CH644840A5 - Basisch substituierte anthrachinone und dihydroanthrachinone, ihre herstellung und pharmazeutische zubereitungen. - Google Patents

Basisch substituierte anthrachinone und dihydroanthrachinone, ihre herstellung und pharmazeutische zubereitungen. Download PDF

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CH644840A5
CH644840A5 CH862778A CH862778A CH644840A5 CH 644840 A5 CH644840 A5 CH 644840A5 CH 862778 A CH862778 A CH 862778A CH 862778 A CH862778 A CH 862778A CH 644840 A5 CH644840 A5 CH 644840A5
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hydrogen
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carbon atoms
bis
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Keith Chadwick Murdock
Frederick Emil Durr
Ralph Grassing Child
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American Cyanamid Co
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Description

Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der allgemeinen Formel
15 ihre tautomeren Formen und pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze, wobei in dieser Formel die einzelnen Symbole die folgenden Bedeutungen haben:
A-B die Gruppe CH=CH oder CH2-CH2,
.Q eine zweiwertige Gruppe der Formel
CH,
i
CH,
ch3ch3
-(CH2)n-, -CH-CH2-, -CH2-CH-, -CH-CH-,
25
c2h5 c2h5
-ch-ch2-, -ch2-ch-,
ch,
-CH-CHJ-CHJ,
CH3 CH,
i i
-CH2-CH-CH2- oder -CH2-CH2-CH-,
worin n für eine ganze Zahl von 2 bis 4 steht,
Rj und R2, die untereinander gleich oder voneinander 35 verschiedenen sein können, Wasserstoff, Alkylgruppen mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Monohydroxyalkylgruppen mit
2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei das Kohlenstoffatom in alpha-Stellung zu dem Stickstoffatom nicht durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, eine Dihydroxyalkyl-
40 grappe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei das Kohlenstoffatom in alpha-Stellung zum Stickstoffatom nicht durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, eine Formyl-gruppe, eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluoracetylgruppe oder eine Gruppe der Formel
-(CH2)n-CN, -CH2)n-0-R oder -(CH2)n-N:
R*
R.
worm
50 n für eine ganze Zahl von 2 bis 4 steht,
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und
R3 und R4, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, für Wasserstoff, Alkyl-
55 gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Monohydroxyalkylgruppen mit 2 mis 4 Kohlenstoffatomen, worin das zum Stickstoffatom alpha-ständige Kohlenstoffatom nicht durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, stehen, oder
60 Rj und R2 sowie R3 und R4, jeweils zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Morpholino-, Thiomorpholino, Piperazino- oder 4-Methyl-l-piperazino-gruppe oder eine Gruppe der Formel
5
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-N (CH2)b ,
worin m für eine ganze Zahl von 2 bis 6 steht, wobei das Verhältnis der Gesamtzahl der Kohlenstoff atome zu der Summe der Gesamtzahl der Sauerstoffatome und der Gesamtzahl der Stickstoff atome in den Seitenketten in 1- und 4-Stel-lung nicht grösser als 4 ist,
R5 Wasserstoff, Chlor oder eine Hydroxyl- oder Alkan-oyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
R6 Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, R7 Wasserstoff, Chlor oder eine Hydroxyl- oder Alkan-oyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel r8
-NH-CH^CBLj-NC; ,
Rs worin Rs und Rg, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, für eine Methyl-, Ethyl- oder ß-Hydroxyethylgruppe stehen,
wobei, wenn Q die Gruppe -(CH2)n- bedeutet, folgendes gilt:
a) Rj, Rj, R5, R6 und R, können nicht gleichzeitig Wasserstoff sein,
b) wenn R5, R6 und R, Wasserstoff bedeuten, kann Rt/R2 nicht H/Monohydroxyalkyl sein,
wenn n den Wert 2 hat, kann R1/R2 nicht -(CH2)2-0--(CH2)2-, H/CH3, H/C2H5 oder C2H5/C2H5 sein, und wenn n den Wert 3 hat, kann Rj/Rj nicht CH3/CH3 oder -(CH2)5- sein,
c) wenn R5 und R7 eine Hydroxylgruppe bedeuten und n den Wert 2 hat, kann Ri/R2 nicht CH3/CH3, C4H9/C4H9 oder -(CH2)6- sein, und n den Wert 3 hat, kann Ri/R2 nicht H/H, CH3/CH3, C3H7/C3H, oder -(CH2)2-0--(CH2)2- sein, und n den Wert 4 hat, kann Rj/R2 nicht C2H5/C2HB, C4H9/C4H9 oder -(CH2)4- sein,
d) wenn R5 OH bedeutet, muss einer der Reste R6 und R7 Wasserstoff sein, wenn1 R5 Wasserstoff bedeutet, müssen beide Reste R6 und R7 Wasserstoff sein, und e) nur eine der Reste Rj und R2 kann eine Alkanoylgruppe sein.
Die Verbindungen der Formel I, worin A-B für die Gruppe CH2-CH2 steht, sind im allgemeinen beständige Verbindungen und stellen die Leucoformen der entsprechenden Anthrachinone dar. Es ist bekannt, dass Leucoformen dieser Art in den entsprechenden tautomeren Formen vorliegen können, die gleichfalls im Rahmen der Erfindung liegen. Die Leucoformen (hier Leucobasen und ihre Tautomeren können durch die folgenden allgemeinen Formeln wiedergegeben werden:
nh-q-n:
(II, Leucobasen)
nh-q-n,
T>
(III, tautomere Form)
n-q-n
\r.
Die Erfindung bezieht sich auch auf Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formeln I, II und III.
Zum Gegenstand der Erfindung gehören ferner die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen der Formeln I, II und III.
Die Erfindung bezieht sich ferner auf pharmazeutische, therapeutische Zubereitungen, die Verbindungen der Formeln I, II und III und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze oder Gemische davon als Wirkstoffe enthalten.
Diese Verbindungen werden im allgemeinen als rötlichbraune bis blauschwarze kristalline Materialien mit charakteristischen Schmelzpunkten und Absorptionsspektren erhalten; sie können durch Auslaugen mit niederen Alkanolen gereinigt werden, da die freien Basen zum grössten Teil in Wasser unlöslich und einige von ihnen in den meisten organischen Lösungsmitteln unlöslich sind. Die erfindungsge-mässen organischen Basen (I, II und III) bilden nichttoxische Säureadditionssalze mit vielen verschiedenen pharmakologisch annehmbaren organischen und anorganischen salzbildenden Reagenzien. Säureadditionssalze, die durch Vermischen der freien organischen Base mit 1,2 oder bis zu " Äquivalenten einer Säure, vorzugsweise in einem neutralen Lösungsmittel, hergestellt werden, bilden sich zum Beispiel mit Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Sulfaminsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Gluconsäure und Ascorbinsäure. Die bevorzugten Säuren sind Salzsäure und Essigsäure. Im Rahmen der Erfindung sind die freien Basen ihren nichttoxischen Säureadditionssalzen äquivalent. Die Säureadditionssalze der organischen Basen gemäss der Erfindung sind im allgemeinen kristalline Feststoffe, die in Wasser, Methanol und Ethanol verhältnismässig löslich und in nichtpolaren organischen Lösungsmitteln, wie Diethylether, Benzol und Toluol verhältnismässig unlöslich sind.
Alle diese Salze können durch allgemein bekannte Verfahren wieder in die entsprechenden freien Formen der Formeln I, II und III übergeführt werden.
Eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäs-sen neuen Verbindungen kann durch die folgende allgemeine Formel
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6
nh-q-n
O
nh-q-n einschliesslich der pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze dargestellt werden, worin A-B und Q die oben angegebenen Bedeutungen haben, Rj Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder eine Monohydroxyalkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei eine Hydroxylgruppe nicht an einem zum Stickstoffatom alpha-ständigen Kohlenstoffatom stehen kann, R2 eine Monohydroxyalkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, in der eine Hydroxylgruppe nicht an dem zum Stickstoffatom alphaständigen Kohlenstoffatom stehen kann, eine Dihy-droxyalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, in der eine Hydroxylgruppe nicht an dem Kohlenstoffatom in alpha-Stellung zum Stickstoffatom stehen kann, eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel r3
-(CH2)n-NC
R4
worin n, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet, wobei das Verhältnis der Gesamtzahl von Kohlenstoffatomen zu der Summe der Gesamtzahl von Sauerstoffatomen und der Gesamtzahl von Stickstoffatomen in jeder der Seitenketten in der 1- und der 4-Stellung nicht grösser als 4 ist.
Eine zweite bevorzugte Ausführungsform der neuen er-findungsgemässen Verbindungen entspricht der folgenden allgemeinen Formel nh-q-n-
oh nh-q-n-
einschliesslich der pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze, worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatömen bedeutet und A-B, n und Q die oben angegebenen Bedeutungen haben, wobei das Verhältnis der Gesamtzahl der Kohlenstoffatome zu der Summe der Gesamtzahl der Sauerstoffatome und der Gesamtzahl der Stickstoffatome in jeder Seitenkette in der 1- und der 4-Stel-lung nicht grösser als 4 ist.
Eine dritte bevorzugte Ausführungsform der neuen er-findungsgemässen Verbindungen entspricht Verbindungen der folgenden Formel ho worin n, Ru R2 und A-B die in Verbindung mit der ersten bevorzugten Ausführungsform angegebenen Bedeutungen haben, und ihren pharmakologisch annehmbaren Säureaddi-tionssalzen.
Eine vierte bevorzugte Ausführungsform der neuen er-findungsgemässen Verbindungen entspricht Verbindungen der folgenden Formel hch« ch0nch0 ch o oh ho nhchoch0nch„ch0oh worin Rj Wasserstoff oder die Gruppe -CH2CH2OH bedeutet, und ihren pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalzen. Die bevorzugten Salze sind die Hydrochloride und die Acetate.
Die neuen Verbindungen der Formeln I, II und III werden erfindungsgemäss leicht nach dem folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt.
Eine Verbindung der Formel wird mit einer Verbindung der Formel
Y-E Qir Z
umgesetzt, worin einer der Reste X u. Y die Gruppe NRtR2 oder NHCOCF3 und der andere OR10, Cl, Br, J, N(R10)2, N02, SO3R10, SO2R10, SOR10, SR10, N3, ONO oder Tetrazolyl bedeutet, worin R10 für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, p-Toluyl- oder Ben-zylgruppe steht, S und T voneinander verschieden sind und
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den Wert 0 oder 1 haben und Z Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe NRjR2 oder eine in diese Gruppe überführbare Gruppe bedeutet, wobei a) nur X die Gruppe NHCOCF3, und dies nur dann sein kann, wenn S den Wert 0 und Z eine andere Bedeutung als Wasserstoff oder eine Alkylgruppe hat,
b) ausser wie in a), wenn S den Wert 0 hat, Rj/R2 für H/H und Z für einen anderen Substituenten als Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
c) wenn T den Wert 0 hat und Y die Gruppe NRjRj bedeutet, Z Wasserstoff ist,
d) wenn T den Wert 0 hat und X für die Gruppe NRjR^ steht, wenigstens einer von Rj/Rj Wasserstoff und Z eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
e) wenn einer der Reste R5 und R7 Chlor oder eine Alkan-oyloxygruppe bedeutet, der andere dieser Reste die gleiche Bedeutung hat und R6 für Wasserstoff steht und f) nur einer der Reste Rj und' R2 eine Alkanoylgruppe sein kann.
Gewünschtenfalls können die Reste Rä und R7, wenn R5 = R, = Chlor oder Alkanoyloxy ist, in Hydroxylgruppen übergeführt, wenn X die Gruppe NHCOCF3 bedeutet, die COCF3-Gruppe entfernt, wenn Z eine in eine Gruppe NRjR2 überführbare Gruppe bedeutet, diese Überführung durchgeführt, A-B wenn es sich um eine CH2CH2-Gruppe handelt, durch Dehydrierung in eine CH=CH-Gruppe übergeführt und die Produkte unter Salzbildungsbedingungen mit einem pharmakologisch annehmbaren Salzbildungsreagens in Berührung gebracht werden.
Die Umsetzung wird vorzugsweise derart durchgeführt, dass die Reaktionsteilnehmer auf eine Temperatur von 40 bis 110°C während etwa 2 bis 10 Stunden in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, einem niederen Alkanol, zum Beispiel Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und die isomeren Butanole, oder in einem Amidlösungsmittel, wie Formamid oder Dimethylformamid oder in N,N,N',N'--Tetramethylethylethylendiamin oder Mischungen daraus erwärmt werden. Die oben angegebenen Bedingungen von Temperatur, Zeit und Lösungsmittel sind in der Regel für die Durchführung des Verfahrens ausreichend. Andere Lösungsmittel und Reaktionsparameter können gelegentlich zweckmässig oder erforderlich sein, doch liegt die Wahl solcher weiteren Lösungsmittel und Reaktionsparameter im Rahmen des durchschnittlichen Fachwissen und -könnens und damit ebenfalls im Rahmen der Erfindung.
In den meisten Fällen ist das Produkt ein Feststoff und kristallisiert spontan oder nach Animpfen oder Kratzen beim Kühlen aus und kann durch Filtrieren oder Dekantieren gewonnen werden. In anderen Fällen kann das Reaktionsgemisch eingeengt werden, z.B. bei erhöhter Temperatur im Vakuum, worauf das Produkt nach Abkühlen auskristallisiert und wie oben beschrieben gewonnen werden kann. In wieder anderen Fällen kann es nötig sein, das Lösungsmittel bis zur Trockne zu verdampfen, um das Produkt zu gewinnen, oder das Reaktionsgemisch mit einem anderen mischbaren Lösungsmittel, wie Wasser, zu vermischen oder zu verdünnen und dann das Produkt zu gewinnen, beispielsweise durch Filtrieren oder Extrahieren. Das einmal gewonnene Produkt kann gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisieren, Chromatographieren (Dünnschicht- oder Säulenchromatographie) oder vorzugsweise durch Auslaugen mit einem niederen Alkanol.
Wie ohne weiteres ersichtlich, soll, wenn ein Produkt in der Leucoform angestrebt wird, das tricyclische Ausgangsmaterial in der Leucoform vorliegen, und es muss darauf geachtet werden, dass diese Materialien, insbesondere bei erhöhten Temperaturen (d.h. bei Zimmertemperatur), vor oxidierenden Mitteln, wie Sauerstoff, geschützt werden. So wird, wenn ein Leucoprodukt erhalten werden soll, die Reaktion unter Ausschluss von Luft durchgeführt. Sie kann in 5 einer Atmosphäre von Stickstoff oder Argon durchgeführt werden, und diese Vorsichtsmassnahme soll auch bei der Reinigung, insbesondere wenn dabei erhöhte Temperaturen erforderlich sind, angewandt werden. Wenn ein aromatisches Produkt erhalten werden soll und ein aromatisches Aus-lo gangsmaterial verwendet wird, dann sind derartige Vorsichts-massnahmen normalerweise unnötig.
Wie allgemein bekannt lassen sich die Leucoformen, -wenn erwünscht, durch die verschiedensten Methoden ohne weiteres in die aromatischen Formen überführen. Eine der-15 artige Methode ist die Oxidation mit Luft und andere Methoden bestehen in der Behandlung mit beispielsweise warmem Nitrobenzol, Chloranil, Wasserstoffperoxid oder Natriumperborat.
Wenn der Substituent Z eine in die Gruppe
20
Ri
"NC
R*
25 überführbare Gruppe darstellt, dann lässt sich diese Überführung ohne weiteres in bekannter Weise bewirken. Die bevorzugten Arbeitsweisen für die Überführung der Gruppe Z in
Ri
30 "NC
R,
werden weiter unten veranschaulicht. Ist Z eine Aldehydoder Ketogruppe, d.h.
35 O
II
-C-R,
worin R für Wasserstoff oder Alkyl steht, dann führt die 40 Behandlung mit einem Amin der Formel
Ri
HNd ,
R*
45
worin Rx und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter reduzierenden Bedingungen, wie Wasserstoff und Ra-neynickel als Katalysator oder Natriumborhydrid zu der gewünschten Umwandlung.
so Z kann auch eine Gruppe der Formel
-iT ^Oi f ) '
£ m worin m für 2 oder 3 steht, sein. Diese Gruppe wird durch Behandlung mit Säure, z.B. wässrig-ethanolischem Chlorwasserstoff, bei 40 bis 80°C während 1 bis 6 Stunden in die 6o Gruppe -NH-(CH2)m-OH übergeführt, eine der Gruppen der Formel ^
"NC •
r2
65 Für Z kommen ausserdem austretende Gruppen in Betracht, z.B. Cl, Br, J, p-Tosyl und 0S02CH3. Ist Z eine solche austretende Gruppe oder ein Äquivalent davon, dann führt die Behandlung mit einem Amin der Formel
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8
HN;
r,
r*
in einem niederen Alkanol als Lösungsmittel zu der gewünschten Umwandlung.
Ist Z eine primäre oder sekundäre Aminogruppe, d.h. -NH2 oder -NHR1( dann kann diese Gruppe durch weitere Alkylierung in die gewünschte Gruppe
-N;
-Rl
übergeführt werden. Hierfür können allgemein bekannte Al-kylierungsmittel verwendet werden, beispielsweise Alkyl-halogenide, Alkylsulfate und gegebenenfalls substituiertes Acrylnitril. Auch unter reduzierenden Bedingungen kondensierte Aldehyde und Ketone können eingesetzt werden.. i Eine bevorzugte Ausführungsform des' erfindungsgemäs-sen Verfahrens kann durch folgendes Reaktionsschema dargestellt werden:
+ h n-q-n
/ri
r,
(v)
(iv)
(I)
Hierin haben R1; R2, R5, Re, R7 und Q die oben angegebenen Bedeutungen. Entsprechend diesem Reaktionsschema wird Leuco-l,4-dihydroxyanthrachinon (IV) in einem Lösungsmittel, wie N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin, 6s Ethanol, Wasser, Dimethylformamid oder Gemischen daraus bei 40 bis 60°C unter einer Stickstoffatmosphäre in mehreren Stunden mit einem Alkylendiamin (V) zu der entsprechenden Leucobase (II) kondensiert. Die Leucobasen
9
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(II) können durch verschiedene Methoden zu den. vollständig aromatischen Derivaten (I) oxidiert werden, beispielsweise durch Oxidation mit Luft oder durch Behandlung mit warmem Nitrobenzol, Chloranil, Wasserstoffperoxid oder Natriumperborat. Das Produkt kann dann mit einem pharmakologisch annehmbaren quaternisierenden oder salzbildenden Mittel unter Quaternisierungs- oder Salzbildungsbedingungen umgesetzt werden.
