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PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
EMI1.1
und Säureadditionssalze davon, worin R Clw-Alkyl oder Phenyl bedeutet; R2 Halogen oder (Cl 1-Alkoxy)-carbonyl darstellt und Rl eine Gruppe der Formel
EMI1.2
Guanylthio, bis-[(C 1 4-Alkoxy)-carbonyl]-[(Cl-4-alkanoyl)- amino]-methyl, Aminooxy, Carbamoylaminooxy, Guanidinooxy, Phthalimidooxy oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -NR3R4 bedeutet,
worin R3 Wasserstoff, Cl-4-Alkyl, G-6-Cycloalkyl, (o-Halogen-(Cx alkyl), Di-(CI-4-alkyl)-amino-(Cl-4-alkyl),2,6-Dihalogen- benzyl oder eine am Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine Cl-4-Alkanoylgruppe substituierte p-Amino-phenyl-sulfonylgruppe darstellt, und R4 Wasserstoff oder CI-4-Alkyl ist oder R3 und R4 zusammen eine 2,6-Dihalogen-benzylidengruppe bilden, oder R3 und R4 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Phthalimidogruppe bilden; oder Ra und R4 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls auch ein Sauerstoffatom enthaltenden sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bilden;
mit der Bedingung, dass, falls R für Methyl und Rl für Guanylthio stehen, R2 von Chlor verschieden ist.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, in welchen R für Methyl steht.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für Chlor steht.
4. 3-Methyl-4-chlor-isoxazol-5-yl-methylenoxy-guanidin; 3-Methyl-4-chlor-5-(2-bromäthylaminomethyl)-isoxazol; 3-Methyl-4-chlor-5-aminooxymethyl-isoxazol; und Säureadditionssalze, insbesondere Hydrochloride davon, als Verbindungen nach Anspruch 1.
5. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass diese als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon und inerte, feste oder flüssige pharmazeutische Träger und Hilfsstoffe enthalten.
6. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass diese als Wirkstoff 3-Methyl-4-chlorisoxazol-5-yl-methylenoxy-guanidin oder 3-Methyl-4-chlor5-(2-bromäthylaminomethyl)-isoxazol oder Säureadditionssalze, insbesondere Hydrochloride davon, enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Isoxazolderivate und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate.
Es ist bekannt, dass das 3-Hydroxy-5-methyl-isoxazol als Pflanzenschutzmittel verwendet werden kann [Merck Index, 9. Ausgabe (1961), Seite 123]. Als Antitumormittel verwendbare, teilweise gesättigte Isoxazolderivate wurden in Tetrahedron Letters 2549 (1973) und in J. Antib. 28A, (1975) beschrieben.
Gegenstand der Erfindung sind einerseits neue Isoxazolderivate der allgemeinen Formel (I)
EMI1.3
und Säureadditionssalze davon, worin R Cl-4-Alkyl oder Phenyl bedeutet; R2 Halogen oder (Cl-4-Alkoxy)-carbonyl darstellt und Rl eine Gruppe der Formel
EMI1.4
Guanylthio, bis-[(CI-4-Alkoxy)-carbonyl]-[(Cl-4-alkanoyl)- amino]-methyl, Aminooxy, Carbamoylaminooxy, Guanidinooxy, Phthalimidooxy oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -NR3R4 bedeutet, worin R3 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, e3-Halogen-(CI-4- alkyl), Di-(C14-alkyl)-amino-(Ci-4-alkyl), 2,6-Dihalogen- benzyl oder eine,
am Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine Cl-Alkanoylgruppe substituierte p-Amino-phenylsulfonyl-gruppe darstellt und R4 Wasserstoff oder CI-4-Alkyl ist oder R3 und R4 zusammen eine 2,6-Dihalogen-benzylidengruppe bilden, oder R3 und R4 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Phthalimidogruppe bilden; oder R3 und R4 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls auch ein Sauerstoffatom enthaltenden sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bilden; mit der Bedingung, dass, falls R für Methyl und Rl für Guanylthio stehen, R2 von Chlor verschieden ist.
Unter dem in der Beschreibung verwendeten Ausdruck niedere Alkylgruppe sind geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen zu verstehen (z.B. Methyl, methyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, usw.). Der Alkoxyteil der niederen Alkoxycarbonylgruppen kann geradkettig oder verzweigt sein und 1-4 Kohlenstoffatome enthalten (z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy usw.). Der Ausdruck Halogenatom umfasst die Chlor-, Brom-, Fluor- und Jodatome. Der Ausdruck C3-6-Cycloalkylgruppe kann z.B. für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl stehen. Der Ausdruck Arylgruppe betrifft mono- oder bicyclische, gegebenenfalls substituierte, aromatische Kohlenwasserstoffgruppen.
Der Ausdruck Cl-4-Alkanoyl- gruppe betrifft den Säurerest von niederen Alkancarbonsäuren (z.B. Acetyl, Propionyl, Butiryl, usw.). Der durch R3 und R4 und das benachbarte Stickstoffatom gebildete heterocyclische Ring kann z.B. ein Piperidino- oder Morpholinoring sein.
Eine vorteilhafte Verbindungsgruppe der allgemeinen Formel (I) sind jene Derivate, in welchen R für Methyl steht.
Eine andere vorteilhafte Verbindungsgruppe der allgemeinen Formel (I) sind jene Derivate, in welchen Rz Chlor bedeutet.
Besonders vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel sind die folgenden Derivate: 3-Methyl-4chlor-isoxazol-5-yl-methylenoxy-guanidin und 3-Methyl-4- chlor-5-(bromäthylaminomethyl)-isoxazol und Säureadditionssalze, insbesondere Hydrochloride davon.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit pharmazeutisch geeigneten, anorganischen oder organischen Säuren gebildete Salze sein, (z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate bzw.
Tartarate, Fumarate, Maleinate, Citrate, Laktate usw.).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Rl, R2 und R die obige Bedeutung haben, können hergestellt werden, indem man a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
EMI2.1
worin Rund R die obige Bedeutung haben und R3 und R4 für Cl-4-Alkyl stehen, eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
EMI2.2
worin Rund R die obige Bedeutung haben, mit einem Dialkyl-(CI-4-alkanoylamido)-malonat der allgemeinen Formel (III)
EMI2.3
worin R3 und R4 wie oben angegeben sind, umsetzt; oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib)
EMI2.4
worin R und R die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) hydrolisiert;
oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic)
EMI2.5
worin Rund R die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit Thioharnstoff umsetzt; oder d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Id)
EMI2.6
worin Rund R2 die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel (11) mit N-Hydroxy-phthalimid umsetzt; oder e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ie)
EMI2.7
worin Rund R3 die obige Bedeutung haben, ei) eine Verbindung der allgemeinen Formel (Id) mit Hydrazin umsetzt;
oder e2) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
EMI2.8
worin Rund R2 die obige Bedeutung haben, Rs und R6 beide für nieder Alkyl oder beide für Aryl stehen oder Rs für Aryl und R6 für Wasserstoff stehen, in saurem Medium hydrolisiert; oder ea) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)
EMI2.9
worin Rund R die obige Bedeutung haben und R7 und Rs für Wasserstoff oder Phenyl stehen, mit Hydrazin oder einem nieder Alkyl-hydrazin und Salzsäure behandelt;
oder e4) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) oder (VII)
EMI2.10
worin Rund R2 di obige X3edeutuilg haben, Rs Wasserstoff oder Phenyl bedeutet und Rlo und Rl l für nieder Alkyl oder Phenyl stechen, einer sauren Hydrolyse unterwirft; oder es) eine Verbinduilg der allgemeinen Formel (VIII)
EMI3.1
worin Rund R die obige Bedeutung haben und Rl2 für t-Butyl, Benzyl oder Äthyl steht, einer sauren Hydrolyse unterwirft;
oder es) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX)
EMI3.2
worin Rund R2 die obige Bedeutung haben und Ac eine CI-4 Alkanoylgruppe ist, gegebenenfalls desacyliert und mit einem Amin der allgemeinen Formel X umsetzt.
