CH644382A5 - 1-Oxacephalosporin derivatives and a process for their preparation - Google Patents

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CH644382A5
CH644382A5 CH974077A CH974077A CH644382A5 CH 644382 A5 CH644382 A5 CH 644382A5 CH 974077 A CH974077 A CH 974077A CH 974077 A CH974077 A CH 974077A CH 644382 A5 CH644382 A5 CH 644382A5
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oxa
cephem
dethia
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phenyl
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Yoshio Hamashima
Wataru Nagata
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Shionogi & Co
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die im Patentanspruch 1 definierten l-Oxa-cephalosporin-Derivate der Formel I, worin X Wasserstoff oder Methoxy, Y Was-60 serstoff, Halogen, Niederalkoxy, Sulfonyloxy, Arylthio oder ein monocyclischer Thioheterocyclus, Z Acyl und R Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe bedeuten.
Acylgruppen Z gemäss der obigen Formel I sind insbesondere Acylgruppen der Formel Z'-CO-, worin Z' 65 1 ) Thenyl, wie 2-Thenyl,
2) substituiertes oder unsubstituiertes Benzyloxy, wie Benzyloxy, p-Nitrobenzyloxy, p-Aminobenzyloxy, p-Hy-droxybenzyloxy und p-Methoxybenzyloxy oder
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3) eine Grappe der Formel Z"-CH-
W
worin Z" Thienyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, W Hydroxy, geschütztes Hydroxy (z.B. Formyloxy, Acetoxy), Amino, geschütztes Amino (z.B. Acetylamino, Benzyloxycarbonylamino, p-Nitrobenzyloxycarbonylamino, p-Methoxybenzyloxycarbonylamino, t-Butyloxycarbonyl-amino, 4-Äthyl-2,3-dioxopiperazinylcarbonylamino, Phthal-imino), Carboxy oder geschütztes Carboxy (z.B. Methylester, Äthylester, Benzylester, p-Nitrobenzylester, Diphenylme-thylester, t-Butylester, p-Chlorbenzylester), bedeuten.
Halogenatome Y sind' Fluor, Chlor, Brom und Jod. Nie-drigalkoxy bedeutet Cj-Cs-Alkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, i-Propoxy und n-Butoxy. Sulfonyloxy bedeutet Cr C5-Alkylsulfonyloxy, wie Methylsulfonyloxy, Äthylsulfonyl-oxy, n-Propylsulfonyloxy- i-Propylsulfonyloxy und n-Butylsul-fonyloxy oder C6-C8-Arylsulfonyloxy, wie Benzolsulfonyloxy und Toluolsulfonyloxy. Arylthio bedeutet substituiertes oder unsubstituiertes C6-C10-Arylthio, wie Phenylthio, Tolylthio, Methoxyphenylthio und Dimethoxyphenylthio. Monocycli-sche Thio-heterocyclische Gruppen sind 5-gliedrige Gruppen, die 1 bis 4 Heteroatome (N, O oder S) enthalten und die durch die Formel -S-Q wiedergegeben werden können.
Hierin bedeutet Q einen 5-gliedrigen heterocyclischen Ring, enthaltend Aza, Oxa, Thia, Diaza, Dithia, Triaza, Trioxa, Trithia, Tetraza, Oxaza, Oxathia, Thiaza, Oxad'iaza und Thiadiaza im Ring, z.B. Furan, Tetrahydrofuran, Pyrrol, Pyrrolidin, Thiophen, Tetrahydrothiophen, Oxazol, Oxazo-!in, Thiazol, Thiazolin, Isoxazol, Isothiazol, Pyrazol, Imid-azol, Oxathiol, Dioxol, Dithiol, Trizol, Thiadiazol, Oxadi-azol, Dithiazol Dioxazol, Oxathiazol, Tetrazol, Oxatriazol, Thiatriazol, Dithiadiazol und andere. Die in dem Hetero-cyclus befindliche S-Gruppe kann sich in jeder beliebigen Stellung des Heterocyclus befinden. Der Heterocyclus kann 1 bis 4 Substituenten enthalten, wie CrC5-Alkyl, Hydroxy, Cj-Cj-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, in beliebigen Stellungen.
