CH644583A5 - Verfahren zur herstellung von alpha-6-desoxy-5-hydroxytetracyclin. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von a-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin mittels Hydrogenolyse von 11 a-Brom-6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-hydroxy tetra-cyclin mit Rhodium als Katalysator in Gegenwart von L(+)-Ascorbinsäure.
a-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin mit dem Common Name Doxycyclin ist ein bekanntes antibiotisches Arzneimittel zur Behandlung von verschiedenen Infektionskrankheiten (Antibiotikum mit breitem Spektrum).
Es ist bekannt, dass 6-MethylentetracycIin, 1 la-Halo-6-methylentetracyclin, insbesondere lla-Chlor-methylentetra-cyclin, und deren Säuresalze oder Komplexe mit mehrwertigen Metallen durch heterogene Katalyse in Gegenwart von Edelmetallen mit Wasserstoff reduziert werden können und dabei a- und ß-6-Desoxytetracycline in etwa gleichen Mengen erhalten werden (US-PS 3 200 149). Da nur das a-Iso-
mere medizinisch interessant ist, wurden später zahlreiche neue Methoden und Abänderungen der bekannten Methoden entwickelt, die es zum Hauptzweck hatten, möglichst grosse Mengen des a-Isomeren zu gewinnen. So gelang es, s durch Vergiftung von Edelmetallen als Katalysatoren (US-PS 3 444 198) oder deren Aufbringen auf spezielle Träger (PT-PS 52 217) eine geringfügig grössere Menge des a- als ß-Isomeren zu gewinnen. Als Katalysatoren sind beschrieben noch Palladium auf Kohle mit Hydrazin als Wasserstoff-lo quelle (DE-PS 2 131 944), Palladium auf Kohle mit einer grossen Oberfläche, mitTeilchengrössen unter 10 Â (HU-PS 12 042), ferner die Reduktion mit Platinoxid (DE-OS 2 136 621, GB-PS 1 296 340). Gute Ergebnisse soll Rhodium auf Kohle in Gegenwart von N-Methylpyrrolidon, Tri-15 phenylphosphin und Beschleunigern - Säuren oder SnCl2 -aufweisen (DE-PS 2 418 499).
Neben heterogener Katalyse sind Hydrierungen mit homogenen Katalysatoren bekannt, das sind insbesondere Rhodiumhalokomplexe, die tertiäre Phosphine, Arsine oder 20 Stilbene als Ligande enthalten (US-PS 3 639 439, DE-PS 2 308 227 und 2 446 587), ferner Chlorbisäthylenrhodium-dimer mit Triphenylphosphin (DE-PS 2 403 714) und schliesslich Rhodiumdiacetat mit Phenylphosphin (DE-PS 2 554 564).
25 Interessant ist eine Methode, wobei 6-Methylen-5-hy-droxytetracyclin in Gegenwart von Dicobaltoctacarbonyl, Triphenylphosphin und Salzsäure ohne Wasserstoff und in einer Inertatmosphäre von Stickstoff oder Argon zu a-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin reduziert wird (US-PS 30 3 907 890).
Nun wurde gefunden, dass lla-Brom-6-demethyl-6-des-oxy-6-methylen-5-hydroxytetracyclin bzw. dessen Salz (wie ein Sulfosalicylat) in einer Reaktionsstufe mit Wasserstoff in 35 Gegenwart von Rhodium als Katalysator und L(+)-Ascorbinsäure als Vermittler einer stereospezifischen Reduktion dehalogeniert und hydriert wird, und zwar gemäss dem folgenden Reaktionsschema:
0Iio OH N(CHZ)0 ,, d I r ) 2
OH
Rh/0
CONIIp L( + )_
Ascorbinsäure
H OH N(CH5)?
OH
CONH,
Vorzugsweise wird die Reaktion mit Wasserstoff in Gegenwart von 0,1-0,3 Mol von 5prozentigem Rhodium auf Kohle und 1 Moläquivalent L(+)-Acorbinsäure in Alkohol unter Druck von 3-30 x 105 Pa bei Raum- oder erhöhter Temperatur durchgeführt. Das Reaktionsprodukt ist praktisch ausschliesslich a-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin. Die Reduktion ist zu einem solchen Masse stereospezifisch, dass irgendwelche Änderungen im Reaktanten, Katalysator oder Vermittler zur Gewinnung von grösseren Mengen von ß-Iso-meren, anderen Verbindungen, wie Anhydroderivaten, 6-Demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-hydroxytetracyclins u.a. führen.
Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung ist neben hervorragender Stereospezifizität der Reaktion ihre einfache Durchführung unter Verwendung eines einfachen, gut zugänglichen und in jedem Sinne harmlosen Vermittlers.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert:
Beispiel 1
Zu einer entlüfteten Suspension von 1,12 g von 5prozentigem Rhodium auf Kohle und 176 mg (1 mMol) L( -I- )-Acorbinsäure in 75 ml Methanol wird eine Lösung 55 von 740 mg (1 mMol) lla-Brom-6-demethyl-6-desoxy-6-me-thylen-5-hydroxytetracyclinsulfosalicylat in 75 ml Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann unter denselben Bedingungen entlüftet und unter Druck von 5 x 105 Pa und bei Raumtemperatur während 3 Stunden hydriert.
60
Nach Abfiltrierung des Katalysators wird das Filtrat bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mittels Chloroform verteilt. Die wässerige Schicht wird auf ein kleines Volumen (etwa 5 ml) eingeengt und über 65 Nacht bei 0°C stehengelassen. Das kristallinische Produkt wird abgesaugt und mit Äthanol gewaschen. Es werden 300 ml des Produktes (63%, berechnet auf die Basis) erhalten. Das Ergebnis der Dünnschichtchromatographie zeigt
3 644583
eine praktisch ausschliessliche Anwesenheit von a-6-Desoxy- Beispiel 5
5-hydroxytetracyclin. Das Verfahren wird wie im Beispiel 4 mit dem Unter-
Das Produkt wird zwecks Analyse nach üblichen Me- schied durchgeführt, dass die Reaktion unter einem Druck thoden gereinigt. Alle analytischen Angaben sind identisch von 10 x 105 Pa abläuft.
mit den Angaben für eine authentische Probe. s Ausbeute: 293 mg.
Beispiel 2
Das Verfahren wird wie im Beispiel 1 mit dem Unterschied ausgeführt, dass statt Methanol Äthanol verwendet wird.
Ausbeute: wie im Beispiel 1.
Beispiel 3
Das Verfahren wird wie im Beispiel 1 mit dem Unterschied ausgeführt, dass statt Methanol Isopropanol verwendet wird.
Ausbeute: wie im Beispiel 1.
Beispiel 4
Das Verfahren wird wie im Beispiel 1 mit dem Unterschied ausgeführt, dass statt 1,12 g von 5prozentigem Rhodium auf Kohle 0,450 g verwendet werden.
Ausbeute: 270 mg.
Beispiel 6
Das Verfahren wird wie im Beispiel 1 mit dem Unterschied durchgeführt, dass die Reaktion unter einem Druck io von 20 x 105 Pa abläuft. Die Reaktionszeit wird auf 1 Stunde vermindert.
Ausbeute: wie im Beispiel 1.
Beispiel 7
15 Das Verfahren wird wie im Beispiel 1 mit dem Unterschied durchgeführt, dass die Reaktion unter Druck von 15 x 105 Pa erfolgt.
Ausbeute: 316 mg (67%, berechnet auf die Basis).
2o Beispiel 8
Das Verfahren wird wie im Beispiel 1 mit dem Unterschied durchgeführt, dass die Reaktion unter einem Druck von 3 x 105 Pa und bei einer Temperatur von 40 °C verläuft.
25 Ausbeute: wie im Beispiel 1.
s
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von a-6-Desoxy-5-hydroxy-tetracyclin, dadurch gekennzeichnet, dass 1 la-Brom-6-de-methyl-6-deoxy-6-methylen-5-hydroxytetracyclin bzw. dessen Salz in einer Reaktionsstufe mit Wasserstoff in Gegenwar von Rhodium als Katalysator und L(+)-Ascorbinsäure als Vermittler einer stereospezifischen Reduktion dehaloge-niert und hydriert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion in einem Molverhältnis von 0,1-0,3/1/1 zwischen 5prozentigem Rhodium auf Kohle/Vermittler/ Reaktant durchgeführt wird.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem C^-Alkanol unter einem Druck von 3-20 x 105 Pa und bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt wird.
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