H2N-X (X), worin X Halogen oder eine Sulfonyloxygruppe ist; oder f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (If)
EMI3.3
worin Rund R2 die obige Bedeutung haben, fi) eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ie) mit Cyanamid umsetzt; oder f2) eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ie) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI)
EMI3.4
worin R und R die obige Bedeutung haben, erhitzt; oder f3) eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ie) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII)
EMI3.5
oder einem Salz davon umsetzt, worin R13 nieder Alkyl ist; oder f4) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII)
EMI3.6
worin R und R die obige Bedeutung haben, mit einem Ammoniumhalogenid erwärmt;
oder fs) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIV)
EMI3.7
worin Rund R2 die obige Bedeutung haben und Hlg Halogen ist, mit einer Verbindung der Formel (XV) umsetzt; oder
EMI3.8
g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ig)
EMI3.9
worin R und R2 die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ie) mit einem Alkalicyanat umsetzt;
oder h) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ih)
EMI3.10
worin Rund R2 die obige Bedeutung haben; R3t Cl-4 Alkyl oder C3 6-Cycloalkyl ist, R4' für Wasserstoff oder CI-4-Alkyl steht oder R3' und R4' zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen sechsgliedrigen, gegebenenfalls auch ein Sauerstoffatom enthaltenden, heterocyclischen Ring bilden) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem Amin der allgemeinen Formel (XVI) umsetzt
EMI3.11
worin RS3 und Rt4 die obige Bedeutung haben;
oder i) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ii)
EMI3.12
worin Rund R2 die obige Bedeutung haben, il) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit Äthylenimin umsetzt; oder i2) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII)
EMI4.1
worin Rund R2 die obige Bedeutung haben, bromiert; oder i3) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII)
EMI4.2
worin Rund R die obige Bedeutung haben, reduziert;
oder j) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ij)
EMI4.3
worin Rund R die obige Bedeutung haben und R"3 für Was serstoffund R"4 für Wasserstoff, Di-(Cx 4-alkyl)-amino-(Cl- alkyl), eine am Stickstoffatom gegebenenfalls durch Cl-4- Alkanol substituierte p-Aminophenylsulphonylgruppe oder 2,6-Dihalogen-benzyl stehen oder R"3 und R"zusammen eine 2,6-Dihalogenbenzylidengruppe bilden, oder R" und R"4 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Phthalimidogruppe bilden) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem Alkalimetallphthalimid umsetzt;
erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Ik)
EMI4.4
worin Rund R2 die obige Bedeutung haben, mit Hydrazin umsetzt; erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I1)
EMI4.5
worin R und R die obige Bedeutung haben, mit einem 2,6-Dihalogen-benzaldehyd kondensiert; erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Im)
EMI4.6
worin Rund R die obige Bedeutung haben, mit einem Reduktionsmittel reduziert;
erwünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel (I1) mit einem p-(C1-4-Alka- noyl)-aminobenzosulfonsäurechlorid umsetzt, erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (In)
EMI4.7
worin Rund R2 die obige Bedeutung haben und Ac eine Cl-4- Alkanoylgruppe ist, hydrolisiert; erwünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel (I1) mit einem Di-(C14- alkyl)-amino-(C i--alkylhalogenid umsetzt; und erwünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt.
Die Methode a) des obigen Verfahrens kann vorteilhaft in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids/vorteilhaft Natriumhydrid) in Dimethylformamid durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können auch Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxyd oder Benzol dienen. Die Umsetzung kann zwischen 20"C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Der Ausgangsstoff der allgemeinen Formel (11) und das Dialkylalkanoylamidomalonat können vorteilhaft in etwa äquimolaren Mengen eingesetzt werden.
Nach der Methode b) kann die Hydrolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) mit einer Mineralsäure, vorteilhaft Salzsäure oder Schwefelsäure, insbesondere Salzsäure durchgeführt werden. Salpetersäure kann wegen der möglichen Nitrierung nicht eingesetzt werden. Die Umsetzung kann unter Erwärmen, vorteilhaft bei etwa 100 C, vollzogen werden.
Nach der Methode c) des obigen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit Thioharnstoff in einem Alkanol (insbesondere Äthanol) bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches - vorteilhaft unter Erwärmen - umgesetzt.
Die Methode d) des obigen Verfahrens wird vorteilhaft in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt. Zu diesem Zweck können vorteilhaft organische Basen, insbesondere Triäthylamin, eingesetzt werden. Die Umsetzung kann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z.B. Ketone, wie Aceton oder Hexamethylphosphorsäurediamid, Dimethylformamid) durchgeführt werden. Man arbeitet vorzugsweise unter Erwärmen, z.B. bei etwa 100 C.
Nach der Methode el) des obigen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (Id), worin R und R2 die obige Bedeutung haben, mit Hydrazin umgesetzt. Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt.
Zu diesem Zweck können chlorierte Kohlenwasserstoffe (z.B.
Dichlormethan, Dichloräthan oder Chloroform) eingesetzt werden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen etwa 20"C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegen. Das Endprodukt kann vorteilhaft mit Salzsäure in Form des Hydrochlorids abgetrennt werden.
Nach der Methode e2) des obigen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) (worin Rund R die obige Bedeutung haben, Rs und R6 beide für nieder Alkyl oder beide für Aryl stehen oder Rs für Aryl und R6 für Wasserstoff stehen) in saurem Medium hydrolisiert. Die Umsetzung kann vorteilhaft mit Salzsäure unter Erwärmen, vorzugsweise bei etwa 100 C, durchgeführt werden.
Nach der Methode e3) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) (worin Rund R die obige Bedeutung haben und R7 und Rs für Wasserstoff oder Phenyl stehen) mit Hydrazin oder einem Alkylhydrazin (vorteilhaft n-Butyl hydrazin) und mit Salzsäure behandelt. Das Verfahren kann in einem chlorierten Kohlenwasserstoff oder Alkanol als Medium durchgeführt werden. Man kann vorteilhaft unter Erwärmen - insbesondere am Siedepunkt des Reaktionsgemisches- arbeiten.
Nach der Methode e4) des obigen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) oder (VIII) (worin Rund R die obige Bedeutung haben, Re Wasserstoff oder Phenyl bedeutet und Rlo und Rl l für nieder Alkyl oder Phenyl stehen) einer sauren Hydrolyse unterworfen. Die Umsetzung kann vorteilhaft mit Salzsäure unter Erwärmen, insbesondere bei etwa 100"C durchgeführt werden.