Carboxyschutzgruppen R sind beispielsweise esterbildende Gruppen, wie sie im allgemeinen in der Penicillin-und Cephalosporin-Chemie verwendet werden. Das Symbol R kann beispielsweise sein CrC5-Alkyl (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, t-Butyl), Cj-Q haloge-niertes Alkyl (z.B. Chlormethyl, Dichlormethyl, 2,2-Di-chloräthyl, 2,2,2-Trichloräthyl, 2,2,2-Tribromäthyl), C7-C20-Arylmethyl (z.B. Benzyl, Diphenylmethyl (Benzhydryl), Triphenylmethyl (Trityl), p-Methoxybenzyl, 3,4,5-Tri-methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, p-Chlorbenzyl), C8-C12-Acyl-
methyl (z.B. Phenacyl), substituiertes Silyl (z.B. Dimethyl-silyl, Trimethylsilyl, Triphenylsilyl), substituiertes Stannyl (z.B. Trimethylstannyl), Adamantyl, a-Methyl, a-Seleno-naphthyl, Piperidyl, ß-Methylthioäthyl, 4-Methylthiophe-5 nyl, 2-Benzyloxyphenyl, Tetrahydropyran-2-yl, 2-Cyano-äthyl und andere.
Wenn in den Verbindungen der Formel I R Wasserstoff ist oder wenn die Acylaminogruppe in der 7-Stellung eine freie Carboxygruppe -COOH oder Amino ist, können Salze io mit pharmakologisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säuren oder Basen gebildet werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Patentanspruch 1, bei welchem man eine Verbindung der 15 Formel
X
nh ä
Ii
COOK
25 acyl'iert.
Die Umsetzung kann durch das folgende Reaktionsschema wiedergegeben werden:
Reaktionsschema 1
X
ZNHvj O
COOR
(II)
COOR
(I)
Das Ausgangsprodukt der Formel II kann aus bekannten Verbindungen der Formel (a) (JP-A-51-41385) in der im Reaktionsschema 2 wiedergegebenen Weise hergestellt werden. Im Reaktionsschema 2 bedeutet Z" eine Amino-45 schutzgruppe, L ein Halogenatom oder Sulfonyloxy, Y' Wasserstoff, Arylthio oder einen monocyclischen Thioheterocyclus, R' Niedrigalkyl und X, Y und R haben die oben genannte Bedeutung.
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4
Reaktionsschema 2
'< NHV—Halogenierung Z"ï®^—Produktion oder Z N*S—r'°N
0J—N
>H oder Sulfonierung
(a) COOR
Alkylierung
^ ff—L Substitution
(b)
-00r
Entfernen der Schutzgruppe
(c) coor
Entfernen der Schutzgruppe z "NH'
coor
Entfernen der Schutzgruppe
NH
'PÇI
COOR (ii): x=h, y=l)
i
Methoxylierung
OCH,
NH2 ^ Methoxy lierung j^kaor,
nh.
o' y or-coor coor
(ii: x=h, y=or')
(ii: x=och3)
coor (ii: x=h, y=y1)
Methoxylierung
Die im Reaktionsschema 2 wiedergegebenen Stufen werden im folgenden beispielsweise kurz erläutert.
Die Umsetzung des Ausgangsmaterials (a) in (b) ist eine Halogenierung oder Sulfonylierung der 3-'Hydroxy-gruppe (enolische Hydroxygruppe) mit der ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe in die 3-Stellung eingeführt wird. Die Entfernung der Aminoschutzgruppe Z' aus dem Zwischenprodukt (b) ergibt das Ausgangsmaterial (II), in dem X Wasserstoff und Y Halogen oder Sulfonyloxy ist.
Die Zwischenprodukte (b) werden einer Reduktion unterworfen. (vorzugsweise mittels Zink- und Essigsäure) und ergeben andere Zwischenprodukte (c), in denen Y Wasserstoff (Y' = H) ist, während (b) einer Substitutionsreaktion mit Arylthiolen oder monocyclischen, heterocyclischen Thiolen unterworfen wird und die Zwischenprodukte (c) ergibt, wobei Y Arylthio oder ein monocyclischer Thioheterocyclus (Y3 = Arylthio oder ein monocyclischer Thioheterocyclus) ist. Die Entfernung der Aminoschutzgruppe Z' aus den Zwischenprodukten (c) ergibt das Ausgangsmaterial (II), worin X Wasserstoff und' Y Arylthio oder ein monocyclischer Thioheterocyclus ist.
Die Ausgangsprodukte (a) werden einer Alkylierung unterworfen (vorzugsweise mittels Diazoalkanen) und ergeben das Zwischenprodukt (d), wobei Y Niedrigalkoxy (R1 = Niedrigalkoxy) ist. Die Entfernung der Aminoschutzgruppe ergibt, wie oben erwähnt, das andere Ausgangsmaterial (II), in dem X Wasserstoff und Y Niedrigalkoxy ist.
