CH646051A5

CH646051A5 - Gegen zahnsteinbildung wirksame zusammensetzung.

Info

Publication number: CH646051A5
Application number: CH622580A
Authority: CH
Inventors: Abdul Gaffar; John J Grecsek
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1979-08-24
Filing date: 1980-08-18
Publication date: 1984-11-15
Also published as: AU534902B2; AT390188B; FR2463614A1; NZ194476A; NL8004619A; DE3029921A1; CA1150151A; DK335380A; IT8049530A0; IT8049530A1; SE8005622L; DK159372B; FR2463614B1; PH16103A; PT71722B; GB2056857A; GB2056857B; IT1188989B; AU6103780A; ATA412680A

Description

Die Erfindung betrifft oral anwendbare Zusammensetzungen zur Verhinderung von Zahnsteinbildung.

Zahnstein stellt einen harten mineralisierten Belag auf den Zähnen dar. Regelmässiges Bürsten verhindert einen raschen Aufbau dieser Ablagerungen, jedoch reicht selbst regelmässiges Bürsten nicht aus, um sämtliche an den Zähnen haftenden Zahnsteinablagerungen zu entfernen. Zahnstein bildet sich auf den Zähnen, wenn Calciumphosphatkristalle beginnen, sich in der Membran und der extrazellulären Schicht des Zahnbelages abzulagern und ausreichend eng zu Aggregaten zusammengepresst werden, so dass sie gegenüber Deformierung widerstandsfähig sind. Es besteht keine vollständige Übereinstimmung darüber, auf welche Weise Calcium und Orthophosphat schliesslich das als Hydroxy-apatit (HAP) bezeichnete kristalline Material bilden. Einigkeit besteht jedoch allgemein darüber, dass bei einem Zustand höherer Sättigung, das heisst oberhalb der kritischen Sättigungsgrenze amorphes oder mikrokristallines Calcium-phosphat der Vorläufer für den kristallinen Hydroxyapatit ist. Obgleich «amorphes Calciumphosphat» dem Hydroxyapatit verwandt ist, unterscheidet es sich von diesem in seiner Atomstruktur, der Teilchenmorphologie und in seiner Stöchiometrie. Das Röntgenstrahlenbeugungsgitter von amorphem Calciumphosphat zeigt breite Maxima, die für amorphe Materialien typisch sind, während die breiten Atomabstände, die für alle kristallinen Materialien, einschliesslich Hydroxyapatit charakteristisch sind, fehlen. Daraus geht hervor, dass Substanzen, die das Kristallwachstum von Hydroxyapatit wirksam beeinträchtigen, als Mittel gegen Zahnsteinbildung wirken.

Der Mechanismus, der bei den erfindungsgemässen Mitteln vermutlich die Zahnsteinbildung verhindert, beruht 45 wahrscheinlich auf einer Erhöhung der Schwelle der Aktivierungsenergie, so dass die Umwandlung des amorphen Cal-ciumphosphats in Hydroxyapatit gehemmt oder unterbunden wird.

Untersuchungen haben gezeigt, dass zwischen der Fähig-50 keit einer Verbindung in vitro das Kristallwachstum von Hydroxyapatit zu verhindern und ihrer Fähigkeit in vivo eine Calcifizierung zu unterbinden, eine Beziehung besteht.

Kationische, stickstoffhaltige antibakterielle Mittel sind bekannt, vgl. zum Beispiel den Abschnitt «Quaternary Am-55 monium and Related Compounds» unter «Antiseptika and Disinfectants» in Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, 2. Auflage, Band 2, Seiten 632-635. Kationische Materialien mit antibakterieller Wirkung, das heisst Germizide, werden gegen Bakterien eingesetzt und in oral 60 anwendbaren Zusammensetzungen verwendet, um einer in der Mundhöhle durch Bakterien verursachten Belagbildung entgegenzuwirken.

Zu den üblichsten antibakteriellen gegen Belagbildung eingesetzten quaternären Ammoniumverbindungen gehört 65 Benzethoniumchlorid, das auch als Hyamine 1622 oder Di-isobutylphenoxyethoxyethyl-dimethyl-benzyl-ammonium-chlorid bekannt ist. In einer oral anwendbaren Zusammensetzung ist dieses stark wirksam bei der Förderung der

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Mundhygiene durch Verringerung der Belag- und Zahnsteinbildung, die im allgemeinen mit einer Verringerung von Karies und Zahnerkrankungen verbunden ist. Andere kationische antibakterielle Substanzen dieser Art sind zum Beispiel in den US-Patentschriften 2 984 639,3 325 402, 3 431 208 und 3 703 583 sowie in der britischen Patentschrift 1 319 396 beschrieben.

Weitere gegen Belagbildung wirksame antibakterielle quaternäre Ammoniumverbindungen umfassen solche, in denen einer oder zwei Substituenten am quaternären Stickstoffatom eine Kohlenstoffkette mit 8 bis 20 und in typischer Weise 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere Al-kylgruppen aufweisen, während die übrigen Substituenten eine geringere Anzahl von Kohlenstoffatomen, zum Beispiel 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten und in typischer Weise Alkylgruppen, zum Beispiel Methyl- oder Ethylgruppen sind, oder Benzylgruppen. Beispiele für andere typische antibakterielle quaternäre Ammoniumverbindungen sind Dode-cyl-trimethyl-ammoniumbromid, Dodecyl-dimethyl-(2-phenoxyethyl)-ammoniumbromid, Benzyl-dimethyl-stearyl-5 ammoniumchlorid, Cetyl-pyridiniumchlorid und quaterni-siertes 5-Amino-1,3-bis-(2-ethylhexyl)-5-methyl-hexahydro-pyrimidin.

