CH644097A5 - N,n'-diphenylhydrazinderivat, verfahren zu seiner herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft das N,N'-Diphenyl-[2-(3-Methyl-2-butenyl-malono]-monohydrazid der Formel I

CH2 - CH - C(CH3)2 - CO - CH - COOH

(i)

NH

dessen physiologisch verträgliche Salze, ein Verfahren zu insbesondere das Calciumsalz (in der Modifikation als Dihy-

dessen Herstellung und Arzneimittel, die eine dieser Verbin- drat). Dieses entspricht der Formel Ia düngen enthalten.

Vorzugsweise betrifft die Erfindung die Alkali- und Erdalkalisalze der obenbezeichneten Carbonsäure der Formel I,

CHo - CH =# C(CH,)o / \ ! 3y2

\ - N - CO - CH - COO 1/2 Ca

(Ia)

Die Verbindung der Formel I wird erfindungsgemäss durch alkalische Hydrolyse der bekannten Verbindung 4-(3-

2H20

Methyl-2-butenyI)-l ,2-diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidin der Formel II

(CH3)2 - C = CH- CH2 -

-a -

di)

- N

- S \

hergestellt.

Die Hydrolyse kann bevorzugt so ausgeführt werden, dass das Ausgangsmaterial der Formel II in verdünntem Alkalihydroxid, vorzugsweise Natriumhydroxid gelöst und die Lösung längere Zeit (z.B. 5 bis 40 Stunden) erhitzt wird. Die Zugabe anorganischer Natriumsalze z.B. Natriumchlorid, Di-Natriumhydrogenphosphat, Natriumacetat (vorzugsweise jedoch Dinatriumhydrogenphosphat) zum Hydrolysemedium ist besonders angezeigt, um die Ausbeute zu erhöhen. Das Reaktionsprodukt kann ausgefällt werden, indem man eine anorganische Säure zum Reaktionsmedium

45

hinzufügt. Die ausgefällte Säure wird dann gewünschtenfalls auf übliche Weise in das entsprechende physiologisch verträgliche Salz überführt; z.B. kann man das Calciumsalz der allgemeinen Formel Ia erhalten, indem man das saure Mo-50 nohydrazid der Formel I in Ammoniumhydroxid löst und die gewünschte Verbindung durch Hinzufügen eines Cal-ciumsalzes (z.B. Calciumchlorid) ausfällt.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I besteht in der alkalischen Hydrolyse eines ss Esters der Formel III

(CH3)2 - c y

CH - CHo - Cri

2 \

COOR

CO - N - NH -

(III),

644097

worin

R einen niederen Alkylrest, vorzugsweise Äthyl bedeutet. Die Verseifung des Esters .wird im allgemeinen so durchgeführt, dass man eine Verbindung der Formel III mit einer Alkalihydroxidlösung (vorzugsweise Natriumhydroxidlösung) erhitzt und die Monohydrazid-Säure durch Ansäuern mit anorganischen Säuren ausfällt. Die Umwandlung in die Salze, speziell das Calciumsalz, kann auf übliche Weise erfolgen, z.B. durch Lösen der Monohydrazidsäuren in einem Alkalihydroxid, z.B. Natriumhydroxid, und Ausfällen des gewünschten Salzes. So kann das Calciumsalz der Formel Ia z.B. durch Zusatz eines anorganisch löslichen Cal-ciumsalzes wie Calciumchlorid ausgefällt werden.

Die Verbindung der Formel I zeigt, insbesondere in der Form ihres Calciumsalzes der Formel Ia, hervorragende analgetisch-antiinflammatorische und antipyretische Wirkung. Sie ist dabei dem strukturell verwandten Bumadizon-Calcium (s. Arzneimittel-Forschung 23 [9], S. 1215-1225, 1973) noch überlegen. Die Verbindung zeichnet sich ferner durch geringe Toxizität und besonders magenschonende Wirkung aus und kann daher als Wirkstoff in Präparaten zur Behandlung rheumatischer und anderer entzündlicher Prozesse Verwendung finden.