Die Einführung einer Methoxygruppe in das Ausgangsmaterial (II) (X =5 H) in bekannter Weise, beispielsweise gemäss der japanischen Patentschrift Nr. 50-50 394, ergibt ein anderes Ausgangsprodukt (II) (X = OCH3).
Die Acylierung der 7-Amiftogruppe, wie im Reaktionsschema 2 dargestellt, kann nach üblichen Acylierungsver-fahren, wie sie in der Penicillin- und Cephalosporin-Che-mie angewandt werden, durchgeführt werden. Geeignete Acylierungsmittel sind Carbonsäuren (d.h. Z'COOH) entsprechend der gewünschten Acylgruppe Z (d.h. Z'-CO) oder deren reaktiven Derivaten, wie Säurehalogenide, Säureanhydride (gemischte Säureanhydride), Ester, Azide, Imid-azolide, Pyrazolide, Triazolide und dergleichen. Alle oben erwähnten Acylierungsmittel können in bekannter Weise bei der Acylierung verwendet werden. Die folgenden Bei-35 spiele erläutern die bevorzugte Acylierung mit freien Carbonsäuren und Säurehalogeniden.
Die Acylierung der 7-Aminogruppe mit freien Carbonsäuren, Z'-COOH als Acylierungsmittel, wird vorzugsweise in Gegenwart von Carbodiimiden, wie DCC (N,N-Dicyclo-40 hexylcarbodiimid), in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Dimethylformamid, Pyridin, Tetrahydro-furan und dergleichen, bei Zimmertemperatur oder darunter, durchgeführt.
Wenn Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride oder 45 Säurebromide verwendet werden, wird1 die Acylierung vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel unter Kühlung bei tiefer Temperatur durchgeführt. Bevorzugte inerte Lösungsmittel sind aprotische Lösungsmittel, wie Benzol,
Äther, Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen, so Bei der Durchführung dieser Reaktionen ist es vorteilhaft, die leicht angreifbaren Gruppen zu schützen, beispielsweise wenn in den Ausgangsverbindungen II R = H ist, wenn II eine leicht acylierbare funktionelle Gruppe (z.B. Amino, Hydroxy) in. anderen Positionen enthält oder wenn 55 die Acylierungsmittel Amino-, Hydroxy- oder Carboxy-gruppen oder dergleichen enthalten. Die Einführung und Entfernung der Schutzgruppen kann nach üblichen Verfahren durchgeführt werden.
Wie gefunden wurde, haben die erfindungsgemässen 60 Verbindungen der Formel I eine höhere antibakterielle Wirkung als bekannte Cephalosporin-Antibiotika, die den normalen Cephalosporinring enthalten (d.h. 1-Thia-cepha-losporin-Ring). Insbesondere zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I potente antimikrobielle 65 Wirkung gegen grampositive und -negative Bakterien und können zur Verhinderung und zur Behandlung von verschiedenen Infektionen, die durch diese Bakterien verursacht werden, verwendet werden. Beispielsweise können die Ver-
5
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bindungen beim Menschen intravenös in Dosierungen von 10 mg bis 5 g pro Tag oder in anderer geeigneter Weise angewandt werden (d.h. orale Verabreichung, externe Verabreichung) für die Behandlung und die Verhinderung von Infektionen.
Die folgenden Ausführungsbeispiele erläutern das er-findunigsgemässe Verfahren im Einzelnen. In den Beispielen und Tabellen bedeutet PNB p-Nitrobenzyl und1 BOC t-Butoxycarbonyl.
Beispiel 1
7ß-( 2-T hienyl)acetamido-l-oxa-1 -d.ethia-3-cephem.-4--carbonsäure
(I: Z = ;X=Y=H)
^S'cum-
Zu einer Suspension von 55 mg (0,25 mMol) 7ß-Amino--l-oxa-l-dethia-3-cephem-4-carbonsäure (II: X=Y=R—H) in 3 ml Acetontril werden 100 jxl' (1 Äquivalent) Bis(trime-thylsilyl)acetamid zugefügt. Die Mischung wird mit 35 jtl
(1 Äquivalent) Triäthylamin unter Eiskühlung bei Zimmertemperatur 1,5 Stunden lang gerührt, auf —20°C abgekühlt, d'ann mit 41 jil (1,5 Äquivalente) N-Methylmorpholin und 60 (il (1,5 Äquivalente) Thienylacetylch'orid gemischt, auf 5 Zimmertemperatur erwärmt und eine Stunde lang gerührt. Die Mischung wird mit Eis abgekühlt, in eine 5% ige wäss-rige Phosphorsäurelösung eingegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der io Rückstand (116 mg) wird in einer Kolonne mit 12 g Sili-cagel chromatographiert und mit Äthylacetat/Essigsäure (100:1 - 50:1) eluiert. Das Eluat wird mit Petroläther gewaschen und ergibt 7 mg der Titelverbindung als Pulver (9,0% Ausbeute).