Andere kationische antibakterielle Substanzen, die vorteilhaft in oral anwendbaren Zusammensetzungen zur Ver-io ringerung der Belagbildung und Förderung der Mundhygiene eingesetzt werden, sind Amidine, wie substituierte Guani-dine, zum Beispiel Chlorhexidin und die entsprechende Verbindung Alexidin mit 2-EthylhexyIgruppen anstelle von Chlorphenylgruppen sowie andere bis-Biguanide, wie die in 15 der DE-OS 2 332 383 beschriebenen mit der allgemeinen Formel:

r nh nh I II II a—(x) -n-c-nh-c-nh(ch2)

n nh nh r* II |l I -nh-c-nh-c- n-(x mz.-a"

in der A und A' (1) eine Phenylgruppe, die als Substituenten bis zu 2 Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis etwa 4 C-Atomen, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom enthalten kann, (2) eine Alkylgruppe mit 1 bis etwa 12 C-Atomen oder (3) alicyclische Gruppen mit 4 bis etwa 12 C-Atomen bedeuten, X und X' Alkylenreste mit 1 bis 3 C-Atomen darstellen, z und z' 0 oder 1 sind, R und R' Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis etwa 12 C-Atomen oder Aralkylreste mit 7 bis etwa 12 C-Atomen darstellen, n eine ganze Zahl von 2 bis 12 ist und die Polymethylenkette (CH2)„ durch bis zu 5 Äther-, Thio-äther-, Phenyl- oder Naphthylgruppen unterbrochen sein kann, die als pharmazeutisch annehmbare Salze erhältlich sind. Weitere substituierte Guanidine sind N'-(4-Chlorben-zyl)-N5-(2,4-dichlorbenzyl)-biguanid, p-Chlorbenzylbigua-nid, 4-Chlorbenzhydrylguanylharnstoff, N-3-Lauroxypro-pyl-N5-p-chlorbenzyl-biguanid, 5,6-Dichlor-2-guanidoben-zimidazol und N-p-Chlorphenyl-Ns-laurylbiguanid.

Die langkettigen tertiären Amine haben ebenfalls antibakterielle und Antibelagwirkung. Zu diesen antibakteriellen Mitteln gehören tertiäre Amine mit einer Fettalkylgrup-pe von gewöhnlich 12 bis 18 Kohlenstoffatomen und 2 Poly-(oxyethylen)-gruppen am Stickstoffatom mit in typischer Weise insgesamt 2 bis 50 Ethylenoxygruppen je Molekül und deren Salze mit Säuren der allgemeinen Formel

(ch2ch20)zh (ch2ch20)xh

/ 2 2X

r-n-ch2ch2n

(ch2ch20)yh in der R eine Fettalkylgruppe mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen ist und x, y und z zusammen 3 oder mehr sind, sowie deren Salze. Im allgemeinen werden die kationischen Mittel wegen ihrer Antibelagwirkung bevorzugt.

Die antibakterielle, gegen Belagbildung wirksame Verbindung ist vorzugsweise eine mit einer solchen antibakte-

25 riellen Wirkung, dass ihr Phenolkoeffizient gut über 50 und insbesondere gut über 100 liegt, zum Beispiel über etwa 200 oder mehr gegenüber S. aureus. Zum Beispiel wird der Phenolkoeffizient (A.O.A.C.) von Benzethoniumchlorid gegenüber S. aureus vom Hersteller mit 410 angegeben. Das katio-30 nische antibakterielle Mittel stellt im allgemeinen ein monomeres oder möglicherweise dimeres Material mit einem Molekulargewicht von gut unter 2000, zum Beispiel von unter etwa 1000 dar. Es ist jedoch auch möglich, in der erfindungs-gemässen Zusammensetzung ein polymeres kationisches an-35 tibakterielles Mittel zu verwenden. Die kationische antibakterielle Substanz wird vorzugsweise in Form eines oral annehmbaren Salzes angewandt, zum Beispiel als Chlorid, Bro-mid, Sulfat, Alkylsulfonat, wie Methylsulfonat und Ethyl-sulfonat, als Phenylsulfonat, wie p-Methylphenylsulfonat, 40 Nitrat, Acetat, Gluconat und dergleichen.

Die stickstoffhaltigen kationischen antibakteriellen Substanzen und die langkettigen antibakteriellen tertiären Amine fördern die Mundhygiene, insbesondere durch Entfernung des Belags. Ihre Anwendung führt jedoch zu Flecken 45 auf der Zahnoberfläche oder zu deren Verfärbung.

Der Grund für diese Verfärbungen ist noch nicht klar. Menschlicher Zahnschmelz enthält jedoch einen hohen Anteil von etwa 95% Hydroxyapatit (HAP) mit Ca+2 und P04 3 Ionen. In Abwesenheit von Zahnbelag kann weiteres so Ca+2 und P04~3, insbesondere aus dem Speichel auf dem Zahnschmelz abgelagert werden und diese Ablagerungen können Farbstoffe enthalten, die schliesslich den Zahnschmelz als calcifizierte Ablagerungen verfärben. Es ist möglich, dass die kationischen antibakteriellen Substanzen oder 55 die langkettigen antibakteriellen tertiären Amine bei der Entfernung des Belags auch Protein aus dem Speichel in der Mundhöhle denaturieren und das denaturierte Protein dann als kernbildendes Mittel wirkt, das auf dem Zahnschmelz abgelagert wird und auf diesem Flecken bildet oder ihn ver-60 färbt.

