CH645352A5 - N-Lower alkyl-3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides - Google Patents

N-Lower alkyl-3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides Download PDF

Info

Publication number
CH645352A5
CH645352A5 CH740880A CH740880A CH645352A5 CH 645352 A5 CH645352 A5 CH 645352A5 CH 740880 A CH740880 A CH 740880A CH 740880 A CH740880 A CH 740880A CH 645352 A5 CH645352 A5 CH 645352A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
lower alkyl
formula
methyl
phenoxy
compound
Prior art date
Application number
CH740880A
Other languages
English (en)
Inventor
Albert Duncan Jun Cale
Original Assignee
Robins Co Inc A H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to US06/029,800 priority Critical patent/US4226861A/en
Application filed by Robins Co Inc A H filed Critical Robins Co Inc A H
Priority to CH740880A priority patent/CH645352A5/de
Priority to FR8021340A priority patent/FR2491467A1/fr
Priority to NL8005514A priority patent/NL191314C/xx
Priority to BE0/202346A priority patent/BE885549A/fr
Priority to CA000361594A priority patent/CA1161853A/en
Priority to GB8032104A priority patent/GB2084993B/en
Priority to JP55139734A priority patent/JPS5764665A/ja
Priority to DE3037770A priority patent/DE3037770C2/de
Priority to AU32252/84A priority patent/AU571258B2/en
Priority claimed from AU32252/84A external-priority patent/AU571258B2/en
Publication of CH645352A5 publication Critical patent/CH645352A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


  
 

**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.

 



   PATENTANSPRÜCHE
1.   N-Niederalkyl-3-phenoxy- 1 -azetidincarboxamide    der Formel 1:
EMI1.1     
 in welcher R eine niedere Alkylgruppe und R' Wasserstoff, Aminocarbonyl oder Trifluormethyl bedeutet.



   2. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie   N-Methyl-3-phenoxy-1-azetidincarbox-    amid ist.



   3. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie   N-Methyl-3-(4-trifluormethylphenoxy)-      1 -    azetidincarboxamid ist.



   4. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie   N-Methyl-3-(3-trifluormethylphenoxy)-l -    azetidincarboxamid ist.



   5. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie   N-Methyl-3-(2-trifluormethylphenoxy)-1-    azetidincarboxamid ist.



   6. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R' Aminocarbonyl ist.



   7. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass   R'    Trifluormethyl ist.



   8. Krampflösendes Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es (a) eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I
EMI1.2     
 in welcher R Niederalkyl und R' Wasserstoff, Aminocarbonyl oder Trifluormethyl bedeutet und (b) einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür enthält.



   9. Präparat nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die aktive Verbindung N-Methyl-3-(4-trifluor   methylphenoxy)- 1 -azetidincarboxamid    ist.



   10. Präparat nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die aktive Verbindung N-Methyl-3-(3-trifluor   methylphenoxy)- 1 -azetidincarboxamid    ist.



   Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf gewisse neue   N-Niederalkyl-3-phenoxy- 1 -azetidincarboxamide    und auf Präparate, welche diese Verbindung enthalten.



   N-Niederalkyl-3-phenoxyl-   1 -azetidincarboxamide    wurden bisher in der Literatur nicht beschrieben.



   Die neuen N-Niederalkyl-3-phenoxy- I-azetidincarboxamide entsprechen der   Formel    I:
EMI1.3     
 in welcher R Niederalkyl und R' Wasserstoff, Aminocarbonyl oder Trifluormethyl bedeutet.



   Die Verbindungen der Formel   1    sind infolge ihrer pharmakologischen Wirkung auf das Zentralnervensystem nützlich.



  Insbesondere besitzen die neuen Verbindungen der Formel I   krampfiösende    und krampfverhindernde Wirksamkeit. Diese Eigenschaften wurden bestimmt unter Verwendung von Gruppen von je fünf weiblichen erwachsenen Mäusen. Den Mäusen wurden 50 bzw. 150 mg/kg einer Testverbindung 30 Minuten vor einer elektrischen oder chemischen Reizung intraperitoneal verabreicht. Die Tiere wurden sodann elektrisch gereizt, indem man Messingelektroden an ihrer Cornea anbrachte und einen elektrischen Stimulus (60 Hz, 5 msec.