Eine im Rahmen dieser Ausführungsform des erfindungs-gemässen Verfahrens bevorzugte Ausführungsform kann durch das folgende Reaktionsschema A wiedergegeben werden:
Reaktionsschema A
+ h2n-q-n nh-q-n nh-q-n
, r,
•r,
nh-q-n,
XR1
X
r,
'Rn
■R'
nh-q-n
'Ri
R.
Darin haben R15 R2 und Q die oben angegebenen Bedeutungen.
Innerhalb der im Reaktionsschema A dargestellten Arbeitsweise ist es besonders bevorzugt, wenn Verbindungen verwendet werden, in deren Formel Q die oben angegebene Bedeutung hat, Rx Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 eine Monohydroxyalkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Dihydroxy-alkylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei in beiden Fällen die Hydroxylgruppe nicht an einem zum Stickstoffatom alpha-ständigen Kohlenstoffatom stehen kann, oder eine Gruppe der Formel
Ra
-(CH2n-N;
R4
worin n, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet, wobei das Verhältnis von Gesamtzahl von Kohlenstoffatomen zu der Summe von Gesamtzahl der Sauerstoff atome und Gesamtzahl der Stickstoff atome in je-
55 der der Seitenketten in 1- und 4-Stellung nicht grösser als 4 ist und wobei das Produkt zur Herstellung des pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalzes mit einer Säure, vorzugsweise Essigsäure oder Salzsäure, in Berührung gebracht wird.
60 Bei einer weiteren, im Rahmen des Reaktonsschema A bevorzugten Arbeitsweise werden Verbindungen verwendet, in deren Formel Ri Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 die Gruppe -(CH2)n-OH bedeutet und n und Q die oben angegebenen Bedeutungen
65 haben, wobei das Verhältnis der Gesamtzahl von Kohlenstoffatomen zu der Summe aus Gesamtzahl von Sauerstoffatomen und Gesamtzahl von Stickstoffatomen in jeder der Seitenketten in 1- und 4-Stellung nicht grösser als 4 ist, und
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10
das Produkt wird zur Herstellung seines pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalzes mit einer Säure, vorzugsweise Essigsäure oder Salzsäure, in Berührung gebracht.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der im Reaktionsschema A veranschaulichten Arbeitsweise besteht in der Verwendung von Verbindungen, in deren Formel Q die Gruppe -(CH2)n-, in der n für eine ganze Zahl von 2 bis 4, vorzugsweise 2 steht, und Rj Wasserstoff oder die Gruppe -CH2CH2OH und R2 die Gruppe -CH2CH2OH bedeutet, und der Umsetzung des Produkts mit einer Säure, vorzugsweise Essigsäure oder Salzsäure, zur Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes.
Die neuen Verbindungen der Erfindung, in deren Formel A-B die Gruppe CH=CH, Rs und R7 entweder beide Wasserstoff oder beide Hydroxylgruppen und R6 Wasserstoff bedeuten, können auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
G
G
mit einer Verbindung der Formel worin G eine Alkanoyloxy- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe
Ri
-n-q-nc: '
i r*
COOK
worin K für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, L Wasserstoff oder eine Hydroxyl- oder
Ri
-NH-Q-N d r2
b) wenn G eine andere Bedeutung als die einer Gruppe
Ri
-n-q-nd i r*
COOK
hat, L die Gruppe
Ri io -NH-Q-N
R2
bedeutet und das cyclisierte Produkt aromatisiert wird, und das Produkt gegebenenfalls mit einem pharmakologisch
15 annehmbaren salzbildenden Reagens in Berührung gebracht wird. Dieses Verfahren wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, Xylol oder Ethanol bei einer Reaktionstemperatur von 60 bis 150°C, vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, durchgeführt. Wenn er-
20 forderlich, beispielsweise wenn G eine andere Bedeutung als die einer Gruppe
Ri
-n-q-nc;
i r2
25 COOK
hat, wird das tricyclische Produkt aromatisiert. Wenn G die Gruppe
Rx so -N-Q-Nd
I Ra
COOK
bedeutet, wird der Substituent K aus dem tricyclischen Pro-
35 dukt durch Behandlung mit beispielsweise wässrig-methano-lischer Säure entfernt. Wie ohne weiteres ersichtlich, handelt es sich bei dem nach Entfernung des Substituenten K erhaltenen Produkt um eine freie Carbaminsäure, die eine sofortige Decarboxylierung erfährt.
40 Ein weiteres mögliches Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, in deren Formel A-B die Gruppe CH=CH, R5 und R, jeweils beide entweder Wasserstoff oder Hydroxylgruppen und R6 Wasserstoff bedeuten, kann folgendermas-sen durchgeführt werden:
Gruppe und J Wasserstoff, Chlor oder Brom bedeuten, hergestellt werden, wobei a) wenn G die Gruppe 60
Ri
-n-q-nc;
i r2 COOK
65
bedeutet, L Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe und J Chlor bedeutet, und der Substituent K aus dem tricyclischen Produkt entfernt wird,
11
644840
-q-n
'Ri
\r:
n-q-n'
l r
\
Rr umgesetzt, worin
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe CF3,
E und F beide Wasserstoff oder zusammen die Gruppe in der R3 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
C-D die Gruppe CH=CH oder y
wenn es für OCH3 steht, durch Hydrolyse in Wasserstoff oder Hydroxyl übergeführt werden und gegebenenfalls das Produkt mit einem pharmakologisch annehmbaren salzbildenden Reagens umgesetzt wird.
5 Diese Reaktion wird vorzugsweise durch Vermischen der Reaktionsteilnehmer in einer NaAlCl4(NaCl/AlCl3)-Schmelze bei einer Temperatur von 130 bis 200°C in 1 bis 6 Stunden durchgeführt. Die tricyclischen Produkte werden zur Entfernung etwa vorhandener Schutzgruppen einer Hydrolyse, io beispielsweise mit wässriger Säure, unterworfen, und gegebenenfalls wird ein pharmakologisch annehmbares Salz hergestellt.
Wenn die bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Reaktionsteilnehmer bestimmte besondere Substituen-i5 ten enthalten, dann kann das Verfahren, wie festgestellt werden konnte, durch genaue Einstellung der Reaktionsvariablen,'wie Zeit, Temperatur und Lösungsmittel, besonders wirksam gestaltet werden. Diese bevorzugten Kombinationen von Reaktionsteilnehmern und Reaktionsvariablen 20 werden durch die Reaktionsschemata 1 bis 12 veranschaulicht, die, wie ohne weiteres ersichtlich, beispielhaften Charakter haben.
Wenn nichts anderes angegeben ist, beziehen sich die in diesen Schemata angewandten Symbole und Definitionen je-25 weils nur auf das Schema, in dem sie erscheinen.
1.
ii2nqn
35 (oder die aromatische Form) z
>(-H2 )
worin Y für H oder OCH3 steht, bedeuten,
wobei, wenn E und F Wasserstoff bedeuten, C-D die Gruppe 45
(oder die Leucoform)
Hierin haben Q, Rj und R2 die oben angegebenen Be-deutungen und X ist eine beliebige austretende Gruppe, z.B.
o
II
OH, Cl, Br, J, NH2, N02, S03H, S-R10, S-R01, SH, S-R:o, 55 OO
bedeutet, und wenn C-D die Gruppe CH=CH bedeutet, E und F die Gruppe bilden,
und R5 = R7 = Hydroxyl ist und die Gruppen RCO und Y,
OR10, N3, Tetrazolyl oder ONO; Z bedeutet Wasserstoff oder OH. Entsprechend diesem Reaktionsschema wird das substituierte 9,10-Anthracendion in aromatischer oder Leuco-60 form mit einem Amin der angegebenen Struktur zu dem gewünschten l,4-Diamin-9,10-anthracendion in aromatischer oder Leucoform umgesetzt. Die Reaktion wird in Ethanol, Propanol, Isopropanol oder N,N,N',N'-Tetramethylethylen-diamin unter einer Atmosphäre von Stickstoff bei einer 65 Temperatur von 40 bis 100°C in 2 bis 10 Stunden durchgeführt. Liegt das Produkt in der Leucoform vor, wird es nach einer der oben beschriebenen Methoden in die aromatische Form übergeführt.
12
+ h-nqn
H2°
,R,
XQN'
\ R,
Hierin haben Rj, und Q die oben angegebenen Bedeutungen, und Z bedeutet Chlor oder eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Die Umsetzung zwischen Leuco-l,4,5,8-tetrasubstituier-tem-9-10-anthracendion und dem Amin wird in einem niederen Alkanol bei einer Temperatur von 40 bis 100°C unter einer Stickstoffatmosphäre in 2 bis 10 Stunden durchgeführt. Das disubstituierte Derivat .1 wird durch alkalische oder saure Hydrolyse unter Verwendung einer Ethanol-Wasser-Lösung von Natriumhydroxid oder Salzsäure in das Dihydroxyderi-vat 2 übergeführt. Der Reaktionsverlauf wird durch Dünnschichtchromatographie verfolgt, um die Reaktion zu regeln und eine Hydrolyse des Aminosubstituenten zu vermeiden. Wiederum werden Leucoprodukte, wie oben beschrieben, in die aromatischen Formen übergeführt.
30
Hierin steht Z für H oder OH, Q, Rx und R^ haben die oben angegebenen Bedeutungen, X steht für Cl, Br, J, 0S02C6H4p-CH3 oder 0S03CH3 und R3 für H oder CCF3.
35 O
Die beiden Reaktionsteilnehmer werden in einem niederen Alkanol vermischt und 1 bis 8 Stunden auf 40 bis 90°C erwärmt, wodurch das gewünschte Produkt gebildet wird. Wenn R3 die Gruppe CF3CO bedeutet, dann wird diese mit 40 wässrig-methanolischem Kaliumcarbonat entfernt.
4.
NHQNHR,
0=CR
NHQNHR,
[H]
NHQNHCliR
R
t.
R
I
NHQNHCHR
3
13
644840
Hierin hat Q die oben angegebene Bedeutung, Z steht für Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, R kann eine niedere Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Dialkylaminoalkylgrup-pe, Rj Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkyl- oder Hydroxyalkyl-gruppe sein. Eine Mischung aus dem 9,10-Anthracendion und 2 bis 3 Moläquivalenten des Aldehyds oder Ketons in einem niederen Alkanol wird 2 bis 8 Stunden unter reduzierenden Bedingungen auf 40 bis 100°C erwärmt, beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel oder eines Platinkatalysators oder mit Natriumborhydrid, wodurch das gewünschte l,4-bis(substituiertes-Amino)-9,10--anthracendion gebildet wird.
nhqnhr
+ ch0=c-cn
2 I
nhqüch2chcn
Hierin steht Z für Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, Q hat die oben angegebene Bedeutung und R bedeutet Was-30 serstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Hydroxyalkyl-gruppe; R2 bedeutet Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe.
Eine Mischung aus dem 9,10-Anthracendion und dem Acrylnitril in einem niederen Alkanol wird 2 bis 10 Stunden 35 auf 60 bis 100°C erwärmt, wodurch das gewünschte Produkt erhalten wird.
fCH2>nCH(0Et>
WCH-) jCH(OEt),
Ii 2.
nii(ch^) aio
I 2n nh(ch2)nckq nh, [h]
Nmay^cH^
"R-
hh(ch2) aijn''j-R2
644840
14
Hierin hat Z die Bedeutung H oder OH und n einen Wert von 1 bis 3 und Rt und R2 haben die oben angegebenen Bedeutungen.
Das Bisacetal 1 wird in wässrig-methanolischer Essigsäure 0,5 bis 3 Stunden auf 25°C erwärmt, wodurch der Dialdehyd gebildet wird. Diese Verbindung wird in einem niederen Alkanol mit 2 bis 4 Moläquivalenten des Amins
Ri
R2
;NH
bei 40 bis 100°C 2 bis 10 Stunden unter reduzierenden Bedingungen, zum Beispiel mit Wasserstoff und Raney-Nickel oder Platinkatalysatoren oder Natriumborhydrid behandelt, wodurch das gewünschte l,4-Diamino-9,10-anthracendion gebildet wird.
7.
H2NCH2(CH?)n
(oder aromatische Form)
NHCH2(CH2)n-N
NHCH2(CH2)n" N O
(oder aromatische Form) g
Ü2°r H+
-H-!
HCH0(CH-) NH(CH0) OH 2 2 n 2 m
NHCH-(CH0) NH(CH0) OH 2 2 n 2 m
15
644840
Darin hat Z die Bedeutung H oder OH, n einen Wert von 1 bis 3 und m den Wert 2 oder 3.
Leuco-l,4-dihydroxy-9,10-anthracendion 4 oder seine aromatische Form und das Amin 5 werden in einem niederen Alkanol oder N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin 2 s bis 10 Stunden auf 50 bis 90°C erwärmt, wodurch Leuco-1,4--diamino-9,10-anthracendion oder seine aromatische Form gebildet wird. Die Verbindung 6. wird dann in wässrig-etha-nolischer HCl 1 bis 6 Stunden auf 40 bis 80°C erwärmt, wodurch das gewünschte l,4-Diamino-9,10-anthracendion 7. io gebildet wird.
deutung Cl, Br, J, 0S02C6H4p-CH3 oder 0S02CH3.
l,4-Diamino-9,10-anthracendion 1, Thionylchlorid und « Pyridin werden in der Kälte miteinander vermischt und dann 2 bis 10 Stunden auf 60 bis 110°C erwärmt, wodurch die Verbindung 2, worin X die Bedeutung Cl hat, gebildet wird. Die Verbindung 2, das Amin
60
r1
HNd r*
und das Lösungsmittel (ein niederes Alkanol werden ver- 65 mischt und 2 bis 14 Stunden auf 70 bis 100°C erwärmt, wodurch das Endprodukt 3, ein l,4-Diamino-9,10-anthracen-dion, gebildet wird.
644840 16
tungen, und R3 und R4 sind niedere Alkylreste.
Die Dihydroaminonaphthochinone 1_ werden nach be- 55 kannten Arbeitsweisen (I.S.M. Bloom und G. O. Dudek, Tetrahedron, 26, 1267,1970 hergestellt. Die Umsetzung der Verbindung X mit einem Säureanhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart von Natriumacetat führt zu einem Amidester 2, der dann mit wässriger Base zum ent- 60 sprechenden Amidphenol 3 hydrolysiert wird. Dieses Amid-phenol wird mit einem Alkylhalogenid oder -sulfonat in Gegenwart von Base zu dem entsprechenden Amidether 4 al-kyliert. Das Amidphenol _3 oder der Amidether 4 wird in einer NaAlCl4-Schmelze und Maleinsäureanhydrid 1 bis 5 65 Stunden auf 130 bis 180°C erwärmt, wodurch nach Hydrolyse mit wässriger Säure das gewünschte 1,4-Diamino-9,10--anthracendion 5 erhalten wird.
17
644840
10.
^R1
X(CH2)n-N^
R
I
CO
N(CH ) -N; 2 n
.r,
r,
/R
N(QL)X 1
i 2 n V
C=0
I 3
R
NH(CHj -N' ^ n
R
'R,
NH(Cïï) -N 2 n v
.r,
R
N (CH„) -N 2 n v
R
N (CH J -N* l ^ n r,
'R
Hierin haben Rj und R2 die oben angegebenen Bedeutungen, R hat die Bedeutung eines niederen Alkylrests oder der Gruppe CF3, n hat einen Wert von 2 bis 4, X hat die Bedeutung Cl, Br, 0S02C6H4-p-CH3 oder 0S02CH3, Y die Bedeutung H oder OCH3 und Z die Bedeutung H oder OH.
Das Diamid Hn Toluol wird mit NaH und dann mit dem Amin 2 1 bis 8 Stunden bei 60 bis 110°C behandelt, wodurch das Diamiddiamin 3 erhalten wird. Die letztgenannte Verbindung 3 wird mit dem Phthalsäureanhydrid 4, A1C13 und NaCl 1 bis 6 Stunden bei 130 bis 200°C geschmolzen, wodurch das Anthracendion 5 gebildet wird. Die Hydrolyse von 5 mit wässriger Säure liefert das gewünschte 1,4-Diamino-9,10-anthracendion 6.
644840
11.
fN3
HC=CH I
HC=CH è0N3
1
18
ROOCNH HC=CH HC=d:H ROOCNH
1
ROOCNQN HC=CH 2 > HC=CH ROOC^QN^l
VR2
Z
Hierin haben Q, Z, R und R2 die oben angegebenen Be- 55 deutungen, und R bedeutet einen niederen Alkylrest.
Das Diazid l_wird nach bekannten Verfahren aus trans, trans-Muconsäure hergestellt. Dann wird es mit einem niederen Alkanol in Toluol 2 bis 8 Stunden auf 70 bis 110°C erwärmt, wodurch das Bisurethan 2 entsteht. Letzteres wird 60 dann mit einem Aminoalkylhalogenid in Ether oder Tetra-hydrofuran 2 bis 10 Stunden in Gegenwart von Natriumhydrid oder einer anderen Base auf 40 bis 60°C erwärmt. Die dadurch erhaltene Verbindung 3^ wird dann mit dem Dichlor-naphthachinon 4 in Toluol 1 bis 5 Stunden auf 60 bis 110°C 65 erwärmt, wodurch das Anthracendion 5 gebildet wird, das nach Hydrolyse mit wässrig-methanolischer Säure das gewünschte l,4-Diamino-9,10-anthracendion 6 ergibt.
19
644840
12.
?