Die bisher verwendeten Zusätze, die Fleckenbildungen verringerten, die durch kationische antibakterielle Antibelagmittel verursacht werden, verringerten im allgemeinen auch die Wirksamkeit des antibakteriellen Antibelagmittels, 65 wie von bis-Biguanidoverbindungen, indem sie mit diesen Mitteln eine Fällung bildeten.

Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen enthalten in einem oral annehmbaren Träger 0,01 bis 10 Gew.-% 2-

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Phosphono-butan-1,2,4-tricarbonsäure (PBTA) der allge- rem Überschuss über das antibakterielle Antibelagmittel vorhanden, bezogen auf die freie Base, um Verfärbungen in optimaler Weise zu verringern, zu hemmen oder zu verhindern.

s Verschiedene erfmdungsgemässe Ausführungsformen sind im wesentlichen flüssig, wie Mundwässer oder Mundspülmittel. Hierbei besteht der Träger in typischer Weise aus ' ' einer Wasser-Alkohol Mischung, die vorteilhaft ein nachfolgend beschriebenes Feuchthaltemittel enthält. Im allgemei-lo nen beträgt das Gewichtsverhältnis Wasser : Alkohol etwa 1: 1 bis etwa 20:1, vorzugsweise etwa 3 :1 bis 10:1 und insbesondere etwa 4:1 bis etwa 5:1. Die Gesamtmenge der Wasser-Alkohol Mischung bei dieser Art von Präparaten oder ein oral annehmbares, vorzugsweise wasserlösliches macht im allgemeinen etwa 70 bis etwa 99,9 Gew.% des Prä-

Salz dieser Säure, zum Beispiel mit einem Alkalimetall-, wie 15 parates aus. Der pH-Wert dieser flüssigen und anderer erfin-Natrium- und Kalium-, Ammonium-, einem Cj-Cjg mono-, dungsgemässer Präparate liegt gewöhnlich im Bereich von di- und trisubstituierten Ammonium-, zum Beispiel einem al- 4,5 bis 9 und insbesondere von 5,5 bis 8. Vorzugsweise be-kanolsubstituierten, wie Mono-, Di- und Tri-ethanolammo- trägt der pH-Wert 6 bis 8,0. Bemerkenswert ist, dass die er-niumkation. findungsgemässen Zusammensetzungen oral bei einem pH-

Eine Verbindung der obigen Formel und Verfahren zu 20 Wert von unter 5 angewandt werden können, ohne den ihrer Herstellung sind in der US-Patentschrift 3 886 204 und Zahnschmelz im wesentlichen zu entcalcifizieren. Der pH-3 886 205 beschrieben. Wert kann mit einer Säure, zum Beispiel Zitronensäure oder

Die Konzentration der PBTA-Verbindung oder ihres Benzoesäure eingestellt werden, oder mit einer Base, zum Salzes in den oral anwendbaren Zusammensetzungen kann Beispiel mit Natriumhydroxid, oder gepuffert werden, zum über einen weiten Bereich variieren, in typischer Weise von 2s Beispiel mit PhosphatpufFern. Die flüssigen oralen Präparate 0,01 Gew.% nach oben, es sei denn, diese wird durch die können auch ein oberflächenaktives Mittel und/oder eine

Kosten oder eine Unverträglichkeit mit dem Träger be- Fluor liefernde Verbindung enthalten.

stimmt. Es werden Konzentrationen von 0,01 bis 10 und Andere erfmdungsgemässe Ausfuhrungsformen können vorzugsweise von 0,1 bis 6 Gew. % angewandt. Orale Zu- im wesentlichen fest oder pastenartig sein, wie Zahnpulver, sammensetzungen, die bei ihrem normalen Gebrauch zufäl- 30 Dentaltabletten, Zahnpasten oder Zahncremes, Der Träger lig verschluckt werden könnten, enthalten vorzugsweise ge- von solchen festen oder pastenartigen Präparaten enthält im ringere Konzentrationen der PBTA-Verbindung. So enthält allgemeinen ein Poliermittel. Beispiele für Poliermittel sind ein erfindungsgemässes Mundwasser vorzugsweise weniger wasserunlösliches Natriummetaphosphat, Kaliummetaals 2 Gew.% der PBTA-Verbindung, insbesondere 0,1 bis phosphat, Tricalciumphosphat, dihydratisiertes Calcium-1,5 Gew.%. Andere Zahnpflegemittel, wie örtlich anzuwen- 35 phosphat, wasserfreies Dicalciumphosphat, Calciumpyro-dende Lösungen und prophylaktische Pasten, wobei letztere phosphat, Magnesiumorthophosphat, Trimagnesiumphos-vom Zahnarzt angewandt werden, können 0,1 bis 3 Gew.% phat, Calciumcarbonat, Aluminiumoxid, hydratisiertes Alu-der PBTA-Verbindung enthalten. miniumoxid, Aluminiumsilikat, Zirkonsilikai, Siliciumdi-

Die in der erfindungsgemässen Zusammensetzung ent- oxid, Bentonit und deren Gemische. Bevorzugte Poliermittel haltene PBTA-Verbindung wirkt einer Kernbildung entge- 40 sind Kieselsäuregel oder kolloidale Kieselsäure, komplexes gen, so dass die diese Verbindung enthaltenden oralen Zu- amorphes Alkalimetallaluminosilikat und hydratisiertes sammensetzungen die Zahnsteinbildung wirksam verringern, Aluminiumoxid.

