CH646163A5 - Thromboxananaloge. - Google Patents

Description

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PATENTANSPRÜCHE 1. Thromboxananaloge der Formel

°^'Y1-C—C-R7 H 1

Mi Li worin bedeuten:

Yj einen Rest der Formeln:

(1) trans-CH=CH-,

(2) cis-CH=CH-,

(3) -CHiCHi- oder

(4) -C=C-;

Mj a-R5:ß-OH,a-OH:ß-R5odera-H:ß-HmitR5gleicheinem

Wasserstoffatom oder Methylrest;

Lj a-R3:ß-R4, a-R4:ß-R3 oder ein Gemisch aus a-R3:ß-R4und ß-R3:a-R4 mit R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Fluoratomen oder Methylresten, wobei gilt, dass lediglich einer der Reste R3 und R4 für ein Fluoratom steht, wenn der andere ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt;

Zi einen Rest der Formeln:

(1) cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CH2-,

(2) cis-CH=CH-CH,-(CH2)g-CF2-,

(3) cis-CH2-CH=CH-(CH2)g-CH2-,

(4) -(CH2)3-(CH2)g-CH2-,

(5) -(CH2)3-(CH2)g-CF2-,

(6) -CH,-0-CH,-(CH,)g-CH,-,

(7) -(CH,)2-0-(CH2)g-CH2- oder

(8) trans-CH2-(CH2)g-CH2-CH=CH-mit g = 1,2 oder 3;

R7 (1) einen Rest der Formel -(CH2)m-CH3 mit m gleich einer ganzen Zahl von 1 bis 5;

(2) einen Phenoxyrest,

(3) einen 1-, 2- oder 3-fach chlor-, fluor-, trifluormethyl-, alkyl- oder alkoxy-substituierten Phenoxyrest, worin Alkyl und Alkoxy 1-3 Kohlenstoffatome enthalten, wobei gilt, dass nicht mehr als 2 Substituenten aus anderen als Alkyl-resten bestehen,

(4) einen Phenylrest,

(5) einen 1-, 2- oder 3-fach chlor-, fluor-, trifluormethyl-, alkyl- oder alkoxy-substituierten Phenylrest, wobei Alkyl-und Alkoxyrest jeweils 1-3 Kohlenstoffatome aufweisen,

(6) einen Phenylmethyl-, Phenyläthyl- oder Phenylpropyl-rest oder

(7) einen 1-, 2- oder 3-fach chlor-, fluor-, trifluormethyl-, alkyl- oder alkoxy-substituierten Phenylmethyl-, Phenyl-äthyl- oder Phenylpropylrest, worin die Alkyl- und Alkoxy-substituenten 1-3 Kohlenstoffatome aufweisen,wobei gilt, dass nicht mehr als 2 Substituenten aus anderen als Alkylre-sten bestehen und ferner, dass R7 lediglich dann für einen Phenoxy- oder substituierten Phenoxyrest steht, wenn R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylreste darstellen:

Xi (1) einen Rest der Formel -COORi mit Ri gleich einem

(a) Wasserstoffatom,

(b) Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en),

(c) Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen,

(d) Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen,

(e) Phenylrest,

(f) 1-, 2- oder 3-fach chlor- oder alkyl-substituierten Phenylrest, wobei Alkyl 1-4 C-Atome aufweist, oder

(g) Phenylrest, der in p-Stellung durch

(I) -NU-COR-.,

(II) -CO-R26

(III) -o-co-r,

(IV) -ch=n-nh-co-nh2,

worin R25 einem Methyl-, Phenyl-, Acetamidophenyl-, Benzamidophenyl- oder -NH2-Rest entspricht, R26 einen Methyl-, Phenyl-, -NH2- oderMethoxyrest darstellt und R27 für einen Phenyl- oder Acetamidophenylrest steht, substituiert ist,

oder ein pharmakologisch akzeptables Salz im Falle, dass Rx ein Wasserstoffatom darstellt;

(2) einen Rest der Formel -CH2OH;

(3) einen Rest der Formel -COL4, worin L4 einen

(a) Aminorest der Formel -NR2iR22 mit R2] und R22, die gleich oder verschieden sein können, jeweils gleich einem

(I) Wasserstoffatom,

(II) Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,

(III) Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen,

(IV) Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen,

(V) Phenylrest,

(VI) 1-, 2-oder 3-fach chlor-, alkyl-, hydroxy-, carboxy-, alkoxycarbonyl- oder nitrosubstituierten Phenylrest, wobei der Alkylrest 1-3 Kohlenstoffatome und der Alkoxycarbo-nylsubstituent 1-4 Kohlenstoffatome enthalten,

(VII) Carboxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,

(VIII) Carbamoylalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,

(IX) Cyanoalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,

(X) Acetylalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,

(XI) Benzoylalkylrest mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen,

(XII) 1-, 2- oder 3-fach chlor-, alkyl-, hydroxy-, alkoxy-, carboxy-, oder nitrosubstituierten Benzoylalkylrest, wobei die Alkyl- und Alkoxysubstituenten 1-3 Kohlenstoffatome und der Alkoxycarbonylsubstituent 1—4 Kohlenstoffatome enthalten,

(XIII) Pyridylrest,

(XIV) 1-, 2- oder 3-fach chlor-, alkyl- oder alkoxy-substituierten Pyridylrest, wobei die Alkyl- und Alkoxy-reste 1-3 Kohlenstoffatome enthalten,

(XV) Pyridylalkylrest mit 6 bis 9 Kohlenstoffatomen,

(XVI) 1-, 2- oder 3-fach chlor-, alkyl-, hydroxy- oder alkoxy-substituierten Pyridylalkylrest, wobei die Alkyl- und Alkoxysubstituenten 1-3 Kohlenstoffatome enthalten,

(XVII) Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

(XVIII) Dihydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffato-men, oder

(XIX) Trihydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei gilt, dass nicht gleichzeitig beide Rest R2i und R22 andere Reste als Wasserstoffatome oder Alkylreste darstellen dürfen;

(b) einen Cycloaminorest in Form eines

(I) Pyrrolidino-,

(II) Piperidino-,

(III) Morpholino-,

(IV) Piperazino-,

(V) Hexamethylenimino-,

(VI) Pyrrolino-,

(VII) 3,4-Didehydropiperidinyl- oder

(VIII) Pyrrolidinorests oder eines durch einen oder zwei Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen substituierten Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, Hexamethylenimino-, Pyrrolino- oder 3,4-Didehydropiperidinylrests;

(c) einen Carbonylaminorest der Formel -NR23COR2i, worin R23 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R2J mit Ausnahme von Wasserstoff die angegebene Bedeutung besitzt, oder

(d) einen Sulfonylaminorest der Formel -NR23S02R2i, worin R2i und R23 die unter (c) angegebene Bedeutung besitzen, darstellt, oder

(4) einen Rest der Formel -CH2NL2L3, worin L2 und L3, die

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gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatomen oder Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen entsprechen,

oder deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze im Falle, dass Xx für -CH2NL2L3 steht.

2.9,1 l-Didesoxy-10-oxa-TXB2 als Verbindung nach Anspruch 1.

3.9,11,15-Tridesoxy-10-oxa-TXB2 als Verbindung nach Anspruch 1.

Die Erfindung betrifft neue Thromboxananaloge, die als Arzneimittel verwendet werden können.

Insbesondere betrifft die Erfindung neue Analoge des Thromboxans B2.

Dem Thromboxan B2 bzw. TXB2 kommt die Formel:

fi und die darin eingezeichnete Kohlenstoffatomnumerierung zu. Wie aus Formel I hervorgeht, lässt sich TXB2 andererseits auch als lla-Homo-lla-oxa-PGF2a bezeichnen. Zu Vergleichszwek-ken kommt dem PGF2a bzw. Prostaglandin F2a die Formel:

V^N^^COOH

(II

dieselbe relative stereochemische Konfiguration wie aus biologischen Quellen erhaltenes TXB2 oder eine Mischung mit diesem Stereoisomeren und dessen Enantiomeren aufweist. Insbesondere dann, wenn eine Formel zur Darstellung einer thromboxan-5 artigen Verbindung dient, bezeichnet der Ausdruck «Thrombo-xananaloges» die Verbindung der betreffenden Formel oder eine Mischung aus dieser Verbindung und deren Enantiomeren. In denjenigen Formeln, die keinen heterocyclischen Ring enthalten, bei denen also beispielsweise der Ring gespalten ist oder erst 10 in späteren Reaktionsstufen eingeführt wird, ist die Übereinkunft, nach welcher Substituenten an asymmetrischen Zentren entweder mit alpha oder mit beta bezeichnet werden, oben angegeben. Dies gilt aber im Hinblick auf die Ebene der verschiedenen Atome, die den Ring vor seiner Spaltung oder vor seiner 15 Synthese in den folgenden Reaktionsstufen umfassen.

Wie bereits angegeben, ist Thromboxan B2 bekannt (vgl. Samuelsson aaO). Auch zahlreiche Thromboxan-B2-Analoge und deren Verwendung als Steuermittel für den Gebärzyklus sind bekannt (vgl. US-PS 4070384).

20 Aus der BE-PS 830423 und «Tetrahedron Letters», Band 43, Seiten 3715 bis 3718 (1975) sind bestimmte 11-oxaprostaglandin-artige Verbindungen bekannt.

Aus den US-PS 3 950363 und 4028 354 sind andere heterocycli-sche Ringanaloge der Prostaglandine einschliesslich der 9a, 11 a-25 oder IIa,9a-epoxymethano-9,ll-didesoxy-PGF-artigen Verbindungen bekannt. Schliesslich sind aus der ÜS-PS 4112224 verwandte Azo- und Epoxyiminoverbindungen bekannt.

Gegenstand der Erfindung sind (1) Thromboxananaloge der Formel:

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35

q ^CH2-Zn-Xi

0"t c—c-r7

» I

Mi Li zu. Bezüglich einer Erläuterung der biologischen Herstellung von TXB2 sei auf Samuelsson «Proceedings of the National Academy of Sciences USA», 71,3400 bis 3404 (1974) verwiesen. Die chemische Herstellung von Thromboxan B2 und zahlreicher Analoger desselben ist aus der US-PS 4070348 bekannt.

Bezüglich einer detaillierten Erörterung verwandter Prostaglandine, z. B. des Prostaglandins F2a der Formel II, siehe Bergstrom und Mitarbeiter in «Pharmacological Review», Band 20, Seite 1 (1968).

Wie aus den Formeln I und II hervorgeht, besitzen beide Thromboxane B2 und PGF2a mehrere asymmetrische Kohlen-stoffatome. Diese Moleküle können folglich entweder in racemi-scher, d. h. optisch inaktiver Form oder in zwei optisch aktiven enantiomeren Formen, z. B. in rechts- und linksdrehender Form, vorliegen. Bezüglich der Formeln I und II gilt, dass die aus biologischen Quellen erhaltene jeweilige optisch aktive Form von TXB2 und PGF2a das durch diese Formeln dargestellte Enantiomere ist. Aus Bequemlichkeitsgründen wird mit dem Ausdruck «Thromboxan» oder «TXB» die optisch aktive Form der dadurch gekennzeichneten thromboxanartigen Verbindung bezeichnet, die dieselbe absolute Konfiguration wie aus biologischen Quellen erhaltenes TXB2 bzw. PGF2a aufweist.