HOCH .1
HC=CH
Ï
^R1
NHQN ^Rl
(0)
Q, R und R2 haben die oben angegebenen Bedeutungen, X bedeutet H, Cl oder Br und Z bedeutet O-Acyl oder OCH3.
Das Butadien und das Diamin 2_ (hergestellt nach Tetrahedron 26, 1970) werden in Ethanol oder Toluol unter Stickstoff auf 60 bis 150°C erwärmt, wodurch das Diamin 3 erhalten wird. Wenn X Wasserstoff bedeutet, wird 3 im gleichen Lösungsmittel mit einem Dehydrierungsmittel wie Chloranil in 4^ übergeführt. Wenn X Halogen bedeutet, wird 3 durch schwaches Erwärmen in einer wässrig-methanoli-schen Natriumbicarbonatlösung in 4 übergeführt. Die Verbindung 4, worin Z eine O-Acylgruppe ist, wird durch Hydrolyse mit schwacher Säure in die Verbindung 4, worin Z die Bedeutung OH hat, übergeführt.
Im Rahmen der Erfindung können die Produkte auch in Säureadditionssalze übergeführt werden. Hierfür stehen viele bekannte Arbeitsweisen zur Verfügung. Beispielsweise kann das Produkt in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem niederen Alkanol, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, gelöst oder suspendiert und mit einem salzbildenden Reagens umgesetzt werden, das sich gleichfalls in Lösung in dem gleichen oder einem anderen Lösungsmittel befindet. So kann eine Suspension oder Lösung des Produkts in beispielsweise Ethanol mit verdünnter oder konzentrierter Essigsäure, Salzsäure oder ethanolischer HCl umgesetzt und das entsprechende Salz kann beispielsweise durch Filtrieren gewonnen werden. Das salzbildende Reagens kann auch in reiner Form zugegeben werden. Die Lösung oder Suspension des Produkts kann so mit Eisessig oder gasförmiger HCl behandelt und das gebildete Säureadditionssalz gewonnen werden.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbin-40 düngen der Formeln I, II und III und ihrer pharmakologisch annehmbarer Säureadditionssalze sowie von Mischungen daraus als Wirkstoffe in pharmazeutischen Zubereitungen.
Die für therapeutische Zwecke bestimmten Zubereitungen gemäss der Erfindung inhibieren das Wachstum von 45 transplantierten Mäusetumoren und führen zu einem Rückgang und/oder einer Linderung von Leukämien und verwandten Krebsarten bei Säugern, wenn sie in Mengen von 5 bis 200 mg/kg Körpergewicht und Tag verabreicht werden. Ein bevorzugtes Dosierungsbereich zur Erzielung optimaler so Ergebnisse liegt zwischen 5 und 50 mg/kg Körpergewicht und Tag, und es werden Dosierungseinheiten eingesetzt, dass insgesamt 350 mg bis 3,5 g des Wirkstoffs an ein Lebewesen von etwa 70 kg Körpergewicht in 24 Stunden verabreicht werden. Dieser Dosierungsbereich kann der Erzielung einer 55 optimalen therapeutischen Wirkung angepasst werden. So können beispielsweise mehrere unterteilte Dosen verabreicht werden, oder die Dosis kann entsprechend den Erfordernissen der therapeutischen Situation vermindert werden. Ein wesentlicher praktischer Vorteil ist darin zu erblicken, dass « die Wirkstoffe auf jede beliebige Art und Weise verabreicht werden können, z.B. oral, intravenös, intramuskulär oder subkutan.
Die Wirkstoffe können oral verabreicht werden, beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem 65 assimilierbaren geniessbaren Träger, oder sie können in Gelatinekapseln mit harter oder weicher Wandung verkapselt oder zu Tabletten verpresst oder direkt mit der Nahrung verabreicht werden. Für die orale Verabreichung können die
644840
20
Wirkstoffe mit Trägern vereinigt und in Form von zu verschluckenden Tabletten, Bukkaltabletten, Dragees, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen oder Waffeln verwendet werden. Derartige Zubereitungen soEen. wenigstens 0,1% Wirkstoff enthalten. Der Prozentsatz der Zubereitungen kann abgeändert werden und liegt zweckmässigerweise zwischen 2 und 60 Gewichtsprozent der Einheit. Die Menge an Wirkstoff in derartigen therapeutischen Zubereitungen wird so gewählt, dass eine geeignete Dosierung erreicht wird. Bevorzugte Zubereitungen gemäss der Erfindung werden so hergestellt, dass eine orale Dosierungseinheitsform zwischen 5 und 200 ml Wirkstoff enthält.
Die Tabletten, Dragees, Pillen und Kapseln können ausserdem die folgenden Bestandteile enthalten: Bindemittel, wie Traganth, Acaciagummi, Maisstärke und Gelatine; Träger, wie Dicalciumphosphat; Zerfallsmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure; Gleitmittel, wie Magnesium-stearat und Süssungsmittel, wie Saccharose, I.actose oder Saccharin sowie aromagebende Stoffe, wie Pfefferminz, Win-tergrünöl oder Kirscharoma. Ist die Dosierungseinheitsform eine Kapsel, kann sie ausser den oben genannten Stoffen einen flüssigen Träger enthalten. Verschiedene weitere Stoffe können als Überzüge oder für andere Abwandlungen der physikalischen Gestalt der Dosierungseinheit zugegeben sein. So können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen sein. Ein Sirup oder Elixier kann den Wirkstoff, Saccharose als Süssungsmittel, Methyl-und Propylparaben als Konservierungsstoffe, einen Farbstoff und ein aromagebendes Mittel, wie Kirsch- oder Orangenaroma, enthalten. Die zur Herstellung der Dosierungsein-heitsformen verwendeten Stoffe sollen selbstverständlich in den verwendeten Mengen pharmazeutisch rein und praktisch nicht toxisch sein. Ausserdem können die Wirkstoffe in Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung eingebracht werden.
Die Wirkstoffe können auch parenteral oder intraperitoneal verabreicht werden. Lösungen der Wirkstoffe als freie Basen oder als pharmakologisch annehmbare Salze können mit Wasser hergestellt werden, das zweckmässigerweise mit einem oberflächenaktiven Mittel, wie Hydroxypropylcellu-lose, vermischt ist. Dispersionen können auch in Glycerin, flüssigen Polyethylenglykolen und Gemischen daraus und in ölen hergestellt werden. Unter den üblichen Bedingungen der Lagerung und Verwendung enthalten diese Zubereitungen ein Konservierungsmittel zur Verhütung des Wachstums von Mikroorganismen.
Die für Injektionszwecke geeigneten pharmazeutischen Formen sind beispielsweise sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen, sowie sterile Pulver für die unmittelbare Herstellung von sterilen Injektionslösungen oder Dispersionen. Die jeweilige Form muss in allen Fällen steril und in dem Masse flüssig sein, dass leichte Verspritzbarkeit gegeben ist. Sie muss unter den Bedingungen der Herstellung und Lagerung stabil und gegen die Verunreinigung durch Mikroorganismen, wie Bakterien und Fungi, geschützt sein. Der Träger kann ein Lösungs- oder Dispergiermittel sein, der beispielsweise Wasser, Ethanol, Polyole wie Glycerin, Propylen-glykol und flüssiges Polyethylenglykol mit Mischungen daraus und pflanzliche Öle enthält. Ausreichende Fliessfähigkeit kann durch die Verwendung eines Überzugs, wie Lecithin, durch die Aufrechterhaltung der erforderlichen Teilchen-grösse im Fall von Dispersionen und durch die Verwendung von oberflächenaktiven Mitteln aufrechterhalten werden. Die Verhütung der Wirkung von Mikroorganismen kann mit Hilfe verschiedener antibakterieller und antifungaler Mittel, wie Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure und Thimerosal, erreicht werden. In vielen Fällen kann es zweckmässig sein, isotone Mittel, wie Zucker oder Natriumchlorid, mitzuverwenden. Prothrahierte Absorption der injizierbaren
Zubereitungen kann durch Mitverwendung von Mitteln erreicht werden, die die Absorption verzögern, wie Alumi-niummonostearat und Gelatine.
Sterile injizierbare Lösungen werden durch Einbringen s des Wirkstoffs in der erforderlichen Menge mit verschiedenen der anderen oben aufgezählten Bestandteile je nach Bedarf in das entsprechende Lösungsmittel und anschliessende Sterilfiltration hergestellt. Im allgemeinen werden Dispersionen durch Einbringen der verschiedenen sterili-lo sierten Wirkstoffe in einen sterilen Träger hergestellt, der das Dispergiermedium und die jeweils erforderlichen übrigen Bestsandteile enthält. Im Fall von sterilen Pulvern für die Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen bestehen die bevorzugten Herstellungsmethoden in einer Vakuum-i5 trocknung oder Gefriertrocknung, wodurch ein Pulver aus Wirkstoff und weiteren erwünschten Bestandteilen aus einer vorher steril filtrierten Lösung dieser Stoffe erhalten wird.
Zu den hierin erwähnten pharmazeutisch annehmbaren Trägern gehören alle Lösungsmittel, Dispergiermedien, Be-20 Schichtungen, antibakterielle und antifungaie Mittel, isotone und die Absorption verzögernde Mittel. Die Verwendung solcher Medien und Mittel für pharmazeutische Wirkstoffe ist allgemein bekannt. Mit Ausnahme des Falls der Unverträglichkeit mit dem Wirkstoff kommt die Verwendung aller her-25 kömmlicher Medien und Mittel für die Herstellung therapeutischer Zubereitungen in Betracht. Auch Ergänzungswirkstoffe können in die Zubereitungen eingearbeitet werden.
Es ist besonders vorteilhaft, parenterale Zubereitungen in Dosierungseinheitsformen zur Vereinfachung der Verab-30 reichung und zur Gleichmässigkeit der Dosierung herzustellen. Die hierin erwähnten Dosierungseinheitsformen sind physikalisch voneinander getrennte Einheiten, die sich als Einheitsdosierungen für die zu behandelnden Säuger eignen. Jede Einheit enthält eine vorbestimmte Menge Wirkstoff, 35 die zur Erzeugung der gewünschten therapeutischen Wirkung in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger berechnet ist. Die Spezifizierung der neuen er-findungsgemässen Dosierungseinheitsformen richtet sich nach (a) den Eigenschaften des Wirkstoffs und des zu er-40 reichenden jeweiligen therapeutischen Effekts und (b) den Beschränkungen hinsichtlich der Präparatherstellung mit solchen Wirkstoffen für die Behandlung von Krankheiten bei Lebewesen, die an Erscheinungen leiden, durch die ihre körperliche Gesundheit, wie im einzelnen erläutert, beeinträch-45 tigt ist.
Der Rückgang und die Linderung von Krebsleiden wird durch die orale oder die Inj ektionsVerabreichung der erfin-dungsgemässen Zubereitungen erzielt. Eine einzige orale oder intravenöse Dosierung oder wiederholte tägliche Dosierun-50 gen können angewandt werden, wobei tägliche Dosierungen von bis zu etwa 5 oder 10 Tagen häufig genügen. Ferner ist es möglich, eine Dosierung täglich oder an abwechselnden oder noch weniger Tagen zu verabreichen. Wie aus den Dosierungsangaben ersichtlich, soll die verabreichte Menge an 55 Hauptwirkstoff zum Rückgang oder zur Erleichterung von Leukämie und dergleichen ausreichen, ohne dass übermässig nachteilige Nebenwirkungen von zytotoxischer Natur für die an Krebs Leidenden auftreten. Diese Menge wird im folgenden auch als die wirksame Menge bezeichnet. Wie die Be-60 Zeichnung «Krebserkrankung» hierin verwendet wird, bedeutet sie bösartige Bluterkrankungen, wie Leukämie sowie andere feste und nicht feste bösartige Krankheitserscheinungen, wie Melanokarzinome, Lungenkarzinome und Brusttumoren. Mit Rückgang und Erleichterung wird die Beendi-65 gung und Verzögerung des Wachstums des Tumors oder anderer Krankheitserscheinungen im Vergleich zu dem Krankheitsverlauf ohne Behandlung bezeichnet.
Die hierin beschriebenen neuen Verbindungen eignen
21
644840
sich als Chelat- oder Komplexbildungsmittel. Die mit mehrwertigen Metallionen gebildeten Komplexe sind besonders beständig und gewöhnlich in verschiedenen organischen Lösungsmitteln löslich. Aufgrund dieser Eigenschaften eignen sie sich für eine Reihe verschiedener Zwecke, bei denen Metallionenverunreinigungen Schwierigkeiten bereiten, zum Beispiel als Stabilisierungsmittel in den verschiedensten organischen Systemen, zum Beispiel gesättigten und ungesättigten Schmierölen und Kohlenwasserstoffen, Fettsäuren und Wachsen, wobei eine Verunreinigung durch Übergangsmetallionen oxidative Schädigungen und Farbbildung beschleunigen. Sie eignen sich ferner zur Analyse von mehrwertigen Metallionen, die durch sie komplex gebunden und extrahiert werden, und als Metallträger. Weitere Verwendungen, die Sequestriermitteln gemeinsam sind, kommen auch für die erfindungsgemässen Verbindungen in Betracht. Ausserdem eignen sich die Leucobasen (II) auch als Zwischenprodukte für die Herstellung der vollständig aromatischen Derivate (I), worin A-B die Gruppe CH=CH bedeutet.
Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen haben auch die Eigenschaft, dass sie das Wachstum von transplantierten
Mäusetumoren inhibieren, wie dies durch die folgenden Standardtestverfahren nachgewiesen worden ist.
Lymphozytenleukämie P388-Test s Die verwendeten Tiere sind DBA/2-Mäuse gleichen Geschlechts mit einem Mindestgewicht von 17 g und einer Höchstabweichung von 3 g. Die Testgruppen bestehen aus 5 oder 6 Tieren. Die Tumortransplantation erfolgt durch intraperitoneale Injektion von 0,1 ml Bauchwassersuchtflüssig-io keit, die 106 Zellen von Lymphozytenleukämie P388 enthält. Die Testverbindungen werden intraperitoneal am Tag 1, 5 und 9 (bezüglich der Tumorinokulierung) in verschiedenen Dosen verabreicht. Die Tiere werden gewogen, und die Überlebenden werden 30 Tage regelmässig notiert. Die mittlere 15 Überlebenszeit und das Verhältnis der Überlebenszeit von behandelten (T)/Kontrolltieren (C) werden berechnet. Die positive Kontrollverbindung ist 5-Fluoruracil, das als Injektion mit 60 mg/kg verabreicht wird. Die Ergebnisse dieses Tests mit beispielhaften Verbindungen der Erfindung sind 20 in Tabelle I aufgeführt. Das Wirksamkeitskriterium ist T/C X 100 ;> 125%.