Entsprechend einer weiteren Ausbildung der Erfindung werden daher pharmazeutische Präparate zur Verfügung gestellt, welche als Wirkstoff die Verbindung der Formel I oder ihre Salze, vorzugsweise ihr Calciumsalz, entsprechend der Formel Ia in Verbindung mit pharmazeutischen Hilfs- und/ oder Trägerstoffen sowie gewünschtenfalls mindestens eine weitere therapeutisch aktive Substanz enthalten.

Diese Präparate sind bevorzugt für orale oder rektale Gabe geeignet.

Für die orale Verordnung können die Zubereitungen in fester Form, z.B. als Tabletten oder Hartgelatinekapseln unter Verwendung konventioneller Hilfsstoffe formuliert werden.

Die Zubereitungen für die rektale Administration können als Zäpfchen mittels üblicher Suppositorienmasse, z.B. Kakaobutter oder Glyceride von Fettsäuren, formuliert werden.

Die Zubereitungen enthalten zweckmässig Mengen von 20-1000 mg des Wirkstoffs pro Einzeldosis, vorzugsweise jedoch 50-500 mg.

Die Pharmakologie des erfindungsgemässen Werkstoffs der Formel Ia ist nachfolgend näher dargestellt:

Pharmakologie

Die Verbindung der Formel Ia (im folgenden als DA 3715 bezeichnet) zeigt antiinflammatorische (Tabelle I), analgetisch-antiinflammatorische (Tabelle IV) und antipyretische Wirkung (Tabelle V), welche höher ist als die des bekannten Bumadizon-Calciums. Es ist bemerkenswert, dass die antipyretische Wirkung bereits bei einer Dosis eintritt, die noch frei ist von einem statistisch signifikanten hyperthermischen Effekt (Tabelle VI).

Die analgetische Wirkung des DA 3715, untersucht mit dem «hot-plate»-Test, ist höher, beginnt früher und dauert länger als die des Bumadizon-Calciums.

Die Wirkung bei mittels Freunds Adjuvans bei Ratten induzierter Arthritis ist für beide Wirkstoffe ähnlich.

Hinzu kommt, dass DA 3715 weniger toxisch (Tabelle VII) und weniger ulcerogen (Tabelle VIII) als der Referenz-Wirkstoff ist. Es ergibt sich, dass die Eigenschaften von DA 3715, verglichen mit dem von Bumadizon-Calcium, insgesamt gesehen, einen bedeutenden therapeutischen Fortschritt darstellen. Die erwähnten Eigenschaften des neuen Salzes werden durch die nachfolgenden Testresultate beschrieben.

Methoden

In der vorliegenden Studie wurde DA 3715 mittels Schlundsonde als wässrige Suspension in 5% Akaziengummi in einem konstanten Volumen von 10 ml/kg an männliche Schweizer Mäuse sowie männliche Sprague-Dawley-Ratten verabreicht. Kontrollratten und Mäuse erhielten ein entsprechendes Volumen des wässrigen Suspensions-Mediums. Bu-madizon wurde als Bezugswirkstoff verwendet. Die Resultate wurden statistisch nach dem Dunnnett-Test ausgewertet (C.W. Dunnett: J. Am. Stat. Ass., 40,1096,1955).

Antiinflammatorische Wirkung Die antiinflammatorische Wirkung wurde im Carra-geenin-Ödem-Test entsprechend der von Winter et al. beschriebenen Methode bestimmt (S. C.A. Winter, E. A. Ris-ley, G.W. Muss: J. Pharm. Exp. Ther., 141,369,1963). Das Ödem wurde bei den Ratten durch subplantare Injektion in die rechte Hinterpfote mit 1% Carrageeninsuspension in steriler Salzlösung hervorgerufen. Die Ratten wurden 60 Minuten vor der Carrageenin-Injektion oral mit den Wirkstoffen (DA 3715 oder Bumadizon-Calcium) behandelt. Das Fussvolumen wurde mittels eines Quecksilber-Differentialvolu-meters unmittelbar vor der Injektion des phlogogenen Agens sowie 3 und 5 Stunden danach gemessen. Die antiinflammatorische Wirkung wurde ausgewertet als prozentuale Ödem-Hemmung von behandelten Ratten im Vergleich zu den Kontrollratten, entsprechend der folgenden Formel:

Ödem-Volumen _ Ödem-Volumen

(Kontrollratten) (behandelte Ratten)

Ödem-Volumen (Kontrollratten) ^

Wirkung auf durch Freunds Adjuvans bei Ratten induzierte Arthritis Die Arthritis wurde bei Ratten durch intradermale Injektion in die rechte Hinterpfotensohle von 0,1 ml Schweröl induziert, welche 5 mg/ml durch Erhitzen abgetöteten Mycobacterium tuberculosis enthielt. Die folgenden Mycobacteria-Stämme wurden benutzt: PN, DT und C. Die Schwere der Arthritis wurde durch Messen des Ödems an der linken Pfote (sekundäre Läsion) mittels eines Quecksilber-Differential-volumeters gemessen. Tiere, die am 16. Tag mindestens 40% Ödem der linken Hinterpfote zeigten, erhielten oral 4,80 oder 160 mg/kg jedes Wirkstoffs (DA 3715 oder Bumadizon-Calcium) vom 16. bis zum 20. Tag. Das Pfotenödem wurde am Tage der Injektion von Freunds Adjuvans sowie am 10. und 20. Tag gemessen.

Die antiinflammatorische Wirkung wurde als prozentuale Hemmung des Ödems bei behandelten Ratten im Vergleich zu den Kontrollratten gemessen, entsprechend der folgenden Formel

Ödem-Volumen _ Ödem-Volumen

(Kontrollratten) (behandelte Ratten)

Ödem-Volumen (Kontrollratten) ^

Analgetische Wirkung Die analgetische Wirkung wurde im Mäusen «hot-pla-te»-Test entsprechend Janssen u. Jageneau (J. Pharm. Phar-mac., 9, 381,1947) ausgewertet.

Die Plattentemperatur wurde konstant bei 55 °C gehalten, die Reaktionszeit wurde vor und 30, 60,90 und 120 Minuten nach der oralen Gabe der Wirkstoffe bestimmt. Die Durchschnittswerte nach Wirkstoffgabe wurden verglichen mit denen, die vor Behandlung erhalten wurden.

4

5

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

644 097

Analgetisch-inflammatorische Wirkung Die analgetisch-antiinflammatorische Wirkung wurde an Ratten entsprechend Randall u. Selitto (Arch. Int. Phar-macodyn., 111,409, 1957) bestimmt, wobei ein Analgesime-ter benutzt wurde, um die Mindestmenge zu bestimmen, die bei einer Rattenhinterpfote angewendet werden muss, um einen Schmerzreiz hervorzurufen.

Sowohl Kontroll- als Versuchsratten erhielten in die rechte Hinterpfote 0,1 ml einer 20% igen Brauhefe in steriler Salzlösung injiziert, unmittelbar vor der Wirkstoffgabe. Das Volumen der entzündeten Hinterpfote wurde 1,2 und 4 Stunden nach Wirkstoffgabe gemessen.

Die analgetisch-antiinflammatorische Wirkung wurde ausgewertet durch Verwendung eines «analgetischen Index», der als Verhältnis zwischen der Summe des Durchschnittsgewichts (in Gramm), das einen Schmerzreiz zu verschiedenen Zeiten bei behandelten und Kontrolltieren bewirkt, ausgedrückt ist.

Antipyretische Wirkung Die antipyretische Wirkung wurde bei Ratten entsprechend Niemegeers et al. untersucht (s. Arzneimittel-For-schung25, 1519, 1975).

Die Rektaltemperatur wurde unmittelbar vor und 4 Stunden nach der subkutanen Injektion von 1 ml/100 g Körpergewicht einer 15%igen Brauhefe-Suspension in l%igem Akaziengummi gemessen.