  Impulsbreite, 34 mA Stromstärke) während 0,2 Sekunden über einen Grass-Stimulator und eine konstante Stromeinheit und einen Hunter-Timer verabreichte. Die Abwesenheit eines tonischen Anfalles nach Absetzen der Stimuli wurde als Schutz im betreffenden Tier gewertet. Die Anzahl an Tieren, welche vor tonischen Anfällen geschützt wären, wurde bei jeder Dosis bestimmt.



   Bei der chemischen Reizung erhielt jedes Tier eine krampfauslösende Dosis an Pentylentetrazol (120 mg/kg, i.p.). Die vollständige Unterdrückung eines tonischen Anfalles oder die Verhinderung des Todes des Tieres während der nächsten Stunde wurden als Schutz im betreffenden Tier gewertet.



   In der oben erwähnten Formel I sowie in der folgenden Beschreibung weisen die verwendeten Ausdrücke folgende Bedeutung auf.



   Der Ausdruck  Niederalkyl  umfasst Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Amyl- und Hexylgruppe. Niedere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen werden bevorzugt.



   Der Ausdruck  Phenoxy  umfasst die unsubstituierte Phenoxygruppe sowie die monosubstituierte Phenoxygruppe, in welcher der Substituent eine Aminocarbonyl- oder Trifluormethylgruppe ist.



   Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können auf bequeme Weise hergestellt werden, indem man das entsprechende 3-Phenoxyazetidin der Formel:
EMI1.4     
 in welcher   Rl    dieselbe Bedeutung wie oben aufweist, mit dem entsprechenden Isocyanat der Formel RNCO, in welcher R ebenfalls dieselbe Bedeutung wie oben aufweist, umsetzt. Die  



  Reaktion wird in Gegenwart eines trockenen aprotischen Lösungsmittels, z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, durchgeführt. Benzol bildet ein bevorzugtes Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur kann von etwa 5 C bis etwa   20"C    variieren und die Reaktionszeit kann von etwa 30 Minuten bis etwa 24 Stunden variieren.



   Die 3-Phenoxyazetidine sind neue Verbindungen und sind im britischen Patent   No. 2.085.427    beschrieben.



   Die folgenden Beispiele beschreiben die Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen näher, ohne die Erfindung in irgendeiner Weise zu beschränken.



   Beispiels
N-Methyl-3-phenoxy- 1 -azetidincarboxamid
10,5 g, 0,043 Mol des Methansulfonates von 3-Phenoxyazetidin wurden zwischen 50 ml Benzol und 25 ml verdünntem Natriumhydroxid verteilt. Die Benzolschicht wurde   über    Calciumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde mit 2,6 g (0,043 Mol) Methylisocyanat versetzt und die Lösung bei Zimmertemperatur während 18 Stunden gerührt.



  Das erhaltene Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf einem Gemisch von Äthylacetat und Isopropyläther kristallisiert, wobei 1,2 g   (14' ) des    Produktes erhalten wurden (Schmelzpunkt: 139 bis    141 C).   



  Analyse:   CllHl4N202:    Ber.: C 64,06; H 6,84; N 13,58 Gef.: C 63,85; H 6,81; N 13,49
Beispiel 2    N-Methyl-3-(2-ami nocarbonylphenoxy)-    1 -azetidincarboxamid
Zu 8,0 g (0,028 Mol) 2-(3-Azetidinyloxy)-benzamid in
100 ml trockenem Benzol wurden unter Rühren tropfenweise
1.6 g (0,028 Mol) Methylisocyanat unter Kühlung auf einem
Eisbad zugesetzt. Das Rühren wurde bei Zimmertemperatur während   24    Stunden fortgesetzt. Das feste Material wurde abfiltriert und aus 95%igem Athanol umkristallisiert. Das Produkt (4,0 g,   57'0)schmolz    bei 236 bis   240 C.   