ohne den Zahnschmelz zu entcalcifizieren. Im Gegensatz zu Sehr wirksam ist Aluminiumoxid, insbesondere hydrati-

den oben beschriebenen stickstoffhaltigen antibakteriellen siertes Aluminiumoxid, das von der Alcoa als C333 in den Antibelagmitteln neigt die PBTA-Verbindung und Zusam- 45 Handel gebracht wird, einen Aluminiumoxidgehalt von 64,9 mensetzung, die sie enthalten, wenig oder nicht dazu, die Gew.%, einen Siliciumdioxidgehalt von 0,008%, einen

Zähne zu verfärben. Ausserdem verhindern sie in wirksamer Eisenoxidgehalt von 0,003% und einen Feuchtigkeitsgehalt Weise Zahnfleischentzündungen. bei 110 °C von 0,37% hat, ferner das spezifische Gewicht

Ein weiterer Vorteil der PBTA-Verbindungen besteht 2,42 und eine Teilchengrösse, dass 100% der Teilchen klei-darin, dass sie in überraschender Weise Verfärbungen des 50 ner als 50 Mikron und 84% der Teilchen kleiner als 20 Mi-Zahnschmelzes verhüten oder entfernen, die durch die oben krön sind.

beschriebenen stickstoffhaltigen antibakteriellen Antibelag- Wenn bevorzugt visuell klare, gegen Zahnsteinbildung mittel verursacht werden, ohne diese auszufallen oder deren wirksame Gele eingesetzt werden, sind als Poliermittel kol-antibakterielle und Antibelagwirkung in nachteiliger Weise loidales Siliciumdioxid, wie es unter den Warenzeichen Sy-zu beeinträchtigen. Nicht alle gegen Kernbildung wirksamen 55 loid 72 und Syloid 74 oder Santocel 100 vertrieben wird, und Mittel verhindern eine Verfärbung durch solche antibakte- Alkalimetallaluminosilikatkomplexe besonders brauchbar, riellen Mittel. Victamide, das auch als Victamine C bekannt da ihre Refraktionsindizes nahe den Refraktionsindizes von ist und ein Kondensationsprodukt von Ammoniak mit Systemen aus gelbildendem Mittel und Flüssigkeit, Wasser

Phosphorpentoxid darstellt, verstärkt die Verfärbung selbst und/oder Feuchthaltemittel eingeschlossen, liegen, die übli-in Abwesenheit solcher antibakterieller Mittel. 60 cherweise in Zahnpflegemitteln verwendet werden. Aus ähn-

Wenn bevorzugt vorhanden, werden die normalerweise liehen Gründen sind Alkalimetallaluminosilikatkomplexe Verfärbungen hervorrufenden antibakteriellen Antibelag- besonders brauchbar als Poliermittel in visuell klaren Gelen, mittel in üblicherweise wirksamen Mengen verwendet, zum die gewöhnlich die PBTA-Verbindung in Kombination mit Beispiel in solchen, dass das orale Produkt diese in Mengen den beschriebenen stickstoffhaltigen antibakteriellen Antibe-von 0,001 bis 15 Gew.% enthält. Vorzugsweise beträgt ihre 65 lagmitteln enthalten.

Menge zur Erzielung einer gewünschten Antibelagwirkung Viele der sogenannten «wasserunlöslichen» Poliermittel

0,01 bis 5 und insbesondere 0,25 bis 1,0 Gew.%, bezogen auf sind anionisch und enthalten auch geringe Mengen löslichen die freie Base. Vorteilhaft ist die PBTA-Verbindung in mola- Materials. So kann unlösliches Natriummetaphosphat in bemeinen Formel ho«

o ch2-cooh p—c cooh ho-

h -ch—ch2-cooh

liebiger geeigneter Weise hergestellt werden, wie es im Dic-tionary of Applied Chemistry, Band 9,4. Aufl., Seiten 510-511, von Thorpe erläutert ist. Unlösliche Natriummetaphosphatformen, die als Madrell'sches und Kurrol'sches Salz bekannt sind, stellen weitere Beispiele für geeignete Materialien dar. Diese Metaphosphatsalze besitzen eine minimale Löslichkeit in Wasser und werden daher üblicherweise als unlösliche Metaphosphate bezeichnet. Sie enthalten eine geringe Menge löslichen Phosphatmaterials als Verunreinigung, gewöhnlich einige wenige Prozent bis zu 4 Gew.%. Die Menge des löslichen Phosphatmaterials, von dem man annimmt, dass dieses beim unlöslichen Metaphosphat ein lösliches Natriumtrimetaphosphat umfasst, kann, falls gewünscht, durch Waschen mit Wasser verringert werden. Das unlösliche Alkalimetallmetaphosphat wird in typischer Weise in Pulverform mit einer Teilchengrösse verwendet, dass nicht mehr als etwa 1 % des Materials grösser als etwa 37 Mikron ist.

Das Poliermittel liegt im allgemeinen in einer Menge von etwa 10 bis etwa 99 Gew.% der oralen Zusammensetzung vor. Vorzugsweise macht es etwa 10 bis etwa 75% in Zahnpasten und etwa 70 bis etwa 99% in Zahnpulvern aus.