Nach einer Ausführungsform der Methode es) des obigen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) (worin Rund R die obige Bedeutung haben und Rl2 für t-Butyl, Benzyl oder Äthyl steht), worin Rl2 tert. Butyl ist, mit Trifluoressigsäure bei etwa 0-20"C, insbesondere bei etwa 10"C, hydrolisiert. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (VIII), worin Ri2 Benzyl ist, können vorteilhaft mit einem Gemisch von Essigsäure und Bromwasserstoff unter Kühlen bei etwa 0 C hydrolisiert werden. Das Reaktionsgemisch wird zuerst mit einem Alkali und danach mit Salzsäure behandelt.
Die Hydrolyse der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (VIII), worin Rl2 Äthyl ist, kann vorteilhaft mit Salzsäure bei etwa Raumtemperatur durchgeführt werden.
Nach der Methode es) des obigen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX) gegebenenfalls nach Desacylierung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (X) umgesetzt. X steht für Halogen (vorteilhaft Chlor) oder eine Sulfonyloxygruppe (vorteilhaft Methansulfonyloxy oder Toluolsulfonyloxy. Wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel (X), worin X Chlor ist, verwendet, kann die Umsetzung vorteilhaft in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Natriummethylat bei etwa 0 C durchgeführt werden. Unter Anwendung von Verbindungen, worin X eine Sulfonyloxygruppe ist, kann man in Methanol in Gegenwart von Natriummethylat bei etwa Raumtemperatur arbeiten.
Die Methode fi) des obigen Verfahrens kann vorteilhaft in Wasser, einem Gemisch von Wasser und einem Alkanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan durchgeführt werden. Man arbeitet vorteilhaft im Wasser. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 20 C und 100 C.
Nach der Methode f2) des obigen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ie) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI) erhitzt. Die Umsetzung wird vorteilhaft in Methanol als Medium am Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Nach der Methode f3) des obigen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ie) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) umgesetzt. Als Ausgangsstoff können vorteilhaft Verbindungen der allgemeinen Formel (XII), worin Rl3 Methyl ist, eingesetzt werden. Die Umsetzung wird vorteilhaft in wässrigem Medium bei Raumtemperatur durchgeführt.
Nach der Methode f4) des obigen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) mit einem Ammoniumhalogenid - vorteilhaft Ammoniumchlorid - umgesetzt.
Die Reaktion wird vorteilhaft unter Erwärmen - vorteilhaft in der Schmelze bei 120-140"C - durchgeführt.
Nach der Methode fs) des obigen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) mit dem Hydroxyguanidin der allgemeinen Formel (XV) umgesetzt. Die Reaktion kann vorteilhaft in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats (vorteilhaft Natriummethylat) in dem entsprechenden Alkanol (vorteilhaft Methanol) unter Erwärmen durchgeführt werden.
Nach der Methode g) des obigen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ie) mit einem Alkalimetallcyanat umgesetzt. Zu diesem Zweck kann vorteilhaft Kaliumcyanat verwendet werden. Als Reaktionsmedium kann vorteilhaft Wasser oder ein wässriger Alkanol dienen. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 20"C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
Die Methode h) des obigen Verfahrens kann vorteilhaft in Gegenwart eines Säurebindemittels vollzogen werden. Zu diesem Zweck können vorteilhaft anorganische Basen (z.B.
Triäthylamin) eingesetzt werden. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Alkanole wie Äthanol usw) durchgeführt werden. Man arbeitet vorteilhaft unter Erwärmen, insbesondere am Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
Nach der Verfahrensvariante il) des obigen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (11) mit Äthylenimin umgesetzt. Die Umsetzung kann vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Aceton) durchgeführt werden. Man verfährt vorteilhaft so, dass man das Äthylenimin bei einer Temperatur zwischen -5"C und - 10"C dem Ausgangsstoff der allgemeinen Formel (II) zuführt und danach das Reaktionsgemisch bis zum Sieden erhitzt. Das Endprodukt kann vorteilhaft durch Ausfällen des Hydrochlorids mit Salzsäure isoliert werden.
Nach der Methode i2) des obigen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVII) bromiert. Als Bromierungsmittel können vorteilhaft Bromwasserstoff, Phosphortribromid, Thionylbromid oder Sulfurylbromid eingesetzt werden. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Dimethylsulfoxyd) durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt etwa 0-20"C.
Nach der Methode i3) des obigen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVIIII) reduziert. Die Reduktion kann vorteilhaft mit Borwasserstoff - vorzugsweise mit einem Borwasserstoff Tetrahydrofuran Addukt durchgeführt werden. Man kann in einem geeigneten Lösungsmittel, insbesondere Tetrahydrofuran arbeiten. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen etwa 0 C und 20"C.
Nach der Methodej) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem Alkalimetallphthalimid - insbesondere Phthalimidkalium - umgesetzt. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid oder Aceton) unter Erwärmen - insbesondere bei etwa 100"C oder am Siedepunkt des Lösungsmittels - durchgeführt.
Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Ik) kann durch Reduktion mit Hydrazin in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I1) überführt werden.
Die Umsetzung kann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. in chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Dichlormethan, Dichloräthan oder Chloroform, durchgeführt werden.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I1) kann durch Kondensation mit einem 2,6-Dihalogen-benzaldehyd in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (Im) überführt werden. Die Umsetzung kann vorteilhaft in Gegenwart einer organischen Base, wie Triäthylamin durchgeführt werden. Man kann vorteilhaft in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (wie Alkanole z.B. Äthanol usw) arbeiten. Die Reaktion wird unter Erwärmen, vorteilhaft beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Im) kann in das entsprechende 2,6-Dihalogen-benzyl-Derivat reduziert werden. Als Reduktionsmittel können vorteilhaft komplexe Metallhydride (z.B. Natriumborhydrid) eingesetzt werden. Die Reduktion kann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z.B. abs. Alkanole wie Methanol) durchgeführt werden. Man kann vorteilhaft verfahren, indem man die Zugabe des komplexen Metallhydrids unter Kühlen durchführt und danach das Reaktionsgemisch bis zum Sieden erhitzt.
Eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I1) kann mit einem p-Alkanoylamidobenzosulfonsäurechlorid zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (In) umgesetzt werden. Die Umsetzung wird vorteilhaft in Gegenwart eines Säurebindemittels (z.B. organische Basen wie Triäthylamin) durchgeführt. Als Reaktionsmedium können geeignete organische Lösungsmittel, vorteilhaft chlorierte Kohlenwasserstoffe (wie Dichlormethan, Dichloräthan, Chloroform usw), eingesetzt werden, Man arbeitet vorteilhaft bei Raumtemperatur.
Eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (In) kann durch Hydrolyse in das entsprechende p-Aminophenylsulfonyl-Derivat überführt werden.