  Analyse:   Cj2HiN3O3:      13er.: C    57,82; H 6,07; N 16,86 Gef.: C 57,74; H 6,11; N 16,48
Beispiel 3
N-Methyl-3-(4-trifluormethylphenoxy)- 1 -azetidincarbox amid
13,0 g, 0,042 Mol des Oxalsäuresalzes von 3-(4-Trifluormethylphenoxy)-azetidin wurden zwischen 50 ml Benzol und
50 ml Kaliumhydroxidlösung verteilt. Die Benzolschicht wurde über Calciumsulfat getrocknet und filtriert, und zu der getrockneten Benzollösung wurden unter Rühren 2,6 g (0.046
Mol) Methylisocyanat zugesetzt. Das Rühren wurde über
Nacht fortgesetzt. Das Gemisch wurde sodann unter vermin dertem Druck eingeengt und der feste Rückstand wurde aus einem Gemisch von Isopropyläther und Äthylacetat umkri stallisiert. Das Produkt wog 7,5 g (65%) und schmolz bei 154 bis   157"C.   



  Analyse:   Cl2H,3F3N202:    Ber.: C 52,56; H 4,78; N 10,21 Gef.: C 52,62; H 4,75; N 10,17
Beispiel 4
N-Methyl-3-(3-trifluormethylphenoxy)- 1 -azetidincarboxamid
Zu 6,0 g (0,024 Mol) 3-(3-Trifluormethylphenoxy)-azetidin in 50 ml trockenem Benzol wurden tropfenweise 1,37 g (0,024 Mol) Methylisocyanat unter Rühren zugesetzt und das Rühren während 30 Minuten fortgesetzt. Der Feststoff, welcher im Gefäss auskristallisiert war, wurde unter Verwendung von 95%igem Äthanol umkristallisiert und ergab 5,0 g (76%) des Produktes (Schmelzpunkt: 145 bis   147"C).   



  Analyse: C12H13F3N2O2: Ber.: C 52,56; H 4,78; N 10,22 Gef.: C 52,67; H 4,78; N 10,16
Beispiel 5    N-Methyl-3-(2-trifluormethylphenoxy)-    1 -azetidincarboxamid
Zu einer gerührten Lösung von 4,5 g (0,0? Mol) 3-(2-Trifluormethylphenoxy)-azetidin in 50 ml trockenem Benzol wurden langsam bei Zimmertemperatur 1,2 g (0,02 Mol) Methylisocyanat zugesetzt. Nach weiteren 30 Minuten schied ein Feststoff aus, welcher gesammelt und aus Benzol   umkriswalli-    siert wurde. Das Produkt (3,5 g, 68%) schmolz bei 134 bis   136 C.   



  Analyse:   Cl2Hl3F3N202:    Ber.: C 52,56; H 4.78; N 10,22 Gef.: C 52,28; H 4,78; N 10,07
Beispiel 6
N-Methyl-3-(3-aminocarbonylphenoxy)- 1 -azetidincarboxamid
Zu einer gerührten Lösung von 7,0 g (0,036 Mol) 3-(3-Azetidinyloxy)-benzamid in 75 ml trockenem Benzol wurden langsam 2,0 g (0,036 Mol) Methylisocyanat zugesetzt. Das Rühren wurde bei Zimmertemperatur während 1 Stunde fortgesetzt. Der Feststoff, welcher ausschied, wurde filtriert und aus 60%igem Äthanol umkristallisiert. Das Produkt wog 6,0 g (67%) und schmolz bei 238 bis   240 C.   



  Analyse:   C,2H, < N303:    Ber.: C 57,82; H 6,07; N 16,86 Gef.: C 57,74; H 6,13; N 16,74
Beispiel 7
N-Methyl-3-(4-aminocarbonylphenoxy)- 1 -azetidincarboxamid
Zu einer gerührten Lösung von 5,0 g (0,026 Mol) 4-(3-azetidinyloxy)-benzamid in 75 ml trockenem Benzol wurden tropfenweise 1,5 g (0,026 Mol) Methylisocyanat zugesetzt. Das    Rühren wurde während I lvi Stunden fortgesetzt. Der weisse   
Feststoff, welcher ausschied, wurde filtriert und aus 95%igem Äthanol umkristallisiert. Der Feststoff wurde mit Acetonitril verrieben wegen der Solvatisierungswirkung des Äthanols.