TABELLE I Lymphozytenleukämie P388-Test
Verbindung Dosis mittlere T/C X 100
mg/kg Überlebenszeit (%-)
(Tage)
Leuco-l,4-bis[(2-dimethylaminoethyl)-amino]-5,8-di-
100
24,5
245
hydroxy-anthrachinon
50
24,5
245
25
19,0
190
12
17,5
175
6
16,0
160
3
14,5
145
1,5
13,0
130
Kontrolle
0
10,0
—
5-Fluoruracil
60
19,0
190
l,4-bis[(2-Dimethylaminoethyl)amino]-5,8-dihydroxy-
50
25,0
278
-anthrachinon
25
20,5
228
12
23,0
256
6
21,0
233
3
19,5
217
Kontrolle
0
9,0
5-Fluoruracil
60
19,5
217
Leuco-l,4-bis(2-morpholinoethylamino)-5,8-dihy-
200
13,0
137
droxy-anthrachinon
100
12,0
126
50
11,0
116
25
12,0
126
Kontrolle
0
9,5
5-Fluoruracil
60
19,5
205
l,4-Bis(2-Morpholinoethylamino)-5,8-dihydroxy-
200
14,0
147
-anthrachinon
100
12,0
126
Kontrolle
0
9,5
—
5-Fluoruracil
60
19,5
205
644840
22
TABELLE I (Fortsetzung)
Verbindung
Dosis mittlere
T/C x
mg/kg
Überlebenszeit
(%)
(Tage)
Leuco-l,4-bis[(2-dietilaminoethyl)-amino]-5,8-di-
200
17,0
179
hydroxy-anthrachinon
100
17,0
179
50
15,0
158
25
13,0
137
12
12,0
126
Kontrolle
0
9,5
5-Fluoruracil
60
19,5
205
l,4-bis[(2-Diethylaminoethyl)-amino]-5,8-dihydroxy-
200
20,0
210
-anthrachinon lOOr
18,0
189
50
15,0
158
25
16,0
168
12
12,0
126
Kontrolle
0
9,5
5-Fluoruracil
60
19,5
205
Leuco-l,4-bis{[2-(l-pyrrolidinyl)-ethyl]amino}-5,8-
200
23,0
209
-dihydroxy-anthrachinon
100
19,0
173
50
16,0
145
25
15,0
136
Kontrolle
0
20,0
—
5-Fluoruracil
60
11,0
182
l,4-bis{[2-(l-Pyrrolidinyl)ethyI]-amino }-5,8-dihydroxy-
100
24,0
218
-anthrachinon
50
23,0
209
25
21,0
191
12
18,0
164
Kontrolle
0
11,0
—
5-Fluoruracil
60
20,0
182
l,4-bis[(3-Dimethylaminopropyl)-amino]-5,8-dihy-
50
15,5
129
droxy-anthrachinon
25
15,5
129
12
15,0
125
Kontrolle
0
12,0
—
5-Fluoruracil
60
19,5
162
Leuco-l,4-bis[(2-aminoethyl)-amino]-5,8-dihydroxy-
100
19,0
158
-anthrachinon
50
23,0
192
25
19,0
158
12
18,0
150
Kontrolle
0
12,0
5-Fluoruracil
60
19,5
162
Leuco-l,4-bis-(3-aminopropylamino)-5,8-dihydroxy-
200
18,0
150
-anthrachinon
100
18,0
150
50
16,0
133
25
18,0
150
12
16,0
133
Kontrolle
0
12,0
5-Fluoruracil
60
19,5
162
23
TABELLE I (Fortsetzung)
644840
Verbindung Dosis mittlere T/C X 100
mg/kg Überlebenszeit (%)
(Tage)
Leuco-l,4-bis[2-(2-methylaminoethyIamma)ethyl- 200 2,0 18,0
amino]-5,8-dihydroxyanthrachinon 100 26,0 236,0
50 28,0 255,0
25 21,0 191,0
12,5 16,0 145,0
6,2 15,0 136
Kontrolle 0 11,0 —
5-Fluoruracil 60 17,0 170
Leuco-l,4-bis[2-dimethylaminopropylamino]-5,8- 200 18,0 200
-dihydroxyanthrachinon 100 15,0 167
50 14,0 156
25 13,0 144
12,5 11,0 122
Kontrolle 0 9,0 —
5-Fluoruracil 60 18,5 206
l,4-bis[2-(2-Hydroxyethylamino)-ethylamino]-5,8-di- 12,5 13,0 130
hydroxyanthrachinon-dihydrochlorid 6,2 20,0 200
3,1 22,0 220
1,5 >29,0 >290
0,78 >29,0 >290
0,39 27,0 270
0,19 25,0 250
0,09 21,0 210
0,04 20,0 200
Kontrolle 0 10,0 —
5-Fluoruracil 60 20,0 200
Leuco-l,4-bis[2-(l-piperazinyl)-ethylamino]-5,8-di- 200 7,0 78
hydroxyanthrachinon lOO 21,0 233
50 16,0 178
25 15,0 167
12,5 14,0 156
Kontrolle 0 9,0 —
5-Fluoruracil 60 18,5 206
l,4-bis[2-(Methylamino)ethylamino]-5,8-dihydroxy- 25 9,0 86
anthrachinon-dihydrochlorid 12,5 16,0 152
6,2 20,0 190
3,1 22,0 210
1,5 22,5 214
0,78 18,5 176
0,39 19,5 186
0,19 18,5 176
0,09 18,0 171
0,04 17,0 162
Kontrolle 0 10,5 —
5-Fluoruracil 60 18,0 171
644840
24
TABELLE I (Fortsetzung)
Verbindung Dosis mittlere T/C X 100
mg/kg Überlebenszeit (%)
(Tage)
Leuco-1,4-bis [2-(2-hydroxyethylamino)-ethylamino] -
25
12,0
114
-5,8-dihydroxyanthrachinon
12,5
23,5
224
6,2
23,0
219
3,1
26,0
248
1,5
>30,0
>286
0,78
28,0
267
0,39
22,0
209
0,19
21,5
205
0,09
21,5
205
0,04
18,5
176
Kontrolle
0
10,5
—
5-Fluoruracil
60
18,0
171
Leuco-l,4-bis-(4-aminobutylamino)-5,8-dihydroxy-
400
20,0
190
anthrachinon
300
18,0
171
200
17,0
162
100
14,0
133
Kontrolle
0
10,5
—
5-Fluoruracil
60
17,5
162
Leuco-l,4-bis[2-(methyl)-amino)ethylamino]-5,8-
50
6,0
55
-dihydroxyanthrachinon
25
19,0
173
12,5
19,0
173
6,2
21,0
191
3,1
15,0
136
1,5
13,0
118
Kontrolle
0
11,0
—
5-Fluoruracil
60
18,5
168
Leuco-l,4-bis[2-(2-isopropylamino)ethylamino]-5,8-
100
8,0
73
-dihydroxyanthrachinon
50
19,0
173
25
17,0
155
12,5
15,0
136
Kontrolle
0
11,0
—
5-Fluoruracil
60
20,5
186
l,4-bis[2-(2-Aminoethylammo)-ethylamino]-5,8-di-
200
17,0
162
hydroxyanthrachinon
100
16,0
152
50
14,0
133
25
13,0
124
Kontrolle
0
10,5
"—
5-Fluoruracil
60
17,0
162
Leuco-1,4- { 2- [di(ß-hydroxy ethyl) amino J ethylamino } -
200
19,0
190
-5,8-dihydroxyanthrachinon
100
17,0
170
50
16,0
160
25
15,0
150
12,5
13,5
135
6,2
12,0
120
Kontrolle
0
10,0
—
5-Fluoruracil
40
18,0
180
25
TABELLE I (Fortsetzung)
644840
Verbindung
Dosis mg/kg mittlere
Überlebenszeit
(Tage)
T/C x (%)
l,4-bis[2-(2-Hydroxy-l-propylamino)ethylamino]l,4-
25
12,0
120
-dihydroxyanthrachinon-dihydrochlorid
12,5
24,0
240
6,2
23,0
230
3,1
22,0
220
1,56
19,0
190
0,78
19,0
190
0,39
17,5
175
Kontrolle
0
10,0
5-Fluoruracil
40
18,0
180
l,4-bis{2,[2-(l-Morpholino)ethylamino]ethylamino}-
200
9,5
95
5,8-dihydroxyanthrachinon-tetrahydrochlorid
100
20,0
200
50
18,5
185
25
19,5
195
12,5
15.n
150
6,2
14,0
140
3,1
13,0
130
Kontrolle
0
10,0
—
5-Fluoruracil
40
18,0
180
l,4-bis[2-(3-Hydroxy-l-propylamino)ethylamino]5,8-
25
8,5
77
-dihydroxyanthrachinon-dihydrochlorid
12,5
>30,0
>273
6,25
26,0
236
3,1
25,0
227
1,56
22,0
200
0,78
21,5
195
Kontrolle
0
11,0
—
5-Fluoruracil
40
18,0
164
Leuco-l,4-bis[2-(3-hydroxy-l-propylamino)ethyl-
200
14,0
127
amino] 5,8-dihydroxyanthrachinon
100
38,0
345
50
34,0
309
25
22,0
200
12,5
19,5
177
6,25
16,5
150
3,1
18,5
168
1,56
19,5
177
0,78
18,0
164
Kontrolle
0
11,0
—
5-Fluoruracil
40
17,0
155
1,4-bis { 2- [Di(ß-hydroxyethyl)amino] ethylamino}-
200
>30,0
>333
-5,8-dihydroxyanthrachinon-dihydrochlorid
100
22,0
244
50
20,5
228
25
21,5
239
12,5
18,5
206
6,2
18,5
206
3,1
19,0
211
1,56
16,0
178
0,78
14,5
161
Kontrolle
0
9,0
—
5-Fluoruracil
60
20,5
228
644840
26
TABELLE I (Fortsetzung)
Verbindung Dosis mittlere T/C X 100
mg/kg Überlebenszeit (%)
(Tage)
Leuco-l,4-bis[3-(2-hydroxyethylamino)-l-prapyl-
200
33,5
305
amino] -5,8-dihydroxyanthrachinon
100
27,5
250
50
25,0
227
25
18,5
168
12,5
19,0
173
6,25
18,0
164
3,12
15,0
136
Kontrolle
0
11,0
—
5-Fluoruracil
40
17,5
159
Leuco-1,4-bis [2-(2-hydroxy-1 -propylamino)ethyl-
200
9,0
82
amino] -1,4-dihydroxyanthrachinon
100
26,5
241
50
24,0
218
25
20,5
186
12,5
21,5
195
6,25
20,0
182
Kontrolle
0
11,0
—
5-Fluoruracil
40
17,5
159
l,4-bis[3-(2-Hydroxyethylamino)-l-propylamino]-5,8-
100
12,5
114
-dihydroxyanthrachinon-dihydrochlorid
50
32,0
291
25
26,5
241
12,5
22,5
205
6,25
19,0
173
3,12
19,0
173
1,56
16,0
145
u,78
15,0
136
Kontrolle
0
11,0
—
5-Fluoruracil
40
17,5
159
l,4-bis[2-(l-Aziridino)ethylamino]-5,8-dihydroxy- 100 28,5 285
anthrachinon 50 21,5 215
25 20,0 200
12,5 20,5 205
6,25 18,5 185
3,12 19,5 195
1,56 17,0 170
0,78 14,0 140
Kontrolle 0 20,5 —
5-Fluoruracil 60 205
l,4-bis[2-(2-Methylaminoethylamino)ethylamino]-5,8- 100 22,0 220
-dihydroxyanthrachinon-tetrahydrochlorid 50 22,0 220
25 19,5 195
12,5 17,0 170
6,25 16,0 160
1,12 13,5 135
1,56 13,0 130
Kontrolle 0 10,0 —
5-Fluoruracil 40 16,0 160
27
644840
TABELLE I (Fortsetzung)
Verbindung
Dosis mittlere
T/C x 100
mg/kg
Überlebenszeit
(%)
(Tage)
l,4-bis(2-Aminoethylamino)-5,8-dihydroxyanthra-
12,5
8,0
73
chinon-dihydrochlorid
6,2
15,5
141
3,1
30,0
273
1,56
20,0
182
0,78
24,5
223
0,39
25,5
232
0,19
23,0
209
Kontrolle
0
11,0
5-Fluoruracil
60
20,5
186
Verbindung
Dosis (mg/kg mittlere
T/C x 100
Verabreichung
Körpergewicht)
Überlebenszeit
(%)
(Tage)
l,4-bis(2-Dimethylaminoethylamino)-
200
15,0
136
am Tag 1, 5 und 9
-anthrachinon
100
18,5
168
50
15,0
136
Kontrolle
0
11,0
5-Fluorruracil
60
18,5
168
l,4-bis(2-Morpholinoethylamino)-anthra-
400
23,0
219
an den Tagen 1-9
chinon
200
15,0
143
100
15,0
143
50
13,0
124
Kontrolle
0
10,5
_
5-Fluoruracil
20
29,0
276
l,4-bis(2-Diethylaminoethyiamino)-anthra-
200
14,0
140
am Tag 1, 5 und 9
chinon
100
12,0
120
50
13,0
130
Kontrolle
0
10,0
5-Fluoruracil
60
17,5
175
l,4-bis(2-Pieridinoethylamino)-anthra-
200
14,0
127
am Tag 1, 5 und 9
chinon
100
12,0
109
50
11,0
100
Kontrolle
0
11,0
5-Fluoruracil
60
19,0
173
Leuco-1,4-bis(2-aminoethylamino)-anthra-
200
27,0
245
am Tag 1, 5 und 9
chinon
100
24,0
218
50
20,0
182
25
21,0
191
12
21,0
191
Kontrolle
0
11,0
—
5-Fluoruracil
60
22,0
200
l,4-bis(2-Aminoethylamino)-anthrachinon
25
22,0
244
am Tag 1, 5 und 9
12
18,0
200
6
16,5
183
3
16,0
178
1,5
16,5
183
0,7
15,5
172
Kontrolle
0
9,0
—
5-Fluoruracil
60
21,0
233
644840
28
TABELLE I (Fortsetzung)
Verbindung Dosis (mg/kg mittlere
T/C X 100
Verabreichung
Körpergewicht)
Überlebenszeit
(%)
(Tage)
l,4-bis(2-Methylaminoethylamino)-anthra- 12
22,0
244
am Tag 1, 5 und 9
chinon 6
21,0
233
3
17,0
189
Kontrolle 0
9,0
—
5-Fluoruracil 60
19,5
217
Verbindung
Dosis mittlere
T/C x 100
mg/kg
Überlebenszeit
(%)
(Tage)
1,4,5-tric[(2-Aminoethyl)amino] -8-hydroxy-
12
15,0
130
-anthrachinon
6
15,0
130
3
15,0
130
1,5
15,0
130
1,4-bis [(2-Dimethylaminoethyl)-amino] -5,6-dihy-
50
18
157
droxyanthrachinon
25
16
139
12
16
139
Kontrolle
0
11,5
5-Fluoruracil
60
19,0
165
l,4-bis(3-Aminopropylamino)-5,8-dihydroxy-
25
22,0
183
anthrachinon
12
19,0
158
Kontrolle
0
12,0
—
5-Fluoruracil
60
19,5
162
TABELLE II
Lymphozytenleukämie P 388-Test (orale Verabreichung)
Verbindung
Dosis mittlere
T/C x 100
mg/kg
Überlebenszeit
(%)
an den Tagen 1-9
(Tage)
1,4-bis(2-Dimethylaminoethylamino)-anthrachinon
100
17,5
159
50
13,5
123
25
14,0
127
Kontrolle
0
11,0
5-Fluoruracil
20
13,5
127
Leuco-1,4-bis [(2-dimethylaminoethyl)amino] -5,8-
50
16,0
160
-dihydroxyanthrachinon
25
13,5
135
12
12,5
125
Kontrolle
0
10,0
5-Fluoruracil *
60
19,0
190
l,4-bis[(2-Dimethylaminoethyl)-amino]-5,8-dihy-
12
16,0
139
droxy-anthrachinon
6
16,0
139
3
15,0
130
Kontrolle
0
11,5
—
5-Fluoruracil *
60
20,0
174
* Fluoruracil intraperitoneal verabreicht.
29
644840
Lymphozytenleukämie L 1210-Test Hierfür wird die gleiche Arbeitsweise wie für den intraperitonealen Eysnphozyten P 388-Test angewandt mit der Ausnahme, dass das Tumortransplantat aus Lymphozytenleukämie L 1210 besteht, das in einer Konzentration von 105-Zellen/Maus inokuliert wird. Die mittlere Überlebenszeit wird berechnet. Die mit einem Vertreter der erfindungsgemässen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III aufgeführt.
TABELLE III Lymphozytenleukämie L1210-Test
Verbindung Dosis mittlere T/C X 100
(mg/kg) Überlebenszeit (%)
an den Tagen 1-9 (Tage)
l,4-bis(2-Dimethylaminoethylamino)-anthrachinon 50 12,0 135
25 11,0 124
12 9,4 106
Kontrolle 0 8,9 —
5-FIuoruracil 20 17,6 188
Melanotisches Melanom B16 Die verwendeten Tiere sind C57BC/6-Mäuse, alle vom gleichen Geschlecht mit einem Gewicht von wenigstens 17 g in einem Schwankungsbereich von 3 g. In einer Testgruppe befinden sich 10 Tiere. 1 g eines melanotischen Melanom B-16-Tumors wird in 10 ml kalter Salzlösung homogenisiert, und jeder Testmaus wird ein 0,5 ml ausmachender Anteil des Homogenats intraperitoneal implantiert. Die Testverbindungen werden intraperitoneal an den Tagen 1 bis 9
(bezüglich der Tumorinokulierung in unterschiedlichen Dosen verabreicht. Die Tiere werden gewogen, und die Überlebenden werden 60 Tage regelmässig notiert. Die mittlere 30 Überlebenszeit und das Verhältnis von Überlebenszeit der behandelten (T)/Kontrolltieren (C) werden berechnet. Die positive Kontrollverbindung ist 5-Fluoruracil, das als 20 mg/kg-Injektion verabreicht wird. Die mit beispielhaften Verbindungen der Erfindung erhaltenen Ergebnisse sind in 35 Tabelle IV aufgeführt. Das Wirksamkeitskriterium ist T/C . X 100 > 125%.