Die Hydrolyse kann in saurem Medium, insbesondere mit einer Mineralsäure, zweckmässig Salzsäure, durchgeführt werden. Wegen der Nitrierung kann Salpetersäure nicht eingesetzt werden. Die Umsetzung wird unter Erwärmen durchgeführt.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I1) kann auch mit einem Dialkylamino-alkylhalogenid - zweckmässig mit einem Chlorid - umgesetzt werden. Diese Umsetzung ergibt Verbindungen der allgemeinen Formel (Ij), worin R"3 für Wasserstoff und R"4 für eine Dialkylaminoalkylgruppe stehen. Die Umsetzung wird vorteilhaft in Gegenwart eines Säurebindemittels - wie organische Basen, insbesondere Triäthylamin - durchgeführt. Die Umsetzung wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z.B. Alkanole wie Äthanol) unter Erwärmen durchgeführt.
Die Salzbildung wird auf bekannte Weise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer etwa moläquivalenten Menge der entsprechenden Säure in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt.
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach an sich bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden.
Die als Ausgangsstoff eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind als Folge der Reaktionsfähigkeit des Bromatoms in Allylstellung sehr reaktiv und zur Herstellung verschiedener Isoxazolderivate geeignet. Die 3-substituierten-4-Halogen-5-brommethyl-Derivate der allgemeinen Formel (11) können wie folgt hergestellt werden: Acetylaceton wird mit Sulfurylchlorid umgesetzt, das erhaltene 3-Chlor-acetyl-aceton wird durch Umsetzung mit Hydroxylamin in das 3,5-Dimethyl-4-chlor-izoxazol überführt. Die entsprechenden Brom- und Jod-Derivate werden durch in Gegenwart von Salpetersäure durchgeführte Bromierung bzw. Jodierung des 3,5-Dimethyl-isoxazols hergestellt.
Durch Umsetzung der 3,5-Dimethyl-4-halogen-isoxazole mit N-Brom-sukcinimid werden beinahe ausschliesslich die entsprechenden 3-Methyl-4-halogen-5-brommethyl-isoxazole erhalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind bekannt bzw. können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (IV) können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (11) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIX)
EMI6.1
(worin R5 und Rb die obige Bedeutung haben) hergestellt werden. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Alkalialkoholats (vorteilhaft Natriummethylat) im entsprechenden Alkanol (vorteilhaft Methanol) unter Erwärmen durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (V) können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XX)
EMI6.2
(worin R7 und Rs die obige Bedeutung haben und Y für Was serstoffoder Alkalimetall steht) hergestellt werden. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines geeigneten, organischen Lösungsmittels (wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid) zwischen 20"C und 100"C, vorteilhaft in Gegenwart von Triphenylphosphin, durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (VI) können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXI) hergestellt werden
EMI6.3
(worin Rs die obige Bedeutung hat). Die Umsetzung kann vorteilhaft in einem wässrigen Alkanol in Gegenwart einer etwa äquivalenten Menge von Alkalihydroxid unter Erwärmen durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (VII) können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXII) hergestellt werden
EMI6.4
(worin Rio und Rl l die obige Bedeutung haben). Die Umsetzung kann vorteilhaft in Gegenwart eines Alkalis (z.B.
Natrium- oder Kaliumhydroxid) durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (VIII) können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXIII) hergestellt werden
EMI6.5
(worin Ru2 die obige Bedeutung hat). Die Umsetzung wird vorteilhaft in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt. Zu diesem Zweck können vorteilhaft organische Basen (z.B. Triäthylamin) eingesetzt werden. Als Reaktionsmedium können geeignete organische Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid) eingesetzt werden. Man arbeitet vorteilhaft unter Erwärmen bei ctwa 40-80 C, vorzugsweise bei etwa 60"C.
Die AusgangsstolTe der allgemeinen Formel (IX) können durch Umsetzung einei Verbindung der allgemeinen Formel (11) mit einem j tallalkanoat (z.B. Kaliumacetat) in einem geeigneten r .osl;ngsmittel(z.B. Dimethylformamid) unter Erwärmen (vorteilhaft bei etwa 60"C) hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (XIII) können wie folgt hergestellt werden:
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (le) wird mit einem Alkalimetallthiocyanat (z.B. Kaliumthiocyanat) in saurem Medium (z.B. in Salzsäure) unter Erwärmen (z.B. bei 90-95"C) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXIV) umgesetzt
EMI7.1
(worin R und R2 die obige Bedeutung haben). Diese Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIV) können auch durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (le) mit Benzoylisothiocyanat und darauffolgende alkalische Behandlung hergestellt werden. Die erste Stufe dieses Verfahrens kann vorteilhaft in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z.B.
Aceton) bei Raumtemperatur und die zweite Stufe mit einem Alkalihydroxid (z.B. wässriges Kaliumhydroxid) unter Erwärmen (bei etwa 100"C) durchgeführt werden. Die so hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel (XXIV) wird mit Quecksilberoxyd in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. einem Gemisch von Chloroform und Wasser) bei Raumtemperatur in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) überführt.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (XVII) können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit p-Amino-äthanol hergestellt werden. Die Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säurebindemittels (z.B. in Aceton oder Wasser in Gegenwart von Alkalikarbonat bzw. in Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid in Gegenwart von Triäthylamin) durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen etwa 20"C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (XVIII) können so hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (11) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXV)
EMI7.2
(worin R und R wie oben sind) überführt. Die Umsetzung kann entweder mit Hexamethylentetramin in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Äthanol) unter Erwärmen und darauffolgende saure Hydrolyse oder mit Alkalimetallphthalimid in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid) unter Erwärmen (z.B. bei etwa 100 C); oder mit Hydrazin in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Dichlormethan) bei etwa 20"C durchgeführt werden.
Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (XXV) (worin R und R die obige Bedeutung haben) wird durch Umsetzung mit Bromacetylbromid in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII) überführt. Diese Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. einem Gemisch von Aceton und Wasser) in Gegenwart eines Säurebindemitels (z.B. anorganische Basen wie Natriumkarbonat) bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen eine starke und verhältnismässig langanhaltende, blutdrucksenkende Wirkung auf, wobei bei einigen Vertretern dieser Verbindungsgruppe auch eine antiinflammatorische und fiebersenkende Wirkung beobachtet wurde.
An Mäusen und Kaninchen wurde die stärkste Blutdrucksenkung mit dem 3-Methyl-4-chlor-isoxazol-5-yl-methylenoxy-guanidin und dem 3-Methyl-4-chlor-5-(bromäthylaminomethyl)-isoxazol-hydrochlorid hervorgerufen. An Katzen senkt ein Vierzigstel der LDsn Dosis (i.v. an Mäusen) des 3-Methyl-4-chlor-isoxazol-5-yl-methylenoxy-guanidins i.v. den Blutdruck um 40%; ein Zwanzigstel der LDsn Dosis (i.v. an Mäusen) des 3-Methyl-4-chlor-5-(bromäthylamino- methyl)-isoxazol-hydrochlorids senkt den Blutdruck von Katzen i.v. um 44%.
An anästherisierten Katzen ruft ein Zehntel der LDsii Dosis (i.v. an Mäusen), enteral verabreicht, eine starke und dauerhafte Blutdrucksenkung hervor. 30 Minuten nach der Verabreichung ist der Blutdruck um 25% bzw. 18% und 90 Minuten nach der Verabreichung um 33% bzw. 48% niedriger als vor der Eingabe der Testsubstanz.