Der Ausdruck «thromboxanartig» bzw. «TXB-artig» steht für sämtliche verschiedenen heterocyclischen Derivate der noch zu beschreibenden Art, die die später angegebenen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften aufweisen. Die für die thromboxanartigen Verbindungen angegebenen Formeln geben jeweils dasjenige Stereoisomere wieder, das dieselbe relative stereochemische Konfiguration wie biosynthetisch gewonnenes TXB2 aufweist. Der Ausdruck «Thromboxananaloges» steht für dasjenige Stereoisomere einer TXB-artigen Verbindung, die worin bedeuten:

Yi einen Rest der Formeln:

« (1) trans-CH=CH-,

(2) cis-CH=CH-,

(3) -CH2CH2- oder

(4) -C=C-;

Mj a-R5:ß-OH, a-OH:ß-Rj oder a-H:ß-H mit R5 gleich einem 45 Wasserstoffatom oder Methylrest;

Lj a-R3:ß-R4, a-R4:ß-R30dereinGemischausa-R3:ß-R4und ß-R3: a-R4 mit R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Fluoratomen oder Methylresten, wobei gilt, dass lediglich einer der Reste R3 und R4 für ein 50 Fluoratom steht, wenn der andere ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt;

Zi einen Rest der Formeln:

(1) cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CH2-,

(2) cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CF2-, 55 (3) cis-CH,-CH=CH-(CHOg-CH2-,

(4) -CH2)3-(CH2)g-CH2-,

(5) -(CHi)3-(CH2)g-CF2-,

(6)-CH2-0-CH2-(CH2)g-CH2-,

(7) -(CH2)2-0-(CH2)g-CH2- oder

60 (8) trans-CH2-(CH2)g-CH2-CH=CH-mitg = 1, 2 oder 3;

R7 (1) einen Rest der Formel -(CH2)m-CH3 mit m gleich einer ganzen Zahl von 1 bis 5;

(2) einen Phenoxyrest,

65 (3) einen 1-, 2- oder 3-fach chlor-, fluor-, trifluormethyl-, alkyl- oder alkoxy-substituierten Phenoxyrest, wobei der Alkyl- und Alkoxysubstituent jeweils 1-3 Kohlenstoffatome aufweist und wobei gilt, dass nicht mehr als 2 Substituenten

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io aus anderen als Alkylresten bestehen,

(4) einen Phenylrest,

(5) einen 1-, 2- oder 3-fach chlor-, fluor-, trifluormethyl-,

alkyl- oder alkoxy-substituierten Phenylrest, worin Alkyl und Alkoxy 1-3 Kohlenstoffatome enthalten,

(6) einen Phenylmethyl-, Phenyläthyl- oder Phenylpropyl-rest oder

(7) einen 1-, 2- oder 3-fach chlor-, fluor-, trifluormethyl-,

alkyl- oder alkoxy-substituierten Phenylmethyl-, Phenyläthyl- oder Phenylpropylrest, wobei die Alkyl- und Alkoxysubstituenten 1-3 Kohlenstoffatome aufweisen und wobei gilt, dass nicht mehr als 2 Substituenten aus anderen als Alkylresten bestehen und ferner, dass R7 lediglich dann für einen Phenoxy- oder substituierten Phenoxyrest steht, wenn R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasser- 15 stoffatome oder Methylreste darstellen;

Xi (1) einen Rest der Formel -COORi mit Rj gleich einem

(a) Wasserstoffatom,

(b) Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,

(c) Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen,

(d) Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen,

(e) Phenylrest,

(f) 1-, 2- oder 3-fach chlor- oder alkylsubstituierten Phenylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylsubstituenten oder

(g) Phenylrest, der in p-Stellung durch

(I) -NH-CO-R25

(II) -CO-R26

(iii) -o-co-r27

(iv) -ch=n-nh-co-nh2,

worin R25 einem Methyl-, Phenyl-, Acetamidophenyl-, Benzidophenyl- oder -NH2-Rest entspricht, R26 einen

Methyl-, Phenyl-, -NH2- oderMethoxyrest darstellt und R27 für einen Phenyl- oder Acetamidophenylrest steht, substi-tuiert ist.

oder ein pharmakologisch akzeptables Salz im Falle, dass Rj ein Wasserstoffatom darstellt;

(2) einen Rest der Formel -CH2-OH;

(3) einen Rest der Formel -COL4, worin L4 einen (a) Aminorest der Formel -NR2iR22 mit R21 und R22, die gleich oder verschieden sein können, jeweils gleich einem

(I) Wasserstoffatom,

(II) Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

(III) Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen,

(IV) Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen,

(V) Phenylrest,

(VI) 1-, 2- oder 3-fach chlor-, alkyl-, hydroxy-, carboxy-, alkoxycarbonyl- oder nitrosubstituierten Phenylrest, wobei der Allylsubstituent 1-3 Kohlenstoffatome und der Alkoxy-carbonylsubstituent 1-4 Kohlenstoffatome aufweisen

(VII) Carboxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,

(VIII) Carbamoylalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,

(IX) Cyanoalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,

(X) Acetylalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoff atomen,

(XI) Benzoylalkylrest mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen,

(XII) 1-2-oder 3-fach chlor-, alkyl-, hydroxy-, alkoxy-, carboxy-, alkoxycarbonyl- oder nitro-substituierten Benzoylalkylrest, wobei die Alkyl- und Alkoxysubstituenten 1-3 Kohlenstoffatome und der Alkoxycarbonylsubstituent 1-4 Kohlenstoffatome aufweisen,

(XIII) Pyridylrest,

(XIV) 1-, 2- oder 3-fach chlor-, alkyl- oder alkoxysubsti-tuierten Pyridylrest, wobei die Alkyl- und Alkoxysubstituenten 1-3 Kohlenstoffatome enthalten.

(XV) Pyridylalkylrest mit 6 bis 9 Kohlenstoff atomen,

(XVI) 1-, 2- oder 3-fach chlor-, alkyl- (mit einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen), hydroxy- oder alkoxy- (mit 1 bis

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einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen) substituierten Pyridylalkylrest,

(XVII) Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

(XVIII) Dihydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlentoffatomen oder

(XIX) Trihydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

wobei gilt, dass nicht gleichzeitig beide Reste R21 und R22 andere Reste als Wasserstoffatome oder Alkylreste darstellen dürfen;

(b) einen Cycloaminorest in Form eines

(I) Pyrrolidino-,

(II) Piperidino-,

(III) Morpholino-,

(IV) Piperazino-,

(V) Hexamethylenimino-,

(VI) Pyrrolino-,

(VII) 3,4-Didehydropiperidinyl- oder

(VIII) Pyrrolidinorests oder eines durch einen oder zwei Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoff atomen substituierten Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, Hexamethylenimino-, Pyrrolino- oder 3,4-Didehydropiperidinylrests;

(c) einen Carbonylaminorest der Formel -NR^CC^i, worin Rt3 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R21 mit Ausnahme von Wasserstoff die angegebene Bedeutung besitzt, oder

(d) einen Sulfonylaminorest der Formel -NR23S02R21, worin R21 und R^ die unter (c) angegebene Bedeutung besitzen,

darstellt, oder

(4) einen Rest der Formel -CH2NL2L3, worin L2 und L3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen entsprechen,

oder deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze im Falle, dass Xi für -CH2NL2L3 steht.

Neue Thromboxanzwischenprodukte, die zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen verwendet werden können, haben die Formeln:

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o'^>sY''N:H2O-C-Ri:

IV

CH20R3a

.0''VY^VCH20-C-R12

ch2oh

0

0^ ^CH20-C-Rn2

nf-i-C—C-R7 I I M, Li

VI

cx

(CHa)m-CH20H

Y-i-C—C-R7 I II Ht LI

(VII

oder

^ x(CHa)«.-(CHa) -C(Ra)a-X,

Cr (vin i

Mi h worin Li, Mi, R7, Xi und Yi die angegebene Bedeutung besitzen und ferner bedeuten:

m 1 oder 2;

g 1,2 oder 3;

M7 ct-R5:ß-ORio, a-ORi0:ß-R5 oder a-H:ß-H mit Rio gleich einem stabilen, säurehydrolysierbaren, blockierenden Rest; R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom;

Rl: einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen gegebenenfalls 1-, 2- oder 3-fach chlor- oder alkyl-substituierten Phenylrest; wobei der Alkylsubstituent 1-3 Kohlenstoffatome aufweist, und R34 einen stabilen, hydrolysierbaren, blockierenden Rest.

Die zweiwertigen Substituenten, z. B. Li und Mi, werden definiert als a-R;: ß-R,-, worin R; den Substituenten der zweiwertigen Einheit in a-Konfiguration zum Ring und Rj den Substituenten der zweiwertigen Einheit in ß-Konfiguration zur Ringebene darstellen. Wenn folglich Mi als a-OH:ß-R5 definiert ist, befindet sich der Hydroxyrest der Mi-Einheit in a-Konfiguration, d.h. wie bei TXB2 der Formel I, und der R5-Substituent in ß-Konfiguration. Nicht sämtliche Kohlenstoff atome, an denen solche zweiwertige Einheiten hängen, stellen asymmetrische Zentren dar. Wenn beispielsweise beide Valenzbindungen durch Wasserstoffatome hergestellt werden, z. B. Li oder Mi = a-H:ß-H, dann gibt es kein asymmetrisches Zentrum.

Sämtliche neuen Thromboxananalogen werden als 9,11-Di-desoxy-10-oxa-TXB-Verbindungen bezeichnet, da, bezogen auf das Thromboxan B2, der Methylenrest am C-10 durch einen Oxarest ersetzt ist und an den C-9 und C-l 1 Hydroxylreste fehlen. Wenn ferner Mi a-H: ß-H darstellt, werden die Thromboxananalogen weiterhin als 9,ll,15-Tridesoxy-10-oxa-TXB-Ver-bindungen bezeichnet, da auch der C-15-Hydroxyrest des Thromboxans B2 bei solchen Verbindungen fehlt.

Wenn der Rest R5 für einen Methylrest steht, werden die Thromboxananalogen sämtliche als «15-Methyl-TXB»-Verbin-dungen bezeichnet. Mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, bei denen der Rest Yj der Formel cis-CH=CH- entspricht, werden die Verbindungen, deren Einheit Mi einen Hydroxylrest in ß-Konfiguration enthält, zusätzlich als 15-Epi-TXB-Verbin-dungen bezeichnet. Bei den Verbindungen, bei denen der Rest Yi der Formel cis-CH=CH entspricht, werden lediglich diejenigen Verbindungen, bei denen die Einheit M2 einen Hydroxylrest in a-Konfiguration aufweist, als 15-Epi-TXB-Verbindungen bezeichnet. Bezüglich einer Beschreibung dieser Nomenklaturübereinkunft zur Identifizierung von C-15-Epimeren vgl. US-PS 4016184, insbesondere Spalten 24 bis 27.

Diejenigen TXB-Analogen, bei denen Zi den Formeln cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CH2- oder cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CF2-entspricht, werden als TXB2-Verbindungen bezeichnet. Letztere Verbindungen werden ferner als 2,2-difluor-TXB2-artige Verbindungen bezeichnet. Wenn g = 2 oder 3, werden die dadurch festgelegten Prostaglandinanalogen als 2a-Homo- oder 2a,2b-Dihomo-Verbindungen bezeichnet, da in diesem Falle die Seitenkette mit dem endständigen Rest Xi anstelle der 7 Kohlenstoffatome in PGF2a 8 bzw. 9 Kohlenstoffatome enthält. Diese zusätzlichen Kohlenstoffatome werden so angesehen, als ob sie zwischen den C-2- und C-3-Stellungen eingefügt worden wären. Folglich werden diese zusätzlichen Kohlenstoffatome als C-2a und C-2b (ausgehend von C-2 nach C-3) bezeichnet.

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Wenn der Rest Zi den Formeln -(CH2)3-(CH2)g-CH2- oder -(CH2)3-(CH2)g-CF2- entspricht und g die angegebene Bedeutung besitzt, werden die Verbindungen als TXBrVerbindungen bezeichnet. Wenn g = 2 oder 3, werden sie auch hier als 2a-Homo- und 2a,2b-Dihomo-Verbindungen bezeichnet.

Wenn der Rest Zi der Formel -CH2-0-CH2-(CH2)g-CH2-entspricht, werden die dadurch festgelegten Verbindungen als 5-Oxa-TXBj-Verbindungen bezeichnet. Wenn g = 2 oder 3, werden die betreffenden Verbindungen auch hier zusätzlich als 2a-Homo- oder 2a,2b-Dihomo-Verbindungen bezeichnet.

Wenn der Rest Zi der Formel cis-CH2-CH=CH-(CH2)g-CH2-entspricht und g die angegebene Bedeutung besitzt, werden die dadurch festgelegten Verbindungen als cis-4,5-Didehydro-TXBi-Verbindungen bezeichnet. Wenn g = 2 oder 3, werden die betreffenden Verbindungen auch hier als 2a-Homo- oder 2a,2b-Dihomo-Verbindungen bezeichnet.

Wenn der Rest Zi der Formel -(CH2)2-0-(CH2)g-CH2- entspricht, werden die dadurch festgelegten Verbindungen als 4-Oxa-TXBrVerbindungen bezeichnet. Ähnlich werden, wenn der Rest Zi der Formel trans-CH2-(CH2)g-CH2-CH=CH- entspricht, die Verbindungen als trans-2,3-Didehydro-TXBrVer-bindungen bezeichnet.

Die neuen Verbindungen, die als Einheit Y1 einen Rest der Formel -(CH2)2-, cis-CH=CH- oder -C=C- enthalten, werden folglich als 13,14-Didehydro-, cis-13-oder 13,14-Didehydro-Verbindungen bezeichnet.

Wenn der Rest R7 der Formel -(CH2)m-CH3 entspricht und m die angegebene Bedeutung besitzt, werden die dadurch festgelegten Verbindungen (wenn m = 1,2,4 bzw. 5) als 19,20-Dinor-, 20-Nor-, 20-Methyl- oder 20-Äthylverbindungen bezeichnet.