TABELLE IV Melanotisches Melanom B16-Test
Verbindung
Dosis mittlere
T/C X 100
mg/kg
Überlebenszeit
(%)
(Tage)
Leuco-1,4-bis [(2-dimethyIaminoethyl)amino] -5,8-di-
25
25,0
151
hydroxy-anthrachinon
12
23,0
139
6
21,5
130
3
21,0
127
Kontrolle
0
16,5
5-Fluoruracil
20
25,0
151
l,4-bis[(2-Dimethylaminoethyl)-amino]-5,8-dihy-
25
24,5
136
droxy-anthrachinon
12
28,5
158
6
27,0
150
D
25,5
142
Kontrolle
0
18,0
—
5-Fluoruracil
20
26,0
144
Leuco-1,4-bis [(2-diethylaminoethyl)amino] -5,8-
50
23,0
139
-dihydroxy-anthrachinon
Kontrolle
0
16,5
—
5-Fluoruracil
20
25,0
151
644840
30
TABELLE IV (Fortsetzung)
Verbindung
Dosis mittlere
T/C X 100
mg/kg
Überlebenszeit
(%)
(Tage)
l,4-bis[(2-Diethylaminoethyl)-amino]-5,8-dihydroxy-
50
20,5
125
-anthrachinon
Kontrolle
0
16,5
5-Fluoruracil
20
25,0
151
Leuco-l,4-bis{[2-(l-pyrrolidinyl)-ethyl]amino}-5,8-
50
23,0
144
-dihydroxy-anthrachinon
25
22,0
137
12
21,0
131
Kontrolle
0
16,0
—
5-Fluoruracil
20
26,5
166
l,4-bis{[2-(l-Pyrrolidinyl)ethyl]amino}-5,8-dihy-
25
24,5
153
droxy-anthrachinon
12
22,0
137
6
22,0
137
Kontrolle
0
16,0
_
5-FIuoruracil
20
26,5
166
l,4-bis[(3-Dimethylaminopropyl)amino]-5,8-dihy-
25
20,0
125
droxy-anthrachinon
Kontrolle
0
16,0
5-Fluoruracil
20
26,5
166
Leuco-l,4-bis[(2-Aminoethyl)amino]-5,8-dihydroxy-
12
32,0
200
-anthrachinon
Kontrolle
0
16,0
—
5-FIuoruracil
20
26,5
166
Leuco-l,4-bis(3-Aminopropylamino)-5,8-dihydroxy-
50
31,5
197
-anthrachinon
25
27,0
169
12
23,5
147
6
22,5
141
Kontrolle
0
16,0
—
5-Fluoruracil
20
26,5
166
Leuco-l,4-bis[2-(2-methylaminoethylamino]-5,8-di-
50
12,5
73
hydroxy anthrachinon
25
35,0
206
12,5
39,5
232
6,2
28,5
168
Kontrolle
0
17,0
5-Fluoruracil
20
30,0
176
Leuco- 1,4-bis [2-(l-piperazinyl)ethylamino] -5,8-
50
34,5
203
-dihydroxyanthrachinon
25
30,5
179
12,5
26,0
153
6
22,0
129
3
20,5
121
Kontrolle
0
17,0
—
5-Fluoruracil
20,0
30
176
l,4-Bis[2-(2-aminoethyIamino)ethylamino]-5,8-di-
50
24,0
150
hydroxyanthrachinon
25
22,5
141
12
22,0
138
6
20,0
125
Kontrolle
0
16,0
—
5-FIuoruracil
20
27,0
169
31 644 840
TABELLE IV (Fortsetzung)
Verbindung
Dosis mg/kg mittlere
Überlebenszeit
(Tage)
T/C x (%)
Leuco-1,4-bis [(2-dimethylaminopropylamino]-5,8-
100
21,0
124
-dihydroxyanthrachinon
50
28,5
168
25
24,5
144
12,5
20,5
121
6
19,5
115
Kontrolle
0
17,0
5-Fluoruracil
20
30,0
176
l,4-bis[2-(2-Hydroxyethylamino)ethylamino]-5,8-
12
11,0
100
-dihydroxyanthrachinon-dihydrochlorid
6
15,0
73
3
>28,5
>190
1,5
>34,0
>227
0,7
>34,0
>227
0,3
34,0
227
Kontrolle
0
15,0
___
5-Fluoruracil
60
23,0
153
Leuco-1,4-bis [2-(2-isopropylamino)e thylamino] -5,8-
50
6,5
39
-dihydroxy anthrachinon
25
31,0
188
12
30,0
182
6
25,0
151
Kontrolle
0
16,5
5-Fluoruracil
20
16,5
100
1,4-bis [2-(Methylamino)ethylamino] -5,8-dihydroxy-
12,5
11,5
59
anthrachinon-dihydrochlorid
6,2
26,5
136
3,1
49,0
251
1,5
33,0
169
0,78
35,0
179
0,39
25,0
128
0,19
29,5
151
Kontrolle
0
19,5
——
5-Fluoruracil
60
25,0
128
Leuco-l,4-bis(4-aminobutylamino)-5,8-dihydroxy-
100
21,0
124
anthrachinon
50
20,0
118
25
18,5
109
12
16,0
94
Kontrolle
0
17,0
5-Fluoruracil
20
30,0
176
Leuco-1,4-bis [2-(2-hy droxy ethylamino) ethylamino] -
6
9,5
59
-5,8-dihydroxyanthrachinon
3
20,5
128
1,5
30,0
187
0,75
28,5
178
0,37
22,0
137
Kontrolle
0
16,0
—
5-Fluoruracil
20
27,5
172
Leuco-1,4-bis [2-(methylamino)ethylaminol -5,8-
12
28,0
175
-dihydroxy anthrachinon
6
32,5
203
3
31,0
194
1,5
36,0
225
0,7
27,5
172
Kontrolle
0
16,0
—
5-Fluoruracil
20
27,5
172
644840
32
TABELLE IV (Fortsetzung)
Verbindung
Dosis mittlere
T/C x mg/kg
Überlebenszeit
(%)
(Tage)
l,4-bis(2-Dimethylaminoethylamino)-anthrachinon
50
23,0
139
25
19,5
118
12
13,5
84
Kontrolle
0
16,5
—
5-Fluoruracil
20
25,5
155
l,4-bis(2-Morpholinoethylamino)-anlhrachinon
400
24,0
133
200
20,0
111
Kontrolle
0
18,0
—
5-Fluoruracil
20
26,0
144
Leuco-1,4-bis(2-aminoethylamino)-anthrachinon
100
25,0
143
50
35,5
203
25
33,0
187
12
27,5
157
6
22,0
126
Kontrolle
0
17,5
—
5-Fluoruracil
20
26,0
149
l,4-bis(2-Aminoethylamino)-anthrachinon
12
31,0
182
6
30,5
179
3
29,0
171
1,5
23,5
138
0,7
22,0
129
Kontrolle
0
17,0
—
5-Fluoruracil
20
26,0
153
l,4-bis(2-Methylaminoethylamino)-anthrachinon
12
33,0
187
6
37,5
214
3
36,0
206
1,5
28,5
163
0,7
24,5
140
Kontrolle
0
17,5
—
5-Fluoruracil
20
26,0
149
1,4,5-tris [ (2-Aminoethyl)-amino] -8-hydroxy-anthra-
6
26,0
163
chinon
Kontrolle
0
16,0
—
5-Fluoruracil
20
26,5
166
l,4-bis[(2-Dimethylaminoethyl)amino]-5,6-dihy-
50
23
153
droxyanthrachinon
25
24
160
12
23
153
6
22,5
150
Kontrolle
0
16,0
—
5-Fluoruracil
20
26,5
166
l,4-bis(3-Aminopropylamino)-5,8-dihydroxy-anthrachinon
Kontrolle 5-Fluoruracil
12 24,0 150
6 30,0 187
0 16,0 ' —
20 26,5 166
33
644840
Ridgway Osteogen-Sarcom Die verwendeten Tiere sind AKDjFj/J-Mäuse vom gleichen Geschlecht mit einem Gewicht von wenigstens 17 g innerhalb eines Schwankungsbereichs von 3 g. Jede Testgruppe umfasst 8 Tiere. Der Tumor wird subkutan durch einen Trocar als 5 2mm-Fragmente je Maus verabreicht. Die Testverbindungen werden intraperitoneal alle 4 Tage für eine Gesamtzahl von 6 Inokulationen, beginnend am Tag 15 (bezüglich der Tumorinokulation) in unterschiedlichen Dosen verabreicht. Die Tiere werden gewogen, und die Überlebenden werden 90 Tage lang regelmässig notiert. Der Tumorrückgang wird bei allen Testtieren notiert. In der Tabelle V sind die-Ergebnisse dieses Tests mit beispielhaften Verbindungen der Erfindung aufgeführt, wobei der Prozentsatz der Tiere angegeben ist, die Tumorrückgang zeigen.
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644840
34
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1
Leuco-1,4-bis[ (2-dimethylaminoethyl)amino]-5,8--dihydroxyanthrachinon
Ein Reaktionsgemisch aus 10,58 g N,N-Dimethylethylen-diamin, 60 ml N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin und 10,96 g Leuco-1,4,5,8-tetrahydroxyanthrachinon wird mit Stickstoff durchspült und unter Stickstoff 2 Stunden unter Rühren auf einem Ölbad von 49 bis 51°C erwärmt. Nach Abkühlenlassen der Mischung unter Stickstoff wird der Feststoff gewonnen und mit Ethanol gewaschen. Dadurch werden 14,78 g des gewünschten Produkts als dunkelrotbrauner Feststoff erhalten.
Beispiel 2
1,4-bis[ (2-Dimethylaminoethyl)amino ]-5,8-dihydroxyanthrachinon
12,00 g Leuco- 1,4-bis [(2-dimethylaminoethyl)amino] --5,8-dihydroxyanthrachinon in 100 ml Nitrobenzol werden 15 Minuten zum Sieden unter Rückfluss erwärmt und dann in der Wärme filtriert. Das Filtrat wird wieder zum Sieden erwärmt, und nach dem Abkühlenlassen wird der Feststoff gewonnen und mit Ethanol gewaschen. Dadurch werden 8,44 g des gewünschten Produkts als blauschwarze Kristalle vom F. = 236 bis 238°C erhalten.
Beispiel 3
Leuco-1,4-bis(2-morpholinoethylamino)-5,8-dihydroxy-anthrachinon
Eine Lösung von 15,62 g N-(2-Aminoethyl)morpholin in 40 ml N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin wird durch 15 Minuten langes Durchleiten von Stickstoff von Luft befreit. Dann werden langsam unter Rühren 10,97 g Leuco--1,4,5,8-tetrahydroxyanthrachinon zugegeben, und die Suspension wird wie in Beispiel 1 beschrieben weiter verarbeitet. Dadurch werden 18,7 g des gewünschten Produkts als oliv-farbener Feststoff vom F. = 223 bis 227°C erhalten.
Beispiel 4
1,4-bis( 2-Morpholinoethylamino)-5,8-dihydroxy-anthrachinon
13,90 g Leuco-1,4-bis(2-morpholinoethylamino)-5,8-di-hydroxyanthrachinon in 100 ml Nitrobenzol werden wie in Beispiel 2 beschrieben oxidiert, wodurch 10,30 g des gewünschten Produkts als schwarze Stäbchen vom F. = 241 bis 243°C erhalten werden.
Beispiel 5
Leuco-1,4-bis[(2-diethylaminoethyl)amino]-5,8-dihydroxy-anthrachinon
Die in Beispiel 3 beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung von 13,95 g N,N-Diethylethylendiamin anstelle von N-(2-Aminoethyl)-morpholin wiederholt, wodurch 13,97 g des gewünschten Produkts als rotbrauner Feststoff vom F. = 182 bis 185°C erhalten werden.
Beispiel 6
1,4-bis[(2-Diethylaminoethyl)amino]-5,8-dihydroxy-anthrachinon
10,90 g Leuco-l,4-bis[(2-diethylaminoethyl)amino]-5,8--dihydroxyanthrachinon werden wie in Beispiel 2 beschrieben oxidiert, wodurch 6,35 g des gewünschten Produkts als blauschwarze Nadeln vom F. = 202 bis 204° C erhalten werden.
Beispiel 7
Leuco-1,4-bis[2-(l-pyrrolidinyl)ethylaminoi-5,8-dihydroxy-anthrachinon
Die in Beispiel 3 beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung von 12,05 g N-2-Pyrrolidinoethylamin anstelle von N-(2-Aminoethyl)-morpholin und 80 ml N,N,N',N'--Tetramethylethylendiamin wiederholt, wodurch 13,24 g des gewünschten Produkts als rotbrauner Feststoff vom F. = 180 bis 185°C erhalten werden.
Beispiel 8
l,4-bis[2-(l-Pyrrolidinyl)ethylamino]-5,8-dihydroxy-anthrachinon
8,61 g Leuco-1,4-bis{[2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]amino}-5,8--dihydroxyanthrachinon werden wie in Beispiel 2 beschrieben oxidiert. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne engedampft, und der Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert. Dadurch werden 5,12 g des gewünschten Produkts als blauschwarze Kristalle vom F. = 193 bis 196°C erhalten.
Beispiel 9
Leuco-1,4-bis[2-(methylamino)ethylamino]-5,8-dihydroxy-anthrachinon
Die in Beispiel 7 beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung von 8,90 g N-Methylethylendiamin anstelle von N-2-pyrrolidinoethylamin wiederholt, wodurch 13,73 g des gewünschten Produkts als dunkelgrüner Feststoff vom F. = 157 bis 160°C erhalten werden.
Beispiel 10
Leuco-1,4-bis[(3-dimethylaminopropyl)amino]-5,8--dihydroxyanthrachinon
Stickstoff wird 15 Minuten durch 80 ml Dimethylamino-propylamin geleitet. 10,97 g Leuco-1,4,5,8-tetrahydroanthra-chinon werden langsam unter Rühren zugegeben. Die Mischung wird unter Stickstoff 2 Stunden auf 50 bis 52°C erwärmt und dann abkühlen gelassen. Der Feststoff wird gewonnen und mit kaltem Ethanol gewaschen, wodurch 5,59 g dunkelorangeroter Kristalle vom F. = 115 bis 118°C erhalten werden.
Beispiel 11
1,4-bis[ (3-Dimethylaminopropyl)amino ]-5,8-dihydroxy-anthrachinon
Eine Suspension von 6,00 g Leuco-1,4-bis [(3-dimethyl-aminopropyl)amino]-5,8-dihydroxyanthrachinon in 60 ml N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin wird 12 Stunden unter Durchleiten von Luft auf einem Dampfbad zum Sieden unter Rückfluss erwärmt. Beim Abkühlen der Lösung bildet sich ein Feststoff, der gewonnen und zweimal mit Heptan und einmal mit Petrolether gewaschen wird. Dieser Feststoff wird durch Extrahieren mit 350 ml warmem Heptan, Abfiltrieren und Einengen auf 300 ml umkristallisiert, gewonnen und mit Petrolether gewaschen. Dadurch werden 3,72 g des gewünschten Produkts als schwarze Nadeln vom F. = 154 bis 157°C erhalten.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
35
644840
Beispiel 12
Leuco-1,4-bis(2-aminoethylamino)-5,8-dihydroxanthrachinon
Ein Gemisch aus 10,97 g Leuco-1,4,5,8-tetrahydroxyanthrachinon, 80 ml entlüftetem N,N,N',N'-Tetramethyl-ethylendiamin und 7,22 g Ethylendiamin wird 1 Stunde unter Stickstoff und Rühren auf 48 bis 50°C erwärmt. Die Mischung wird unter einem langsamen Stickstoffstrom stehen gelassen, wobei sich ein Feststoff bildet, der gewonnen ■und mit Ethylacetat, Acetonitril und Petrolether gewaschen wird. Dadurch werden 13,8 g des gewünschten Produkts als rotschwarzer Feststoff erhalten.
Beispiel 13
Leuco-1,4-bis(3-aminopropylamino)-5,8-dihydroxy-anthrachinon
Eine Suspension von 10,97 g Leuco-1,4,5,8-tetrahydroxyanthrachinon in einer entlüfteten Lösung von 8,90 g 1,3-Di-aminopropan in 80 ml N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin wird 1 Stunde unter Stickstoff und unter Rühren auf 49°C erwärmt und dann abkühlen gelassen. Der gebildete Feststoff wird gewonnen und mit kaltem Ethanol gewaschen, wodurch 14,21 g des gewünschten Produkts als schwarzer Feststoff erhalten werden.
Beispiel 14
Leuco-1,4-bisl2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]-5,8--dihydroxyanthrachinon
Eine Suspension von 12,5 g 2-(2-Aminoethylamino)-ethanol in 40 ml N,N,N'N'-Tetramethylethylendiamin wird 15 Minuten gerührt und durch Durchleiten von Stickstoff entlüftet. 10,97 g Leuco-1,4,5,8-tetrahydroxyanthrachinon werden allmählich unter Rühren zugegeben. Die Suspension wird unter Stickstoff in einem Ölbad 5 Stunden unter Rühren auf 50 bis 52°C erwärmt. Nach 12stündigem Stehenlassen der Mischung unter Stickstoff wird der Feststoff durch Abdekantieren gewonnen, in Ethanol aufgenommen und verrührt, abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Dadurch werden 15,06 g des gewünschten Produkts als grungrauer Feststoff vom F. = 129 bis 131°C erhalten.
Beispiel 15
Leuco-1,4-bis{2-[di-($-hydroxyethyl)amino]ethylamino}--5,8-dihydroxyanthrachinon
Eine Lösung von 17,8 g N,N-Di-(2-hydroxyethyl)-ethy-lendiamin in 100 ml Methanol wird mit einem Eisbad gekühlt und 15 Minuten unter Rühren durch Einleiten von Stickstoff entlüftet. 10,97 g Leuco-1,4,5,8-tetrahydroxy-anthrachinon werden allmählich unter Rühren und fortgesetztem Kühlen zugegeben. Die Suspension wird 1 Stunde unter Rühren und unter Stickstoff in einem Ölbad auf 50 bis 52°C erwärmt und dann über Nacht unter Stickstoff stehengelassen. Der gebildete Feststoff wird gewonnen und mit Ethanol gewaschen, wodurch 14,8 g eines rotbraunen Feststoffs vom F. = 165 bis 168°C erhalten werden.
Beispiel 16
l ,4-bis[2-(Methylamino)ethylamino]-5,8-dihydroxy-anthrachinon-dihydrochlorid
Zu einer Suspension von 11,60 g (0,03 Mol) Leuco-1,4--bis[2-(methylamino)ethylamino]-5,8-dihydroxyanthrachinon in 200 ml 2-Methoxyethanol werden langsam unter Rühren 15 ml 8n ethanolischer Chlorwasserstoff gegeben. Unter Kühlen mit êinem Eisbad und Rühren werden allmählich
7,50 g (0,0305 Mol) Chloranil in Pulverform zugesetzt. Die Mischung wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und mit 600 ml Ether verdünnt. Der Feststoff wird abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen, und das Pro-5 dukt (14,16 g) wird durch Lösen in 130 ml Wasser und Versetzen mit 650 ml Aceton umgefällt. Es werden 13,15 g einer blau-schwarzen festen Substanz erhalten.
Beispiel 17
10 l,4-bis[2-(2-Aminoethylamino)ethylaminoJ-5,8-dihydroxy-
anthrachinon
Bei der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise ergibt eine Mischung aus 10,97 g Leuco-1,4,5,8-tetrahydroxy-15 anthrachinon, 80 ml N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin und 21,84 g (0,24 Mol) Diethylentriamin bald eine dickflüssige zähe Masse, die sich nicht mehr gut rühren lässt, weshalb die Reaktionszeit auf 24 Stunden ausgedehnt wird. Nach dem Abkühlen der Mischung wird die überstehende 2o Flüssigkeit abgegossen und verworfen. Eine Lösung der zähen Masse in 100 ml Methanol wird filtriert und dann 4 Tage in einem teilweise abgedeckten Kolben zur Oxidation an der Luft stehengelassen. Die sich abscheidende gelatinöse Masse wird beim Rühren mit 200 ml Acetonitril und Stehen-25 lassen während 1 Stunde fest. Der Feststoff wird gewonnen und zuerst mit Acetonitril und dann mit Ether gewaschen. Dadurch werden 10,88 g eines blau-schwarzen Pulvers erhalten.
Beispiel 18
30 Leuco-1,4-bis(4-aminobutylamino)-5,8-dihydroxy-
anthrachinon
Nach der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung von 45 ml 1,4-Diaminobutan als das 35 primäre Amin, werden 12,20 g Produkt als matt-graugrüner Feststoff erhalten.
Beispiel 19
Leuco-1,4-bis [ 2-dimethylaminopropylamino ]-5,8-dihydroxy-40 anthrachinon
Die Umsetzung von 12,26 g 2-Dimethylaminopropyl-amin mit 10,97 g Leuco-1,4,5,8-tetrahydroxyanthrachinon in 100 ml Ethanol nach der in Beispiel 1 beschriebenen Ar-45 beitsweise während 1 Stunde ergibt 7,29 g rotbrauner Kristalle.