15 CHCl,
IR: v max 1790, 1680, 1515 cm"1.
NMR: (CDCI3+ CD3OD): 8 4,53 (s, 2H), 5,09 (d, IH, J = 4,0Hz), 5,49 (d, IH, J = 4,0Hz), 6,52 (m, 1H), 7,05-7,32 (m, 3H) ppm.
20 In derselben Weise wie vorstehend beschrieben werden die Verbindungen der Tabelle 1 aus den entsprechenden 7-Aminoverbindungen hergestellt.
TABELLE 1
ZNH.
c00 h
(I : X=R=H)
Ausbeute (%)
IR: v SJx1' (cm-1)
NMR: 5 (ppm)
h2co
OCH,
45
3350 (b), 2870 (b), 1782, 1695, 1655, 1643, 1529
Chü:.
co öck0
€=hh-
co nhb0c
OCH,
25,9
1795, 1735, 1695, 1630, 1520, 1370
OCH,
20,7
1785, 1685-1710 (b)
■ 3,83 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 5,03 (d, 1H, J=4,0Hz), 5,48 (d, 1H, J=4,0Hz), 6,21 (s, 1H), 8,10 (s, 1H)
[CDCI3 + CD3OD] [a]D24'5 -72,4 ± 5,5° (c = 0,203, CHCI3)
1,38 (s, 9H), 3,83 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 5,10 (d, 1H, J=4,0Hz), 5,61 (dd, 1H, J=4,0; 9,0Hz)
cf3cooh
OCH,
92
1780, 1678, 1545
f/ OCH3 41 3418,1792,1731,1680, 3,82 (s, 3H), 4,48 (bs, 2H), 4,82
\—/ch-co 1630, 1609, 1520 (s, 1H), 5,07 (m, 1H), 5,57 (m,
c00pnb 1H), 7,82 (d, 1H, J= 10Hz),
ot-
7,8 (m, aromatic H)
OCH3 78 3300-3400, 2900-3100, [a]D24-5 + 3,7 ± 2,3°
CO 1777, 1720, 1682, 1624, (c = 0,189, CH3OH)
c00h 1535
644382
6
TABELLE 1 (Fortsetzung)
Ausbeute (%)
IR: v (cm"1)
NMR: 5 (ppm)
l ii ch-co
èooH
OCH,
h2co
Cl
15
3400, 1790, 1700, 1680
3,90 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 5,18 (d, 1H, J=4,0Hz), 5,64 (d, 1H, J=4,0Hz), 6,9-7,5 (m, 3H)
ol h-c0
CI
86
3440, 1810, 1740, 1703
0ch0
(/ v—ch-co xhb0c c=)~ ch-co xk-
cp3cooh co c00ch(c6h5)2
ch-co c00h
Cl
Cl
Cl
Cl
55
50
88
86
3405, 1787, 1690, 1675
3330, 1805, 1725, 1682
1785, 1720, 1670, 1625
4,32 (s, 2H), 5,02 (d, 1H, J= 4,0Hz), 6,12 (s, 1H), 7,27 (s, 5H), 8,00 (s, 1H)
[CDCI3 + CD3OD]
[a]D24.5 - 87,1 ± 11,0° (c = 0,116, CHCI3)
1,43 (s, 9H), 4,40 (s, 2H), 5,13 (d, 1H, J=4,0Hz), 5,27 (s, 1H), 5,62 (d, 1H, J=4,0Hz), 7,40 (s, 5H)
[CDCI3 + CD3OD]
4,32 (s, 2H), 4,78 (s, 1H), 5,05 (b, 1H), 5,63 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,3 (m, adomatic H)
[aV'5 -22,9 ± 6,5° (c = 0,096, CH3OH)
o-?"-
co nkb0c
^ch-co nh2
cp3c00h op-
0H
oh^-
co 1
nhb0c
H
H
H
N N
s-ij»
I
ch-
17,8
80
7,9
46
1795, 1710, 1690, 1490, 1370
1782, 1695, 1675, 1530
3420, 3200, 2600, 1810, 1680, 1610
3414, 1800,-1692 (br)
1,67 (s, 9H), 4,54 (m, 2H), 5,11 (d, 1H, J=4Hz), 5,37 (s, 1H), 5,63 (m, 1H), 6,55 (m, 1H) [CDClj + CD3OD]
4,60 (m, 2H), 5,17 (d, 1H, J = 4,0), 5,52 (s, 1H), 5,65 (dd, 1H, J=9,0Hz), 6,60 (m, 1H), 7,45 (m, aromatic H)
1,42 (s, 9H), 4,12 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 5,13 (d, 1H, J=4Hz), 5,29 (s, 1H), 5,68 (d, 1H, J= 4Hz), 7,40 (s, 5H)
[CDClg + CDjOD]
7