DA 3715 und Bumadizon-Calcium wurden oral an Gruppen von 5 verschiedenen Ratten verabreicht, bei jeder Dosis 4 Stunden nach der Hefe-Injektion. Die Rektaltemperatur wurde 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3 und 19 Stunden nach der Behandlung gemessen.

Mittelwerte der bei den behandelten Ratten erhaltenen Temperaturen wurden mit denen bei Kontrollratten erhaltenen verglichen.

Wirkung auf die Normaltemperatur von Ratten Die Rektaltemperatur wurde in 30-Minuten-Intervallen vor und nach Wirkstoffgabe gemessen (d.h. bei —1,5, — 1, — 0,5, -0,5-1,1,5 und 2 Stunden) Gruppen von je 10 Ratten wurden für jede Dosishöhe benutzt.

Durchschnittswerte der bei behandelten Ratten erhaltenen Temperaturen wurden mit denen bei Kontrollratten erhaltenen verglichen.

Akute Toxizität Die akute Toxizität wurde bei Gruppen von je 10 Ratten gemessen, die 500,1000,1500 und 2000 mg/kg DA 3715 oder Bumadizon-Calcium per Schlundsonde erhielten.

Die Anzahl der Todesfälle wurde während 7 Tagen nach der Wirkstoffgabe registriert und die LD50 entsprechend Lichtfield und Wilcoxon (J. Pharm, and Exp. Ther., 96,99, 1949) berechnet.

Ulcerogene Wirkung Der ulcerogene Effekt wurde an Ratten nach der Methode von Niemegeers et al. (Arzneimittel-Forschung 25, 1537, 1975) untersucht. DA 3715 und Bumadizon-Calcium wurden als Einzeldosis oral an Gruppen von je 15 Ratten verabreicht, die 9 Stunden vor der Behandlung gefastet hatten und während der gesamten Versuchsdauer nüchtern gehalten wurden.

Die Tiere wurden 16 Stunden nach der Behandlung getötet; die Schwere der Schädigungen wurde nach einer Beurteilungsskala geschätzt, welche von + bis + + + + reichte. Für jede Gruppe von Ratten wurde der ulcerogene Index nach Pauls et al. (Gastroenterology 8,774, 1947) berechnet.

Die Resultate werden in den nachfolgenden Tabellen dargestellt:

Tabelle I Antiinflammatorische Wirkung (Carrageenin-induziertes Ödem)

Verbindungen Stunden Ödem-Volumen in mm3

nach Mittel-+Standardabweichung

Carrageenin

Kontrollen

3 5

1,50+0,48 2,28+0,60

(8) (8)

DA 3715

3

0,75**+0,32

(7) ▲

40 mg/kg

5

1,37**+0,51

(7) ▲

DA 3715

3

0,94* 0,48

(8)

80 mg/kg

5

1,48* +0,63

(8)

DA 3715

3

0,68**+ 0,16

(8)

160 mg/kg

5

0,75**+ 0,42

(8)

Bumadizon

-Ca

3

1,42 + 0,27

(8)

40 mg/kg

5

2,06 + 0,42

(8)

Bumadizon

-Ca

3

0,96* +0,39

(8)

80 mg/kg

5

1,32**+ 0,60

(8)

Bumadizon

-Ca

3

0,87**+0,32

(8)

160 mg/kg

5

1,26**+0,33

(8)

A. 1 Ratte gestorben während des Tests * P<0.05 «Dunnett»-Test ** PcO.Ol

() = in Parenthese die Anzahl Ratten

Tabelle II

Wirkung auf Arthritis, die durch Freunds Adjuvans induziert ist.