Wenn der Rest R7 einem Phenylrest entspricht und keiner der Reste R3 und R4 einen Methylrest darstellt, werden die dadurch festgelegten Verbindungen als 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-Verbindungen bezeichnet, wenn s = 0. Wenn der Rest R7 einen substituierten Phenylrest darstellt, heissen die entsprechenden Verbindungen 16-(substituiertes Phenyl)-17,18,19,20-tetranor-Verbindungen. Wenn einer und lediglich einer der Reste R3 und R4 für einen Methylrest steht oder beide Reste R3 und R4 Methylreste darstellen, werden die entsprechenden Verbindungen mit R7in der in diesem Absatz definierten Bedeutung als 16-Phenyl- oder 16-(substituiertes Phenyl)-18,19,20-trinor-Verbin-dungen oder 16-Methyl-16-phenyl- oder -16-(substituiertes phe-nyl)-18,19,20-trinor-Verbindungen bezeichnet.

Wenn der Rest R7 einen Phenylmethylrest darstellt, heissen die entsprechenden Verbindungen 17-Phenyl-18,19,20-trinor-Verbindungen. Wenn der Rest R7 einem substituierten Phenylmethylrest entspricht, werden die entsprechenden Verbindungen als 17-(substituiertes Phenyl)-18,19,20-trinor-Verbindungen bezeichnet.

Steht der Rest R7 für einen Phenyläthylrest, werden die dadurch festgelegten Verbindungen als 18-Phenyl-19,20-dinor-Verbindungen bezeichnet, wenn s = 0. Wenn s = 1,2 oder 3, werden die entsprechenden Verbindungen als 18-(substituiertes PhenyI)-19,20-dinor-Verbindungen bezeichnet.

Steht der Rest R7 für einen Phenylpropylrest, werden die dadurch festgelegten Verbindungen als 19-Phenyl-20-nor-Ver-bindungen bezeichnet. Im Falle, dass der Rest R7 für einen substituierten Phenylpropylrest steht, heissen die entsprechenden Verbindungen 19-(substituiertes Phenyl)-20-nor-Verbin-dungen.

Steht R7 für einen Phenoxyrest und keiner der Reste R3 oder R4 für einen Methylrest, werden die dadurch definierten Verbindungen als 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-Verbindungen bezeichnet. Im Falle, dass der Rest R7 einem substituierten Phenoxyrest entspricht, heissen die entsprechenden Verbindungen 16-(substituiertes Phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-V erbindungen. Steht einer und lediglich einer der Reste R3 und R4 für einen Methylrest oder stellen beide Reste R3 und R4 Methylreste

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dar, kommen den entsprechenden Verbindungen mit R7 in der in diesem Absatz definierten Bedeutung die Bezeichnungen 16-Phenoxy-oderl6-(substituiertesPhenoxy)-18,19,20-trinor-bzw. 16-Methyl-16-phenoxy- oder 16-(substituiertes phenoxy)-18,19,20-trinor-Verbindungen zu.

Sofern mindestens einer der Reste R3 und R4 eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung besitzt, werden die dadurch definierten Verbindungen (mit Ausnahme der 16-Phenoxy- oder 16-Phenylverbindungen, vgl. oben) als 16-Methyl- (nur einer der Reste R3 und R4 bedeutet einen Methylrest), 16,16-Dimethyl-(beide Reste R3 und R4 stehen für Methylreste), 16-Fluor-(lediglich einer der Reste R3 und R4 steht für ein Fluoratom) oder 16,16-Difluor-Verbindungen (beide Reste R3 und R4 bedeuten Fluoratome) bezeichnet. Sofern bei solchen Verbindungen die Reste R3 und R4 eine unterschiedliche Bedeutung besitzen, enthalten die betreffenden Prostaglandinanalogen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom am C-16. Folglich sind zwei epimere Konfigurationen möglich (16S) und (16R). Weiterhin gibt es das C-16-Epimerengemisch (16RS).

Wenn der Rest Xi der Formel -CH2OH entspricht, werden die dadurch festgelegten Verbindungen als 2-Decarboxy-2-hydroxy-methylverbindungen bezeichnet.

Im Falle, dass der Rest Xj der Formel -CH2NL2L3 entspricht, werden die dadurch festgelegten Verbindungen als 2-Decarboxy-

2-aminomethyl- oder 2-(substituiertes Amino)-methyl-Verbin-dungen bezeichnet. Steht der Rest X! für einen solchen der Formel -COL4, werden die entsprechenden Verbindungen als TXB-artige Amide bezeichnet. Wenn schliesslich der Rest Xi einen solchen der Formel -COORi bedeutet, heissen die dadurch festgelegten Verbindungen TXB-artige Ester und TXB-artige Salze.

Beispiele für in p-Stellung substituierte Phenylester (Xj entspricht der Formel -COORj, Ri steht für einen p-substituierten Phenylrest) sind:

p-Acetamidophenyl-, p-Benzamidophenyl-, p-(p-Acetamido-benzamido)-phenyl-, p-(p-Benzamidobenzamido)-phenyl-, p-Amidocarbonylamidophenyl-, p-Acetylphenyl-, p-Benzylphe-nyl-, p-Amidocarbonylphenyl-, p-Methoxycarbonylphenyl-, p-Benzoyloxyphenyl-, p-(p-Acetamidobenzoyloxy)-phenyl- und p-Hydroxybenzaldehydsemicarbazonester.

Beispiele für die neuen Amide (Xi entspricht der Formel -COL4) sind:

(1) Amide mit Alkylaminoresten der Formel -NR21R22. nämlich Methylamid, Äthylamid, n-Propylamid, n-Butylamid, n-Pentylamid, n-Hexylamid, n-Heptylamid, n-Octylamid, n-No-nylamid, n-Decylamid, n-Undecylamidundn-Dodecylamidund deren Isomere, ferner Dimethylamid, Diäthylamid, D-n-propyl-amid, Di-n-butylamid, Methyläthylamid, Methylpropylamid, Methylbutylamid, Äthylpropylamid, Äthylbutylamid und Pro-pylbutylamid.

Amide mit Cycloalkylaminoresten sind Cyclopropylamid, Cyclobutylamid, Cyclopentylamid, 2,3-Dimethylcyclopentyl-amid, 2,2-Dimethylcyclopentylamid, 2-Methylcycloperitylamid,

3-tert.-Butylcyclopentylamid, Cyclohexylamid, 4-tert.-Butylcy-clohexylamid, 3-Isopropylcyclohexylamid, 2,2-Dimethylcyclo-hexylamid, Cycloheptylamid, Cyclooctylamid, Cyclononylamid, Cyclodecylamid, N-Methyl-N-cyclobutylamid, N-Methyl-N-cyclopentylamid, N-Methyl-N-cyclohexylamid, N-Äthyl-N-cyclopentylamid und N-Äthyl-N-cyclohexylamid.

Amide mit Aralkylaminoresten sind Benzylamid, 2-Phenyl-äthylamid und N-Methyl-N-benzylamid.

Amide mit substituierten Phenylaminoresten sind p-Chlorani-lid, m-Chloranilid, 2,4-Dichloranilid, 2,4,6-Trichloranilid, m-Nitroanilid, p-Nitroanilid, p-Methoxyanilid, 3,4-Dimethoxyani-lid, 3,4,5-Trimethoxyanilid, p-Hydroxymethylanilid, p-Methyl-anilid, m-Methylanilid, p-Äthylanilid, tert.-Butylanilid, p-Carb-oxyanilid, p-Methoxycarbonylanilid, o-Carboxyanilid und o-Hy-droxyanilid.

Amide mit Carboxyalkylaminoresten sind Carboxymethyl-amid, Carboxyäthylamid, Carboxypropylamid und Carboxybu-tylamid.

Amide mit Carbamoylalkylaminoresten sind Carbamoylme-thylamid, Carbamoyläthylamid, Carbamoylpropylamid und Car-bamoylbutylamid.

Amide mit Cyanoalkylaminoresten sind Cyanomethylamid, Cyanoäthylamid, Cyanopropylamid und Cyanobutylamid.

Amide mit Acetylalkylaminoresten sind Acetylmethylamid, Acetyläthylamid, Acetylpropylamid und Acetylbutylamid.

Amide mit Benzoylalkylaminoresten sind Benzoylmethylamid, Benzoyläthylamid, Benzoylpropylamid und Benzoylbutyl-amid.

Amide mit substituierten Benzoylalkylaminoresten sind p-Chlorbenzoylmethylamid, m-Chlorbenzoylmethylamid, 2,4-Dichlorbenzoylmethylamid,2,4,6-Trichlorbenzoylmethylamid, m-Nitrobenzoylmethylamid, p-Nitrobenzoylmethylamid, p-Methoxybenzoylmethylamid,2,4-Dimethoxybenzoylmethyl-amid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylmethylamid, p-Hydroxymethyl-benzoylmethylamid, p-Methylbenzoylmethylamid, m-Methyl-benzoylmethylamid, p-Äthylbenzoylmethylamid, tert.-Butyl-benzoylpropylamid, p-Carboxybenzoylpropylamid, m-Methoxy-carbonylbenzoylpropylamid, o-Carboxybenzoylpropylamid, o-Hydroxybenzoylmethylamid, p-Chlorbenzoyläthylamid, m-Chlorbenzoyläthylamid, 2,4-Dichlorbenzoyläthylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoyläthylamid, m-Nitrobenzoyläthylamid, p-Nitro-benzoyläthylamid, p-Methoxybenzoyläthylamid, m-Methoxy-benzoyläthylamid, 2,4-Dimethoxybenzoyläthylamid, 3,4,5-Tri-methoxybenzoyläthylamid,p-Hydroxymethylbenzoyläthylamid, p-Methylbenzoyläthylamid, m-Methylbenzoyläthylamid, p-Äthylbenzoyläthylamid, tert.-Butylbenzoyläthylamid, p-Carbo-xybenzoyläthylamid, m-Methoxycarbonylbenzoyläthylamid, o-Carboxybenzoyläthylamid, o-Hydroxybenzoyläthylamid, p-Chlorbenzoylpropylamid, m-Chlorbenzoylpropylamid, 2,4-Dichlorbenzoylpropylamid,2,4,6-Trichlorbenzoylpropylamid, m-Nitrobenzoylpropylamid, p-Nitrobenzoylpropylamid, p-Methoxybenzoylpropylamid,2,4-Dimethoxybenzoylpropyl-amid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylpropylamid, p-Hydroxymethyl-benzoylpropylamid, p-Methylbenzoylpropylamid, m-Methyl-benzoylpropylamid, p-Äthylbenzoylpropylamid, tert.-Butylben-zoylpropylamid, p-Carboxybenzoylpropylamid, m-Methoxycar-bonylbenzoylpropylamid, o-Carboxybenzoylpropylamid, o-Hydroxybenzoylpropylamid, p-Chlorbenzoylbutylamid, m-Chlorbenzoylbutylamid, 2,4-Dichlorbenzoylbutylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylbutylamid, m-Nitrobenzoylmethylamid, p-Nitrobenzoylbutylmid, p-Methoxybenzoylbutylamid, 2,4-Dime-thoxybenzoylbutylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylbutylamid, p-Hydroxymethylbenzoylbutylamid,p-Methylbenzoylbutylamid, m-Methylbenzoylbutylamid, p-Äthylbenzoylbutylamid, m-Äthylbenzoylbutylamid, o-Äthylbenzoylbutylamid, tert.-Butyl-benzoylbutylamid, p-Carboxybenzoylbutylamid, m-Methoxy-carbonylbenzoylbutylamid, o-Carboxybenzoylbutylamidund 0-Hydroxybenzoylmethylamid.

Amide mit Pyridylaminoresten sind a-Pyridylamid, ß-Pyridyl-amid und Y-Pyridylamid.

Amide mit substituierten Pyridylaminoresten sind 4-Methyl-a-pyridylamid, 4-Methyl-ß-pyridylamid, 4-Chlor-a-pyridylamid und 4-Chlor-ß-pyridylamid.

Amide mit Py ridylalkylaminoresten sind a-Py ridylmethyl-amid, ß-Pyridylmethylamid, y-Pyridylmethylamid, a-Pyridyl-äthylamid, ß-Pyridyläthylamid, y-Pyridyläthylamid, a-Pyridyl-propylamid, ß-Py ridylpropylamid, 7-Pyridylpropylamid, a-Pyri-dylbutylamid, ß-Pyridylbutylamid und y-Pyridylbutylamid.

Amide mit substituierten Pyridylalkylamidoresten sind 4-Methyl-a-pyridylmethylamid,4-Methyl-ß-pyridylmethylamid, 4-Chlor-a-pyridylmethylamid, 4-Chlor-ß-pyridylmethylamid, 4-Methyl-a-pyridylpropylamid, 4-Methyl-ß-pyridylpropylamid, 4-Chlor-a-pyridylpropylamid, 4-ChIor-ß-pyridylpropylamid, 4-

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Methyl-a-pyridylbutylamid, 4-Methyl-ß-pyridylbutylamid, 4-Chlor-a-pyridylbutylamid, 4-Chlor-ß-pyridylbutylamid und 4-Methyl-ß-pyridylbutylamid.