TABELLE 1 (Fortsetzung)
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Ausbeute IR: v (cm-1) NMR: S (ppm)
(%)
ol"-00 sjmi kb2
CF3COOH cii3
<^Jy~CH-CO N, $ 82 3415> -3400, 1797, 3,88 (bs, 3H), 4,07 (bs. 2H), 4,80
w è00ch(cfih,), s-lv3 1727,1686,1605,1522 felh), 5,00 ± 5,57 <m 2h),
° 3 ^ . 7,31 (m, aromatischer H)
ìh3
^ "v)—CH-CO 58 -3400, 1785, 1720, [a]D22-5 -40,4 ± 3,5°
n-uu ,i M 7 «."jw 3-
i C ! ! kl 1675, 1535 (c = 0,230, ch3oh) C00 H
Ìh-
Ot1-00 si. Ji xh y
K N 80 -3400, 1775, 1715, [a]D25'5 -4,5 ± 2,0° (c = 0,222,
Mi y——^ 1
N-C l,Hr "
1678, 1617, 1570, 1517 ch3oh).
h3
0 )—(
0 0
Beispiel 2
1 ) p-Nitrobenzyl-7ß-f2-phenyl-2-benzhydrylcarbonyl)acet-amido-l-oxa-l-dethia-3-cephem-4-carboxylat co
(i: x=y=h; z=c6h5ohc; ;
cooch(c6h5)2
r=ch2c6h4no2)
Zu einer Lösung von 76 mg (0,238 mMol) p-Nitroben-zyl-7ß-amino-l-oxa-l-dethia-3-cephem-4-carboxylat (II: R=CH2C6H4N02-p; X=Y=H) in 8 ml Methylenchlorid werden 39 [il (1,5 Äquivalente) N-Methylmorpholin unter Kühlen auf — 20°C zugefügt und die Mischung wird mit einer Methylenchloridlösung eines Säurechlorids, herge^ stellt aus 124 mg Diphenylmethyl-2-phenyImalonat, 50 jil (1,5 Äquiva'ente) Triäthylamin und 30 [il Oxalylchlorid, versetzt und 30 Minuten lang bei —20°C gerührt. Die Mischung wird in Eiswasser eingegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand (244 mg) wird in einer Kolonne mit 6 g Si-licagel chromatographiert, mit Benzol/Äthylacetat (5:1) eluiert und' ergibt 116 mg der Titel Verbindung als schaumiges Material (75,3% Ausbeute).
IR: v S£l31800, 1730, 1680, 1640, 1610, 1520, 1350 cm-1. NMR: (CDC1„): 5 4,47 (m, 2H), 4,77 (s, 1H), 5,03 (d, 1H, J=4,0Hz), 5,39 (s, 2H), 5,73 (dd, 1H, J=4,0; 9,0Hz), 6,57 (m, 1H), 6„94 (s, 1H), 7,64-8,27 (A2B2q, 4H, J=9,0Hz) ppm.
35
2) 7ß-(2-Phenyl-2-benzhydryIoxycarbonyl)acetamido-1 -oxa--1 -dethia-3-cephem-4-carbonsäure CO-
ih Z=C6H5CHC; ; R=X=Y = H)
40 COOCH(C6H5)2
Zu einer Lösung von 109 mg (0,168 mMol) des nach Beispiel 2-1 hergestellten Produktes in einer Mischung von 5 ml Methylenchlorid und 5 ml Essigsäure werden 100 g 45 aktives Zinkpulver unter Eiskühlung zugefügt, die Mischung wird 60 Minuten lang gerührt und dann werden weitere 50 mg Zinkpulver zugefügt. Nach 70 Minuten wird die Mischung filtriert und das Filtrat mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermin-50 dertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und das unlösliche Material abfiltriert. Das Filtrat wird in einer Kolonne mit 2,5 g Silicagel chromatographiert und mit Äthylacetat/Chloroform/Essigsäure (50:5:1) eluiert. Das Eluat wird mit Petroläther gewaschen 55 und ergibt 53 mg der Titelverbindung (61,6% Ausbeute).