 

   Das Produkt wog   4.0    g (58%) und schmolz bei 208 bis   210"C.   



   Analyse:   Cl2HIsN303:      13er.: C    57,82; H 6,07; N 16,86 Gef.: C 57,68; H 6,10; N 16,66
Beispiel 8
Herstellung von Präparaten und deren Verabreichung
Die pharmakologisch aktiven N-Niederalkyl-3-phenoxy   I-azetidincarboxamide der vorliegenden Erfindung sind wirksam für die Behandlung von sowohl  Petit mal -Epilepsie wie von  Grand mal -Epilepsie. Wirksame Mengen dieser Verbindungen können einem lebenden Körper oral in Form von Kapseln, Tabletten oder Elixieren verabreicht werden. Es ist lediglich notwendig, dass der aktive Bestandteil eine wirksame Menge darstellt, d.h. eine solche Menge, dass eine geeignete wirksame Dosierung erreicht wird, welche mit der verwendeten Dosierungsform übereinstimmt.

  Die genaue individuelle Dosierung wie auch die tägliche Dosierung wird selbstverständlich nach den üblichen Methoden unter Anleitung eines Arztes oder Tierarztes festgelegt.



   Aufgrund eines Vergleiches mit bekannten antikonvulsiven Verbindungen scheinen tägliche Dosierungen im Bereich von etwa 0,5 bis 1,5 mg/kg Körpergewicht für die Behandlung von  Petit mal -Epilepsie und von etwa 25 bis 35 mg/kg Körpergewicht für die Behandlung von  Grand mal -Epilepsie die bevorzugten Dosierungen darzustellen.



  Sehr kleine Mengen an aktiven Materialien der vorliegenden Erfindung, selbst so wenig wie 0,1 mg, sind wirksam, wenn eine leichte Therapie im Spiele steht. Einheitsdosierungen betragen üblicherweise 5 mg oder mehr und vorzugsweise 25,15 oder 100 mg pro Einheitsdosis. Die erfindungsgemässen aktiven Bestandteile können mit anderen pharmakologisch aktiven Mitteln kombiniert werden oder mit Puffern, Antiacidica oder dergleichen, und der Anteil an aktiver Verbindung in einem solchen Präparat kann in weiten Grenzen variieren.



   Kapseln
Kapseln von 5 mg, 25 mg und 50 mg aktivem Bestandteil pro Kapsel wurden hergestellt; mit höheren Mengen an aktivem Bestandteil kann eine Reduktion der Menge an Lactose vorgenommen werden.



  Typische Mischung für die Einkapselung Pro Kapsel, mg aktiver Bestandteil 5,0 Lactose 296,7 Stärke 129,0 Magnesiumstearat 4,3 Total 435,0 mg
Der aktive Bestandteil wird mit der Lactose, der Stärke und dem Magnesiumstearat gleichmässig vermischt und das Gemisch eingekapselt.



   Weitere Kapselzusammensetzungen enthalten vorzugsweise eine höhere Dosis an aktivem Bestandteil und weisen folgende Zusammensetzung auf: Bestandteile 100 mg pro 250 mg pro 500 mg pro
Kapsel Kapsel Kapsel aktiver Bestandteil 100,0 mg 250,0 mg 500,0 mg Lactose 231,5 mg 126,5 mg 31,1 mg Stärke 99,2 mg 54,2 mg 13,4 mg Magnesiumstearat 4,3 mg 4,3 mg 5,5 mg Total 435,0 mg 435,0 mg 550,0 mg
Tabletten
Eine typische Zusammensetzung für eine Tablette, welche 5,0 mg aktiven Bestandteil pro Tablette enthält, ist im folgenden angegeben. Das Rezept kann für andere Stärken an aktivem Bestandteil verwendet werden unter Anpassung des Gewichtes an Dicalciumphosphat.