Keine der obigen Verbindungen beeinflusst wesentlich die Herzfrequenz. Ein Zehntel der LDso Dosis (i.v.) von L-a-Methyl-Dopa, wenn enteral verabreicht, senkt den Blutdruck von Kaninchen 30 Minuten nach der Verabreichung um 34% und 90 Minuten nach der Verabreichung um 37%.
Dies bedeutet, dass die Wirkungsstärke des 3-Methyl-4-chlor isoxazol-5-yl-methylenoxy-guanidins und des 3-Methyl-4 chlor-5-(bromäthylaminomethyl)-isoxazol-hydrochlorids von der gleichen Grössenordnung ist wie die von L-a-Methyl-Dopa. Der Vorteil der erfindungsgemässen neuen Verbindungen besteht darin, dass sie sowohl bei oraler als auch bei intravenöser Verabreichung wirksam sind, wogegen das L-a-Methyl-Dopa i.v. unwirksam ist.
Ein Zwanzigstel der LDso Dosis (i.v. an Mäusen) folgender Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hat i.v. an anästetisierten Katzen eine starke, jedoch kurzdauernde Blutdrucksenkung verursacht: 3-Methyl-4-chlor-5-aminooxymethyl-isoxazol; 3-Methyl-4-brom-5-aminooxymethyl-isoxazol; N-(3-Methyl-4-chlor-isoxazol-5-yl-methylenoxy)-harnstoff; 3-Methyl-4-chlor-5-(N,N-diäthylaminomethyl)-isoxazol- hydrochlorid; 3-Methyl-4-brom-5-(N,N-diäthylaminomethyl)-isoxazol- hydrochlorid; 3-Methyl-4-chlor-5-(N-cyclohexylaminomethyl)-isoxazol- hydrochlorid; 3-Methyl-4-chlor-5-(N-morpholinomethyl)-isoxazolhydrochlorid.
Die diuretische Wirkung des N-(3-Methyl-4-chlor-isoxazol-5-yl-methylenoxy)-harnstoffes übertrifft die des Theophyllins wesentlich. Das 3-Methyl-4-chlor-isoxazol-5-yl-methylamin-hydrochlorid übt eine dauerhafte blutdrucksenkende Wirkung aus, ruft jedoch eine Bradykardie hervor. Die starke fiebersenkende Wirkung des 3-Methyl-4-brom-5-(Nmorpholinomethyl)-isoxazol-hydrochlorids ist beachtenswert. Ein Zehntel der LDsn Dosis dieser Verbindung senkt das durch Pyorogoral hervorgerufene Fieber von Kaninchen in gleichem Masse wie eine Dosis von 20 mg/kg von Amidazophen.
Die antiinflammatorische Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wird durch den folgenden Versuch nachgewiesen. Ein Zehntel der LD5( Dosis (i.v. an Mäusen) wurde Ratten verabreicht, und die Hemmung des durch lokale Eingabe von 0,05 ml/3 mg Dextran hervorgerufenen Odems wurde bestimmt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst: Test-Verbindung Hemmung des Ödems, % 3-Methyl-4-chlor-5-aminooxymethyl- 38 isoxazol 3-Methyl-4-chlor-5-(N-morpholino- 36 methyl)-isoxazol-hydrochlorid 3-Methyl-4-chlor-5-(bromäthylamino- 34 methyl)-isoxazol-hydrochlorid 3-Methyl-4-chlor-isoxazol-5-yl- 32 methylenoxy-guanidin 3-Methyl-4-chlor-5-(N-cyclohexylamino- 29 methyl)-isoxazol-hydrochlorid
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon und geeignete, inerte, feste oder flüssige pharmazeutische Träger enthalten.
Der Wirkstoff kann nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie und unter Anwendung von üblichen pharmazeutischen Trägern und Hilfsstoffen (z.B. Talk, Kalciumkarbonat, Magnesiumstearat, Kreide, Wasser, Polyalkylenglykole, Stärke usw) formuliert werden. Die pharmazeutischen Präparate können als feste (z.B. Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Dragees usw) oder flüssige (z.B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) Zubereitungen vorliegen.
Die tägliche Dosis der Wirkstoffe der allgemeinen Formel (I) hängt von den Verhältnissen der gegebenen Angelegenheit (z.B. dem Zustand des Patienten usw) ab und wird von dem Arzt vorgeschrieben.
Weitere Einzelheiten unserer Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang aufdiese Beispiele einzuschränken.
In den Herstellungsbeispielen 1 und 2 wird die Herstellung der als Ausgangsstoff eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel (11) beschrieben.
Herstellungsbeispiel 1
Herstellung von 3-Methyl-4-halogen-5-brommethyl-isoxazol-Derivaten
0,1 Mol des entsprechenden 3,5-Dimethyl-4-halogen-isoxazols wird in 150 ml wasserfreiem Kohlenstofftetrachlorid gelöst. Nach Zugabe von 0,5 g Benzoylperoxyd wird die Lösung bis zum Sieden erhitzt. Dem Gemisch wird innerhalb von anderthalb Stunden in kleinen Portionen 0,12 Mol N-Brom-sukcinimid zugefügt, wonach das Reaktionsgemisch weitere 4-5 Stunden lang bis zum Sieden erhitzt wird.
Nach Abkühlen wird das ausgeschiedene Sukcinimid abfiltriert. Das zurückgebliebene sirupartige 3-Methyl-4-halogen5-brommethyl-isoxazol kann ohne weitere Reinigung zu weiteren Umsetzungen eingesetzt werden. Ausbeute: 90-100%.
Herstellungsbeispiel 2
Herstellung von 3-Phenyl-4-äthoxykarbonyl-5-brommethyl-isoxazol
Die im Titel genannte Verbindung wird aus dem 3-Phenyl4-äthoxykarbonyl-5-methyl-isoxazol in analoger Weise zu Beispiel I hergestellt.
Beispiel 3
Herstellung von 3-Methyl-4-halogen-5-(2' 2' -di-/äthoxy- carbonyl/-2' -acetamido-äthyl)-isoxazol-Derivaten
0,1 Mol Natriumhydrid wird in 25 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid suspendiert, worauf eine Lösung von 0,1 Mol Diäthylacetamidomalonat und 45 ml wasserfreiem Dimethylformamid unter Rühren in kleinen Portionen zugegeben wird. Das Gemisch wird 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, danach wird eine Lösung von 0,1 Mol 3-Methyl-4-halogen-5-brommethyl-isoxazol und 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid tropfenweise zugegeben und das Rühren 12-24 Stunden lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 1 kg zerkleinertes Eis gegossen, der sich langsam befestigende ölige Niederschlag wird abfiltriert und der Filterkuchen mit einem Gemisch von Äther und Petroläther (1:1) gewaschen.
Das erhaltene rohe 3-Methyl-4-halogen-5-(2' ,2 -di-/äthoxycarbonyl/-2' -acetamido-äthyl)-isoxazol wird umkristallisiert.
4-Chlor-Derivat, Ausbeute 50%, F.: 111-112"C.