Verbindung Tage Ödem-Volumen in mm3 %

Mittel + Standardabweichung Hemmung

Kontrollen

20

2,88+0,32

(10)

DA 3715

20

l,89**+0,36

(8)

34%

40 mg/kg

DA 3715

20

1,86**+0,35

(8)

35%

80 mg/kg

DA 3715

20

1,37**+0,49

(8)

45%

160 mg/kg

Bumadizon-

20

2,00* +0,37

(8)

30%

Ca 40 mg/kg

Bumadizon-

20

l,95**+0,65

(8)

32%

Ca 80 mg/kg

Bumadizon-

20

1,68** ±0,58

(8)

41,6%

Ca 160 mg/kg

* ,p<0.05 «Dunnett»-Test ** p<0.01

() = in Parenthese die Anzahl Ratten

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

644097 6

Tabelle III

Analgetische Wirkung (Hot-plate-Test): Reaktionszeit vor_und nach Wirkstoffgabe

Verbindungen

Reaktionszeit 0

30'

60'

90'

120'

DA 3715

15,40 + 2,76

16,70 + 3,86

19,80**+ 3,36

20,00** ±4,22

20,00** ±1,76

60 mg/kg

(10)

DA 3715

12,90+3,21

16,30*+ 3,02

17,10* ±5,26

16,90* ±3,84

17,80* ±4,26

100mg/kg/

(10)

DA 3715

14,40+2,95

19,90* ±5,45

21,30** ±4,79

20,10** ±3,51

20,40** ±5,83

200 mg/kg

(10)

Bumadizon-Ca

14,00+3,80

16,50 ±3,60

18,30* ±3,06

I9,30**±2,06

18,60* ±4,12

50 mg/kg

(10)

Bumadizon-Ca

14,30+2,67

17,50*±3,37

17,50* ±3,87

17,10±4,48

16,10±2,56

100 mg/kg

(10)

Bumadizon-Ca

12,90+2,92

16,89** ±2,37

18,44** ±2,51

17,22** ±2,54

19,89** ±3,14

200 mg/kg

10

* p<0.05

** p<0.01 «Dunnett»-Test

() = in Paranthese die Anzahl Ratten

Tabelle IV

Analgetisch-antiinflammatorische Wirkung Mittel der Gewichte (in Gramm), welche Sehmerzreiz bei verschiedenen Zeiten hervorrufen, sowie anaiget. Index

Verbindungen

1 Std.

2 Std.

4 Std.

Anaiget. Index

116,2

87,6

78,8

1,0

(8)

196,2

128,8

95,0

1,49

(8)

192,6

147,6

146,2

1,72

(8)

245,0

171,2

143,8

1,98

Kontrollen DA 3715 40 mg/kg DA 3715 80 mg/kg DA 3715 160 mg/kg

( ) = in Paranthese die Anzahl Ratten

30

Verbindungen

I Std. 2 Std.

4Std.

Bumadizon-Ca 40 mg/kg îs Bumadizon-Ca 80 mg/kg Bumadizon-Ca 160 mg/kg

40

Anaiget. Index

(8)

145,0

108,8

105,0

1,27

(8)

140

128,8

110,0

1,34

(8)

142,8

161,2

140,0

1,57

Verbindungen

Tabelle V

Wirkung von DA 3715 und Bumadizon-Ca auf durch Brauhefe induziertes Fieber bei Ratten

Rektal-Temperatur (°C) zu verschiedenen Zeiten (Stunden)

Mittel- ± Standardabweichung

-4

0

Vi

I

VA

2

2'A

3

19

Kontrollen

37,21

38,16

38,28.