  Bestandteile   Pro Tabiette, mg    1) aktiver Bestandteil 5,0 2) Maisstärke 13,6 3) Maisstärke (Paste) 3,4 4) Lactose 79,2 5) Dicalciumphosphat 68,0 6) Calciumstearat 0,0 Total   170,1 mg   
Die Bestandteile 1, 2, 4 und 5 werden gleichmässig vermischt. Der Bestandteil 3 wird als   10%ige    Paste mit Wasser zubereitet. Das Gemisch wird sodann mit der Stärkepaste granuliert und die nasse Masse durch ein Sieb No. 8 (number eight mesh screen) geführt. Das nasse Granulat wird getrocknet und sodann durch ein No. 12 Sieb geleitet. Die trockenen Körner werden mit Calciumstearat vermischt und zu Tabletten gepresst.

 

   Weitere Tablettenrezepte enthalten vorzugsweise eine höhere Dosierung an aktivem Bestandteil und sind wie folgt: 50 mg-Tablette Bestandteile Pro Tablette, mg aktiver Bestandteil 50,0 Lactose 90,0 Milostärke 20,0 Maisstärke 38,0 Calciumstearat 2,0 Total 200,0 mg
Der aktive Bestandteil, die Lactose, die Milostärke und die Kornstärke werden gleichmässig miteinander vermischt. Das Gemisch wird granuliert unter Verwendung von Wasser als Granulierungsmedium. Die nassen Körner werden durch ein Achtmaschensieb geleitet und bei 60 bis   72"C    (140 bis   160"F)    über Nacht getrocknet. Die trockenen Körner werden sodann durch ein No.   10 Sieb    geleitet und mit der entsprechenden Menge Calciumstearat vermischt, worauf dieses Gemisch in einer geeigneten Tablettenpresse zu Tabletten verarbeitet wird.

Claims (10)