Bei der Herstellung von Zahnpulvern reicht es gewöhnlich aus, die verschiedenen festen Bestandteile in geeigneten Mengen undTeilchengrössen mechanisch zu vermischen, zum Beispiel durch Vermählen.

In pastösen Zusammensetzungen sollte die PBTA-Verbindung mit den anderen Komponenten verträglich sein. In einer Zahnpaste kann der flüssige Träger Wasser und ein Feuchthaltemittel enthalten und in typischer Weise etwa 10 bis etwa 90 Gew.% der Zusammensetzung ausmachen. Glycerin, Propylenglykol, Sorbit oder Polyethylenglyköl 400 können als Feuchthaltemittel oder Bindemittel vorhanden sein. Besonders brauchbare flüssige Bestandteile sind Mischungen aus Wasser, Glycerin und Sorbit.

Bei klaren Gelen, bei welchen dem Brechungsindex besondere Bedeutung zukommt, werden vorzugsweise etwa 3 bis 30 Gew.% Wasser, 0 bis etwa 80 Gew.% Glycerin und etwa 20 bis 80 Gew.% Sorbit verwendet. Ein gelbildendes Mittel, wie natürliche oder synthetische Gummiarten oder gummiähnliche Materialien, in typischer Weise Irisch Moos, Natriumcarboxymethylzellulose, Methylzellulose, Hydroxy-ethylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, die Carbopo-le, zum Beispiel 934,940 und 941, Traganthgummi, Polyvi-nylpyrrolidon, Stärke oder deren Gemische u.a. wird in einer Zahnpaste gewöhnlich in Mengen von bis zu etwa 10 Gew.%, vorzugsweise von etwa0,5 bis etwa 5 Gew.% angewandt. In einer Zahnpaste oder einem Gel werden die flüssigen und festen Stoffe in der Regel in solchen Anteilen eingesetzt, dass eine cremige oder gelartige Masse entsteht, die aus einem unter Druck stehenden Behälter oder einer zusammendrückbaren Tube, zum Beispiel aus Aluminium oder Blei ausgedrückt werden kann.

Die bevorzugte feste oder pastenartige orale Zusammensetzung, die in typischer Weise einen an einer 20%igen Auf-schlämmung gemessenen pH-Wert von 4,5 bis 9, im allgemeinen von 5,5 bis 8 und vorzugsweise von 6 bis 8,0 hat,

kann auch ein oberflächenaktives Mittel und/oder eine Fluor liefernde Verbindung enthalten.

Die oralen Präparate werden im allgemeinen in geeigneten etikettierten Packungen in den Handel gebracht oder sonstwie verteilt. So ist eine ein Mundspülmittel enthaltende Flasche mit einem Etikett versehen, das dieses als Mundspülmittel oder Mundwasser beschreibt und Anweisungen für seinen Gebrauch gibt. Eine Zahnpaste befindet sich gewöhnlich in einer zusammendrückbaren Tube, üblicherweise aus Aluminium, verkleidetem Blei oder aus Kunststoff oder in einer anderen zusammendrückbaren Abgabevorrichtung

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zur Dosierung ihres Inhaltes, die mit einem Etikett versehen ist, das den Inhalt als Zahnpaste oder Zahncreme aufweist.

In den erfindungsgemässen Zusammensetzungen können organische oberflächenaktive Mittel verwendet werden, um die prophylaktische Wirkung zu verstärken, eine vollständige Dispergierung der PBTA-Verbindung in der Mundhöhle zu bewirken und die Zusammensetzungen kosmetisch annehmbar zu machen. Das gewöhnlich verwendete organische oberflächenaktive Mittel ist vorzugsweise anionisch, nichtionisch oder ampholytisch. Vorteilhaft verwendet man ein oberflächenaktives Mittel, das der Zusammensetzung reinigende und schäumende Eigenschaften verleiht. Geeignete Beispiele für anionische oberflächenaktive Mittel sind wasserlösliche Salze höherer Fettsäuremonoglyceridmonosulfa-te, wie das Natriumsalz des monosulfatierten Monoglycerids von hydrierten Kokosnussölfettsäuren, höhere Alkylsulfate, wie Natriumlaurylsulfat, Alkylarylsulfonate, wie Natrium-dodecylbenzolsulfonat, höhere Alkylsulfoacetate, höhere Fettsäureester von 1,2-Dihydroxypropansulfonat und die im wesentlichen gesättigten höheren aliphatischen Acylamide von niederen aliphatischen Aminocarbonsäureverbindun-gen, zum Beispiel solche mit 12 bis 16 Kohlenstoffatomen in den Fettsäure-, Alkyl- oder Acylresten und dergleichen. Beispiele für die zuletzt genannten Amide sind N-Lauroylsarco-sin und die Natrium-, Kalium- und Ethanolaminsalze von N-Lauroyl-, N-Myristoyl- oder N-Palmitoylsarcosin, die im wesentlichen von Seife oder ähnlichen höheren Fettsäurematerialien frei sein sollten. Die Verwendung dieser Sarcosinate in den erfindungsgemässen Zahnpflegemitteln ist besonders vorteilhaft, da diese die Säurebildung in der Mundhöhe aufgrund eines Kohlehydratabbaues wesentlich und anhaltend hemmen und die Löslichkeit des Zahnschmelzes in sauren Lösungen verringern.