Amide mit Hydroxyalkylaminoresten sind Hydroxymethyl-amid, a-Hydroxyäthylamid, ß-Hydroxyäthylamid, a-Hydroxy-propylamid, ß-Hydroxypropylamid, y-Hydroxypropylamid, 1-(Hydroxymethyl)-äthylamid, l-(Hydroxymethyl)-propylamid, (2-Hydroxymethyl)-propylamid und a,a-Dimethyl-ß-hydroxy-äthylamid.

Amide mit Dihydroxyalkylaminoresten sind Dihydroxy-methylamid, a,a-Dihydroxyäthylamid, a,ß-Dihydroxyäthyl-amid, ß,ß-Dihydroxyäthylamid, a,a-Dihydroxypropylamid, a,ß-Dihydroxypropylamid, a,Y-Dihydroxypropylamid, ß,ß-Dihydroxypropylamid, ß , y-Dihy droxypropylamid, Y,y-Dihydro-xypropylamid, l-(Hydroxymethyl)-2-hydroxymethylamid, 1-(Hydroxymethyl)-l-hydroxyäthylamid, a,a-Dihydroxybutyl-amid, 0,ß-Dihyroxybutylamid, a,y-Dihydroxybutylamid, a,ô-Dihydroxybutylamid, ß,ß-Dihydroxybutylamid, ß,y-Dihydroxy-butylamid, ß,ô-Dihydroxybutylamid, y, y-Dihy droxybutylamid, y,ô-Dihydroxybutylamid, ô, ô-Dihydroxybutylamid und 1,1-Bis-(hydroxymethyl)-äthylamid.

Amide mit Trihydroxyalkylaminoresten sind Tris-(hydroxy-methyl)-methylamid und l,3-Dihydroxy-2-hydroxymethylpro-pylamid.

(2) Amide mit Cycloaminoresten sind Pyrrolidylamid, Piperi-dylamid, Morpholinylamid, Hexamethyleniminylamid, Piperazi-nylamid, Pyrrolinylamid und 3,4-Didehydropiperidinylamid.

(3) Amide mit Carbonylaminoresten der Formel -NR23COR21 sindMethylcarbonylamid, Äthylcarbonylamid, Phenylcarbonyl-amid und Benzylcarbonylamid.

(4) Amide mit Sulfonylaminoresten der Formel -NR23SO2R21 sind Methylsulfonylamid, Äthylsulfonylamid, Phenylsulfonyl-amid, p-Tolylsulfonylamid und Benzylsulfonylamid.

Beispiele für Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 12 Kohlen-stoffatom(en) sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-oderDodecyl-reste oder deren Isomere.

Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen von alkylsubstituierten Cycloalkylresten sind Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-DimethyIcycIopropyl-, 2,3-Diäthylcy-clopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cyclobutyl-, 2-Methylcyclobu-tyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-Triäthylcyclobutyl-, Cyclopen-tyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 2-Pentylcyclopentyl-, 3-tert.-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert.-Butylcyclohexyl-, 3-Iso-propylcyclohexyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyclodecylreste.

Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind Benzyl-, 2-Phenäthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenylpropyl-, 4-Phe-nylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(l-Naphthyläthyl)- und l-(2-Naph-thylmethyl)-reste.

Beispiele für 1-, 2- oder 3-fach chlor- oder alkyl- [mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatom(en)] substituierte Phenylreste sind p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Äthylphe-nyl-, p-tert.-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 4-Chlor-2-methylphenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylreste.

Beispiele für substituierte Phenoxy-, Phenylmethyl-, Phenyl-äthyl- oder Phenylpropylreste der Einheit R7 sind (o-, m- oder p-)-Tolyl-, (o-, m- oder p-)-Äthylphenyl-, 2-Äthyltolyl-, 4-Äthyl-o-tolyl-, 5-Äthyl-m-tolyl-, (o-, m- oder p-)-Propylphenyl-, 2-Propyl-(o-, m- oderp-)-tolyl-, 4-Isopropyl-2,6-xylyl-, 3-Propyl-4-äthylphenyl-, (2,3,4-,2,3,5-,2,3,6-oder2,4,5-)-TrimethyIphe-nyl-, (o-, m- oderp-)-Fluorphenyl-, 2-Fluor-(o-, m- oderp-)-tolyl-, 4-Fluor-2,5-xylyl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder3,5-)-Difluor-phenyl-, (o-, m- oderp-)-Chlorphenyl-, 2-Chlor-p-tolyl-, (3-, 4-, 5- oder 6-)-Chlor-o-tolyl-, 4-Chlor-2-propylphenyl-, 2-Isopropyl-4-chlorphenyl-, 4-Chlor-3,5-xylyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-oder 3,5-)-Dichlorphenyl-, 4-Chlor-3-fluorphenyl-, (3- oder 4-)-

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Chlor-2-fluorphenyl-, (o-, m- oderp-)-Trifluormethylphenyl-, (o-, m- oder p-)-Methoxyphenyl-, (o-, m- oder p-)-Äthoxyphe-nyl-, (4- oder 5-)-Chlor-2-methoxyphenyl-, 2,4-Dichlor-(4- oder 6-)-methylphenyl-, (o-,m-oderp-)-Tolyloxy-, (o-,m-oderp-)-Äthylphenyloxy-, 2-Äthyltolyloxy-, 4-Äthyl-o-tolyloxy-, 5-Äthyl-m-tolyloxy-, (o-, m- oder p-)-Propylphenoxy-, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)-tolyloxy-, 4-Isopropyl-2,6-xylyloxy-, 3-Propyl-4-äthylphenyloxy-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)-Trimethyl-phenoxy-, (o-, m-oderp-)-Fluorphenoxy-, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)-tolyloxy-, 4-Fluor-2,5-xylyloxy-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Difluorphenoxy-, (0-, m- oderp-)-Chlorphenoxy-, 2-Chlor-p-tolyloxy-, (3,4,5- oder 6-)-Chlor-o-tolyloxy-, 4-Chlor-2-propyl-phenoxy-, 2-Isopropyl-4-chlorphenoxy-, 4-Chlor-3,5-xylyloxy-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder3,5-)-Dichlorphenyloxy-, 4-Chlor-3-fluorphenoxy-, (3-oder4-)-Chlor-2-fluorphenoxy-, (o-,m-oderp-)-Trifhiormethylphenoxy-, (o-, m-oderp-)-Methoxy-phenoxy-, (o-, m- oderp-)-Äthoxyphenoxy-, (4- oder5-)-Chlor-2-methoxyphenoxy-, 2,4-Dichlor-(5- oder 6-)-methylphenoxy-, (o-, m- oder p-)-Tolylmethyl-, (o-, m- oder p-)-Äthylphenylme-thyl-, 2-Äthyltolylmethyl-, 4-Äthyl-o-tolylmethyl-, 5-Äthyl-m-tolylmethyl-, (o-, m- oder p-)-Propylphenylmethyl-, 2-Propyl-(o-, m- oderp-)-tolylmethyl-, 4-Isopropyl-2,6-xylylmethyl-, 3-Propyl-4-äthylphenylmethyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder2,4,5-)-Trimethylphenylmethyl-, (o-, m- oderp-)-Fluorphenylmethyl-, 2-Fluor-(o-, m- oderp-)-tolylmethyl-, 4-Fluor-2,5-xylylmethyl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Difluorphenyl-, (0-, m- oder p-)-Chlorphenylmethyl-, 2-Chlor-p-tolylmethyl-, (3,4,5- oder 6-)-Chlor-o-tolylmethyl-, 4-Chlor-2-propylphenylmethyl-, 2-Isopro-pyl-4-chlorphenylmethyl-, 4-Chor-3,5-xylylmethyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Dichlorphenylmethyl-, 4-Chlor-3-fluor-phenylmethyl-, (3-oder4-Chlor-2-fluorpheny]methyl-, (o-, m-oder p-)-Trifluormethylphenylmethyl-, (o-, m- oder p-)-Meth-oxyphenylmethyl-, (o-,m-oderp-)-Äthoxyphenylmethyl-, (4-oder5-)-Chlor-2-methoxyphenylmethyl-oder2,4-Dichlor-(4-oder 6-)-methoxyphenylmethylreste.

Die neuen erfindungsgemässen TXB-Analogen besitzen eine hohe Aktivität als Inhibitoren des Thromboxansynthetaseen-zymsystems. Folglich können diese Verbindungen an Säugetiere und Menschen verabreicht werden, wenn aus medizinischen Gründen dieses Enzymsystem inhibiert werden soll. So eignen sich beispielsweise diese neuen Verbindungen als entzündungshemmende Mittel bei Säugetieren und insbesondere Menschen. Zu diesem Zweck werden sie systemisch, vorzugsweise oral, verabreicht. Zur Linderung von auf entzündliche Zustände, z.B. rheumatische Arthritis, zurückgehende Schmerzen ist vorzugsweise eine orale Gabe von 0,05 bis 50 mg/kg Patientenkörpergewicht angezeigt. In schweren entzündlichen Fällen kann auch eine intravenöse Verabreichung erfolgen. Vorzugsweise wird (werden) hierbei bis zur Linderung der Schmerzen 0,01 bis 100 [xg/kg/min infundiert. Bei Verwendung zu diesem Zweck verursachen die erfindungsgemässen Verbindungen nur geringere und weniger unerwünschte Nebenwirkungen als die zur Behandlung von Entzündungen bisher verwendeten bekannten Syntetasein-hibitoren, wie Acetylsalicylsäure und Indomethacin. Wenn z. B. die erfindungsgemässen Verbindungen oral verabreicht werden, werden sie gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern, Bindemitteln und dergleichen zu Tabletten, Kapseln oder flüssigen Zubereitungen verarbeitet. Zum intravenösen Gebrauch werden in der Regel sterile isotonische Lösungen bevorzugt.

Ferner eignen sich die neuen erfindungsgemässen TXB-Ana-logen zur Behandlung von Asthma. Sie eignen sich beispielsweise als Bronchodilatoren oder als Ambozeptoren (mediators), z. B. SRS-A und Histamin, die aus durch einen Antigen-Antikörper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden. Somit vermögen diese Verbindungen Spasmen zu bekämpfen und bei Erkrankungen, wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiektasis, Pneumonie und Emphysem, das Atmen zu erleichtern. Zu diesen Zwek-

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ken können die Verbindungen in den verschiedensten Verab- Methoden und Techniken zur Organ- und Gliedtransplantation reichungsformen, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder zu entwickeln.

Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, Wenn der Rest Xi der Formel -COORj entspricht, können die subkutan oder intramuskulär, verabreicht werden. In Notfällen entsprechenden TXB-Analogen auf den genannten Anwen-wirdz. B. eineintravenöse Verabreichungbevorzugt. Weiterhin 5 dungsgebieteninFormderfreienSäure,inEsterform oderin können sie in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebe- Form pharmakologisch akzeptabler Salze zum Einsatz gelangen, lungsgeräte inhaliert oder in Pulverform eingeblasen bzw. einge- Bei Verwendung der Esterform kann es sich um einen unter die atmet werden. Angezeigt sind Dosen im Bereich von etwa 0,01 Definition von Rj fallenden beliebigen Ester handeln. Bevorzugt bis 5 mg/kg Körpergewicht 1- bis 4-mal pro Tag. Die genaue sollte es sich jedoch um Alkylester mit 1 bis 12 Kohlenstoff-

Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und 10 atomen, insbesondere (aus Gründen einer optimalen Absorption der Häufigkeit und der Route der Verabreichung ab. Auf diesem der betreffenden Verbindung durch den Körper oder durch das Anwendungsgebiet können die erfindungsgemässen Verbindun- Versuchstiersystem), um die Methyl- und Äthylester bzw. (im gen zweckmässigerweise mit sonstigen antiasthmatischen Mit- Hinblick auf eine möglichst lange Äktivität im Körper oder dem teln, z. B. Sympathomimetika (Isoproterenol, Phenylephrin, Versuchstier) um geradkettige Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-Epinephrin und dergleichen). Xanthinderivaten (Theophyllin 15 oder Dodecylester, handeln.

und Aminophyllin) und Corticosteroiden (ACTH und Predniso- Zu dem angegebenen Zweck verwendbare pharmakologisch Ion) kombiniert werden (vgl. US-PS 3644638). akzeptable Salze der neuen erfindungsgemässen Verbindungen

Weiterhin können die neuen erfindungsgemässen TXB-Ana- enthalten als pharmakologisch akzeptable Metallkationen bevorlogen bei Säugetieren und Menschen als Mittel zum Durchgän- zugt auch Ammonium-, Aminkationen oder quaternäre Ammo-gigmachen der verstopften Nase verwendet werden. Zu diesem 20 niumkationen.