Beispiel 20
Leuco-1,4-bis{2-(2-methy laminoethylamino)ethylamino]--5,8-dihydroxyanthrachinon
50
Zu einer Lösung von 14,10 g 1-Methyl-diethylentriamin in 50 ml Ethanol und 40 ml N,N,N',N'-Tetramethylethylen-diamin werden wie nach Beispiel 1 10,97 g Leuco-1,4,5,8--tetrahydroxyanthrachinon gegeben. Die Mischung wird 55 1 Stunde unter Rühren und unter Stickstoff auf 50°C erwärmt und mit einem Eisbad gekühlt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert und mit kaltem Ethanol gewaschen. Dadurch werden 7,23 g grün-schwarze Kristalle vom F. =
108 bis 111°C erhalten.
60
Beispiel 21
Leuco-1,4-bis[2-(2-dimethylaminoethylamino)ethylamino ]--5,8-dihydroxyanthrachinon
65 Aus N-(Dimethylaminoethyl)ethylendiamin und Leuco--1,4,5,8-tetrahydroxyanthrachinon wird nach der in Beispiel 20 beschriebenen Arbeitsweise das in der Überschrift genannte Produkt erhalten.
644840
36
Beispiel 22
Leuco-1,4-bis[2-(l-piperazinyl)ethylamino] -5,8-dihydroxyanthrachinon
Durch Anwendung der in Beispiel 20 beschriebenen Arbeitsweise auf 15,50 g N-(2-Aminoethyl>piperazin werden 3,92 g eines schwarzen Pulvers erhalten, das bis 350°C nicht schmilzt und verworfen wird. Aus der Mutterlauge und den Ethanolwaschflüssigkeiten fällt beim Stehenlassen und teilweise Verdampfen während 2 Wochen in einem unverschlossenen Kolben ein Feststoff aus, der abfiltriert und mit Ethanol gewaschen wird. Dadurch werden 6,19 g der in der Überschrift genannten Verbindung als schwarzer Feststoff, F. = 200 bis 203°C erhalten.
Beispiel 23
l,4-bis(2-Aminoethylamino)-5,8-dihydroxyanthrachinon--dihydrochlorid
Durch Oxidation von 28,25 g des nach Beispiel 12 erhaltenen Produkts mit Chloranil, nach der in Beispiel 16 beschriebenen Arbeitsweise, werden 29,66 g eines blau-schwarzen Feststoffs erhalten, der durch 14stündiges Rühren mit 800 ml Wasser extrahiert wird. Die Feststoffe werden durch Zentrifugieren entfernt, und die überstehende Lösung gefriergetrocknet, wodurch 16,38 g eines,blau-schwarzen Feststoff erhalten werden, der bis 350°C nicht schmilzt.
Beispiel 24
l,4-bis[2-(2-Hydroxyethylamino)ethylamino]-5,8-dihydroxy-anthrachinon-dihydrochlorid
Die Chloraniloxidation von 17,86 g des Produkts von Beispiel 14 nach der in Beispiel 16 beschriebenen Arbeitsweise ergibt (ohne Umkristallisieren) 21,34 g eines blau-schwarzen Feststoffs vom F. = 203 bis 205°C.
Beispiel 25
I,4-bis[2-(2-Methylaminoethylamino)ethylamino]-5,8--dihydroxyanthrachinon-tetrahydrochlorid
II,70 g des Produkts von Beispiel 20 werden nach der in Beispiel 16 beschriebenen Arbeitsweise mit Chloranil oxidiert. Dadurch werden 18,03 g eines blau-schwarzen Feststoffs vom F. = 190 bis 203°C erhalten.
Beispiel 26
1,4-bis[2-(2-Hy droxy ethylamino)ethy lamino]-5,8--dihydroxyanthrachinon
Bei einer Abwandlung der in Beispiel 14 beschriebenen Synthese wird als Lösungsmittel Ethanol in einer Menge von 100 ml verwendet. Die Mutterlauge des Leucoprodukts wird 2 Wochen in einem unverschlossenen Kolben stehengelassen, worauf sich das oxidierte Produkt abscheidet. Es wird abfiltriert und mit Ethanol gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert. Dadurch werden blau-schwarze Kristalle vom F. = 175 bis 177°C erhalten.
Beispiel 27
Leuco-1,4-bis[3-(2-hy droxy ethylamino)-l-propylamino]--5,8-dihydroxyanthrachinon
Die in Beispiel 15 beschriebene Arbeitsweise wird auf eine Lösung von 14,18 g 2-(3-Aminopropylamino)ethanol in 100 ml Ethanol angewandt. Die erhaltene Lösung wird filtriert und das Filtrat wird mit 300 ml Ether verdünnt, wodurch das Produkt als Schmiere ausfällt. Nach Abgiessen der überstehenden Lösung wird die Schmiere durch Schütteln mit 100 ml Tetrahydrofuran zur Kristallisation gebracht. Nach Waschen mit Ethanol werden 12,56 g eines grünschwarzen Feststoffs vom F. = 101 bis 104°C erhalten.
Beispiel 28
1,4-bis[3-(2-Hydroxyethylamino-l-propylamino]-5,8--dihydroxyanthrachinon-dihydrochlorid
Oxidation von 9,95 g Leuco-1,4-bis[3-(2-hydroxyethyl-amino)propylamino]-5,8-dihydroxyanthrachinon mit Chloranil nach Beispiel 16 liefert 11,70 g eines blauen Feststoffs, der bei 350°C noch nicht schmilzt
Beispiel 29
Leuco-1,4-bis[2-(3-hydroxy-l -propy lamino )ethy lamino]--5,8-dihydroxyanthrachinon
Die in Beispiel 15 beschriebene Arbeitsweise wird mit 14,18 g N-(Hydroxypropyl)ethylendiamin in 100 ml Ethanol wiederholt, wodurch 14,63 g rotbrauner Kristalle vom F. = 58 bis 60°C erhalten werden.
Beispiel 30
l,4-bis[2-(3-Hydroxy-l-propylamino)ethylamino]-5,8--dihy droxy anthrachinon-dihydrochlorid
Chloraniloxidation von 10,77 g des Produkts von Beispiel 29 nach der in Beispiel 16 beschriebenen Arbeitsweise liefert 11,64 g eines dunkelblauen Feststoffs vom F. = 210 bis 216°C.
Beispiel 31
Leuco-1,4-bisl2-(2-Hydroxy-l-propylamino)ethylamino]--5,8-dihydroxyanthrachinon
Mit 14,18 g l-(2-Aminoethylamino)-2-propanol in 100 ml Ethanol wird die in Beispiel 15 beschriebene Arbeitsweise wiederholt, wodurch 17,61 g grün-schwarzer Kristalle vom F. = 50 bis 60°C erhalten werden.
Beispiel 32
1,4-bis[2-(2-Hy droxy-1 -propylamino)ethylamino ]-5,8--dihydroxyanthrachinon-dihydrochlorid
Eine Lösung von 14,44 g Leuco-1,4-bis[2-(2-hydroxy-l--propylamino)ethylamino]-l,4-dihydroxyanthrachinon in 215 ml 2-Methoxyethanol wird filtriert und nach der in Beispiel 16 beschriebenen Arbeitsweise mit 7,65 g Chloranil oxidiert Dadurch werden 16,75 g eines purpurfarbenen Feststoffs vom F. = 177 bis 185°C erhalten.
Beispiel 33
Leuco-1,4-bis{2-[2-(2-hydroxyethylaminoethylamino]ethyl-amino}-5,8-dihydroxy anthrachinon
Die in Beispiel 15 beschriebene Arbeitsweise ergibt unter Verwendung einer Lösung von 17,67 g 2-[2-(2-Amino-ethylamino)ethylamino]ethanol in 100 ml Methanol eine Lösung, die abfiltriert und mit 300 ml Ether verdünnt wird, wodurch sich eine Schmiere abscheidet, die beim Stehenlassen über Nacht hart wird. Dieser Vorgang wird durch gründliches Verreiben des Feststoffs in dem Lösungsmittel vervollständigt. Durch Abfiltrieren des Feststoffs und Waschen mit Ether werden 16,82 g einer grün-schwarzen Substanz erhalten. Wenn sie bei —25°C aufbewahrt wird, bleibt diese Substanz körnig, aber bei 25°C fliesst sie zu einem festen Kuchen zusammen.
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Beispiel 34
l,4-bis{2-[2-(2-Hydroxyethylamino)ethylamino]ethylamino}--5,8-dihydroxyanthrachinon-tetrahydrochlorid
Durch Chloraniloxidation von 12,10 g des Produkts von Beispiel 33 nach der in Beispiel 16 beschriebenen Arbeitsweise und drei weitere Wäschen des Feststoffs mit Methanol werden 12,46 g eines dunkelblauen festen Produkts erhalten.
Beispiel 35
l,4-bis[ 2-(2,3-Dihydroxypropylamino)ethylamino]-5,8--dihy droxy anthrachinon-dihydrochlorid
Nach der in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweise wird aus einer Lösung von 16,10 g 3-(2-Aminoethylamino-l,2--propandiol [A. R. Surrey, C. M. Suter und J. S. Buck, J. Am. Chem. Soc., 74, 4102 (1952)] in 100 ml Methanol eine Schmiere erhalten, die nach Kühlen mit einem Eisbad durch Abgiessen vom Lösungsmittel getrennt wird. Die Schmiere wird viermal unter Rühren während 1,5 Stunden bei 25°C mit jeweils 100 ml Methanol gewaschen, wobei nach Kühlen mit einem Eisbad abgegossen wird. Eine filtrierte Lösung der Schmiere in 280 ml 2-Methoxyethanol wird mit 10,01 g Chloranil nach der in Beispiel 16 beschriebenen Arbeitsweise oxidiert. Nach Waschen des Produkts mit Ethanol werden 15,25 g eines blau-schwarzen Feststoffs vom F. = 191 bis 193°C erhalten.
Beispiel 36
Leuco-1,4-bis[2-( l-aziridino)ethylamino ]-5,8-dihydroxyanthrachinon
10,33 g N-(2-Aminoethyl)aziridin in 80 ml N,N,N',N'--Tetramethylethylendiamin ergeben nach der in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweise einen steifen gummiartigen Stoff. Am nächsten Tag wird die überstehende Lösung verworfen, und nach Zugabe von 100 ml Ether wird der gummiartige Stoff einen weiteren Tag darin gelegentlich verrieben, wobei er erhärtet. Das Erhärten wird durch Verreiben beim dreimaligen Waschen des Feststoffs mit Ether vervollständigt, und es werden 17,66 g eines blau-schwarzen körnigen Pulvers erhalten.
Beispiel 37
1,4-bisl 2-( 1 -aziridino)ethylamino ]-5,8-dihydroxy-anthrachinon
Zu einer Suspension von 4,10 g des Produkts von Beispiel 36 in 40 ml Chloroform wird eine Lösung von 1,74 g Diethylazodicarboxylat in 25 ml Chloroform gegeben. Die Mischung wird 20 Minuten gerührt, die gebildete dunkelblaue Lösung wird filtriert, und das Filtrat wird bei unter 30°C eingedampft. Eine Lösung des Rückstands in 40 ml Chloroform wird 5 Minuten mit 2 g Aktivkohle gerührt und filtriert, wobei mit weiteren 25 ml Chloroform nachgewaschen wird. Nach Zugabe von 100 ml Ether ;u dem Filtrat fällt ein gummiartiger Stoff aus, der durch Filtrieren entfernt wird. Aus dem Filtrat scheiden sich Kristalle ab, die mit etwas Aceton gewaschen werden. Aus der auf — 60°C gekühlten Chloroform-Ether-Mutterlauge fällt eine zweite Ausbeute von Kristallen aus, die mit Ether und Methanol gewaschen werden. Eine Lösung der vereinigten Kristalle in 20 ml Chloroform wird mit Aktivkohle gerührt, filtriert, bei unter 25°C auf ein Volumen von 5 ml eingedampft, mit 20 ml Ether verdünnt und dann auf — 60°C gekühlt. Die gebildeten blau-schwarzen Kristalle, die mit Ether gewaschen werden, machen 0,64 g aus und schmelzen bei 168 bis 170°C. Bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel wird das
Produkt als blauer Fleck durch Chloroform/Triethylamin/ Methanol 27/3/1 (Volumenverhältnisse bewegt.
Beispiel 38
5 1,4-bis {2-[2-(l-Morpholino)ethylamino] ethylamino}-5,8--dihydroxyanthrachinon-tetrahydrochlorid
Eine Lösung von 20,80 g N-(Morpholinoethylethylen-diamin in 100 ml Ethanol wird bei der in Beispiel 15 be-io schriebenen Arbeitsweise eingesetzt, wodurch eine Lösung erhalten wird, die filtriert und mit 900 ml Ether verdünnt wird. Die überstehende Lösung wird von der ausgefallenen Schmiere abgegossen, die in 175 ml 2-Methoxyethanol gelöst und mit 5,29 g Chloranil nach der in Beispiel 16 be-15 schriebenen Arbeitsweise oxidiert wird. Dadurch werden 17,7 g eines dunkelblauen Feststoffs erhalten.
Beispiel 39
Leuco-1,4-bisl 2-(acetamido)ethylamino ]-5,8-dihydroxy-20 anthrachinon
Eine Lösung von 12,26 g N-Acetylethylendiamin in 100 ml Ethanol wird der in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweise unterworfen, wodurch 15,27 g eines dunkel-rotbaunen 25 Feststoffs vom F. = 125°C erhalten werden.
Beispiel 40
1,4-bisl 2-(Acetamido)ethylamino]-5,8-dihydroxyanthrachinon
30
Eine Suspension von 11,95 g Leuco-1,4-bis [2-(acet-amido)ethylamino]-5,8-dihydroxyanthrachinon wird wie in Beispiel 16 beschrieben, mit 6,76 g Chloranil 61 Stunden oxidiert, wodurch ein stark saures Hydrochloridsalz ent-35 steht, das durch viermaliges Waschen mit Wasser in die freie Base übergeführt wird. Umkristallisieren aus 110 ml Dimethylsulfoxid (nur 2 Minuten langes Sieden und kein Versuch der Heissfiltration) und Waschen mit Dimethylsulfoxid und Ethanol liefert 7,76 g blau-schwarzen Feststoff 40 vom F. = 273 bis 274°C.
Beispiel 41
l,4-bis{2-lN-(2-Hydroxyethyl)trijluoracetamido]ethyl-amino\-5,8-dihydroxyanthrachinon
45
Eine Suspension von 1,50 g 1,4-bis [2-(2-Hydroxyethyl-amino)ethylamino]-5,8-dihydroxyanthrachinon in 75 ml Ethyltrifluoracetat und 75 ml Methanol wird 10 Minuten gerührt. Beim Eindampfen der gebildeten Lösung im Vaso kuum bei 30°C hinterbleibt ein Rückstand, der mit Methylenchlorid gewaschen und verrieben wird. Dadurch werden 2,11 g blau-schwarzer Feststoff vom F. = 162°C erhalten.
Beispiel 42
55 1,4-bis[2-Amino-2-car.boxyethylainino]-5,8-dihydroxyanthrachinon . % HCl
Zu einer Lösung von 6,23 g dl-alpha,ß-Diaminopropion-säure in 30 ml warmem Wasser werden 1,078 g Lithium-60 hydroxid und 60 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Die Mischung wird mit Stickstoff gespült und dann allmählich unter Rühren mit 4,12 g Leuco-1,4,5,8-tetrahydroxyanthrachinon versetzt. Diese Mischung wird unter Rühren in einem Ölbad auf 50°C erwärmt, zunächst 15 Stunden unter Stick-65 Stoff, dann 21 Stunden während das Ausgangsmaterial durch Einleiten von Luft oxidiert wird. Die Dünnschichtchromatographie an Kieselgel mit Methanol/Wasser/konzentriertes Ammoniak (25/5/1, Volumen) zeigt, dass nach vollständi-
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38
ger Oxidation alle Produktflecken blau sind. Nach dem Abkühlen der Mischung werden die Feststoffe abfiltriert und einmal mit Dimethylsulfoxid/Wasser (2/1) gewaschen. Durch Zugabe von 400 ml Methanol zum Filtrat wird ein Feststoff ausgefällt, der abfiltriert und mit Methanol gewaschen wird. Durch ein weiteres Waschen mit insgesamt 13 ml einer 0,01 n wässrigen Essigsäure wird praktisch der gesamte Feststoff gelöst. Mit 3 ml konzentrierter Salzsäure wird aus den Essigsäurefiltraten ein blau-schwarzer Feststoff ausgefällt, der mit Aceton gewaschen wird. Es werden 0,24 g Produkt erhalten.
Beispiel 43
Leuco-1,4-bis[2-(2-methoxyethylamino)ethylamino]-5,8--dihydroxyanthrachinon
Nach der in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweise wird die in der Überschrift genannte Verbindung aus einer Lösung von N-(2-Methoxyethyl)ethylendiamin (US-PS 3 454 640) in Ethanol erhalten.
Beispiel 44
1,4-bisl2-( 1,3-Oxazolidin-l-yl)ethylamino ]-5,8-dihydroxyanthrachinon
Eine Lösung von 1,62 g 37prozentigem wässrigen Formaldehyd in 50 ml Wasser wird über Nacht mit 4,44 g 1,4-bis-[2-(2-Hydroxyethylamino)ethylamino]-5,8-dihydroxyanthra-chinon gerührt. Durch Abfiltrieren des gebildeten Feststoffs und Waschen mit Wasser wird das in der Überschrift genannte Produkt erhalten.
Beispiel 45
l,4-bis[2-(Tetrahydro-l,3-oxazxn-l-yl)ethylamino]-5,8--dihydroxyanthrachinon
Eine Lösung von 1,62 ml 37prozentigem wässrigen Formaldehyd in 50 ml 0,4n wässrigem Natriumhydroxid wird über Nacht mit 5,45 g l,4-bis[2-(3-Hydroxy-l-propylamino)-ethylamino]-5,8-dihydroxyanthrachinon-dihydrochlorid gerührt. Es bildet sich ein Feststoff, der mit Wasser gewaschen wird.