Beispiele für bevorzugt einsetzbare wasserlösliche nichtionische oberflächenaktive Mittel sind die Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit verschiedenen, reaktionsfähigen Wasserstoff enthaltenden Verbindungen, die lange hydrophobe Ketten aufweisen, zum Beispiel aliphatische Ketten mit etwa 12 bis 20 Kohlenstoffatomen. Diese Kondensationsprodukte («Ethoxamere») enthalten hydrophile Poly-oxyethylenanteile, zum Beispiel die Kondensationsprodukte aus Poly-(ethylenoxid) mit Fettsäuren, Fettalkoholen, Fett-säureamiden, mehrwertigen Alkoholen, zum Beispiel Sorbi-tanmonostearat, und Polypropylenoxid, das heisst den Plu-ronics.

Gemäss bestimmten Ausfiihrungsformen der Erfindung enthält die orale Zusammensetzung eine Fluor liefernde Verbindung. Diese Verbindungen können in Wasser geringfügig oder vollständig löslich sein. Sie zeichnen sich durch die Fähigkeit aus, in Wasser Fluoridionen freizusetzen und mit den anderen Verbindungen der Zusammensetzung im wesentlichen nicht zu reagieren. Zu diesen Materialien gehören insbesondere anorganische Fluoridsalze, wie lösliche Alkalime-tall-, Erdalkalimetall- und Schwermetallsalze, zum Beispiel Natriumfluorid, Kaliumfluorid, Ammoniumfluorid, Kupferfluoride, wie Kupfer(I)fluorid, Zinkfluorid, Zinnfluoride, wie Zinn(IV)fluorid oder Zinn(II)chlorfluorid, Bariumfluo-rid, Natriumfluosilikat, Ammoniumfluosilikat, Natrium-fluozirkonat, Natriummonofluophosphat, Aluminium-mono- und -di-fluophosphat und fluoriertes Natriumcal-ciumpyrophosphat. Alkalimetall- und Zinnfluoride, wie Natrium- und Zinn(II)fluoride, Natriummonofluophosphat und deren Gemische werden bevorzugt.

Die Menge der Fluor liefernden Verbindung hängt in gewissem Grad von der verwendeten Verbindung, ihrer Löslichkeit und der Art der oralen Zusammensetzung ab, darf jedoch nicht toxisch sein. In einer festen oralen Zusammensetzung, zum Beispiel einer Zahnpaste oder einem Zahnpul-

5

10

15

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30

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40

45

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65

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ver, wird eine Menge einer solchen Verbindung als zufriedenstellend erachtet, die maximal etwa 1 Gew.% der Zusammensetzung freisetzt. Jede Mindestmenge ist geeignet, jedoch bevorzugt man die Verwendung einer Verbindung in ausreichender Menge, dass etwa 0,005 bis 1%, vorzugsweise etwa 0,1 % Fluoridion freigesetzt werden. Im Falle der Alkalimetallfluoride und des Zinn(II)fluorids ist diese Komponente in typischer Weise in einer Menge von bis zu etwa 2 Gew.%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung vorhanden, vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,05 bis etwa 1 Gew.%. Im Falle des Natriummonofluophosphats kann die Verbindung in einer Menge von bis zu 7,6 Gew.% und insbesondere von etwa 0,76% vorhanden sein.

In einem flüssigen oralen Präparat, wie in einem Mundwasser, ist die Fluor liefernde Verbindung in typischer Weise in einer Menge enthalten, dass bis etwa 0,13 und vorzugsweise etwa 0,0013 bis 0,1 und insbesondere etwa 0,0013 bis 0,5 Gew.% Fluoridion freigesetzt werden.

In die erfindungsgemässen oralen Zusammensetzungen können verschiedene andere Materialien eingearbeitet werden, zum Beispiel weissmachende Stoffe, Konservierungsmittel, Silikone, Chlorophyllverbindungen, andere Mittel gegen Zahnsteinbildung, antibakterielle Antibelagmittel und/ oder ammonierte Substanzen, wie Harnstoff, Diammonium-phosphat und deren Gemische. Diese Hilfsstoffe können, sofern sie verwendet werden, in solchen Mengen eingesetzt werden, dass sie die gewünschten Eigenschaften der Zusammensetzung nicht beeinträchtigen.

Auch geeignete Geschmacks- oder Süssungsmittel können verwendet werden. Beispiele hierfür sind Geschmacksöle, zum Beispiel das Öl der Grünen Minze, Pfefferminz-, Wintergrün-, Sassafras-, Nelken-, Salbei-, Eukalyptus-, Majoran-, Zimt-, Zitronen- und Orangenöl sowie Methylsalicy-lat. Geeignete Süssungsmittel sind zum Beispiel Saccharose, Lactose, Maltose, Sorbit, Xylit, Natriumcyclamat, Perillar-tin, der Methylester von Aspartylphenylalanin (APM), Saccharin und dergleichen. Die Geschmacks- und Süssungsmittel werden zweckmässig zusammen in einer Menge von etwa 0,01 bis 5% oder mehr der Zusammensetzung verwendet.

Bei der Herstellung der oralen erfindungsgemässen Zusammensetzungen ist es vorteilhaft aber nicht wesentlich, die PBTA-Verbindung nach der Vermischung der anderen Bestandteile, etwas Wasser vielleicht ausgenommen, zuzugeben, um eine mögliche Ausfällung der PBTA-Verbindung zu verhindern.