Zweck beträgt die bevorzugte Dosis etwa 10 [ig mit etwa 10 mg Bevorzugte Metallkationen sind Alkalimetallkationen, z. B.

pro ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Vehikels oder Lithium-, Natrium- und Kaliumkationen, und Erdalkalimetall-als Aerosolspray (beide für topische Anwendung). kationen,z. B. Magnesium-und Calciumkationen. Geeignet sind

Die neuen erfindungsgemässen TXB-Analogen vermögen fer- ferner Kationen sonstiger Metalle, z.B. von Aluminium, Zink ner eine Blutplättchenaggregation zu inhibieren, den klebrigen 25 und Eisen.

Charakter der Plättchen zu vermindern und die Bildung eines Pharmakologisch akzeptable Aminkationen leiten sich von

Thrombus bei Säugetieren (z. B. Kaninchen und Ratten) und primären, sekundären oder tertiären Aminen ab. Beispiele für Menschen zu verhindern. So eignen sich diese Verbindungen geeignete Amine sind Methylamin, Dimethylamin, Trimethyl-beispielsweise zur Behandlung und Verhinderung von Herzin- amin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhe-farkten, zur Behandlung und Verhinderung postoperativer 30 xylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Thrombosen, zur Förderung der Durchgängigkeit von chirur- Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzyl-gisch verpflanzten Gefässtransplantaten und zur Behandlung von amin, a-Phenyläthylamin, ß-Phenyläthylamin, Äthylendiamin, Erkrankungen, wie Atherosklerose, Arteriosklerose, Blutgerin- Diäthylentriamin und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische nungsdefekten infolge von Lipämie und sonstigen klinischen oder araliphatische Amine mit bis zu und einschliesslich 18

Erscheinungsbildern, bei denen die Ätiologie auf ein Lipidun- 35 Kohlenstoffatomen, sowie heterocyclische Amine, wie Piperi-gleichgewicht oder eine Hyperlipidämie zurückgeht. Zu diesen din, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und deren kurzkettige Zwecken können die neuen erfindungsgemässen Verbindungen Alkylderivate, z. B. 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpholin, 1-systemisch, z. B. intravenös, subkutan, intramuskulär und in Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiper-Form steriler Implantate zur Dauerwirkung verabreicht werden. azin, 2-Methylpiperidin und dergleichen, femer Amine mit Um ein rasches Änsprechen zu erreichen, insbesondere in Not- 40 wasserlöslichmachenden oder hydrophilen Gruppen, z.B.

fällen, wird die intravenöse Verabreichungsroute bevorzugt. Es Mono-, Di- und Triäthanolamin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyl-empfehlen sich Dosen im Bereich von etwa 0,005 bis etwa 20 mg/ äthanolamin, 2-Amino-l-butanol, 2-Amino-2-äthyl-l ,3-propan-kg Körpergewicht/Tag. Die genaue Dosis hängt vom Alter, diol, 2-Amino-2-methyl-l-propanol, Tris(hydroxymethyl)-ami-

Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers und der Häufig- nomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert.-Amylphenyl)-di-keit und Route der Verabreichung ab. 43 äthanolamin, Galactamin, N-Methylglycamin, N-Methylglucos-

Schliesslich eignen sich die neuen erfindungsgemässen Verbin- amin, Ephedrin, Phenylephedrin, Epinephrin, Procain und der-dungen auch noch als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blut- gleichen. Weiter eignen sich Aminsalze basischer Aminosäuren,

ersatzstoffen und sonstigen Flüssigkeiten, die bei der künstlichen z. B. von Lysin und Arginin.

extrakorporealen Zirkulation oder Perfusion isolierter Körper- Beispiele für geeignete pharmakologisch akzeptable quater-teile, z. B. von Gliedern oder Organen, gleichgültig, ob sie noch 50 näre Ammoniumkationen sind Tetramethylammonium-, Tetra-mit dem ursprünglichen Körper verbunden sind, abge- oder äthylammonium, Benzyltrimethylammonium- oder Phenyltri-

entnommen sind und konserviert werden oder zu Transplanta- äthylammoniumkationen.

tionszwecken vorbereitet werden, oder sich bereits an einem Wenn der Rest X! der Formel -CH2NL2L3 entspricht, können neuen Körper befinden. Während dieser Zirkulations- und Per- die zu dem genannten Zweck verwendbaren neuen erfindungsge-fusionsvorgänge neigen miteinander verbackene Blutplättchen 55 mässen TXB-Analogen in Form der freien Base oder als pharma-zum Blockieren der Blutgefässe und von Teilen der Umwälzvor- kologisch akzeptable Säureadditionssalze zum Einsatz gelangen, richtung. Diese Blockade lässt sich bei der Anwesenheit der Geeignete Säureadditionssalze der erfindungsgemässen 2-

neuen erfindungsgemässen Verbindungen vermeiden. Zu die- Decarboxy-2-aminomethyl- oder -2-(substituiertes aminome-sem Zweck können die betreffenden Verbindungen nach und thyl)-TXB-analogen sind insbesondere deren Hydrochloride, nach oder als Einzel- oder Mehrfachdosis in das zirkulierende 60 Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Cyclohexan-Blut, in Spenderblut, in den (noch am ursprünglichen Körper sulfamate, Methansulfonate, Äthansulfonate, Benzolsulfonate, vorhandenen oder davon entnommenen) perfundierten Körper- Toluolsulfonate und dergleichen, die man durch Umsetzen des teil, dem Empfänger oder an zwei oder mehreren der genannten TXB-Analogen mit der stöchiometrischen Menge der dem phar-Stellen in einer gesamten Dauerdosis von etwa 0,001 bis 10 mg/1 makologisch akzeptablen Säureadditionssalz entsprechenden umgewälzter Flüssigkeit eingespeist werden. Besonders zweck- 65 Säure erhalten kann.

mässig ist es, die neuen erfindungsgemässen Verbindungen bei Im Hinblick auf eine optimale Kombination einer spezifischen Versuchstieren, z. B. Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen und biologischen Ansprechbarkeit, Stärke und Aktivitätsdauer wer-Ratten, zu den angegebenen Zwecken einzusetzen, um neue den bestimmte erfindungsgemässe Verbindungen bevorzugt.

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Vorzugsweise sollte in der 8a-Seitenkette g entweder für 1 oder 3, insbesondere für 1 stehen, d. h. der natürlichen Kettenlänge vonTXB2 entsprechen. Wenn die C-12-Seitenkette einen Rest der Formel -(CH2)m-CH3 enthält, sollte m zweckmässigerweise 3 oder 4, vorzugsweise 3 bedeuten. Wenn der Rest R7 5 aromatischer Natur ist, sollte er für einen gegebenenfalls substituierten Phenoxy-, Phenyl- oder Phenylmethylrest stehen. Bei denjenigen Verbindungen, bei denen der Rest R7 für einen substituierten Phenoxy- oder Phenylalkylrest steht, sollte dieser lediglich einen oder zwei Substituenten in Form von Chlor- oder io Fluoratomen oder Trifluormethylresten aufweisen. Ferner sollten bei denjenigen Verbindungen, bei denen der Rest R7 aromatischer Natur ist, die Reste R3 und R4 vorzugsweise beide für Wasserstoffatome stehen.

Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, bei 15 denen Mi a-H:ß-H bedeutet.

Von besonderem Interesse sind diejenigen Verbindungen, die zwei oder mehrere der genannten bevorzugten Reste enthalten. Die angegebenen Präferenzen dienen ausgesprochen dazu, die bevorzugten Verbindungen im Rahmen irgendeiner allgemeinen 20 Formel der neuen erfindungsgemässen Prostaglandinanalogen zu beschreiben.

Die später folgenden Reaktionsschemata veranschaulichen Verfahren, nach denen sich die neuen erfindungsgemässen Prostaglandinanalogen bevorzugt herstellen lassen. In den in den Reaktionsschemata angegebenen Formeln besitzen m, g, L1; Mi, M7, R7, R12, R34, Yi und Xi die angegebene Bedeutung. Z4 steht für einen n-Butylboronylrest. R26 stellt einen Alkyl-, vorzugsweise Methylrest dar. p entspricht einer ganzen Zahl 2-m.

Als stabile, durch Säure hydrolysierbare, blockierende Reste 30 Rio der Einheit M7 kommen insbesondere solche Reste in Frage, die ein Hydroxylwasserstoffatom ersetzen und weder durch die bei den Umwandlungen verwendeten Reaktionsteilnehmer angegriffen werden noch mit diesen ebenso reagieren wie Hydro-xylreste und die bei der Darstellung der prostaglandinartigen 35 Verbindungen anschliessend durch Wasserstoffatome ersetzbar sind. Einige blockierende Reste sind bekannt, z. B. Tetrahydro-pyranyl- und substituierte Tetrahydropyranylreste [vgl. E. J.

Corey in «Organic Synthesis», Seiten 51 bis 79 (1969) «Pro-ceedings of the Robert A. Welch Foundation Conferences on 40 Chemical Research», 12]. Geeignete blockierende Reste sind:

a) der Tetrahydropyranylrest b) der Tetrahydrofuranylrest c) ein Rest der Formel -C-(OR'2i)(R'22)-CH(R'23)(R'24) und d) -SiR'25R'26R'27- 45

In der Formel c) bedeuten:

R'21 einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen,.einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls ein- bis 3-fach alkylsubstituierten (mit 1 bis 4 5» Kohlenstoffatomen Phenylrest;

R'22 und R'23, die gleich oder verschieden sein können, einzeln jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls 1-, 2- oder 3-fach alkylsubstituierten (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) Phenylrest oder zusammen 55 einen Rest der Formeln -(CH2)a- oder -(CH2)b-0-(CH2)c mit a = 3,4 oder 5 oder b = l,2oder3undc= l,2oder3, wobei gilt, dass b plus c = 2, 3 oder 4, und R'24 ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest.

In der Formel d) bedeuten: 60

R'25, R'26 und R'27, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen,

einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoff atomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls 1- bis 3-fach alkylsubstituierten (mit 1 bis 4 65 Kohlenstoffatomen Phenylrest, wobei mindestens einer der Reste R'25, R'26 und R'27 vorzugsweise für einen tertiären Alkyl-, insbesondere einen tert.-Butylrest steht.

Wenn der stabile, durch eine Säure hydrolysierbare, blockierende Rest Rio ein Tetrahydropyranylrest ist, erhält man bevorzugt bei der Reaktion der Hydroxylgruppen enthaltenden Verbindung mit 2,3-Dihydropyran in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, z.B. p-Toluolsulfonsäure oder Pyridinhydrochlorid, das Tetrahydropyranylätherderivat des Hydroxylrests des TXB-arti-gen Zwischenprodukts. Das Dihydropyran wird gewöhnlich in grossem stöchiometrischen Überschuss, vorzugsweise in der 4-bis 100-fachen stöchiometrischen Menge, zum Einsatz gebracht. Die Umsetzung ist üblicherweise in weniger als 1 h bei 20° C bis 50e C beendet.

Wenn es sich bei dem blockierenden Rest um einen Tetrahydrofuranylrest handelt, kann bei der geschilderten Umsetzung anstelle des 2,3-Dihydropyrans 2,3-Dihydrofuran verwendet werden.

Wenn z. B. der blockierende Rest der Formel -C(OR'2i)(R'22)-CH(R'23)(R'24 mit R'2t bis R'24 der angegebenen Bedeutung entspricht, kann als geeigneter Reaktionsteilnehmer ein Vinyläther, beispielsweise Isobutylvinyläther, oder ein beliebiger Vinyläther der Formel C(OR2i)(R22=C(R23)(R24)

oder eine ungesättigte cyclische oder heterocyclische Verbindung, beispielsweise 1-Cyclohexen-l-yl-methyläther oder 4,5-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran, zum Einsatz gelangen [vgl. C.B. Reese und Mitarbeiter in «Journal of the Chemical Society», Band 89, Seite 3366 (1967)]. Die Reaktionsbedingungen für solche Vinyläther und ungesättigten Verbindungen entsprechen in der Regel den bei Verwendung von Dihydropyran eingehaltenen Reaktionsbedingungen. Wenn es sich schliesslich bei dem stabilen, durch Säure hydrolysierbaren Rest um einen Silylrest handelt, kann man sich bekannter Massnahmen [vgl. beispielsweise Pierce «Silylation of Organic Compounds», Pierce Chemical Co., Rockford, III. (1968)] bedienen.