  1. PATENTANSPRÜCHE 1. N-Niederalkyl-3-phenoxy- 1 -azetidincarboxamide der Formel 1: EMI1.1 in welcher R eine niedere Alkylgruppe und R' Wasserstoff, Aminocarbonyl oder Trifluormethyl bedeutet.
  2. 2. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie N-Methyl-3-phenoxy-1-azetidincarbox- amid ist.
  3. 3. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie N-Methyl-3-(4-trifluormethylphenoxy)- 1 - azetidincarboxamid ist.
  4. 4. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie N-Methyl-3-(3-trifluormethylphenoxy)-l - azetidincarboxamid ist.
  5. 5. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie N-Methyl-3-(2-trifluormethylphenoxy)-1- azetidincarboxamid ist.
  6. 6. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R' Aminocarbonyl ist.
  7. 7. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R' Trifluormethyl ist.
  8. 8. Krampflösendes Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es (a) eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I EMI1.2 in welcher R Niederalkyl und R' Wasserstoff, Aminocarbonyl oder Trifluormethyl bedeutet und (b) einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür enthält.
  9. 9. Präparat nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die aktive Verbindung N-Methyl-3-(4-trifluor methylphenoxy)- 1 -azetidincarboxamid ist.
  10. 10. Präparat nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die aktive Verbindung N-Methyl-3-(3-trifluor methylphenoxy)- 1 -azetidincarboxamid ist.
    Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf gewisse neue N-Niederalkyl-3-phenoxy- 1 -azetidincarboxamide und auf Präparate, welche diese Verbindung enthalten.
    N-Niederalkyl-3-phenoxyl- 1 -azetidincarboxamide wurden bisher in der Literatur nicht beschrieben.
    Die neuen N-Niederalkyl-3-phenoxy- I-azetidincarboxamide entsprechen der Formel I: EMI1.3 in welcher R Niederalkyl und R' Wasserstoff, Aminocarbonyl oder Trifluormethyl bedeutet.
    Die Verbindungen der Formel 1 sind infolge ihrer pharmakologischen Wirkung auf das Zentralnervensystem nützlich.
    Insbesondere besitzen die neuen Verbindungen der Formel I krampfiösende und krampfverhindernde Wirksamkeit. Diese Eigenschaften wurden bestimmt unter Verwendung von Gruppen von je fünf weiblichen erwachsenen Mäusen. Den Mäusen wurden 50 bzw. 150 mg/kg einer Testverbindung 30 Minuten vor einer elektrischen oder chemischen Reizung intraperitoneal verabreicht. Die Tiere wurden sodann elektrisch gereizt, indem man Messingelektroden an ihrer Cornea anbrachte und einen elektrischen Stimulus (60 Hz, 5 msec.
    Impulsbreite, 34 mA Stromstärke) während 0,2 Sekunden über einen Grass-Stimulator und eine konstante Stromeinheit und einen Hunter-Timer verabreichte. Die Abwesenheit eines tonischen Anfalles nach Absetzen der Stimuli wurde als Schutz im betreffenden Tier gewertet. Die Anzahl an Tieren, welche vor tonischen Anfällen geschützt wären, wurde bei jeder Dosis bestimmt.
    Bei der chemischen Reizung erhielt jedes Tier eine krampfauslösende Dosis an Pentylentetrazol (120 mg/kg, i.p.). Die vollständige Unterdrückung eines tonischen Anfalles oder die Verhinderung des Todes des Tieres während der nächsten Stunde wurden als Schutz im betreffenden Tier gewertet.
    In der oben erwähnten Formel I sowie in der folgenden Beschreibung weisen die verwendeten Ausdrücke folgende Bedeutung auf.
    Der Ausdruck Niederalkyl umfasst Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Amyl- und Hexylgruppe. Niedere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen werden bevorzugt.
    Der Ausdruck Phenoxy umfasst die unsubstituierte Phenoxygruppe sowie die monosubstituierte Phenoxygruppe, in welcher der Substituent eine Aminocarbonyl- oder Trifluormethylgruppe ist.
    Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können auf bequeme Weise hergestellt werden, indem man das entsprechende 3-Phenoxyazetidin der Formel: EMI1.4 in welcher Rl dieselbe Bedeutung wie oben aufweist, mit dem entsprechenden Isocyanat der Formel RNCO, in welcher R ebenfalls dieselbe Bedeutung wie oben aufweist, umsetzt. Die **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.
CH740880A 1978-04-18 1980-10-03 N-Lower alkyl-3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides CH645352A5 (en)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/029,800 US4226861A (en) 1978-04-18 1979-04-13 N-Lower-alkyl 3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides
CH740880A CH645352A5 (en) 1978-04-18 1980-10-03 N-Lower alkyl-3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides
CA000361594A CA1161853A (en) 1978-04-18 1980-10-06 N-lower-alkyl 3-phenoxy-1-azetidine-carboxamides
NL8005514A NL191314C (nl) 1978-04-18 1980-10-06 3-Monogesubstitueerd-1-azetidine-carboxamidederivaat, alsmede een anticonvulsief preparaat.
BE0/202346A BE885549A (fr) 1978-04-18 1980-10-06 N-alkyl inferieur-3-phenoxy-1-azetidine-carboxamides
FR8021340A FR2491467A1 (fr) 1978-04-18 1980-10-06 Nouveaux n-alkyl inferieur)-3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides possedant notamment une activite sur le systeme nerveux central, et leur procede de preparation
GB8032104A GB2084993B (en) 1978-04-18 1980-10-06 N-lower-alkyl 3-phenoxy-1-azetidine-carboxamides
JP55139734A JPS5764665A (en) 1978-04-18 1980-10-06 N-lower alkyl 3-phenoxy-1-azetidine carboxamides
DE3037770A DE3037770C2 (de) 1978-04-18 1980-10-06 N-Niedrigalkyl-3-phenoxy-1-azetidincarboxamide und diese Verbindungen enthaltende Zubereitungen
AU32252/84A AU571258B2 (en) 1978-04-18 1984-08-21 N-lower alkyl-3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89746278A 1978-04-18 1978-04-18
US06/029,800 US4226861A (en) 1978-04-18 1979-04-13 N-Lower-alkyl 3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides
CH740880A CH645352A5 (en) 1978-04-18 1980-10-03 N-Lower alkyl-3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides
CA000361594A CA1161853A (en) 1978-04-18 1980-10-06 N-lower-alkyl 3-phenoxy-1-azetidine-carboxamides
NL8005514A NL191314C (nl) 1978-04-18 1980-10-06 3-Monogesubstitueerd-1-azetidine-carboxamidederivaat, alsmede een anticonvulsief preparaat.
FR8021340A FR2491467A1 (fr) 1978-04-18 1980-10-06 Nouveaux n-alkyl inferieur)-3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides possedant notamment une activite sur le systeme nerveux central, et leur procede de preparation
GB8032104A GB2084993B (en) 1978-04-18 1980-10-06 N-lower-alkyl 3-phenoxy-1-azetidine-carboxamides
JP55139734A JPS5764665A (en) 1978-04-18 1980-10-06 N-lower alkyl 3-phenoxy-1-azetidine carboxamides
DE3037770A DE3037770C2 (de) 1978-04-18 1980-10-06 N-Niedrigalkyl-3-phenoxy-1-azetidincarboxamide und diese Verbindungen enthaltende Zubereitungen
AU32252/84A AU571258B2 (en) 1978-04-18 1984-08-21 N-lower alkyl-3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH645352A5 true CH645352A5 (en) 1984-09-28