Umkristallisierung aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser Analyse: Ber.: C 48,49%; H 5,52%; N 8,08%; Cl 10,22% Gef.: C 48,13%; H 5,47%; N 8,05%; Cl 10,35%
4-Brom-Derivat, Ausbeute: 48%. F.: 118-119,5"C Analyse: Ber.: C 42,99%; H 4,89%; N 7,16% Gef.: C 42,95%; H 4,99%; N 7,14%
4-Jod-Derivat, Ausbeute: 15%, F.: 97-99"C Umkristallisierung aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser Analyse: Ber.: C 28,37%; H 4,37%; N 6,38% Gef.: C 38,38%; H 4,42%; N 6,38%
Beispiel 4
Herstellung von DL-3-Methyl-4-halogen-isoxazol-5-ylalaninhydrochlorid
0,1 Moi 3-Methyl-4-halogen-5-(2' ,2' -di-/äthoxykarbonyl/ -2'-acetamidoäthyl)-isoxazol wird mit 220 ml konzentrierter Salzsäure bei 1 00"C 8-12 Stunden lang hydrolisiert.
Die Lösung wird mit Aktivkohle geklärt, filtriert und auf ein Fünftel des ursprünglichen Volumens eingeengt. Der ausgeschiedene kristalline Niederschlag wird filtriert, in einem Vakuumexsikkator über einem Gemisch von Kalciumchlorid und Kaliumhydroxid getrocknet und schliesslich umkristallisiert.
4-Chlor Derivat, Ausbeute: 75%, F.: 187-189"C (Zersetzung) Umkristallisierung aus 6 N Salzsäure Analyse: Ber.: C34,87%; H4,l8%; N 11,62%; Cd 14,7%: Cl- 14,7% Gef.: C 34,79%; H 4,16%; N 11,52%; C114,57(10: Cl- 14,9"-".
4-Brom-Derivat, Ausbeute: 63%, F.: 206-207"C (Zersetzung) Umkristallisierung 6 N Salzsäure Analyse:
Ber.: C 29*44 ,ó; H 3,53Ul'o; N 9,81%;
Cl- 12,41"i1; Br 27,99%; Gef.: C '9,53%; H 3,609o: N 9,82%; Cl-12,40%; Br 27,98%.
4-Jod-Derivat, Ausbeute: 10%, F.: 202-204"C (Zersetzung) Analyse:
Ber.: C 25,28%; H 3,03% Gef.: C 23,32so; H 3,13%.
Beispiel 5
Herstellung von S-(3-Methyl-4-halogen-isoxazol-5-yl)- methyl-isothioharnstoff-hydrobromid bzw. S-(3-Phenyl-4 äthoxycarbonyl-isoxazol-5-yl)-methyl-isothioharnstoff- hydrobromid 0,1 Mol 3-Methyl-4-halogen-5-brommethyl-isoxazol oder 0,1 Mol 3-Phenyl-4-äthoxycarbonyl-5-brommethyl-isoxazol und 0,11 Mol Thioharnstoff werden in 30 ml wasserfreiem Äthanol 2-3 Stunden lang erhitzt. Die abgekühlte dunkle Lösung wird mit Aktivkohle geklärt und mit etwa 60-100 ml wasserfreiem Äther verdünnt. Die ausgeschiedenen weissen Kristalle werden filtriert, mit wasserfreiem Äther gewaschen und umkristallisiert.
3-Methyl-4-brom-Derivat, Ausbeute: 49%, F.: 173-174"C
Umkristallisierung aus wasserfreiem Äthanol Analyse: Ber.: C 21,77%; H 2,74%; N 12,68%; S 9,68% Gef.: C 21,52%; H 2,71%; N 12,60%; S 9,85%.
3-Methyl-4-jod-Derivat, Ausbeute: 40%, F.: 168-171 C
Umkristallisierung aus wasserfreiem Äthanol Analyse: Ber.: C 19,06%; H 2,40%; N 11,11%; S 8,48% Gef.: C 18,86%; H 2,33%; N 11,30%; S 8,50%.
3-Phenyl-4-äthoxykarbonyl-Derivat, Ausbeute: 50%, F.: 200-202"C (Zersetzung) Umkristallisierung aus wasserfreiem Äthanol Analyse: Ber.: C 43,52%; H 4,17%; N 10,87%; S 8,29% Gef.: C 43,21%; H 4,12%; N 10,87%; S 8,37%.
Beispiel6
Herstellung von 3-methyl-4-halogen-5-(phthalimido-oxy- methyl)-isoxazol-Derivaten
0,1 Mol 3-Methyl-4-halogen-5-brommethyl-isoxazol wird in 120 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 0,11 Mol N-Hydroxy-phthalimid und 0,11 Mol Triäthylamin wird das Gemisch 2 Stunden lang in einem Wasserbad (Temperatur 100 C) 2 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit kaltem Wasser verdünnt, der ausgeschiedenen kristalline Niederschlag wird filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und umkristallisiert.
4-Chlor-Derivat, Ausbeute: 89%, F.: 152-153"C. Umkristallisierung aus Äthanol Analyse: Ber.: C 53,54%; H 3,10%; N 9,57%; Cl 12,11% Gef.: C 53,08%; H 2,99%; N 9,58%; Cl 12,15 ,ó.
4-Brom-Derivat, Ausbeute: 90%, F.: 154-156"C.
Umkristallisierung aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser Analyse: Ber.: C 46,31%; H 2,59%; N 8,31%; Br 23,7%; Gef.: C 47,00%; H 2,59%; N 8,25%; Br 23,67%.
Beispiel 7
Herstellung von 3-Methyl-4-halogen-5-aminooxymethylisoxazol-hydrochlorid
0,14 Mol 3-Methyl-4-halogen-5-(phthalimido-oxymethyl)-isoxazol wird in 500 ml wasserfreiem Dichlormethan oder Dichloräthan gelöst. Nach Zugabe von 60 g 98%-igem Hydrazinhydrat wird das Gemisch 16-20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgeschiedene Phtahloylhydrazid wird abfiltriert, mit Dichloräthan gewaschen, das Filtrat mit den Waschflüssigkeiten vereinigt und zum Trocknen eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml wasserfreiem Äther aufgenommen, die ätherische Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet, auf etwa ein Drittel eingeengt und mit trockenem Hydrogenchloridgas gesättigt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, mit wasserfreiem Äther gewaschen und umkristallisiert.
4-Chlor-Derivat, Ausbeute: 87%, F.: 189-200"C.
Umkristallisierung aus wasserfreiem Äthanol Analyse: Ber.: C 30,17%; H 4,05%; N 14,08%; Cl 17,81%;
Cl- 17,81% Gef.: C 30,02%; H 3,99%; N 14,06%; Cl 17,77%;
Cl- 17,78%.
4-Brom-Derviat, Ausbeute: 83%, F.: 180-182"C.
Umkristallisierung aus wasserfreiem Äthanol Analyse: Ber.: C 24,66%; H 3,11%; N 11,5%;
Cl- 14,56%; Br 32,80% Gef.: C 25,11%; H 3,08%; N 11,37%;
Cl- 14,50%; Br 32,72%.
Beispiel 8
Herstellung von N-(3-Methyl-4-halogen-isoxazol-5-yl- methylenoxy)-harnstoff
0,05 Mol 3-Methyl-4-halogen-5-aminooxymethyl-isoxazol-hydrochlorid wird in 35 ml Wasser gelöst, worauf eine Lösung von 0,055 Mol Kaliumcyanat und 45 ml warmem Wasser zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde lang zum Sieden erhitzt, mit Aktivkohle geklärt und heiss abfiltriert. Nach Abkühlen der Lösung kristallisiert das Zielprodukt aus, welches filtriert und mit Wasser gewaschen wird.