Die blockierenden Reste Rio werden bevorzugt durch milde saure Hydrolyse, beispielsweise durch Umsetzung mit (1) wässri-ger Salzsäure, (2) einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran oder (3) wässriger Zitronensäure oder Phosphorsäure in Tetrahydrofuran, bei Temperaturen unter 55°C entfernt. Andererseits lassen sich Silylreste nach den von E.G. Corey und Mitarbeitern in «JACS», Band 94, Seite 6190 (1972), d. h. durch Tetra-n-butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran, entfernen.

Der Rest R34 stellt einen stabilen, einer Hydrogenolyse zugänglichen blockierenden Rest in Form eines beliebigen Aryl-methylrests, der das Hydroxylwasserstoffatom der Zwischenprodukte bei der Herstellung der verschiedenen Thromboxananalogen ersetzt und bei den folgenden Reaktionsstufen zur Herstellung der Thromboxananalogen durch ein Wasserstoffatom austauschbar ist, dar. Er muss gegenüber den verschiedenen Reaktionsbedingungen, denen die Zwischenprodukte ausgesetzt werden, stabil, einführbar und anschliessend durch Hydrogenolyse unter Bedingungen, die die gewünschten Produkte in praktisch quantitativer Ausbeute liefern, entfernbar sein.

Beispiele für solche Arylmethylreste sind

(a) der Benzylrest,

(b) ein 1- bid 5-fach alkyl- (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), chlor-, brom-, jod-, fluor-, nitro- oder phenylalkylsubstituierter (mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen) Benzylrest, wobei gilt, dass die verschiedenen Substituenten gleich oder verschieden sein können;

(c) der Benzhydrylrest;

(d) ein 1- bis 10-fach alkyl- (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), chlor-, brom-, jod-, fluor-, nitro- oder phenylalkylsubstituierter (mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen) Benzhydrylrest, wobei gilt,

dass die verschiedenen Substituenten in jedem aromatischen Ring gleich oder verschieden sein können;

(e) der Tritylrest; und

(f) der 1- bis 15-fach alkyl- (mit bis 4 Kohlenstoffatomen),

646 163

10

chlor-, brom-, jod-, fluor-, nitro- oderphenylalkylsubstituierte (mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen) Tritylrest, wobei gilt, dass die verschiedenen Substituenten an den verschiedenen aromatischen Ringen gleich oder verschieden sein können.

Die Einführung solcher Ätherbindungen in deren hydroxyhal- 5 tigen Vorläufer kann nach bekannten Verfahren erfolgen, beispielsweise durch Umsetzen der hydroxyhaltigen Verbindung mit dem gegebenenfalls substituierten Benzylhalogenid (z.B. -chlorid, -bromid oder -jodid) entsprechend dem gewünschten Äther. Diese bevorzugte Umsetzung verläuft in Gegenwart eines 10 geeigneten Kondensationsmittels, z. B. von Silberoxid. Das Gemisch wird gewöhnlich unter Rühren auf eine Temperatur von 50 bis 80°C während 4 bis 20 h lang erwärmt.

Die Arylmethylreste können nachher durch Hydrogenolyse, beispielsweise durch katalytische Hydrierung, über 5 bis 10 % 15 Palladium auf Kohle entfernt (vgl. US-PS 4070384 bezüglich solcher Reste und ihre Benutzung bei der Synthese von Thromboxananalogen) werden.

Nachfolgend werden bevorzugte Ausführungsformen zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen beschrieben: 20

Reaktionsschema A

XX

C00H CK2OR34

XXI

fy "^COOR,

[AoA. nn

XXII

CH20R34

\l/

COORi

"0^0

ch2or3

HO T ^CHaOH HO" ^CHa0R3i,

XXIV

<cc

\0^svCHa(

CHa0H

ORait

XXV

35

40

XXIII

CHa-0-C-R,: O-^CHaORa^

0

"O^V^HaO-C-R«

HO'^CHaORai,

XXVI

XXVII

CHa CHa0Ra

I

CHa0-C-R,

XXVIII

25

30

"CHaO-C-R,, °'^,CHa0H

XXIX

Die Verbindungen der Formel XXI werden von R. C. Kelley und Mitarbeitern in «Tetrahedron Letters», Band 37, Seiten 3279 bis 3282 (1976) «Synthesis of Thromboxane B2» und in der US-PS 4070384 beschrieben.

Die Verbindungen der Formel XXII erhält man aus den Verbindungen der Formel XXI durch übliche Veresterung. Zu diesem Zweck geeignete Veresterungsverfahren für Prostaglandine sind aus der US-PS 4016184 bekannt. Wenn es sich bei dem Rest R! um einen Alkylrest handelt, bedient man sich ätherischer Diazoalkane oder Alkyljodide. Aus Gründen einer möglichst einfachen Synthese entsprechend Reaktionsschema A werden die einfachen Alkylester, insbesondere die Methylester, 45 bevorzugt.

Die Verbindungen der Formel XXIII erhält man ans den Verbindungen der Formel XXII durch Glycolisierung. Zur Gly-colisierung besonders gut geeignete Reaktionsteilnehmer sind Osmiumtetroxid in einem geeigneten Lösungsmittel, beispiels-50 weise einem Alkohol, und N-Methylmorpholin-N-oxiddihydrat. Die Glycolisierung erfolgt in analoger Weise zu den aus der US-PS 4020173, insbesondere Spalte 18, bekannten Verfahren.

Danach werden die Verbindungen der Formel XXIII durch Oxidation mit Bleitetraacetat und anschliessende Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Verbindungen der Formel XXIV überführt. Diese Oxidation verläuft nach zu aus der US-PS 4070384, Spalte 58, und der US-PS 4020173, Spalte 44, Beispiel 17, bekannten Verfahren analogen Verfahren.

Die Verbindungen der Formel XXTV werden durch n-Butyl-boronisierung in Verbindungen der Formel XXV überführt. Diese Umsetzung verläuft nach bekannten Verfahren, beispielsweise durch Umsetzen der Verbindungen der Formel XXIV mit einem geringen Überschuss an n-Butylboronsäure bei erhöhten Temperaturen. Diese cyclisierende n-Butylboronisierung ver-65 läuft entsprechend Spalten 73 und 74 der US-PS 4016184.

Danach werden die Verbindungen der Formel XXV durch Veresterung in Verbindungen der Formel XXVI überführt. Zur Durchführung dieser Umsetzung kann man sich üblicher Ver-

55

60

11

646 163

esterungsverfahren bedienen. So wird beispielsweise das dem gewünschten Ester entsprechende Säurechlorid in einem tertiären Aminlösungsmittel, beispielsweise Pyridin, zum Einsatz gebracht. Aus Bequemlichkeitsgründen werden bei der Synthese gemäss Reaktionsschema A als Ester vorzugsweise die Alk-anoate, beispielsweise Pivalate, verwendet.

Die Verbindungen der Formel XXVII erhält man aus den Verbindungen der Formel XXVI durch Decycloboronisierung. Bei der Durchführung dieser Umsetzung wird ein Alkalimetall-hydroxid, -carbonatoder-bicarbonat, z. B. Natriumbicarbonat oder Lithium- oder Kaliumhydroxid, in einem Alkohol mit einer Verbindung der Formel XXVI vereinigt (vgl. US-PS 4016184).

Die Verbindungen der Formel XXVII werden dann durch Acetalcyclisierung in Verbindungen der Formel XXVIII überführt. Zu diesem Zweck gelangt Dimethoxymethan mit einer katalytischen Menge einer Säure, beispielsweise p-Toluolsulfon-säuremonohydrat, zum Einsatz. Die Umsetzung verläuft bei Rückflusstemperaturen und ist üblicherweise in einigen Stunden beendet. Bei dieser Umsetzung werden geeignete organische Lösungsmittel, beispielsweise Benzol oder Toluol, verwendet. Die Verbindungen der Formel XXVIII werden in üblicher bekannter Weise rein dargestellt.

Schliesslich können die Verbindungen der Formel XXVIII durch katalytische Hydrogenolyse in die Verbindungen der Formel XXIX überführt werden.

Reaktionsschema B

a^CHO

XXXVI

Y-i-C—C-R7 I I

Mn L,

0 V^CHaO-C-R^ ^O-^CHaOH

XXXI

I

O'^Y'^ ch2o-c-r12

^ 0^sYi_ç_£_R7

M, L,

1

0

o'^V^CHaO-C-R!

Yi_c_c_R7

I I

M7 Li

CH20l Y,_C—C-

1

Y,-c-C-R7

I H

H7 Li

00'"

Yi-C—C-R7 I I

M7 Li

Gemäss Reaktionsschema B wird die gemäss Reaktionsschema A (Verbindung der Formel XXIX) erhaltene Verbin-10 dung XXXI in ein Zwischenprodukt der Formel XXXIV mit vollentwickelter C-12-Seitenkette überführt. Die Reaktionsfolge des Reaktionsschemas B verläuft in üblicher bekannter Weise.

Zunächst werden die Verbindungen der Formel XXXI gemäss den US-PS 4016184 und 4112224in Verbindungen der Formel 15 XXXII überführt. Aus ersterer US-PS sind Verfhren zur Herstellung von Verbindungen der Formel XXXII, bei denen der Rest Mj einen Hydroxylrest enthält, aus letzterer US-PS Verbindungen mit Mi gleich a-H:ß-H bekannt.

Bezüglich der US-PS 4016184 vgl. auch die Reaktionsfolge des 20 Reaktionsschemas A bezüglich der Umwandlung der Verbindungen der Formel XV in Verbindungen der Formel XIX. Bezüglich der US-PS 4112224vgl. die Reaktionsfolge des Reaktionsschemas A: Dehydroxylierung der Verbindungen der Formel XXXIX am C-15 zu Verbindungen der Formel XXXI; oder 25 Reaktionsschema B, Formeln XLII bis XLIV, wobei die C-12-Seitenkette ohne vorhandene Hydroxylfunktionalität eingeführt wird.

Die Thromboxananalogen mit voll-entwickelter C-12-Kette kann man aus den entsprechenden Aldehyden der Verbindungen 30 derFormelXXXIdurchWittig-Oxalkylierungerhalten. Reaktionsteilnehmer bei solchen Oxalkylierungen sind bekannt bzw. lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen [vgl. D.H. Wadsworth und Mitarbeiter in «Journal of Organic Chemistry», Band 30, Seite 680 (1965)]. Bei der Herstellung solcher Thromb-35 oxanzwischenprodukte mit entwickelter C-12-Seitenkette können im Rahmen der Wittig-Reaktion bestimmte Phosphonate verwendet werden. Diese Phosphonate entsprechen der allgemeinen Formel (R150)2-P0-CH2-C0-C(L1)-R7, worin Lt und R7 die angegebene Bedeutung besitzen und R15 für einen Alkylrest

XXXII 40 mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht.

Phosphonate der angegebenen Formel kann man in üblicher bekannter Weise erhalten (vgl. Wadsworth und Mitarbeiter aaO). Üblicherweise wird ein geeigneter aliphatischer Säureester mit dem Anion von unter Verwendung von n-Butyllithium 45 hergestelltem Dimethylmethylphosphonat kondensieren. Zu diesem Zweck bedient man sich gewöhnlicher Säuren der allgemeinen Formel HOOC-C(L!)-R7 in Form ihrer kurzkettigen Alkylester, vorzugsweise ihrer Methyl- oder Äthylester. Die

XXXIII Methylester erhält man beispielsweise ohne Schwierigkeiten

50 durch Umsetzen der entsprechenden Säuren mit Diazomethan.

Wenn beispielsweise der Rest R7 einen gegebenenfalls substituierten Phenoxyrest darstellt und beide Reste R3 und R4 der Einheit L! für Wasserstoff atome stehen, sind die entsprechenden, gegebenenfalls substituierten Phenoxyessigsäurederivate 55 entweder bekannt oder leicht herstellbar. Bekannt sind Säuren, deren Rest R7 für einen Phenoxy-, (o-, m-oderp-)Tolyloxy-, (o-, m- oder p-)-Äthylphenoxy-, 4-Äthyl-o-tolyloxy., (o-, m- oder p-)-Propylphenoxy-, (o-, m- oderp-)-tert.-Butylphenoxy-, (o-, m- oderp-)-Fluorphenoxy-, 4-Fluor-2,5-xylyloxy-, (o-, m- oder so p-)-Chlorphenoxy-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Dichlor-phenoxy-, (o-, m- oderp-)-Trifluormethylphenoxy- oder (o-, m-oder p-)-Methoxyphenoxyrest steht.

Weiterhin sind zahlreiche gegebenenfalls substituierte 2-Phen-XXXV oxypropionsäuren verfügbar. Diese lassen sich zur Herstellung 65 von Säuren der angegebenen Formel verwenden, wobei lediglich einer der Reste R3 und R4 der Einheit Li einen Methylrest darstellt, und der Rest R7 für einen gegebenenfalls substituierten Phenoxyrest steht. Verfügbare gegebenenfalls substituierte 2-

XXXIV

646 163

12

Phenoxypropionsäuren sind solche, bei denen der Rest R7 einem p-Fluorphenoxy-, (o-, m- oder p-)-Chlorphenoxy-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder3,5-)-Dichlorphenoxy-, (4- oder 6-)-Chlor-o-tolyloxy-, Phenoxy-, (o-, m- oderp-)-Tolyloxy-, 3,5-Xylyloxy-oder m-Trifluormethylphenoxyrest entspricht.