IR: v r" 1800, 1730, 1680, 1640, 1520 cm-1. NMR: (CDC13 + CD3OD): S 4,29 (b, 2H), 4,78 (s, 1H), 5,07 (d, 1H, J=4,0Hz), 5,68 (d, 1H, J=4,0Hz), 6,51 60 (m, 1H), 6,95 (s, 1H) ppm.
Spezifische Rotation: [a]r>24'5—5,9 ± 1,9° (c = 0,239, CHCl3).
In derselben Weise wie vorstehend beschrieben werden die Verbindungen in Tabellen- 2 und 3 hergestellt.
644382
8
TABELLE 2
h z: $ V-ch(c°
7.NII j JL \=/ \
n| ,cooch(c6h5).
T
coor (I : X=H)
Ausbeute (%)
IR : v ®CI' (cm"1)
NMR : 5 (ppm)
CH.
rQ-xo;
oso2ch3
58
3420, 1805, 1735, 1685, 1605, 1520
3,25 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 5,08 (d, 1H, J=4,0Hz), 5,33 (split, 2H), 5,68 (dd, 1H, J=4,0, 9,0), 6,87 (s, 1H), 7,2 (m, adomatischer H) 7,58 + 8,20 (A2B2q, 4H, J=9,0Hz)
TABELLE 3
ii znîl :
0^ T "Y
cooh (j. R=X=H)
Ausbeute IR : v CHC,n (cm-1)
, _ x ma*
(%)
NMR : 5 (ppm)
/^jV-CH^00
\i '.' ' J \
cooh
H
78,2
1785, 1725, 1535
ol h-c0
c00ch(c6h5)2
oso2ch3
42
3420, 1805, 1730, 1685
3,17 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 4,72 (s, 1H), 5,00 (d, 1H, J=4Hz), 5,55 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,2 (m, aromatischer H)
q-»
,co
00 h oso2ch3
78
3360, 1790, 1720, 1665
Md24'5 -11.6 ± 4,3° (c = 0,121, ethanol)
Beispiel 3
1 ) p-Nitrobenzyl-3-chlor-7a-methoxy-7ß-(2-phenyl-2-benz-hydryloxycarbonyl)acetamido-l-oxa-1 -dethia-3-cephem--4-carboxylat
Zu einer Lösung von 35 ml (0,091 mMol) p-Nitroben-zyl-3-chlor-7a-methoxy-7ß-amino-l-oxa-l-dethia-3-cephem--4-carboxylat, gelöst in 3 mf Methylenchlorid bei — 20°C werden 15 jxl (1,5 Äquivalente) N-Methylmorpholin und 1,5 Äquivalente 2-Phenyl-2-benzhydryloxycarbonylacetyl-chlorid zugefügt und die Mischung wird bei derselben Temperatur eine Stunde lang gerührt, in eine wässrige 5%-ige Phosphorsäurelösung unter Eiskühlung eingegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand (93 mg) wird in einer Kolonne mit 5 g Silicagel chromatographiert und mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (10:1) eluiert und ergibt 54 mg der Titelverbindung (83,2% Ausbeute).
55 TLC: Rf=0,30 (Benzol: Äthylacetat = 5:1). IR: v™£l3795, 1740, 1730, 1695, 1350 cm-1. NMR: (CDCI3: 5 3,40, 3,44 (1:1, 3H), 4,33 (bs, 2H), 4,44 (s, 1H), 5,13 (s, 1H), 5,43 (ABq, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,68 (d, J = 9Hz, 2H), 8,29 (d, J = 9Hz, 2H) ppm.