38,22

38,22

38,Ì 3

38,13

38,03

37,36

+ 0,32

+ 0,11

+ 0,37

+ 0,41

+ 0,44

+ 0,36

+ 0,10

+ 0,13

+ 0,39

DA 3715

37,00

38,00

37,51**

38,41

38,24

38,23

38,28

38,10

37,51

40 mg/kg

+ 0,38

+ 0,31

+ 0,19

+ 0,55

+ 0,76

+ 0,74

+ 0,65

+ 0,57

+ 0,57

DA 3715

37,06

38,14

37,16**

37,47*

37,54*

37,57*

37,74*

37,47*

36,75*

80 mg/kg

+ 0,38

+ 0,46

+ 0,30

+ 0,56

+ 0,24

+ 0,31

+ 0,25

+ 0,17

+ 0,34

DA 3715

36,46

38,06

37,14**

37,20**

Ì1,62*

37,67*

37,58**

37,76*

36,86*

160 mg/kg

+ 0,16

+ 0,25

+ 0,38

+ 0,37

+ 0,31

+ 0,28

+ 0,14

+ 0,20

+ 0,15

Bumadizon-Ca

36,74

38,08

38,05

38,20

38,09

38,17

38,45

38,01

37,28

40 mg/kg

+ 0,33

+ 0,37

± 0,04

+ 0,66

± 0,69

+ 0,78

+ 0,57

+ 0,45

+ 0,59

Bumadizon-Ca

36,96

38,02

37,10**

37,38**

37,48**

37,65

37,96

37,80

37,44

80mg/kg

+ 0,57

+ 0,47

+ 0,40

+ 0,30

+ 0,28

± 0,8 0

+ 0,65

+ 0,71

+ 0,77

Bumadizon-Ca

36,06

38,52

37,89

37,81

37,90

37,34**

37,50**

37,41**

36,75*

160 mg/kg

+ 0,66

+ 0,23

+ 0,65

+ 0,48

+ 0,63

+ 0,26

+ 0,22

+ 0,08

+ 0,22

* p<0.05

** pcO.Ol «Dunnett»-Test

7

644 097

Tabelle VI

Wirkung von DA 3715 und Bumadizon-Ca auf die Normaltemperatur von Ratten

Verbindungen Rektale Temperatur (°C) zu verschiedenen Zeiten (Stunden)

Mittel + Standardabweichung

-l'A -Ï ^ Ä Ì 5Ü 2

Kontrollen

37,13

36,73

36,36

36,33

36,62

36,68

36,57

± 0,37

+ 0,58

+ 0,51

+ 0,41

+ 0,60

+ 0,73

+ 0,69

DA 3715

36,81

36,62

36,20

35,96

36,28

36,34

36,54

40 mg/kg

+ 0,57

+ 0,76

+ 0,88

+ 0,77

+ 0,61

+ 0,50

+ 0,67

DA 3715

36,75

36,42

36,33

36,25

36,12

36,14

36,15

80 mg/kg

+ 0,66

+ 0,46

+ 0,64

+ 0,45

± 0,57

+ 0,61

+ 0,63

DA 3715

37,01

36,32

36,22

35,71**

35,85*

35,91**

35,86*

160 mg/kg

+ 0,45

+ 0,76

+ 0,64

+ 0,27

+ 0,84

+ 0,37

+ 0,29

Bumadizon-Ca

37,15

36,62

36,33

36,02

36,13

36,10

36,20

40 mg/kg

+ 0,40

+ 0,70

+ 0,84

+ 0,95

+ 0,90

+ 0,91

± 0,71

Bumadizon-Ca

36,69

36,51

36,34

36,14

36,27

36,31

36,47

80 mg/kg

+ 0,60

+ 0,57

+ 0,69

+ 0,72

+ 0,85

+ 0,64

± 0,76

Bumadizon-Ca

36,50

36,52

36,00

35,62**

35,70**

35,92*

36,24

160 mg/kg

+ 0,27

+ 0,59

+ 0,59

+ 0,58

+ 0,52

± 0,88

+ 0,88

* p<0.05

** ü<0.01 «Dunnett»-Test

Tabelle VII

LDS0 und Vertrauensgrenzen von DA 3715 und Bumadizon-Ca von Litchfield und Wilcoxon.