Zum Beispiel kann ein Mundspülmittel oder ein Mundwasser in der Weise hergestellt werden, dass man Ethanol und Wasser mit dem Geschmacksöl, dem oberflächenaktiven Mittel, dem Feuchthaltemittel, gegebenenfalls dem antibakteriellen Antibelagmittel, wie Cetylpyridiniumchlorid, Benzethoniumchlorid oder Chlorhexidin, dem Süssungsmittel und dem Farbstoff vermischt, darauf die PBTA-Verbin-dung zugibt und anschliessend, falls gewünscht, weiteres Wasser.

Eine Zahnpaste kann man dadurch herstellen, dass man aus dem Feuchthaltemittel, dem Gummi, dem Verdickungs-oder dem gelbildenden Mittel, wie Hydroxyethylzellulose, und dem Süssungsmittel zunächst ein Gel herstellt, dann das Poliermittel, Geschmacksstoff, gegebenenfalls antibakterielles Antibelagmittel und weiteres Wasser zusetzt und anschliessend die PBTA-Verbindung. Falls Natriumcarboxy-methylzellulose als gelbildendes Mittel zusammen mit einem bis-Biguanid als antibakteriellem Antibelagmittel verwendet wird, kann man das in der US-Patentschrift 3 842 168 oder in der US-Patentschrift 3 843 779 angegebene Verfahren, modifiziert durch die Zugabe der PBTA-Verbindung, anwenden.

Eine erfmdungsgemässe orale Zusammensetzung, wie ein Mundwasser oder eine Zahnpaste wird regelmässig auf den Zahnschmelz aufgebracht, vorzugsweise etwa ein- bis etwa dreimal täglich mit einem pH-Wert von 4,5 bis 9, im allge-5 meinen von 5,5 bis 8 und vorzugsweise von 6 bis 8.

In den folgenden Beispielen beziehen sich alle Mengenangaben, sofern nichts anderes angegeben ist, auf das Gewicht.

io Beispiel 1

Hemmung des Kristallwachstums von Hydroxyapatit 1,0 ml einer wässrigen Lösung von 1 x 10~4Mbis l x 10~5M des zu untersuchenden, gegen Zahnsteinbildung wirksamen Mittels und 0,1 M Mononatriumphosphat wer-i5 den zusammen mit 22 bis 23 ml destilliertem Wasser in einen Kolben gegeben und in einer Stickstoffatmosphäre ständig gerührt. Hierzu wird 1 ml 0,1 M CaCl2 gefügt und der pH-Wert wird mit NaOH auf 7,5 + 0,05 eingestellt (endgültige Konzentration an Ca++ und P043~ = 4 x 10_3M). Der 20 Verbrauch der 0,1 N NaOH wird automatisch festgestellt (Radiometer). In diesem Test erfolgt die Bildung des Hydroxyapatits in zwei deutlichen Phasen. Zuerst beobachtet man einen raschen Basenverbrauch (1 bis 4 Minuten), der dann abnimmt, bis 15 bis 20 Minuten später ein zweiter ra-25 scher Basenverbrauch eintritt. Eine Verzögerung in der Zeit bis zum zweiten raschen Basenverbrauch oder ein vollständiges Fehlen des zweiten raschen Basenverbrauchs zeigt eine Störung des Kristallwachstums des Hydroxyapatits an. Mittel, die ein Kristallwachstum des Hydroxyapatits beein-30 trächtigen, stellen wirksame Mittel gegen Zahnsteinbildung dar. Die Untersuchung von PBTA im vorstehenden Verfahren führte zu den folgenden Ergebnissen:

Tabelle 1

Mittel gegen

Zahnsteinbildung,

Konzentration

Zeit bis zur Verzögerung in

Hydroxyapatitbildung der Hydroxy-apatitbildung

40

Wasser, Kontrolle PBTA, 4ppm PBTA, 8 ppm PBTA, 10 ppm PBTA, 20 ppm

15 Min. 25 Min. 75 Min. 129 Min. 33,8 Std.

10 Min. 60 Min. 114 Min.

Die obigen Werte zeigen, dass PBTA das Kristallwachstum von Hydroxyapatit in vitro wirksam hemmt, und dass diese Hemmung nicht auf einer Überführung des Calciums in Komplexe oder Chelate beruht, da unterstöchiometrische so Verhältnisse von PBTA : Calcium verwendet werden.

Nachfolgend sind Beispiele für ein erfindungsgemässes Mundwasser angegeben, das Pluronic F108 als Polyalkylen-oxid-Blockpolymeres enthält.

55

Beispiel

2

3

4

5

Geschmacksstoff

0,22%

Ethanol

15,0

Pluronic F108

3,0

Glycerin

10,0

Na-Saccharin

0,03

PBTA

0,1

0,2

0,5

1,0

Wasser zum

Auffüllen auf

100

pH, mit NaOH

7,4

Aussehen klar klar klar klar

Das folgende Beispiel erläutert eine gegen Zahnsteinbildung wirksame Zahnpasta gemäss der Erfindung:

Beispiel

6

Siliciumdioxid 30

Glycerin 16

Sorbit (70%ig) 6

Pluronic F-108 3

Hydroxyethylzellulose 1,2

PBTA 2

Natriumsaccharin 0,17

Geschmacksstoff 0,8

Wasser zum Auffüllen auf 100

7 646 051

Die nachstehende Tabelle 2 erläutert erfmdungsgemässe Mundwasserformulierungen und die Wirksamkeit gegen Verfärbung des in ihnen verwendeten bevorzugten PBTA-Zusatzes. Die zahnverfärbenden Eigenschaften der Formu-5 lierungen werden dadurch ermittelt, dass man Hydroxyapatit (Biogel), ein spezifisches Mundspeichelprotein, eine Car-bonylquelle, zum Beispiel Acetaldehyd, und einen pH 7 Phosphatpuffer mit oder ohne der zu untersuchenden Mundwasserformulierung aufschlämmt. Die Mischung wird io 18 Stunden bei 37 °C geschüttelt. Das gefärbte Hydroxyapa-titpulver wird abfiltriert und getrocknet und die Farbwerte werden in einer Gardner-Farbunterschiedsmessvorrichtung in Reflexionseinheiten ermittelt.