Beispiel 46
l,4-bis[ 2-( 1,3-oxazolidin-2-on-l-yl)ethylamino]-5,8--dihydroxyanthrachinon
Eine Lösung von 0,020 g Natrium in 25 ml Methanol wird mit 75 ml Diethylcarbonat und 4,44 g l,4-bis[2-(2--Hydroxyethylaminoethylamino]-5,8-dihydroxy anthrachinon unter Rühren über Nacht zum Sieden unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen wird die Mischung mit 0,1 ml Essigsäure verrührt, und der gebildete Feststoff wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen.
Beispiel 47
1,4-Bis[ 2-(l ,3-Oxazin-2-on-l-yl)ethylamino 1-5,8--dihydroxyanthrachinon
Eine Lösung von 0,48 g Natrium in 25 ml Methanol wird mit 75 ml Diethylcarbonat und 5,45 g 1,4-bis [2-(3-Hydroxy--lj?ropylamino)ethylamino]-5,8-dihydroxyanthrachinon-di-hydrochlorid unter Rühren über Nacht erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit 0,1 ml Essigsäure gerührt. Das feste Produkt wird abfiltriert und mit Methanol und dann mit Wasser gewaschen.
Beispiel 48
1,4-bis {2-[Di-( $-hy droxy ethyl) amino]ethylaminó}-5,8--dihydroxyanthrachinon-dihydrochlorid s Die Chloraniloxidation von 10,77 g des Produktes von Beispiel 15 nach der in Beispiel 16 beschriebenen Arbeitsweise ergibt 11,64 g eines dunkelblauen Feststoffs vom F. = 216°C.
Beispiel 49
10 Herstellung von 50 mg Tabletten je Tablette je 10 000 Tabletten
0,050 g l,4-bis(3-Aminopropylamino)-
-5,8-dihydroxyanthrachinon
500 g
15 0,080 g
Lactose
800 g
0,010 g
Maisstärke (zum Vermischen)
100 g
0,008 g
Maisstärke (für Paste)
75 g
0,148 g
1475 g
20 0,002 g
Magnesiumstearat (1%)
15 g
0,150 g
1490 g l,4-bis(3-Aminopropylamino-5,8-dihydroxyanthrachinon, 25 Lactose und Maisstärke (zum Vermischen werden miteinander vermischt. Die Maisstärke (für Paste wird in 600 ml Wasser suspendiert und unter Rühren bis zur Bildung einer Paste erwärmt. Diese Paste wird dann zum Granulieren der gemischten Pulver verwendet. Wenn nötig, wird weiteres 30 Wasser verwendet. Das feuchte Granulat wird durch ein Handsieb Nr. 8 gesiebt und bei etwa 50°C getrocknet. Das trockne Granulat wird dann durch ein Sieb Nr. 16 gesiebt. Die Mischung wird mit 1 % Magnesiumstearat als Gleitmittel versetzt und in einer Tablettiermaschine zu Tabletten 35 verpresst.
Beispiel 50
Herstellung einer oralen Suspension
Bestandteil
Menge
Leuco-1,4-bis(3-aminopropylamino)-
-5,8-dihydroxyanthrachinon
500
mg
Sorbitlösung (70% N.F.)
40
ml
Natriumbenzoat
150
mg
Saccharin
10
mg roter Farbstoff
50
mg
Kirscharoma
50
ml destilliertes Wasser q.s. auf
100
ml
Die Sorbitlösung wird zu 40 ml destilliertem Wasser ge-50 geben, und das Leuco-1,4-bis(3-aminopropylamino-5,8-dihy-droxyanthrachinon wird darin suspendiert. Saccharin, Na-triumbenzoat, aromagebendes Mittel und Farbstoff werden zugegeben und gelöst. Das Volumen wird mit destilliertem Wasser auf 100 ml eingestellt. Jeder ml des Sirups enthält 55 5 mg Leuco-1,4-bis(3-aminopropylamino-5,8-dihydroxyanthrachinon.
Beispiel 51 Herstellung einer parenteralen Lösung
60
In einer Lösung aus 700 ml Propylenglykol und 200 ml Wasser für Injektionszwecke werden 20,0 g l,4-bis[3-Di-methylamino)-propylamino]-5,8-dihydroxyanthrachinon-di-hydrochlorid unter Rühren suspendiert. Nach vollständiger 65 Suspension wird der pH-Wert mit Salzsäure auf 5,5 eingestellt und das Volumen mit Wasser für Injektionszwecke auf 1000 ml gebracht. Die Zubereitung wird sterilisiert, in 5 ml Ampullen abgefüllt, die jeweils 2,0 ml enthalten, was 40 mg
39
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des Arzneimittels entspricht, und unter Stickstoff verschlossen.
Beispiel 52
Herstellung von l,4-bis(2-Dimetkylaminoethylamino)-anthrachinon
Eine Mischung von 3 g Chinizarin, 10 g N,N-Dimethyl-ethylendiamin und 17,5 ml Wasser wird 3,5 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wird der Feststoff gewonnen und mit Wasser gewaschen, wodurch 2,96 g des gewünschten Produkts als dunkelblauer Feststoff vom F. = 170 bis 172°C erhalten werden.
Dieses Produkt kann aber auch durch 5stündiges Erwärmen unter Rühren zum Sieden unter Rückfluss einer Mischung aus 2,4 g Chinizarin, 2,82 g N,N-Dimethylethylen-diamin und 9 ml N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin hergestellt werden. Das Produkt wird wie oben beschrieben gewonnen.
Beispiel 53
Herstellung von l,4-bis(2-Morpholinoethylamino)-anthrachinon
9,60 g Chinizarin, 46,90 g N-(2-Aminoethyl)morpholin und 56 ml Wasser werden der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise unterworfen und es werden 9,92 g des gewünschten Produkts als blauschwarzer Feststoff vom F. = 158 bis 159°C erhalten.
Beispiel 54
Herstellung von l,4-bis(2-Diethylaminoethylamino)-anthrachinon
Eine Mischung aus 42 ml N,N,N',N'-Tetramethylethylen-diamin, 17,43 g N,N-Diethylethylendiamin und 12,01 g Chinizarin wird 15 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluss erwärmt. Die erhaltene Lösung wird zur Trockne eingedampft und eine Chloroformlösung des Rückstands wird durch 300 g Aluminiumoxid filtriert. Das blaue Filtrat wird an Kieselgel in einer Säule aus Nylon®-film chromatogra-phiert, wobei mit einer Mischung aus Chloroform und Methanol (6:1) entwickelt wird. Die blaue Hauptbande wird ausgeschnitten und mit Chloroform:Methanol:Triethylamin (6:2:1) eluiert. Das Eluat wird eingedampft, und der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert und mit Petrolether gewaschen. Dadurch werden 1,43 g des gewünschten Produkts als blau-schwarze Platten vom F. = 109°C erhalten.
Beispiel 55
Herstellung von Leuco-1,4-bis(2-aminoethylamino)-anthrachinon
125 ml Ethylendiamin werden durch Einleiten von Stickstoff während 15 Minuten von Luft befreit. Nach Zugabe von 12,0 g Leucochinizarin wird die Mischung 1 Stunde unter Rühren und unter Stickstoff auf 50°C erwärmt. Dann wird abgekühlt, und der Feststoff wird gewonnen und nacheinander mit Ethylacetat, Acetonitril und Petrolether gewaschen. Dadurch werden 8,07 g des gewünschten Produkts als grün-goldende Kristalle vom F. = 162 bis 165°C (Zers.) bei einer Erwärmungsgeschwindigkeit von 9° pro Minute erhalten.
Beispiel 56
Herstellung von l,4-bis(2-Aminoethylamino)anthrachinon
In eine Mischung aus 7,0 g Leuco-l,4-bis(2-aminoethyl-amino)-anthrachinon und 87,5 ml Ethylendiamin wird
Ì Stunde unter Erwärmen auf 50°C Luft eingeleitet. Nach Verdünnen der Mischung mit 87,5 ml Acetonitril und Abkühlen wird der Feststoff gewonnen und mit Acetonitril gewaschen, wodurch 5,43 g des gewünschten Produkts als dun-5 kelblauer Feststoff vom F. = 170 bis 171°C erhalten werden.
Beispiel 57
Herstellung von l,4-bis{2-(Methylamino)ethylamino]-10 anthrachinon
Eine Mischung aus 2,4 g Leucochinizarin und 25 g entlüftetem N-Methylethylendiamin wird unter Rühren und unter Stickstoff 1 Stunde auf 50°C erwärmt. Dann wird 40 Mi-i5 nuten Luft in die Mischung eingeleitet, die weiter auf 50°C erwärmt wird. Die Mischung wird zur Trockne eingedampft und dann zweimal aus jeweils 25 ml Ethanol wieder eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstands aus Ethanol-Ether bei —70°C werden 2,32 g roher Substanz erhalten, die 20 zweimal aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert wird. Dadurch werden 1,92 g des gewünschten Produkts als dunkelblaue Kristalle vom F. = 131 bis 132° C erhalten.
Beispiel 58
25 Herstellung von l,4-bis(2-Piperidinoethylamino)-anthrachinon
Eine Mischung aus 4,07 g Chinizarin, 21,74 g N-(2-Ami-noethyl)-piperidin und 26 ml Wasser wird 2 Stunden unter 30 Rühren zum Sieden unter Rückfluss erwärmt und dann über Nacht stehengelassen. Der gummiartige Feststoff wird gewonnen und durch Zentrifugieren mit Wasser gewaschen, wodurch 1,99 g eines blau-schwarzen Feststoffs erhalten werden. Diese Substanz wird in 15 ml Chloroform gelöst 35 und durch eine abgekürzte Feuchtsäulenarbeitsweise an 100 g Aluminiumoxid chromatographiert, wobei mit Chloroform eluiert wird. Es werden insgesamt 180 ml Eluat in 8 einzelnen Schnitten von dem Zeitpunkt, wo das Eluat blau wird, bis zu einer schwarzen Bande nahe dem unteren Ende 4o der Säule erhalten. Die Schnitte 1 bis 6 werden vereinigt und zur Trockne eingedampft, wodurch 1,42 g blau-schwarzer Kristalle erhalten werden, die aus Ethanol umkristallisiert werden. Man erhält so 1,35 g des gewünschten Produkts als blau-schwarze Nadeln vom F. = 140 bis 141°C. Das im « Vakuum bei 78°C getrocknete Produkt schmilzt bei 156 bis 157°C.
Beispiel 59
Herstellung von Leuco-1,4-bis(2-dimethylaminoethylamino-anthrachinon
50
Eine Lösung von 26,44 g N,N-Dimethylethylendiamin in 75 ml N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin wird durch 15minütiges Einleiten von N2 entlüftet. Nach Zugabe von 12,11 g Leucochinizarin wird die Mischung unter N2 21 55 Stunden bei 48 bis 50°C gerührt. Nach Abkühlen über Nacht unter Stickstoff wird der Feststoff abfiltriert und drei mal durch Aufschlämmen mit Acetonitril und dann zweimal mit Petrolether gewaschen. Auf diese Weise werden 12,52 g dunkelgrüner Kristalle vom F. = 150 bis 157°C, bzw. vom 6o F. = 153 bis 154°C auf dem Heissstufenmikroskop erhallten.
65
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40
Beispiel 60 Herstellung von 50 mg Tabletten je Tablette je 10 000 Tabletten
0,050 g
1,4-bis [2-Methylamino)-
ethylamino] anthrachinon
500
g
0,080 g
Lactose
800
g
0,010 g
Maisstärke (zum Vermischen)
100
g
0,008 g
Maisstärke (für Paste)
75
g
0,148 g
1475
g
0,002 g
Magnesiumstearat (1%)
15
g
0,150 g
1490
g
1,4-bis [2-(Methylamino)ethyl§mino] anthrachinon, Lactose und Maisstärke (zum Vermischen) werden miteinander vermischt. Die Maisstärke (für Paste) wird in 600 ml Wasser suspendiert und unter Rühren bis zur Bildung einer Paste erwärmt. Diese Paste wird dann zum Granulieren der gemischten Pulver verwendet. Wenn nötig, wird weiteres Wasser verwendet. Das feuchte Granulat wird durch ein Handsieb Nr. 8 gesiebt und bei etwa 50°C getrocknet. Das trockne Granulat wird dann durch ein Sieb Nr. 16 gesiebt. Die Mischung wird mit 1 % Magnesiumstearat als Gleitmittel versetzt und in einer Tablettiermaschine zu Tabletten verpresst.
Beispiel 61
Herstellung einer oralen Suspension
Bestandteil
Menge
Leuco-1,4-bis(2-aminoethylamino)-
-anthrachinon
500
mg
Sorbitlösung (70% N. F.)
40
ml
N atriumbenzoat
150
mg
Saccharin
10
mg roter Farbstoff
50
mg
Kirscharoma
50
ml destilliertes Wasser q.s. auf
100
ml
Die Sorbitlösung wird zu 40 ml destilliertem Wasser gegeben, und das Leuco-l,4-bis(2-aminoethylamino)anthrachi-non wird darin suspendiert. Saccharin, Natriumbenzoat, aromagebendes Mittel und Farbstoff werden zugegeben und gelöst. Das Volumen wird mit destilliertem Wasser auf 100 ml eingestellt. Jeder ml des Sirups enthält 5 mg Leuco--l,4-bis(2-aminoethylamino)anthrachinon.
Beispiel 62 Herstellung einer parenteralen Lösung
In einer Lösung aus 700 ml Propylenglykol und 200 ml Wasser für Injektionszwecke werden 20,0 g ] ,4-bis(4-Amino-butylamino)-anthrachinon unter Rühren suspendiert. Nach vollständiger Suspension wird der pH-Wert mit Salzsäure auf 5,5 eingestellt und das Volumen mit Wasser für Injektionszwecke auf 1000 ml gebracht. Die Zubereitung wird sterilisiert, in 5 ml Ampullen abgefüllt, die jeweils 2,0 ml enthalten, was 40 mg des Arzneimittels entspricht, und unter Stickstoff verschlossen.
Beispiel 63
Herstellung von Leuco-1,4-bis(3-aminopropylaminoj-anthrachinon
Bei Verwendung von 1,3-Propandiamin anstelle von Ethylendiamin bei der Arbeitsweise nach Beispiel 55 wird die in der Überschrift genannte Verbindung als Produkt erhalten.
Beispiel 64
Herstellung von Leuco-1,4-bis[2-dimethylaminopropyl-amino ]anthrachinon
5 Werden bei der in Beispiel 59 beschriebenen Arbeitsweise 15,32 g 2-Dimethylaminopropylamin anstelle von N,N-Dimethylethylendiamin verwendet, wird die in der Überschrift genannte Verbindung nach einer Reaktionszeit von 1 Stunde bei 50°C erhalten.
10
Beispiel 65
Leuco-1,4-bis[2-(2-methylaminoethylamino)etkylamino]-anthrachinon
15 Eine Lösung von 14,10 g (0,12 Mol) 1-Methyldiethylen-triamin in 100 ml Ethanol wird durch 15minütiges Einleiten von Stickstoff entlüftet. Dann werden allmählich unter Rühren 9,69 g (0,04 Mol) Leucochinizarin zugegeben. Die Mischung wird unter Stickstoff und unter Rühren mit einem 2o Ölbad von 50°C 21 Stunden erwärmt. Nach dem Abkühlen der Mischung wird das Produkt abfiltriert und mit Acetonitril und mit Petrolether gewaschen, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung als dunkelgrüner Feststoff erhalten wird.
25
Beispiel 66
Herstellung von Leuco-1,4-bis(2-methylaminoethylamino)-anthrachinon
30 Zu einer entlüfteten (vergleiche Beispiel 8) Lösung von 8,89 g N-Methylethylendiamin in 80 ml N,N,N',N'-Tetra-methylethylendiamin werden 9,68 g Leucochinizarin gegeben. Die Mischung wird unter Stickstoff und unter Rühren 1 Stunde auf 50°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird der 35 Feststoff gewonnen, mit Toluol und dann mit Ether gewaschen und ergibt 9,0 g eines grün-schwarzen Feststoffs vom F. = 105 bis 109°C.
Beispiel 67
40 l,4,5-Tris[(2-Aminoethylamino]-8-hydroxy-anthrachinon
100 ml Ethylendiamin werden durch 15 Minuten langes Einleiten von Stickstoff entlüftet. Nach Zugabe von 10,97 g Leuco-1,4,5,8-tetrahydroxyanthrachinon wird die Mischung 451 Stunde unter Stickstoff bei 50 bis 51°C gerührt. Nach Abkühlen und Filtrieren der Mischung wird das Filtrat in einem offenen Gefäss in 2 Stunden auf 10°C abkühlen gelassen, wodurch ein Feststoff gebildet wird, der gewonnen und mit Ethanol gewaschen wird. Dadurch werden 2,25 g des ge-50 wünschten Produkts als dunkelpurpurfarbener Feststoff erhalten.
Beispiel 68
1,4-bis[2(2-Dimethylaminoetkylamino]-5,6-dihydroxy-55 anthrachinon
30 g Zink werden anteilsweise zu einer siedenden Mischung aus 1,5 1 Eisessig, 40 ml Wasser uod 27,2 g 1,4,5,6-Tetrahydroxyanthrachinon gegeben. Die Mischung wird 30 6o Minuten zum Sieden erwärmt und filtriert, und das Filtrat wird abgekühlt. Die gebildeten orangebraunen Kristalle werden abgetrennt und ergeben 19,7 g Leuco-1,4,5,6-tetrahy-droxyanthrachinon vom F. = 255 bis 257°C.