Schliesslich sind auch noch zahlreiche 2-Methyl-2-phenoxy-oder -(2-substituierte)-Phenoxypropionsäuren, die sich zur Herstellung der genannten Säuren mit R3 und R4 der Einheit gleich Methylresten und R7 gleich einem gegebenenfalls substituierten Phenoxyrest eignen, bekannt. Bei diesen 2-Methyl-2-phenoxy- oder -(2-substituierten)-phenoxypropionsäuren steht der Rest R7 für einen Phenoxy-, (o-, m- oder p-)-Chlorphenoxy-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Dichlorphenoxyrest.

Auch noch andere phenoxysubstituierte Säuren sind ohne weiteres verfügbar, z.B. durch Williamson-Synthese von Äthern unter Verwendung aliphatischer a-Halogensäuren oder -ester und Natriumphenoxid oder einem substituierten Natriumphen-oxid herstellbar. Hierbei wird das substituierte Natriumphenoxid beispielsweise mit der aliphatischen a-Chlorsäure oder deren Alkylesterderivat unter Erwärmen umgesetzt, wobei eine Säure der angegebenen allgemeinen Formel anfällt. Diese wird aus dem Reaktionsgemisch durch übliche Reinigungsmassnahmen gewonnen.

Es sind auch phenylsubstituierte Säuren der angegebenen Formel mit R7 gleich einem gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Phenylalkylrest bekannt.

Wenn beispielsweise der Rest R7 einen gegebenenfalls substituierten Phenylmethylrest darstellt und beide Reste R3 und R4 der Einheit Li Wasserstoffatome darstellen, stehen folgende gegebenenfalls substituierte Phenylpropionsäuren mit dem Rest R7 gleich einem (0-, m- oder p-)-Chlorphenyl-, p-Fluorphenyl-, m-Trifluormethylphenyl-, (o-, m- oder p-)-Methylphenyl-, (o-, m- oder p-)-Methoxyphenyl-, (2,4-, 2,5- oder 3,4-)-Dichlorphe-nyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- oder 3,4-)-Dimethylphenyl- oder (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Dimethoxyphenylrest zur Verfügung.

Wenn lediglich einer der Reste R3 und R4 der Einheit Li einen Methylrest darstellt und der Rest R7 für einen gegebenenfalls substituierten Phenylmethylrest steht, stehen beispielsweise folgende 2-Methyl-3-phenyl- oder -(substituierte)-phenylpropion-säuren mit R7 gleich einem Phenyl-, o-Chlorphenyl-, (o-, m- oder p-)-Methylphenyl-, (o-, m- oder p-)-Methoxyphenyl-, (2,4- oder

3.4-)-Difluorphenyl-, 2,3-Dimethylphenyl- oder (2,3-, 3,4- oder

4.5-)-DimethoxyphenyIrest zur Verfügung.

Wenn beide Reste R3 und R4 Methylreste darstellen und R7 für einen gegebenenfalls substituierten Phenylmethylrest steht, sind die folgenden 2,2-Dimethyl-3-phenyl- oder -(substituierte)-phe-nylpropionsäuren mit R7 gleich einem Phenyl- oder p-Methyl-phenylrest verfügbar.

Wenn einer der Reste R3 und R4 ein Fluoratom darstellt und der Rest R7 für einen gegebenenfalls substituierten Phenylmethylrest steht, steht beispielsweise die 2-Fluor-3-phenylpropion-säure zur Verfügung.

Phenylsubstituierte Säuren der angegebenen Art mit R7 gleich einem Aralkylrest kann man in üblicher bekannterWeise erhalten, beispielsweise durch Umsetzen eines Gemisches einer geeigneten methyl- oder fluorsubstituierten Essigsäure mit einer Lösung eines sekundären Amins, z. B. Diisopropylamin, und n-Butyllithium in einem organischen Verdünnungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, und dem geeigneten substituierten Benzyl-chlorid.

Die genannte Umsetzung verläuft glatt, üblicherweise bei 0° C. Das Reaktionsprodukt kann in üblicher bekannter Weise rein dargestellt werden.

Säuren der angegebenen Formel, in denen R7 einen n-Alkylrest darstellt, sind ohne weiteres verfügbar.

Wenn beispielsweise beide Reste R3 und R4 der Einheit Li Wasserstoffatome darstellen, stehen als bevorzugte Säuren But-

25

ter-, Pentan-, Hexan-, Heptan- und Octansäure zur Verfügung

Wenn beispielsweise lediglich einer der Reste R3 und R4 der Einheit Li einen Methylrest darstellt, stehen als 2-Methylalkan-carbonsäuren Butter-, Pentan-, Hexan-, Heptan- und Octan-5 säure zur Verfügung.

Wenn beispielsweise einer der Reste R3 und R4 der Einheit Li ein Fluoratom darstellt, stehen als 2-Fluoralkancarbonsäuren beispielsweise Butter-, Pentan-, Hexan-, Heptan- und Octansäure zur Verfügung.

10 Die Säuren der angegebenen Formel mit R7 gleich einem Alkylrest und R3 und R4 der Einheit L! Fluoratomen kann man in üblicher Weise aus den entsprechenden 2-Oxoalkancarbonsäu-ren, z.B. Butter-, Pentan-, Hexan-, Heptan- und Octansäure erhalten. Die Umwandlung dieser 2-Oxoalkancarbonsäuren zu 15 den entsprechenden2,2-Difluoralkancarbonsäuren erfolgt gewöhnlich in üblicher bekannter Weise unter Verwendung bekannter ketionischer Fluorierungsmittel, z. B. MoFg.BF3.

Das trans-Enonester-Produkt der Wittig-Reaktion kann dann katalytisch hydriert (Yi = -CH2CH2-), photoisomerisiert (Yx = 20 cis-CH=CH-) oder dihalogeniert/didehydrohalogeniert (Yx = -C=C-) werden. Dies hängt im einzelnen von dem gewünschten Produkt der Formel XXXII ab.

Der durch Wittig-Oxalkylierung eingeführte Oxorest kann in üblicher bekannter Weise zu der Einheit Mi reduziert werden.

Die jeweilige 3-Oxoverbindung wird in der Regel durch Reduktion der 3'-Oxoeinheit und gegebenenfalls Abtrennung der 3 'a- und 3' ß-Hydroxycyclische Acetallacton mit M5 gleich a-H:ß-OHbzw. a-OH:ß-H überführt. Zu dieser Reduktion können bekannte ketonische carbonylreduzierende Mittel, die 30 weder Ester- noch Säuregruppen oder Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindungen (im Falle, dass eine solche Reduktion unerwünscht ist) reduzieren, verwendet werden. B eispiele für solche Reduktionsmittel sind Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydride, Lithium-(tri-tert.-35 butoxy)-aluminiumhydrid, Metalltrialkylborhydride, z. B. Natriumtrimethoxyborhydrid, Lithiumborhydrid und dergleichen. In Fällen, in denen eine Reduktion einer Kohlenstoff/ Kohlenstoff-Doppelbindung nicht vermieden werden muss, können andererseits auch Borane, z. B. Disiamylboran (Bis-3-40 methyl-2-butylboran) verwendet werden.

Zur Herstellung von am C-15 epimerisch reinen Thromboxananalogen wird bevorzugt die jeweilig 15-Epiverbindung in üblicher bekannter Weise aus dem Gemisch abgetrennt. Zu diesem Zweck bedient man sich in vorteilhafter Weise einer Silicagel-43 Chromatographie.

Die 3 '-Oxoverbindung kann in dem entsprechenden (3 'RS)-3'-Methyl-cyclischen Acetalester mit Mi gleich einem Gemisch von a-CH3:ß-OH und a-OH: ß-CH3 überführt werden, indem die 3-Oxoverbindung mit einem Grignard-Reagens (CH3MgHal mit 50 Hai gleich einem Chlor-, Brom- oder Jodatom) umgesetzt wird. Der Grignard-Komplex wird danach gewöhnlich hydrolysiert, beispielsweise in üblicher bekannter Weise mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung. Ein anderes bevorzugtes Verfahren zur Umwandlung der 3-Oxoverbindung in eine 55 (3'RS)-3'-Methylverbindung besteht in einer Umsetzung der 3' -Oxoverbindung mit Trimethylaluminium.

Das bevorzugte Verfahren zur Trennung dieser (3 'RS)-3 '-Methylepimeren besteht in einer Auftrennung der entsprechenden C-15-Epimeren der TXB-artigen Methylester mittels Silica-60 gelchromatographie oder Hochdruckflüssigchromatographie.

WennMi = a-H:ß-H, wird die 3'a- oder 3'ß-Hydroxyverbin-dung gewöhnlich von Sauerstoff befreit (deoxygenated), indem sie zunächst in ein Derivat (z.B. einen Silyläther) überführt und dann durch Reduktion, beispielsweise mit metallischem Lithium 65 in Gegenwart eines primären Amins, von Sauerstoff befreit, d.h. reduziert wird (vgl. US-PS 4112224).

Danach können die Verbindungen der Formel XXXII durch Verätherungin Verbindungen der Formel XXXIII, bei denen Mi

13

646 163

einen Hydroxylrest enthält, überführt werden. Die gewünschte Ätherfunktionalität wird in der Regel in üblicher bekannter Weise eingeführt.

Die Verbindungen der Formel XXXIII werden gewöhnlich durch Verseifung des Esters unter basischen B edingungen in 5 Verbindungen der Formel XXXIV überführt. Zu diesem Zweck kann man sich üblicher, für die Verseifung von Acylschutzresten bekannter Massnahmen bedienen, z. B. werden Alkalimetallcar-bonate oder -hydroxide, wie Kaliumcarbonat oder -hydroxid in Methanol, oder methanolisches Natriummethoxid verwendet, io

Die Alkohole der Formel XXXIV können dann in üblicher bekannterWeise, z. B. durch Moffatt-Oxidation oder Collins-Oxidation in situ, zu Verbindungen der Formel XXXV oxidiert werden. Die Verbindungen der Formel XXXVI erhält man bevorzugt durch Hydrolyse (wenn Mj a-H: ß-H) der Verbindun- 15 gen der Formel XXXV nach üblichen bekannten Verfahren.

Reaktionsschema C

a' "-CHaOH

XL!

I

Yi-C—C-R7 I I

M7 Li a. (CH2)a-0-CHa-(CHa)a-CH3-Xi

. 9

Yi-C—C-R7 I I

m7 L.

XLII

l

20

25

30

35

40

cc

Reaktionsschema D CHa0H

Yi-C—C-R7 I I

M7 Li a *

ex

H\ /H

'CHa^^ORa«,

YT-C—C-R7 I I

M7 L.

^CHa)a(-CH0

Y,-C-C-R7 II I M7 L,

^ „ (CHa)a-CHaOH

Yi-C—C-R, I t m7 l,

LI

lu liii

LIV

a.(CHa)2-0-CHa-(CHa)a-CHa-X1

XLII I

Yi-C—C-R7 H II

Hi Li

^^^(^aîa-O-fCHaîg-CHa-Xi

45

LV

Y,-C—C-R7

t I

Mi Li

50

Gemäss dem Reaktionsschema C können Verbindungen der Formel XLI in Verbindungen der Formel XLIII mit Zi gleich einem Rest der Formel -CH2-0-CH2-(CH2)g-CH2- überführt werden. Zu diesem Zweck werden gewöhnlich die Verbindungen der Formel XLI in Verbindungen der Formel XLII mitX! gleich einem Rest der Formel -COORj überführt. Dies kann durch Verätherung gemäss der US-PS 3 931279 geschehen. Danach können die entsprechenden Alkohole (X! = -CH2OH) durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid (vgl. US-PS 4028419) hergestellt werden. Die entsprechenden Amine (Xi = -CH2NL2L3) erhält man gewöhnlich durch Aminierung entsprechend der US-PS 4073 808. Die Amide (Xj = -COL4) erhält man beispielsweise gemäss der US-PS 4100192.

Die Verbindungen der Formel XLIII kann man aus den Verbindungen der Formel XLII durch Hydrolyse des R1(rÄthers' (falls vorhanden) nach üblichen Massnahmen erhalten.