Die Werte sind in mg/kg ausgedrückt

DA 3715 Bumadizon-Ca

1,057,54 796,34

721,30-1550,51 537,75-1,179,28

n= 40 n=40

n = Anzahl der Ratten

Tabelle VIII

Gastrische Läsionen, beobachtet bei Ratten nach Gabe von DA 3715 und Bumadizon-Ca

Verbindungen

Anzahl der Tiere Körpergewicht in Gramm Mittel ± Standardabweichung

Sterblichkeit

% Tiere mit Gastrischen Läsionen

Ulcerogener Index

Kontrollen DA 3715 40 mg/kg DA 3715 80 mg/kg DA 3715 160 mg/kg DA 3715 320 mg/kg Bumadizon-Ca 40 mg/kg Bumadizon-Ca 80 mg/kg Bumadizon-Ca 160 mg/kg Bumadizon-Ca 320 mg/kg

15

191,67 + 9,57

0

0

0

15

206,67+9,00

0

0

0

15

205,33 + 6,40

0

0

0

15

212,67+12,23

0

0

0

15

218,67+6,40

0

46,66

71,38

15

194,67 + 7,43

0

0

0

15

190,67+8,84

1

0

0

15

198,00+11,46

0

6,66'

0,47

15

186,67 + 7,24

1

64,28

81,63

644097

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. A. Herstellungsbeispiele

Beispiel 1

64 g (0,2 Mol) 4-(3-Methyl-2-butenyl)-l,2-diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidin werden in einer Lösung von Natriumhydroxid, welche aus 16 g (0,4 Mol) Natriumhydroxid-Pellets und 640 ml Wasser erhalten wurde, gelöst. Die Lösung wird 7 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und zweimal mit Äther gewaschen. Der ätherische Rückstand enthält etwas Hydrazobenzol. Die alkalische Lösung wird dann mit 10% HCl kongosauer gemacht und rasch mit Äthyläther extrahiert. Die organische Schicht wird zur Trockne eingedampft und hinterlässt einen öligen Rückstand, der in wässrigem Ammoniumhydroxid (erhalten durch Verdünnen von 40 ml einer 32%igen Am-monhydroxidlösung mit 600 ml Wasser) gelöst wird. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 11 g CaCl2 in 40 ml Wasser zugefügt. Das Calciumsalz des 2-(3-Methyl-2-Butenyl)-N,N'-diphenyl-malonomonohydrazid-Dihydrats, das beim Rühren ausfallt, wird unter Absaugen abfiltriert und 8 Stunden bei 50 °C und 15 Torr getrocknet.

Die Verbindung wird als weisser fester Stoff erhalten (54,06 g = 72% d.Th., Schmelzpunkt 166°C).

Analyse für C40H46 CaN4Os:

berechnet: C 63,98 H 6,17 Ca 5,33 N 7,46

gefunden: C 64,12 H 6,08 Ca 5,50 N 7,57

Beispiel 2

103,8 g (0,324 Mol) 4-(3-Methyl-2-butenyl)-l,2-diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidin werden in einer Lösung von 12,96 g (0,3244 Mol) Natriumhydroxid-Pellets und 57,3 g (0,16 Mol) Dinatriumhydrogenphosphat-dodekahydrat in 400 ml Wasser gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 30 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt, gekühlt, mit 600 ml Wasser verdünnt und filtriert. Der Filterrückstand wird mit 2n HCl neutralisiert (pH 7-7,5) und mehrfach mit Chloroform extrahiert. Das rohe 2-(3-Methyl-2-butenyl)-N,N'-diphenyl-malono-monohydrazid wird in 500 ml 10%igem Ammonhy-droxid gelöst. Zu dieser Lösung wird 17,9 g (0,162 Mol) CaCl2, gelöst in 50 ml Wasser, unter Rühren zugegeben.

Das Calciumsalz des 2-(3-Methyl-2-butenyl)-N,N'-di-phenyl-malono-monohydrazids wird abfiltriert und 8 Stunden bei 50 °C und 15 Torr getrocknet.

Dies Salz wurde als weisser Feststoff erhalten (98,5 g = 81 % d.Th.) und besitzt die analytischen und physikochemischen Charakteristika des gleichen Stoffes aus Beispiel 1.