60
2) 3-Chlor-7a-methoxy-7$-(2-phenyl-2-benzhydryloxyccir-bonyl)acetamido-l-oxa-l-dethia-3-cephem-4-carbonschire Zu einer Lösung von 53 mg des nach Beispiel 3-1 hergestellten Produktes in einer Mischung von 2,5 ml Methy-
65 Ienchlorid und1 2,5 ml Essigsäure werden 50 mg aktives Zinkpulver unter Eiskühlung zugefügt und die Mischung wird 50 Minuten lang gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser ge
9
644382
waschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand (50 mg) wird in einer Kolonne mit 2,5 g Silicagel, enthaltend 10% Wasser, chromatographiert und mit Chloroform/Methanol (95:5) eluiert, wobei 35 mg der Titelverbindung als Pulver erhalten werden (81,6% Ausbeute).
TLC: Rf=0,32 (Äthylacetat:Essigsäure:Wasser = 18:1:1). IR:v™r 1757, 1702 cm"1.
NMR: (CDCI3-CD3OD): 6 3,42 (s, 3H), 5,09 (bs, l'H), 6,94 (s, l'H).
3) 3-Chlor-7a-methoxy-7$-(2-phenyl-2-carboxy)acetamido--l-oxa-l-dethia-3-cephem-4-carbonsäure Zu einer Lösung von 33 mg des Produktes in 1,5 ml Methylenchlorid werden 0,2 ml Anisol und 0,2 ml Trifluor-5 essigsaure zugefügt und die Mischung wird 30 Minuten lang gerührt. Dann werden 5 ml Toluol zugefügt und die Mischung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird' mit Petroläther gewaschen und ergibt 24 mg der Titelverbindung als Pulver.
10 TLC: Rf=0,52 (Äthylacetat:Essigsäure:Wasser = 5:1:1). IR: v 1782, 1705 (sh), 1675 cm"1.
V

Claims (14)

    644382 PATENTANSPRÜCHE 1. l-Oxa-cephalosporin-Derivate der Formel COOR worin X Wasserstoff oder Methoxy, Y Wasserstoff, Halogen, Niederalkoxy, Sulfonyloxy, Arylthio oder ein monocy-clischer Thioheterocyclus, Z Acyl und R Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe bedeuten.
  1. -1 -dethia-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(2-Phenyl-2-formyl-oxy)acetamido-3-methoxy-l-oxa-l-dethia-3-cephem-4-car-bonsäure, 7ß-(2-Phenyl-2-tert.-butoxycarbonyIamino)acet-amido-3-methoxy-l-oxa-l-dethia-3-cephem-4-carbonsäure, 7 ß-(2-Phenyl-2-amino)acetamido-3-methoxy-1 -oxa-1 -dethia--3-cephem-4-carbonsäure oder 7ß-(2-Phenyl-2-p-nitrobenzyl-oxycarbonyl)acetamido-3-methoxy-1 -oxa-1 -dethia-3-cephem--4-carbonsäure als Verbindungen nach Anspruch 1.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennt-zeichnet, dass Z in der Formel I eine Acylgruppe der Formel Z"'-CO- ist, worin Z'" Thenyl bedeutet.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z in der Formel I eine Acylgruppe der Formel Z'-CO- ist, worin Z' gegebenenfalls substituiertes Ben-zyloxy bedeutet.
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z in der Formel I eine Acylgruppe der Formel
    Z"-CH-'CO-
    I
    W
    ist, worin Z" Thienyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl, und W Hydroxy, Formyloxy, Acetoxy, Amino, Acetylamino, Benzyloxycarbonylamino, p-Nitrobenzyloxy-carbonylamino, P-Methoxybenzyloxycarbonylamino', t-Bu-tyloxycarbonylamino, 4-Ethyl-2,3-d'ioxopiperazinylcarbo-nylamino, Phthalimino, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxy-carbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl oder p-Chlor-benzyloxycarbonyl bedeuten.
  5. 5 aimdo-3-(l-methyltetrazol-5-yl)thio-l-oxa-l-dethia-3-cephem--4-carbonsäure, 7ß-(2-Phenyl-2-benzhydryloxycarbonyl)acet-ämido-3-(l-methyitetrazol-5-yl)thio-l-oxa-l-detbia-3-ce-phem-4-carbonsäure oder 7 ß(2-Phenyl-2-carboxy)acetamid'o--3-(l-methyltetrazol-5-yl)thio-1 -oxa-1 -dethia-3 -cephem-4-lo -carbonsäure als Verbindungen nach Anspruch 1.
    5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y in der Formel I ein 5-gIiedriger Thioheterocyclus ist.