4-Chlor-Derivat, Ausbeute: 85%, F.: 157-158 C Umkristallisierung aus Wasser Analyse: Ber.: C 35,04%: H 3,92%; N 20,43% Cl 17,940,'o Gef.: C 34,83%; H 3,87%; N 20,59%: Cl 17,18%.
4-Brom-Derivat, Ausbeute: 60%, F.: 163 C.
Umkristallisierung aus Wasser Analyse: Ber.: C 28,82%; H 3,22%; N 16,8%; Br 31,95% Gef.: C 29,110/0; H 3,16%; N 16,78%; Br 31,82%.
Beispiel 9
Herstellung von 3-Methyl-4-chlor-isoxazol-5-ylmethylenoxyguanidin
Einer Lösung von 0,04 Mol 3-Methyl-4-chlor-5-aminooxymethyl-isoxazol und 40 ml Wasser werden 1,8 g Gyanamid zugegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 12-14 Stunden lang stehengelassen, danach 40 Minuten lang bei 100 C erwärmt und unter vermindertem Druck zum Trocknen eingeengt. Die erhaltene kristalline Masse wird umkristallisiert. Die im Titel genannte reine Verbindung wird mit einer Ausbeute von 75% erhalten, Schmelzpunkt: 176-178"C (nach Umkristallisierung aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther).
Analyse: Ber.: C 29,89%; H 4,18%; N 23,24%; Cl 14,70%;
Cl- 14,70% Gef.: C 29,91%; H 4,68%; N 23,40%; Cl 14,62%;
Cl- 14,59%.
Beispiel 10
Herstellung von 3-Methyl-4-chlor-5-(phthalimidomethyl)isoxazol
0, I Mol 3-Methyl-4-chlor-5-brommethyl-isoxazol werden in 50 ml Dimethylformamid oder wasserfreiem Aceton gelöst. Nach Zugabe von 0,15 Mol Phthalimidkalium wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden lang bei einer Temperatur von 1 000C gehalten. Nach Abkühlen wird das Gemisch auf etwa 0,5 kg zerkleinertes Eis gegossen, der kristalline Niederschlag filtriert und mit eiskaltem Äthanol gewaschen. Das Rohprodukt wird getrocknet und umkristallisiert. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 60% erhalten.
F.: 124-1 26'C. (nach Umkristallisierung aus Äthanol) Analyse: Ber.: C 56,43 -/0; H 3,28%; N 10,12%; Cl 12,81% Gef.: C 56,29 < ,"; H 3,28%; N 12,12%; Cl 12,86%.
Beispiel 11
Herstellung von 3-Methyl-4-chlor-isoxazol-5-yl-methyl amin-hydrochlond
0,1 Mol 3-Methyl-4-chlor-5-(phthalimidomethyl)-isoxazol werden in 250 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst, worauf 52 g 98" 0-iges Hydrazinhydrat zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und aus Wasser umkristallisiert. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 82% erhalten. F.: 178- 80"C (Zersetzung nach Umkristallisierung aus wasserfreiem Äthanol).
Analyse: 13er.: ( 32,80"(,: H 4,40U-0; N 15,30 ; Cl 19,23%; Cl- 19,23"r Gef.: ( 32.68"; H 4,36'!f,: N 15,470,ó Cl 19,25 'o; Cl- 19,40"".
Beispiel 12
Herstellung von 3-Methyl-4-halogen-5-(N,N-diäthylamino-methyl)-isoxazol-hydrochlorid
0, I Mol 3-Methyl-4-halogen-5-brommethyl-isoxazol wird in 80 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Nach Zugabe von 0,22 Mol Diäthylamin wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden lang bis zum Sieden erhitzt; auf etwa ein Drittel eingeengt, mit 120 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 20 ml Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird dreimal mit je 15 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Chlorhydrogengas in der Kälte gesättigt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, mit wasserfreiem Äther gewaschen und umkristallisiert.
4-Chlor-Derivat, Ausbeute: 82%, F.: 190-192"C.
Analyse: Ber.: C 45,19%; H 6,74%; N 11,71%; Cl 14,82%;
Cl- 14,82%.
Gef.: C 45,62%; H 6,68%; N 11,70%; Cl 14,68%;
Cl- 14,81%.
4-Brom-Derivat, Ausbeute: 85%, F.: 198-200"C.
Umkristallisierung aus wasserfreiem Äthanol Analyse: Ber.: C 38,00%; H 5,67%; N 9,81%;
Cl- 12,46%: Br 28,09%.
Gef.: C 37,68%; H 5,62%; N 9,60%;
Cl- 12,43%; Br 28,00%.
Beispiel 13
Herstellung von 3-Methyl-4-chlor-5-(N-cyclohexylaminomethyl)-isoxazol-hydrochlorid
0,1 Mol 3-Methyl-4-chlor-5-brommethyl-isoxazol wird in 75 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Nach Zugabe von 0,11 Mol Cyclohexylamin und 0,11 Mol Triäthylamin wird die Lösung 2 Stunden lang zum bis Sieden erhitzt und auf die im Beispiel 12 beschriebene Weise aufgearbeitet. Nach Umkristallisierung aus wasserfreiem Äthanol wird die im Titel geannte Verbindung mit einer Ausbeute von 55% erhalten.
F.: 225-227 C.
Analyse: Ber.: C 50,00%: H 6,49%; N 10,60%; Cl 13,42%; Cl-13,42%.
Gef.: C 49,52%; H 6,38%; N 10,59%; Cl 13,50%;
Cl- 13,69%.
Beispiel 14
Herstellung von 3-Methyl-4-chlor-5-(N-piperidino methyl)-isoxazol-hydrochlorid
0,04 Mol 3-Methyl-4-chlor-5-brommethyl-isoxazol wird in 25 ml wasserfreiem Äthanol gelöst, worauf der Lösung 0,44 Mol Piperidin und 0,44 Mol Triäthylamin zugegeben werden.
Die Reaktionslösung wird 2 Stunden lang bis zum Sieden erhitzt und auf die im Beispiel 12 beschriebene Weise aufgearbeitet. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 60% erhalten. F.: 213-214"C (nach Umkristallisierung aus wasserfreiem Äthanol).
Analyse: Ber.: C 47,82%; H 6,42%; N 11,15%; Cl 14,11%;
Cl- 14,11%.
Gef.: C 48,05%; Fi 6,43%; N 11,15%; Cl 14,00%: Cl- 13,97
Beispiel 15
Herstellung von 3-Methyl-4-halogen-5-(N-morpholino- methyl)-isoxazol-hydrochlorid
0,1 Mol 3-Methyl-4-h lngen-5-brommethyl-isoxazol wird in 80 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Nach Zugabe von 0,11 Mol Morpholin und 0,11 Mol Triäthylamin wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden lang bis zum Sieden erhitzt, und auf die im Beispiel 12 angegebene Weise aufgearbeitet. 4-Chlor Derivat, Ausbeute: 62%, F.: 215-216"C (nach Umkristallisierung aus wasserfreiem Äthanol) Analyse: Ber.: C 42,56%; H 5,55%; N 11,03%; Cl 13,96%
Cl- 13,96%.