Family

ID=27578959

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH740880A CH645352A5 (en) 1978-04-18 1980-10-03 N-Lower alkyl-3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4226861A (de)
JP (1) JPS5764665A (de)
BE (1) BE885549A (de)
CA (1) CA1161853A (de)
CH (1) CH645352A5 (de)
DE (1) DE3037770C2 (de)
FR (1) FR2491467A1 (de)
GB (1) GB2084993B (de)
NL (1) NL191314C (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001007023A3 (en) * 1999-07-23 2001-05-25 Vernalis Res Ltd Azetidine compounds in cns and eye diseases

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4379151A (en) * 1978-03-14 1983-04-05 A. H. Robins Company, Inc. 3-Phenoxyazetidines for anorexigenic activity
IL68699A (en) * 1982-08-19 1986-08-31 Robins Co Inc A H 3-phenoxy-1-azetidine-carboxamides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4571393A (en) * 1982-08-19 1986-02-18 A. H. Robins Company, Incorporated 3-Phenoxy-1-azetidinecarboxamides
US4505907A (en) * 1982-09-02 1985-03-19 A. H. Robins Company, Inc. N-Formyl and N-hydroxymethyl-3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides
US4594189A (en) * 1983-07-06 1986-06-10 A. H. Robins Company, Inc. Process for preparing 3-phenoxy-1-azetidines and carboxamide derivatives
IE58943B1 (en) * 1985-02-28 1993-12-01 Robins Co Inc A H 3-Aryloxy-azetidine-carboxamides
US4956359A (en) * 1985-02-28 1990-09-11 A. H. Robins Company, Inc. 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides as anticonvulsants and antiepileptics
US5183902A (en) * 1985-02-28 1993-02-02 A. H. Robins Company, Incorporated Method of treating muscular tension, muscle spasticity and anxiety with 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides
US5068231A (en) * 1985-02-28 1991-11-26 A. H. Robins Company Incorporated Method of treating muscular tension, muscle spasticity and anxiety with 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides
ZA861210B (en) * 1985-02-28 1987-10-28 Robins Co Inc A H 3-aryloxyazetidinecarboxamides as anticonvulsants and antiepileptics
IN162808B (de) * 1985-02-28 1988-07-09 Robins Co Inc A H
US5151418A (en) * 1985-02-28 1992-09-29 A. H. Robins Company, Incorporated Method of treating muscular tension, muscle spasticity and anxiety with 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides
US5095014A (en) * 1990-12-07 1992-03-10 A. H. Robins Company, Incorporated 3-(2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenoxy)-1-azetidine carboxamides having anticonvulsant activity
US5130309A (en) * 1991-04-12 1992-07-14 A. H. Robins Company, Incorporated Aryloxy and aryloxyalklazetidines as antiarrhythmic and anticonvulsant agents
US5183903A (en) * 1991-11-26 1993-02-02 A. H. Robins Company, Incorporated Urea fusion process for the synthesis of 3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides
JP4542264B2 (ja) 1998-01-23 2010-09-08 バーナリス リサーチ リミテッド Ｃｎｓ障害を処置するためのアゼチジンカルボキサミド誘導体
EP1049672B1 (de) 1998-01-23 2003-09-17 Vernalis Research Limited Azetidincarboxamidderivate zur behandlung von zns-erkrankungen
GB9801501D0 (en) 1998-01-23 1998-03-18 Cerebrus Ltd Chemical compounds - II