  6. 6. 7ß-(2-ThienyI)-acetamido-l-oxa-l-dethia-3-cephem-4--carbonsäure, 7 ß-(2-Thienyl)-acetamido-3-methoxy-1 -oxa-
  7. 7. 7ß-(2-Phenyl-2-carboxy)acetamido-3-methyl-l-oxa-l--dethia-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(2-Carboxy-2-thienyl)--acetamidö-3-methoxy-1 -oxa-1 -dethia-3-cephem-4-carbon-saure, 7ß-(2-Thienyl-acetamido-3-chlor-1 -oxa-1 -dethia-3--cephem-4-carbonsäure, 7 ß-(2-Phenyl-2-f ormy Ioxy)acetami-do-3-chlor-l-oxa-l-dethia-3-cephem-4-carbonsäure oder 7ß--(2-Phenyl-2-tert.-butoxycarbonyIamino)acetamido-3-chlor--l-oxa-l-dethia-3-cephem-4-carbonsäure als Verbindungen nach Anspruch 1.
  8. 8. 7ß(2-Phenyl-2-amino)acetamido-3-chlor-1 -oxa- 1-de-thia-3-cephem-4-carbonsäure, 7 ß-(2-Phenyl-2-benzhydryl-oxycarbonyl)acetamido-3-chlor-1 -oxa-1 -dethia-3-cephem--4-carbonsäure, 7ß-(2-Phenyl-2-carboxy)acetamido-3-chlor-l--oxa-1 -dethia-3-cephem-4-carbonsäure, 7 ß-(2-Phenyl-2-tert.--butoxycarbonyiamino)acetamido-l-oxa-l-dethia-3-cephem--4-carbonsäure oder 7ß-(2-Phenyl-2-amino)acetamido-l--oxa-l-dethia-3-cephem-4-carbonsäure als Verbindungen nach Anspruch 1.
  9. 9. 7ß-(2-Phenyl-2-hydroxy)acetamido-1 -oxa-l-dethia-3--cephem-4-carbonsäure, 7ß-(2-PhenyI-2-tert.-butoxycarbonyl-amino)acetamido-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thio-l-oxa-l--dethia-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(2-Phenyl-2-amino)acet-
  10. 10. 7ß-[2-Phenyl-2-(2,3-d'ioxo-4-äthylpiperazinylcarbo-nyl)amino] acetamido-3-(l-methyltetrazol-5-yl)thio- 1-oxa-1--dethia-3-cephem-4-carbonsäure, p-Nitrobenzyl-7ß-(2-phe-nyl-2-benzhydryfc>xycarbonyl)acetamido-l-oxa-l-dethia-3-
    15 -cephem-4-carboxylat, 7ß-(2-Phenyl-2-benzhydryloxycar-bonyl)acetamido-1 -oxa-1 -dethia-3-cephemr4-carbonsäure, p-Nitrobenzyl-7ß-(2-phenyl-2-benzhydryloxycarbonyl)acet-amido-3-methylsulfonyl-oxy-l-oxa-l-dethia-3-cephem-4-car-boxylat oder 7ß-(2-Phenyl-2-carboxy)acetamido-l-oxa-l-20 -dethia-3-cephem-4-carbonsäure als Verbindungen nach Anspruch 1.
  11. 11. 7ß-(2-Phenyl-2-benzhydryloxycarbonyl)acetamidb-3--methylsulfonyloxy-l-oxa-l-dethia-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(2-Phenyl-2-carboxy)acetamid'o-3-methylsulfonyloxy-l-
    25 -oxa-l-dethia-3-cephem-4-carbonsäure, p-Nitrobenzyl-3--chlor-7 a-methoxy-7 ß-(2-phenyl-2-benzhydryloxycarbonyl)-acetamido-l-oxa-l-dethia-3-cephem-4-carboxylat, 3-Chlor--7a-methoxy-7ß-(2-phenyl-2-benzhydryloxycarbonyl)acet-amido-l-oxa-l-dethia-3-cephem-4-carbonsäure oder 3-Chlor-30 -7a-methoxy-7ß-(2-phenyl-2-carboxy)acetamido-l-oxa-l-de-thia-3-cephem-4-carbonsäure als Verbindungen nach Anspruch 1.
  12. 12. Verfahren zur Herstellung von 1-Oxa-cephalospo-rin-Derivaten der Formel I nach Anspruch 1, dadurch ge-
    35 kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    45 acyliert.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung mit einer freien Carbonsäure der Formel ZOH in Gegenwart eines Carbodiimids ausführt.
    so
  14. 14. Verfahrennach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung mit einem Säurehalogenid, abgeleitet von der freien Carbonsäure der Formel ZOH ausführt.
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