Beispiel 3

Eine Suspension von 38,8 g (0,105 Mol) 2-(3-Methyl-2-butenyl)-malonsäure-N,Ndiphenylhydrazid-äthylester in

130 ml einer 3,5%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung wird 22 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird gekühlt, zweimal mit Äthyläther gewaschen und mit entfärbender Tierkohle behandelt. Die Lösung wird mit 5%iger Essig-5 säure kongosauer gestellt und das sich abscheidende Öl mit Äthyläther extrahiert. Die organische Schicht wird bis zur neutralen Reaktion mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, sie ergibt 23,1 g des 2-(3-Methyl-2-butenyl)-N,N'-diphenyI-maIono-monohydrazids als farb-io loses Öl.

Dies Produkt wurde noch in das Calciumsalz umgewandelt, indem es in 300 ml 0,5n Natriumhydroxid gelöst und zu dieser Lösung Calciumchlorid (3,78 g = 0,034 Mol in 30 ml Waser) zugegeben wurde.

15 Das Calciumcalz des 2-(3-Methyl-2-butenyl)-N,N'-di-phenyl-malono-monohydrazids, das ausfiel, wurde abfiltriert und 8 Stunden bei 50 °C und 15 Torr getrocknet. Es wurde als weisser Feststoff erhalten. (24 g = 61 % Gesamtausbeute) und besass die analytisch und physikochemischen 20 Charakteristika der gleichen Substanz aus Beispiel 1.

B. Formulierungsbeispiele

25

1. Tabletten

Wirkstoff (entsprechend

30 Formel I a) 200 mg 300 mg mikrokristall. Cellulose 50 mg 50 mg

Stärke 77 mg. 115 mg

Talkum+Magnesiumstearat 3 mg 5 mg

400.mg 50 mg 115 mg 5 mg

35

2. Hartgelatinekapseln

B

40 Jede Kapsel enthält nArv ,An

Wirkstoff (entspr. Formella) 200 mS 300 m« 400 Talkum

5 mg 5 mg

5 mg

45

3. Zäpfchen

50

2-(3-Methyl-2-butenyl)-N,N'-diphenylmalonsäure-mono-hydrazid, Calciumsalz Glyceride von Fettsäuren q.s. Suppositorien Gesamtgewicht

300 mg 400 mg 2g 2g

Claims (3)

1. 644 097
2. 2. Calciumsalz des N,N'-Diphenyl-[2-(3-Methyl-2-bute-

   nyl)-malono]-monohydrazid der Formel Ia als Verbindung nach Anspruch 1

   CH2 - CH « C(CH3)2

   - N - CO - CH - COO 1/2 Ca

   # ~X-

   (Ia)

   NH

   ,2H£0

   3. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I in Verbindung mit Hilfs- und/ oder Trägerstoffen.

   4. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 3, enthaltend zusätzlich mindestens eine weitere therapeutisch aktive Verbindung.

   5. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 3, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung der Formel Ia in Verbin40

   dung mit Hilfs- und/oder Trägerstoffen sowie gegebenenfalls mindestens einer weiteren therapeutisch aktiven Verbindung.

   6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(3-Methyl-2-butenyl)-l,2-diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin der FormeHI

   (CH3)2 - C « CH- CH2 -

   CH \

   CO - N

   - // \

   CO - "N

   - ^ ^

   (XI)

   einer alkalischen Hydrolyse unterwirft und gegebenenfalls das erhaltene Salz in die freie Säure überführt.

   7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man mittels Alkalihydroxid hydrolysiert.

   8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man mittels Natriumhydroxid hydrolysiert und anorganische Natriumsalze zufügt.

   9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man Dinatriumhydrogenphosphat zufügt.

   10. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel Ia nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man

   60 die Verbindung der Formel I oder eines ihrer Salze mit anorganischen löslichen Calciumsalzen umsetzt.

   11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I mit Calcium-chlorid umsetzt.

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. N, N'-Diphenyl-[2-(3-Methyl-2-butenyl)-malono}-monohydrazid der Formel I

   CH2 - CH = C(CH3)2 f \-N - CO •- CH - COOH

   (I)

   -

   NH

   sowie dessen physiologisch verträglichen Salze.
3. 3 644 097