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1147585B (de) * 1958-12-23 1963-04-25 Lepetit Spa Verfahren zur Herstellung von 1-Carbamylazetidinen (1-Carbamyl-trimethyleniminen)
FR1332510A (fr) * 1959-12-07 1963-07-19 Lepetit Spa Procédé pour la préparation de nouvelles carbamylazétidines
DE2053333A1 (de) * 1970-10-30 1972-05-04 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Lever Kusen Herbizide Mittel
US4031221A (en) * 1974-06-17 1977-06-21 American Hoechst Corporation Method of treating pain and hypertension
US4379151A (en) * 1978-03-14 1983-04-05 A. H. Robins Company, Inc. 3-Phenoxyazetidines for anorexigenic activity

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001007023A3 (en) * 1999-07-23 2001-05-25 Vernalis Res Ltd Azetidine compounds in cns and eye diseases

Also Published As

Publication number Publication date
FR2491467A1 (fr) 1982-04-09
JPS643185B2 (de) 1989-01-19
FR2491467B1 (de) 1984-06-08
CA1161853A (en) 1984-02-07
GB2084993A (en) 1982-04-21
NL191314B (de) 1994-12-16
US4226861A (en) 1980-10-07
BE885549A (fr) 1981-02-02
NL8005514A (nl) 1982-05-03
DE3037770A1 (de) 1982-05-19
DE3037770C2 (de) 1994-11-10
GB2084993B (en) 1984-07-11
NL191314C (nl) 1995-05-16
JPS5764665A (en) 1982-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH645352A5 (en) N-Lower alkyl-3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides
DE2017255A1 (de) 1-substituierte-3-Pheny!pyrrolidine und Verfahren zu deren Herstellung
EP0163260B1 (de) Neue substituierte Pyrrolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
EP0017976B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Imidazolidinderivaten
DE1802394A1 (de) Aminoguanidine,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
CH646426A5 (en) Process for the preparation of hydantoin derivatives
EP0104423B1 (de) 2-Nitro-1,1-ethendiamine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE3152071C2 (de) Taurinderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE2157272C3 (de) Verwendung von bis-(p-Chlorphenoxy)acetylharnstoff
DE2719607C2 (de)
DE2166359A1 (de) Bis- eckige klammer auf (4-acylamidophenoxy)-alkyl eckige klammer zu -aether und ein verfahren zu ihrer herstellung
DE2208368C3 (de) 1 -Phenyl-S-hydroxy-S-methyltriazene und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0004529A2 (de) Tantomere Arylaminoimidazolinderivate, deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel zur Bekämpfung von Schmerzzuständen
DE3146867C2 (de)
DE2609574C3 (de) 1 -^-Fluor-S-trifluormethylthiophenyD-piperazin, dessen Salze, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel
EP0110219B1 (de) Heterocyclisch substituierte Nitrile, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP0280290B1 (de) Mittel mit antidepressiver Wirkung
DE2811256A1 (de) 3-(benzoyl)oxirancarboxamide, ihre herstellung und verwendung
DE69104731T2 (de) 3-(2-chloro-4-trifluoromethyl-phenoxy)-1-azetidinkarboxamide mit antikrampfmachender aktivität.
DE2414084A1 (de) Dinitroanilinderivate
EP0288072A2 (de) 3-(Amino)-4-äthylthio)-chinolin oder dessen Säureadditionssalze zur Verwendung als Arzneimittel und diese[s] enthaltende Arzneimittel
CA1169870A (en) 3-phenoxy-1-azetidines
CH475240A (de) Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten
DE3026964A1 (de) 2-amino-3-(alkylthiobenzoyl)- phenylessigsaeuren, deren ester und metallsalze, pharmazeutische zubereitungen, welche diese verbindungen enthalten und deren verwendung
AT356658B (de) Verfahren zur herstellung von neuen benzo- diazepinderivaten

Legal Events

Date Code Title Description
PFA Name/firm changed

Owner name: A. H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (A DELAWARE COR

PUE Assignment

Owner name: AHP SUBSIDIARY (9) CORPORATION

PL Patent ceased