15

Tabelle 2

Beispiel

Klare Mundwasserformulierungen 7 8 9

10

11

12

13

Ethanol

10%

Glycerin

10

Pluronic F1081

3,0

Geschmacksstoff

0,146

Natriumsaccharin

0,03

CPC2

0,1

PBTA

0,1

0,2

0,3

0,5

1,0

Wasser zum

Auffüllen auf

100%

pH, mit IN NaOH

7,0

Refexion

56,8

39,6

42,1

43,6

46,2

47,8

55,9

Differenz

+ 17,2

-2,5

-4,0

-6,6

-8,2

-16,3

RD

<

Vergleich zu Beispiel

8

>

1 Polyalkylenoxid-Blockpolymeres

2 Cetylpyridiniumchlorid

Die obigen Werte veranschaulichen am Beispiel des PBTA, dass die erfindungsgemässen Zusätze die durch antibakterielle Antibelagmittel, zum Beispiel durch CPC gewöhnlich verursachte Zahnverfärbung wesentlich verringern. Eine PBTA-Konzentration von etwa 1,0% führt zu ausgezeichneten Ergebnissen. Diese Zusätze verhindern oder verringern auch durch Zahnstein verursachte Zahnfleischentzündungen und vermindern die Antibelagwirkung der angegebenen Antibelagmittel nicht wesentlich.

45 Die Verwendung äquivalenter Mengen der folgenden antibakteriellen Antibelagmittel anstelle von CPC ergibt Formulierungen, die ebenfalls zu einer überraschenden Verringerung von Zahnverfärbung und Zahnstein führen.

Beispiel antibakterielles Antibelagmittel

14 Benzethoniumchlorid (BC)

15 Chlorhexidindiacetat

16 Chlorhexidindigluconat

17 Dodecyl-trimethyl-ammoniumbromid

CH2CH2OH

i ^-ch2ch2oh

18 C12_]8-Alkyl-N-CH2CH2N<r x:h2ch2oh

19 Alexidin-dihydrochlorid

646051 8

Die folgenden Formulierangen erläutern Zahnpasten mit Antibelagwirkung, die gleichzeitig zu einer verringerten Verfärbung und Zahnsteinbildung fähren.

Beispiel, Teile 20 21 22

hydratisiertes Aluminiumoxid

30

Polyethylenglykol 600

22

Pluronic F-108

3

Hydroxypropylmethylzellulose

1,2

BC

0,5

-

Hibitane

-

4.725

CPC

—

0,5

PBTA

1.0

1,0

Natriumsaccharin

0,17

Geschmacksstoff

0,8

Wasser zum Auffüllen auf

100

20

25

30

35

40

45

60

Claims

646 051

PATENTANSPRÜCHE 1. Gegen Zahnsteinbildung wirksame Zusammensetzung aus einem oral annehmbaren Träger, der 0,01 bis 10 Gew.-% 2-Phosphono-butan-l,2,4-tricarbonsäure der allgemeinen Formel o ch2-cooh p-c-

-cooh

(I)

h-ch-

-ch2-cqoh oder eines oral annehmbaren Salzes dieser Säure enthält.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich bis zu 15 Gew.-%, bezogen auf die freie Base, eines stickstoffhaltigen antibakteriellen Anti-belagmittels enthält, welches die Zahnoberflächen in Abwesenheit der 2-Phosphono-butan-I,2,4-tricarbonsäure verfärbt.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das antibakterielle Antibelagmittel kationisch ist und in einer Menge von mindestens 0,001 Gew.% vorliegt.
4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Phosphonoverbindung in einer Menge von 0,1 bis 6 Gew.% enthält.
5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie als antibakterielles Antibelagmittel ein substituiertes Guanidin enthält.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekenn-

5 zeichnet, dass das antibakterielle Antibelagmittel ein pharmazeutisch annehmbares wasserlösliches Salz von Chlorhexidin oder Alexidin ist.
7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie als antibakterielles Antibe-

io lagmittel Benzethoniumchlorid enthält.
8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie als antibakterielles Antibelagmittel eine quaternäre Ammoniumverbindung mit I bis 2 C8- bis C20-Alkylgruppen enthält.

15 9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie als antibakterielles Antibelagmittel Cetyl-pyridiniumchlorid enthält.
10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger aus einer Wasser-

20 Alkohol Mischung besteht und die Zusammensetzung in Form eines Mundwassers mit einem pH-Wert von 4,5 bis 9 vorliegt.
11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger flüssig ist und ein

2s gelbildendes Mittel sowie ein dental annehmbares Poliermittel enthält und die Zusammensetzung als Zahnpaste mit einem pH-Wert von 4,5 bis 9 vorliegt.
12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 10 in Form eines Mundwassers, dadurch gekennzeichnet,

30 dass sie das Antibelagmittel in einer Menge von 0,01 bis 5 Gew.% enthält.