Gef.: C 42,96%; H 5,49%; N 11,02%; Cl 13,89%;
Cl- 13,90%.
4-Brom-Derivat, Ausbeute: 65%, F.: 216-218"C (nach Umkristallisierung aus wasserfreiem Äthanol) Analyse: Ber.: C 36,22%; H 4,73%; N 9,45%;
Cl- 11,88%; Br 26,77%.
Gef.: C 36,63%; H 4,70%; N 9,52%;
Cl- 11,89%; Br 26,79%.
Beispiel 16
Herstellung von 3-Methyl-4-chlor-5-(bromäthylaminomethyl)-isoxazol-hydrochlorid
0,35 Mol 3-Methyl-4-chlor-5-brommethyl-isoxazol wird in 390 ml wasserfreiem Aceton gelöst und der Lösung wird unter Kühlen bei einer Temperatur zwischen -5 C und - 10"C eine Lösung von 19,6 ml Äthylenimin und 80 ml wasserfreiem Aceton unter Rühren zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt, abgekühlt und in 1 Liter eiskaltes Wasser gegossen. Die ausgeschiedene viskose Substanz wird einmal mit 200 ml und dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird von dem ausgeschiedenen Niederschlag (8,2 g, F.: 138-141"C) abgetrennt, zweimal mit je 400 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf etwa ein Drittel des ursprünglichen Volumens eingeengt.
Die Titelverbindung wird durch Einleiten von wasserfreiem Chlorwasserstoff niedergeschlagen. Das Rohprodukt wird umkristallisiert. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 25% erhalten. F.: 164-166"C (nach Umkristallisierung aus wasserfreiem Äthanol).
Analyse: Ber.: C 33,03%; H 4,35%; N 9,66%; Cl 12,22%;
Cl- 12,22%; Br 27,55%.
Gef.: C 37,87%; H 4,31%; N 10,05%; Cl 12,28%;
Cl- 12,34%; Br 27,44%.
Beispiel 1 7
Herstellung von 3-Methyl-4-chlor-5-(2', 6' -dichlor- benzalamino-methyl)-isoxazol
0,065 Mol 3-Methyl-4-chlor-isoxazol-5-yl-methyl-aminhydrochlorid wird in 50 ml wasserfreiem Äthanol aufgenommen, wonach 0,07 Mol Triäthylamin und 0,07 Mol 2,6-Dichlor-benzaldehyd zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde gerührt, mit Aktivkohle geklärt und heiss abfiltriert. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und umkristallisiert. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 60 'o verhalten. F.: 86,5-87,5'C. (nach Umkristallisierung aus Äthanol).
Analyse: Ber.: C 47,47%; H 2,99%; N 9,23%; Cl 35,04% Gef.: C 48,01; H 3,00%; N 9,22%; Cl 35,11.
Beispiel 18
Herstellung von 3-Methyl-4-chlor-5-(2', 6' -dichlor-benzyl- amino-methyl)-isoxazol-hydrochlorid
0,01 Mol 3-Methyl-4-chlor-5-(2', 6' -dichlor-benzalamino- methyl)-isoxazol werden in 50 ml wasserfreiem Methanol gelöst. Der Lösung werden unter Kühlung in kleinen Portionen 0,5 g Natriumborhydrid zugegeben. Während der Zugabe geht die als Ausgangsstoff eingesetzte Benzalamino Verbindung in Lösung. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten lang bis zum Sieden erhitzt, danach abgekühlt und zum Trocknen eingeengt. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Endprodukt wird durch Einleiten von wasserfreiem Chlorwasserstoff niedergeschlagen und umkristallisiert.
Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 70% erhalten.
F.: 192-194 C (nach Umkristallisierung aus wasserfreiem Äthanol).
Analyse: Ber.: C 42,13%; H 3,54%; N 8,19%; Cl 31,10%;
Cl- 10,36% Gef.: C 41,90%; H 3,31%; N 8,00%; Cl 30,93%;
Cl- 10,48%.
Beispiel 19
Herstellung von 3-Methyl-4-chlor-5-(N-/p-acetamidoben- zolsulfonamido/-methyl)-isoxazol
Zu 0,06 Mol 3-Methyl-4-chlor-isoxazol-5-ylmethylaminhydrochlorid werden 90 ml Dichlormethan und 16,2 ml Triäthylamin zugegeben. Nach Zufügung von 16,2 g p-Acetamido-benzolsulfonylchlorid wird das Reaktionsgemisch 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Es werden 90 ml destilliertes Wasser zugegeben. Das Gemisch wird kräftig gerührt. Das ausgeschiedene Endprodukt wird fil- triert, mit kaltem Wasser gewaschen und umkristallisiert. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 73% erhalten. F.: 183-184"C (nach Umkristallisierung aus Äthanol).
Analyse: Ber.: C 45,41%; H 4,10%; N 12,22%; S 9,32% Gef.: C 45,01%; H 4,06%; N 11,97%; S 9,33%.
Beispiel 20
Herstellung von 3-Methyl-4-chlor-5-(N-/p-aminobenzolsulfonamido/-methyl/-isoxazol
0,02 Mol 3-Methyl-4-chlor-5-(N-/p-acetamidobenzolsulfonamido/-methyl)-isoxazol wird mit 60 ml 1 N Salzsäure bei 100 C 5 Stunden lang hydrolysiert. Die heisse Lösung wird mit Aktivkohle geklärt und abfiltriert. Nach Abkühlen scheidet das kristalline Endprodukt aus, welches abfiltriert und umkristallisiert wird. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 94% erhalten. F.: 183-1 840C (nach Umkristallisierung aus 1 N Salzsäure).
Analyse: Ber.: C 43,78%; H 4,01%; N 13,92%; Cl 11,75%;
S 10,62% Gef.: C 44,14%; H 3,98%; N 13,50%; C 11,67%;
S 10,61%.
Beispiel 21
Herstellung von 3-Methyl-4-chlor-5-(dimethylaminoäthylaminomethyl)-isoxazol-hydrochlorid
Eine Lösung von 0,1 Mol 3-Methyl-4-chlor-isoxazol-5-yl- methylamin-hydrochlorid, 0,1 Mol Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid und 43 ml Triäthylamin in 200 ml wasserfreiem Äthanol wird 6 Stunden lang bis zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen, das ausgeschiedene Tri äthylamin-hydrochlorid abfiltriert, das Filtrat zum Trocknen eingeengt, der Rückstand in 35 ml wasserfreiem Äthanol aufgenommen und das erhaltene Gemisch erneut zum Trocknen eingeengt. Der zurückgebliebene hellgelbe Sirup wird in wasserfreiem Äther gelöst. Die im Titel genannte Verbindung wird durch Einleiten von wasserfreiem Chlorhydrogen niedergeschlagen, filtriert und über Kaliumhydroxid getrocknet.
Ausbeute: 44%, F.: 150-160"C (Zersetzung).
Analyse: Ber.: C 37,19%; H 6,24 /ó; N 14,46% Gef.: C 37,76%; H 6,18%; N 14,57%.