7,9 g Dimethylaminoethylamin in 75 ml Tetramethyl-65 ethylendiamin werden auf 80 bis 100°C erwärmt und mit Stickstoff von Luft befreit. Diese Mischung wird anteilsweise mit 8,22 g Leuco-l,4,5,6-tetrahydroxyanthrachinon unter Rühren und unter Stickstoff versetzt und 6 Stunden
41
644 840
auf 90 bis 100°C erwärmt. Die Mischimg wird noch warm filtriert. Das Filtrat wird auf 4°C abgekühlt und mit Ether versetzt. Nach 48stündigem Stehen hat sich darin eine dunkelblaue gummiartige Substanz gebildet. Die überstehende Flüssigkeit wird abgegossen, mit dem Doppelten ihres Volumens an Ether versetzt und gekühlt, wodurch eine blaue gummiartige Substanz gebildet wird. Diese überstehende Flüssigkeit wird stehengelassen und dann mit weiterem Ether versetzt, wodurch 1,5 g des gewünschten Endprodukts als blauer Feststoff vom F. = 133 bis 135°C erhalten werden.
Beispiel 69
1,4,5-Trisf2-(2-Hydroxyethylamino)ethylamino ]-8-hydroxy-
anthrachinon
Die Umsetzung zwischen 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl-amin und Leuco-1,4,5,8-tetrahydroxyanthrachinon wird wie in Beispiel 67 beschrieben durchgeführt und ergibt die in der Überschrift genannte Verbindung.
Beispiel 70
1,4-bis(3-Aminopropylamino)-5,8-dihydroxyanthrachinon
Eine Suspension von 10,0 g Leuco-1,4,5,8-tetrahydroxyanthrachinon in 120 ml entlüftetem 1,3-Diaminopropan wird eine Stunde unter Stickstoff und unter Rühren auf 45°C und dann 10 Minuten, während Luft eingeleitet wird, erwärmt. Die Mischung wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit 650 ml Ethanol 17 Stunden in einem Soxhlet extrahiert. Der Extrakt wird noch in der Wärme filtriert, auf 95 ml eingeengt und dann mit 900 ml Diethyl-ether verdünnt. Die Mischung wird abgekühlt, und der Feststoff wird gewonnen, mit Ethanol-Diethylether und dann mit Diethylether gewaschen, wodurch 9,57 g des gewünschten Produkts als blauer Feststoff vom F. = 115 bis 130°C erhalten werden.
Beispiel 71 Herstellung von 50 mg Tabletten je Tablette je 10 000 Tabletten
0,050 g
1,4-bis(3-Aminopropylamino)-
-5,8-dihydroxy anthrachinon
500
g
0,080 g
Lactose
800
g
0,010 g
Maisstärke (zum Vermischen)
100
g
0,008 g
Maisstärke (für Paste)
75
g
0,148 g
1475
g
0,002 g
Magnesiumstearat (1%)
15
g
0,150 g
1490
g l,4-bis(3-Aminopropylamino)-5,8-dihydroxyanthrachinon, Lactose und Maisstärke (zum Vermischen) werden miteinander vermischt. Die Maisstärke (für Paste) wird in 600 ml Wasser suspendiert und unter Rühren bis zur Bildung einer Paste erwärmt. Diese Paste wird dann zum Granulieren der gemischten Pulver verwendet. Wenn nötig, wird weiteres Wasser verwendet. Das feuchte Granulat wird durch ein Handsieb Nr. 8 gesiebt und bei etwa 50°C getrocknet. Das trockne Granulat wird dann durch ein Sieb Nr. 16 gesiebt. Die Mischung wird mit 1% Magnesiumstearat als Gleitmittel versetzt und in einer Tablettiermaschine zu Tabletten verpresst.
Beispiel 72 Herstellung einer oralen Suspension
Bestandteil Menge Leuco-1,4-bis(3-aminopropylamino)-
-5,8-dihydroxyanthrachinon 500 mg
Sorbitlösung (70% N.F.) 40 ml
Natriumbenzoat 150 mg
Saccharin 10 mg roter Farbstoff 50 mg
Kirscharoma 50 ml destilliertes Wasser q.s. auf 100 ml
Die Sorbitlösung wird zu 40 ml destilliertem Wasser gegeben und das Leuco-1,4-bis(3-aminopropylamino)-5,8-di-hydroxyanthrachinon wird darin suspendiert. Saccharin, Natriumbenzoat, aromagebendes Mittel und Farbstoff werden zugegeben und gelöst. Das Volumen wird mit destilliertem Wasser auf 100 ml eingestellt. Jeder ml des Sirups enthält 5 mg Leuco-1,4-bis(3-aminopropylamino)-5,8-dihydroxy-anthrachinon.
Beispiel 73 Herstellung einer parenteralen Lösung
In einer Lösung aus 700 ml Propylenglykol und 200 ml Wasser für Injektionszwecke werden 20,0 g l,4-bis(3-Amino-propylamino)-5,8-dihydroxyanthrachinon-dihydrochlorid unter Rühren suspendiert. Nach vollständiger Suspension wird der pH-Wert mit Salzsäure auf 5,5 eingestellt und das Volumen mit Wasser für Injektionszwecke auf 1000 ml gebracht. Die Zubereitung wird stserilisiert, in 5 ml Ampullen abgefüllt, die jeweils 2,0 ml enthalten, was 40 mg des Arzneimittels entspricht, und unter Stickstoff verschlossen.
Beispiel 74
1,4-bisl2-(2-Hydroxyethylamino)ethylamino]-5,8-dihydroxy-anthrachinon-disuccinat
Eine Mischung aus 222 mg l,4-bis[2-(2-Hydroxyethyl-amino)ethylamino]-5,8-dihydroxyanthrachinon, 118 mg Bernsteinsäure und 50 ml Ethanol wird 30 Minuten zum Sieden unter Rückfluss erwärmt, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung erhalten wird.
Beispiel 75
1,4-bis[2-(3-Hydroxypropylamino)ethylamino]-5,8--dihydroxyanthrachinon-dimaiat
Eine Mischung aus 228 mg l,4-bis[2-(3-Hydroxypropyl-amino)ethyIamino]-5,8-dihydroxyanthrachinon, 134 mg DL-Äpfelsäure und 50 ml Ethanol wird 30 Minuten zum Sieden unter Rückfluss erwärmt, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung erhalten wird.
Beispiel 76
1,4-bisl 2-(2-Hydroxypropylamino)ethylamino ]-5,8-dihydroxy-anthrachinon-dilactat
Eine Mischung aus 228 mg l,4-bis[2-(2-Hydroxypropyl-amino)-ethylamino]-5,8-dihydroxyanthrachinon, 120 mg 80% DL-Milchsäure und 10 ml Ethanol wird 10 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt, abgekühlt, mit 50 ml Aceton versetzt und erneut abgekühlt, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung erhalten wird.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
V

Claims (27)

  1. 644840
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in ihrer Formel R5 und R7 Hydroxylgruppen und R6 Wasserstoff bedeuten.
    2
    PATETNTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel:
    nh-q-:
    ihre tautomeren Formen und pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze, wobei in dieser Formel die einzelnen Symbole die folgenden Bedeutungen haben:
    A-B die Gruppe CH=CH oder CH2-CH2,
    Q eine zweiwertige Gruppe der Formel ch3 ch3 ch3ch3
    I III
    -(ch2)n-, -ch-ch2-, -ch2-ch-, -ch-ch-, c2h5 c2h5 ch3
    I I I
    -CH-CH2-, -CH2-CH-, -CH-CHJ-CHjj,
    ch3 chs
    I I
    -CH2-CH-CH2- oder -CH2-CH2-CH-,
    worin n für eine ganze Zahl von 2 bis 4 steht,
    Rj und R2, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Monohydroxyalkylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei das Kohlenstoffatom in alpha-Stellung zu dem Stickstoffatom nicht durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, eine Dihydroxyalkyl-gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei das Kohlenstoffatom in alpha-Stellung zum Stickstoffatom nicht durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, eine Formyl-gruppe, eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluoracetylgruppe oder eine Gruppe der Formel
    0
    Rs
    -(CH2)n-CN, -CH2)n-0-R oder -(CH2)n-N^ ,
    R4
    worin n für eine ganze Zahl von 2 bis 4 steht,
    R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und
    R3 und R4, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, für Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Monohydroxyalkylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, worin das zum Stickstoffatom alpha-ständige Kohlenstoffatom nicht durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, stehen, oder
    Rj und R2 sowie Rs und R4, jeweils zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Morpholino-, Thiomorpholino, Piperazino- oder 4-Methyl-l-piperazino-gruppe oder eine Gruppe der Formel
    -n (ch2)b '
    worin m für eine ganze Zahl von 2 bis 6 steht, wobei das Verhältnis der Gesamtzahl der Kohlenstoff atome zu der Summe der Gesamtzahl der Sauerstoffatome und der Gesamtzahl der Stickstoffatome in den Seitenketten in 1- und 4-Stellung nicht grösser als 4 ist,
    R5 Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, Re Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, Rv Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel r8
    -NH-CH2CH^-N ^ ,
    Rs worin R8 und R9, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, für eine Methyl-, Ethyl- oder ß-Hy-droxyethylgruppe stehen,
    wobei, wenn Q die Gruppe -(CH2)n- bedeutet, folgendes gilt:
    a) Rj, R2, R5, Rg und RY können nicht gleichzeitig Wasserstoff sein,
    b) wenn R5, Re und R, Wasserstoff bedeuten, kann R!/R2 nicht H/Monohydroxyalkyl sein,
    wenn n den Wert 2 hat, kann Ri/R2 nicht -(CH2)2-0--(CIL,).,-, H/CH3, H/C2H5 oder C2H5/C2H5 sein, und wenn n den Wert 3 hat, kann R,/R2 nicht CH3/CH3 oder -(CH2)5- sein,
    c) wenn R5 und R, eine Hydroxylgruppe bedeuten und n den Wert 2 hat, kann R^R^ nicht CH3/CH3, C4H9/-C4H9 oder -(CH2)6- sein, und n den Wert 3 hat, kann Rx/R2 nicht H/H, CH3/CH3, C3H,/C3H7 oder -(CH2)2--0-(CH2)2- sein, und n den Wert 4 hat, kann Rx/R2 nicht C2H5/C2H5, C4H9/C4H9 oder -(CH2)4- sein,
    d) wenn R5 OH bedeutet, muss einer der Reste Re und R7 Wasserstoff sein, wenn R5 Wasserstoff bedeutet, müssen beide Reste R6 und R7 Wasserstoff sein, und e) nur einer der Reste Rj und Ra kann eine Alkanoylgruppe sein.
  3. 3
    644840
    3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass in ihrer Formel Rx Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 eine Mono-hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Dihydroxyalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel
    R/s
    -(ch2)n-nc
    R4
    bedeutet.
  4. 4
    worin Z Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeutet und n für die Zahl 1, 2 oder 3 und m für die Zahl 2 oder 3 stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindimg der Formel:
    HHCH2(CH2)n-H- (CH2)m
    W°
    ch^-0
    i m nhch- (ch0) -n— (ch0)m l l Vi i worin n und m die obigen Bedeutungen haben, mit wässrig-äthanolischer Salzsäure während 1 bis 6 Stunden bei 40 bis 80°C behandelt.
    4. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass in ihrer Formel Rx eine Monohydroxyalkyl-gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und R, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  5. 5 hat und RG Wasserstoff bedeutet, und f) nur einer der Reste Rt und R^ eine Alkanoylgruppe sein kann und gegebenenfalls das Produkt unter Salzbildungsbedingungen mit einem pharmakologisch annehmbaren salzbildenden io Reagens ih Berührung gebracht wird.
    5
    5. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass in ihrer Formel Q-(CH2)„- bedeutet, wobei n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist.
  6. 6. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass in ihrer Formel Q -CH2CH2-, Rx Wasserstoff oder -CHjCHjOH und R2 -CH2CH2OH bedeutet.
  7. 7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass in ihrer Formel A-B die Gruppe CH=CH und Rx Wasserstoff bedeutet und dass sie als Hydrochlorid vorliegt.
  8. 8. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass in ihrer Formel A-B die Gruppe CH=CH und Rt die Gruppe -CH2CH2OH bedeutet und sie als Acetat vorliegt.
  9. 9. Als Verbindung nach Anspruch 1 das l,4-bis[2-(2--Hydroxyethylamino)ethylamino]-5,8-dihydroxyanthrachi-non-dihydrochlorid.
  10. 10. Als Verbindungen nach Anspruch 1 das l,4-bis(2--Aminoethylamino)-5,8-dihydroxyanthrachinon, das entsprechende Leuco-1,4-bis(2-aminoethylamino)-5,8-dihydroxy-anthrachinon, ihre tautomeren Formen und ihre pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze.
    10
  11. 11. Als Verbindungen nach Anspruch 1 das l,4-bis[(2--Dimethylaminoethyl)amino]-5,6-dihydroxy-anthrachinon, ihre tautomeren Formen und ihre pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze.
  12. 12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der im Anspruch 1 wiedergegebenen allgemeinen Formel I, worin R5 auch Chlor oder Alkanoyloxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R7 auch Chlor oder Alkanoyloxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten können und Rj und R2 auch beide Alkanoyl bedeuten können, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel:
    Y-f Q^r Z
    umgesetzt wird, wobei die einzelnen Symbole folgende Bedeutungen haben:
    einer der Reste X und Y
    die Gruppe NR^ oder NHCOCF3 und der andere der Reste X und Y
    die Gruppe ORi0, Cl, Br, J, N(R10)2, NOz, SO3R10, SO2R10, SORjd, SR10, N3, ONO oder Tetrazolyl, worin R10 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, p-Toluyl- oder Benzylgruppe bedeuten,
    S und T,
    die voneinander verschieden sind, den Wert 0 oder 1,
    Z
    Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe NRjR2 oder eine in diese überführbare Gruppe,
    wobei a) nur X die Gruppe NHCOCF3 bedeuten kann, und dies nur dann, wenn S für O steht und Z eine andere Bedeutung als Wasserstoff oder eine Alkylgruppe hat,
    b) ausser wie in a), wenn S für O steht, Rj/R2 die Bedeutung H/H hat und Z eine andere Bedeutung als Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen hat,
    c) wenn T den Wert 0 hat und Y die Gruppe NRjRj bebedeutet, Z für Wasserstoff steht,
    d) wenn T den Wert 0 hat und X die Gruppe NRjRj bedeutet, wenigstens einer von Rx/R2 Wasserstoff und Z
    eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    e) wenn einer der Reste R5 und R7 Chlor oder eine Alkan-oyloxygruppe bedeutet, der andere die gleiche Bedeutung
  13. 13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der im Anspruch 1 wiedergegebenen Formel I, worin Rg auch Chlor oder Alkanoyloxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R, auch Chlor oder Alkanoyloxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffato-
    i5 men bedeuten können, Rt und R2 auch beide Alkanoyl bedeuten können und A-B lediglich die Gruppe -CH=CH-bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 10 entsprechende Verbindungen der Formel I herstellt, worin A-B die Gruppe -CH2-CH2- be-
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass ein Ausgangsmaterial verwendet wird, in dessen Formel Rj und R7 Hydroxylgruppen und Re Wasserstoff bedeuten.
  15. 15
  16. 16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass ein Ausgangsmaterial verwendet wird, in dessen Formel Rx eine Monohydroxyalkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe
    40 mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
  17. 17. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass ein Ausgangsmaterial verwendet wird, in dessen Formel Q die Gruppe -(CH2)n-, worin n für eine ganze Zahl von 2 bis 4 steht, bedeutet.
    45
  18. 18. Verfahrennach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass ein Ausgangsmaterial verwendet wird, in dessen Formel Q die Gruppe -CH2CH2- bedeutet.
  19. 19. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass ein Ausgangsmaterial verwendet wird, in dessen so Formel A-B die Gruppe CH=CH und R, Wasserstoff bedeuten.
  20. 20. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass ein Ausgangsmaterial verwendet wird, in dessen Formel A-B die Gruppe CH—CH und Ri die Gruppe
    55 -CH2CH2OH bedeuten.
    20 deutet, herstellt und die erhaltenen Verbindungen dehydriert.
    20
  21. 21. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel:
    Z* 0 NHCH2(CH2)nNH(CH2)mOH
    644840
  22. 22. Mittel zur Ausführung des Verfahrens gemäss Anspruch 21 in Form eine Verbindung der allgemeinen Formel:
    nhch« (ch~ ) -n— (ch-) 2 z n | | &
    ch5-0 a z m
    chj-ö
    nhch2(ch2)n -n— (ch2)m sowie ihrer tautomeren Formen und pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze, wobei in der Formel A-B die Gruppe CH=CH oder CH2-CH2 und Z Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeuten und n für die Zahl 1, 2 oder 3 und m für die Zahl 2 oder 3 stehen.
  23. 23. Mittel nach Anspruch 22 in Form einer Verbindung aus der Gruppe von l,4-Bis-2-(l,3-oxazolidin-l-yl)-äthyl-amino]-5,8-dihydroxyanthrachinon und Tautomeren derselben.
  24. 24. Mittel nach Anspruch 22 in Form einer Verbindung aus der Gruppe von l,4-Bis-[2-(tetrahydro-l,3-oxazin-l-yl)--äthylamino]-5,8-dihydroxyanthrachinon und Tautomeren derselben.
  25. 25. Mittel nach Anspruch 22 in Form einer Verbindung aus der Gruppe von 1,4-Bis- [2-(l ,3-oxazolidin-2-on-l -yl)-äthylamino]-5,8-dihydroxy-anthrachinon und Tautomeren derselben.
    25 15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass ein Ausgangsmaterial verwendet wird, in dessen Formel Rx Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 eine Monohydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Dihydroxyalkyl-
    30 gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel:
    Ra
    -(CH2)n-Nc:
    R4
    35 bedeuten.
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
  26. 26. Mittel nach Anspruch 22 in Form einer Verbindung aus der Gruppe von l,4-Bis-[2-(tetrahydro-l,3-oxazin-2-on--l-yl)-äthylamino]-5,8-dihydroxyanthrachinon und Tautomeren derselben.
  27. 27. Pharmazeutische Zubereitungen, welche als Wirkstoff eine Verbindung der im Anspruch 1 wiedergegebenen Formel I oder eine tautomere Form derselben oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz derselben enthalten.
CH862778A 1977-08-15 1978-08-14 Basisch substituierte anthrachinone und dihydroanthrachinone, ihre herstellung und pharmazeutische zubereitungen. CH644840A5 (de)

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