[«id24 = 1,0°
Beispiel 8
Herstellung der Verbindung Nr. 8 der Tabelle 1
In diesem Fall wurde als Ausgangsmaterial der m-Pipe-ridinoäthoxybenzaldehyd verwendet. Dieses Ausgangsmaterial wurde den gleichen Umsetzungen unterworfen wie der Aldehyd, der in Beispiel 7 zur Herstellung des Endproduktes der Nr. 7 verwendet wurde.
Die so erhaltene Verbindung Nr. 8 der Tabelle 1 wies in Form des Dipikrates die folgenden Eigenschaften auf: Es besass einen Zersetzungsschmelzpunkt von: 178-185°C
Seine optische Drehung, aufgenommen in Dimethylsulfoxid, betrug:
[a]D24 = 2,5°
Beispiel 9
Herstellung der Verbindung Nr. 9 der Tabelle
In diesem Fall wurde als Ausgangsmaterial der p-Pyrro-lid'inoäthoxybenzaldehyd verwendet. Dieser Aldehyd wurde
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
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in der gleichen Weise umgesetzt wie der Aldehyd der in Beispiel 7 verwendet wurde, um die Verbindung Nr. 7 der Tabelle 1 herzustellen.
Die so erhaltene Verbindung Nr. 9 der Tabelle 1 be-s'ass in Form des Dipikrates die folgenden Eigenschaften:
Es besass einen Zersetzungsschmelzpunkt im Bereich von 184-1-89°C
Die optische Drehung, aufgenommen in Dimethylsulf-oxyd, betrug:
[•«V* = 1,1»

Claims (10)

  1. 643831
  2. 2. Verbindungen nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in ihnen R für eine Gruppierung der Formel -X steht.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Ammonium-substituierte Cinuamyl-moranolin-Deri-vate, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Formel I
    HO
    ch2oh
    - CH2 - CH = CH -I
    HO
    aufweisen, in welcher R für eine Gruppierung der Formel -X- oder -0-(CH2)n-X steht, 'in- welcher n 2 oder 3 ist, und X eine Gruppierung der Formeln
    ■R
    oder
    -©/ \
    - N 0
    i\_y
    Ri
    ,©
    darstellt, in welchen
    R1; R2 und R3 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und niedere Alkylgruppen darstellen, m 2 oder 3 ist, un'd
    Y© für irgendein Säureanion steht, welches das Gegenion zu dem quatern'ären Ammoniumsalz ist,
    oder dass sie Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I sind.
  3. 3. Verbindungen nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet dass in ihnen X für eine Gruppierung der Formel
    [r0
    steht, in welcher die Reste Rj, R2 und R, unabhängig voneinander niedere Alkylreste bedeuten.
  4. 4. Verbindungen nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass in ihnen die Reste Rp R2 und R3 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Methylgruppen oder Äthylgruppen bedeuten.
  5. 5. Verbindungen nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in ihnen R für eine Gruppierung der Formel
    -0-(CH2)n-X steht.
  6. 6. Verbindungen nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass in ihnen X eine Gruppierung der Formel
  7. 7. Verbindungen nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass in ihnen die Reste R1; R2 und R3 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Methylgruppen oder Äthylgruppen bedeuten, wobei vor-
    15 zugsweise entweder sämtliche Reste Rt bis R3 Methylgruppen oder sämtliche Reste Rt bis R3 Äthylgruppen sind.
    7©
    fl)
    ist, in welcher die Reste R]: R2 und R3 unabhängig voneinander nie-lo dere Alkylgruppen sind.
  8. 8. Verbindungen nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass in ihnen n=2 ist und X eine Gruppierung der Formel
    20
    ®/~\ e - N O.Y
    M
    CH.
    bedeutet.
  9. 9. Verbindungen nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass in ihnen n=2 ist und X eine Gruppie-30 rung der Formel
    M
    CH0
    bedeutet.
  10. 10. Verbindungen nach Patentanspruch 5, dadurch ge-40 kennzeichnet, dass in ihnen n=2 ist und X eine Gruppierung der Formel
    Y0
    bedeutet.
CH54681A 1980-01-28 1981-01-28 Cinnamyl-moranolin-derivate. CH643831A5 (de)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
JP917480A JPS56108768A (en) 1980-01-28 1980-01-28 Cinnamylmoranoline derivative

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CH643831A5 true CH643831A5 (de) 1984-06-29

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2181729B (en) * 1985-10-12 1990-04-04 Nippon Shinyaku Co Ltd Glucosylmoranoline derivatives and production thereof
JPS62242692A (ja) * 1986-04-15 1987-10-23 Nippon Shinyaku Co Ltd モラノリン誘導体の製造法
JP2504000B2 (ja) * 1986-09-02 1996-06-05 日本新薬株式会社 グルコシルモラノリン誘導体
US5536732A (en) * 1990-04-27 1996-07-16 Merrell Pharmaceuticals Inc. N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin
US5252587A (en) * 1990-04-27 1993-10-12 Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1555654A (en) * 1977-06-25 1979-11-14 Exxon Research Engineering Co Agricultural burner apparatus
NO154918C (no) * 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
DE2830469A1 (de) * 1978-07-11 1980-01-24 Bayer Ag Herstellung von l-desoxy-nojirimycin und n-substituierten derivaten

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