Gemäss dem Reaktionsschema D können Verbindungen der Formel LI in solche der Formel LV entsprechende Thromoxan-analoge (Formel III) mit Zj gleich einem Rest der Formel -(CH2)2-0-(CH2)g-CH2- überführt werden. Gemäss Reaktions-55 schema D kann man die Enoläther der Formel LH aus den

Verbindungen der Formel LI durch übliche Wittig-Alkylierungs-massnahmen erhalten. In dem Reaktionsschema D steht R26 vorzugsweise für eine einfache Ätherbindung (beispielsweise eines kurzkettigen Alkyläthers). Bei der Durchführung dieser 60 Wittig-Alkylierung werden gewöhnlich die Verbindungen der Formel LI zunächst in üblicher bekannter Weise, z. B. durch Collins- oder Moffatt-Oxidation, zu den entsprechenden Aldehyden oxidiert, worauf diese mit dem Alkoxymethylentriphenyl-phosphoran-Wittig-Reagens umgesetzt werden (vgl. US-PS 65 4016184, Spalte 61). Danach können die Enoläther in üblicher bekannter Weise, beispielsweise durch Behandeln mit einer starken Mineralsäure, in die Aldehyde der Formel LIII überführt werden.

646 163

14

Die Verbindungen der Formel LUI werden vorzugsweise in die Verbindungen der Formel LIV durch R10-Verätherungsmass-nahmen (wenn Mi a-H: ß-H), die den im Reaktionsschema B zur Umwandlung der Verbindungen der Formel XXXII zu den Verbindungen der Formel XXXIII entsprechen, umgewandelt. 5 Die Verbindungen der Formel LIV können dann in üblicher bekannterWeise, beispielsweise mit Natriumborhydrid, durch Reduktion in die entsprechenden primären Alkohole der Formel LIV überführt und dann in zu den Massnahmen des Reaktionsschemas C analoger Weise zu Verbindungen der Formel LV umgewandelt werden.

Reaktionsschema E

Reaktionsschema F

a-O-C-R-i

LXXI

'CHaORa

(CHa)-CH0

^0<"\ Yi-C—C-

LXI

II 1 H, l,

cc

4

H\r /"

/ V

(CH2)m (CHa)p-(CHa)g-C(R2)2-Xi

LXII

Yi-C—C-R-7 II I

Mi Li

(CHa)t,-(CH3)g-C(Ra)2-Xi ^o^Yi.c_c.R7

LXIII

I I

H, L,

10

15

20

25

30

35

a^>.CHaOH

r

LXXII

'CHaORa*

I

(CHa)«-(CH2)g-C(Ra)a=X1

^°'^s-ch2OH

LXXIII

aNCHa)«,-(CHa)g-C(Ra)2-X1

.

LXXIV

40

45

50

55

Die gemäss Reaktionsschema D hergestellten Aldehyde der Formel LXI können in der Formel LXIII entsprechende Produkte der Formel III mit Zi entsprechend einem Rest der Formeln cis-CH=CH-CH,-(CH2)g-CHr, cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CF2-, cis-CH2-CH=CH-(CH2)g-CH2-, -(CH2)3-(CH2)g-CH2- oder -(CH2)3-(CH2)g-CF2- überführt werden.

Der Reaktionsverlauf gemäss Reaktionsschema E ist üblich. Die Verbindungen der Formel LXII, in denen Xj für einen Carbonsäurerest steht, erhält man vorzugsweise durch die bekannte Wittig-Alkylierung (vgl. US-PS 4073 808, insbesondere die Herstellung der Verbindung XLIV in Reaktionsschema 60 A).

Danach können aus den Verbindungen der Formel LXII die Verbindungen der Formel LXIII durch in bekannter Weise durchgeführte selektive katalytische Hydrierung hergestellt werden. Hierbei bedient man sich gewöhnlich einer analogen Reak- 65 tion zu der in der US-PS 4073 808 zur Herstellung der Verbindung der Formel XXXV aus der Verbindung der Formel XXXIV im Reaktionsschema A durchgeführten Reaktion.

Yi-C—C-R7 I K

Hi L,

Das Reaktionsschema F bietet jedoch eine bevorzugte Möglichkeit zur Herstellung der Verbindungen der Formel LXIII im Reaktionsschema E. Gemäss Reaktionsschema F können die Verbindungen der Formel LXXI in der geschilderten Weise zu Verbindungen der Formel LXXII verseift werden. Danach werden in der Regel die Alkohole der Formel LXXII zu dem entsprechenden Aldehyd oxidiert, dann Wittig-(ö-carboxyalky-liert und katalytisch hydriert und einer Hydrogenolyse unterworfen, wobei die Verbindungen der Formel LXXIII erhalten werden. Die Reaktionsfolge entspricht praktisch der Reaktionsfolge des Reaktionsschemas A (Teil V) der US-PS 4070384, worin die Verbindungen der Formel XXXV einer Wittig-Alkylierung unterworfen, dann katalytisch hydriert und schliesslich unter Bildung einer Verbindung der Formel XXXVII einer Hydrogenolyse unterworfen werden.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel LXXIII können nach im Reaktionsschema B zur Herstellung von Verbindungen der Formel XXXII aus Verbindungen der Formel XXXI dargestellten Verfahren in Verbindungen der Formel LXXIV überführt werden.

CC

1

Reaktionsschema G ( CHa)3-{CHa)g-CHa-CHa-COORia

Yn-C—C-Rv

1 i

Ht U

LXXXI

15

646 163

SePh oc

^ ( CHa ) 3- ( CHa) _-CHa-^H -COORi :

O ^Y,-C-C-R7

I li

M7 Li haltigen Verbindungen der Formel LXXXV umgewandelt werden.

Die verschiedenen erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich sämtliche nach den in den Reaktionsschemata dargestellten 5 Verfahren herstellen.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veran-LXXXII schaulichen.

t

10

SePh

S

^ „ (CHa)3-(CHa)Q-CH2-CH-C00Rn2 0 y a

15

Yn-C—C-R7

I II

Mi Li

LXXXIII

H

COOR

1a

0^

OC

^(CHa)3-(CHa)

/Cc\

Yi-C—C-R7 I I

Mi Li

LXXXIV

I .

H\

/«v

0-^V" ^»>3-(CHa)g H

y,-c-c-r7 II II

Mi L,

LXXXV

Das Reaktionsschema G erläutert ein bevorzugtes Verfahren, nach welchem sich Verbindungen der Formel LXXXI in die entsprechenden trans-2,3-Didehydroverbindungen der Formel LXXXIV überführen lassen.

Die Verbindungen der Formel LXXXII erhält man in der Regel aus den Verbindungen der Formel LXXXI durch a-Phenylselenidisierung. Bei der Herstellung der der Formel LXXXII entsprechenden Phenylselenidylderivate werden die Verbindungen der Formel LXXXI vorzugsweise zunächst mit einem Lithium-N-isopropylcyclohexylamid umgesetzt, wobei das C-2-Anion entsprechend der Formel LXXXII entsteht. Das betreffende Anion kann danach mit Diphenylselenid umgesetzt werden, wobei die Verbindungen der Formel LXXXII erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel LXXXII können in der geschilderten Weise, d. h. unter sauren Bedingungen, zu den Verbindungen der Formel LXXXIII hydrolysiert werden. Diese werden dann in der Regel durch Dehydrophenylselenidisierung unter Bildung des trans-2,3-Didehydroprodukts in die Verbindungen der Formel LXXXIV überführt. Schliesslich können die carboxy-haltigen Verbindungen in der geschilderten Weise in die Xr

Beispiel 1

4ß-Hydroxymethyl-5cc-(2'-hydroxymethyl-l,3-dioxan)-2'-pivalat (Verbindung der Formel XXIX mit R12 gleich einem tert.-Butylrrrest):

Reaktionsschema A

A. 5a-Carbomethoxymethyl-6ß-benzyloxymethyl-5,6-dihy-dro-l,2-pyron (Verbindung der Formel XXII, worin Ri einen Methylrest darstellt und R34 für einen Benzylrest steht):

Eine Lösung von 8,92 g 5a-Carboxymethyl-6ß-benzyloxyme-20 thyl-5,6-dihydro-l,2-pyron (Verbindung der Formel XXI mit R34 gleich einem Benzylrest) in 200 ml Acetonitril wird mit 12,4 ml Diisopropyläthylaminin 17,7 ml Methyljodid behandelt. Nach 4-stündigem Rühren des Reaktionsgemischs bei Raumtemperatur wird es mit Salzlake und 0,5m-wässriger Kaliumbisulfatlösung 25 verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Salzlake, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlake gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen unter vermindertem Druck erhält man 9,33 g Rohprodukt der Formel XXII. B eim 30 Chromatographieren auf360 g Silicagel einer Teilchengrösse von 0,065 bis 0,208 mm (gepackt und eluiert mit Äthylacetat in einem handelsüblichen Gemisch aus isomeren Hexanen, Verhältnis 2:3) erhält man 8,4 g reines Produkt der Formel XXII.

Kernresonanzspektralanalyse (in Deuterochloroform): 35 Absorptionen bei2,40 bis 2,67,3,13,3,68,3,66 bis 3,9,4,3 bis 4,65, 4,57,5,98, 6,83 und 7,32 Ô.

Infrarotspektralanalyse: Absorptionen bei 1735,1605,1585, 1495,1250,1235,1170,1130,1100,1040, 815, 745 und 700 cm"1.

Massenspektrum: hochauflösendes Molekularion bèi 40 290.1160.

B. (3RS,4RS)-3,4-Dihydroxy-5a-carbomethoxymethyl-6ß-benzyloxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-l,2-pyron (Verbindung der Formel 5ÓQII, worin Ri einen Methylrest darstellt und R34 für

45 einen Benzylrest steht):

Eine Lösung von 0,95 g des Reaktionsprodukts aus Teil A in 10 ml Aceton und 1 ml Wasser wird mit 4 ml einer Lösung von Osmiumtetroxid in tert.-Butanol (20 mg/ml) und 0,75 g N-Methylmorpholin-N-oxiddihydrat behandelt. Nach 30-minüti-50 gern Rühren des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur wird die erhaltene Lösung mit Salzlake verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Salzlake gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Hierbei werden 1,02 g Rohprodukt der Formel 55 XXIII in Form eines fahlgelben Öls erhalten. Beim Chromatographieren mit 60 g Silicagel einer Teilchengrösse von 0,066 bis 0,208 mm (gepackt und eluiert mit 15 % Aceton in Methylenchlorid) erhält man 0,55 g reines Produkt der Formel XXIII.

Kernresonanzspektralanalyse (in Deuterochloroform): 60 Absorptionen bei2,1 bis2,9,3,6 bis 4,0,3,66,4,22,4,54,4,3 bis 4,65 und 7,29 Ô.

Infrarotspektralanalyse: Absorptionen bei 3460,1740,1610, 1585,1495,1215,1175,1125,1105, 740 und 700 cml.

Massenspektrum des Trimethylsilylderivats: hochauflösendes 65 Molekularion bei 468.2001.

Rf-Wert bei der Silicagel-Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 15 % Aceton in Methylenchlorid als Laufmittel: 0,25.

646 163

16

C. (2S,3S)-3-HydroxymethyI-l,2,5-trihydroxypentan-l-(benzyläther) (Verbindung der Formel XXIV, worin R34 für einen Benzylrest steht):

0,50 g des Reaktionsprodukts aus Teil B in 42 ml Benzol wird mit 0,685 g Bleitetraacetat behandelt. Nach 45-minütigem Rühren des Reaktionsgemischs bei Raumtemperatur wird es mit Salzlake verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser und Salzlake gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem farblosen Öl eingeengt. Das Öl wird dann in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und in eine auf 0° C gekühlte Suspension von 0,175 g Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml Tetrahydrofuran eingetragen. Das hierbei erhaltene Gemisch wird bei einer Temperatur von 0 bis 25°C 3 h lang gerührt. Überschüssiges Reduktionsmittel wird durch tropfenweise Zugabe von 0,18 ml Wasser, 0,18 ml 15%iger wässriger Natriumhydroxidlösung und 0,54 ml Wasser zerstört. Danach wird das Gemisch durch Diatomeenerde filtriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Hierbei erhält man 0,289 g Rohprodukt der Formel XXIV in Form eines farblosen Öls.

Beim Chromatographieren auf 25 g Silicagel einer Teilchen-grösse von 0,066 bis 0,208 mm (gepackt und eluiert mit 40 % Aceton in Methylenchlorid) erhält man 0,185 g reines Produkt der Formel XXIV in Form eines farblosen Öls.

Kernresonanzspektralanalyse (in Deuterochloroform): Absorptionen bei 1,5 bis 2,0,3,33,3,45 bis 4,13,4,57 und 7,33 ô.

Infrarotspektralanalyse: Absorptionen bei 3350,1450,1366, 1209,1074,1054,1026,738 und 700 cm"1.

Massenspektrum des Trimethylsilylderivats: hochauflösendes Molekularion bei 456.2564 und andere Peaks bei 441,349,335, 276, 245,155, 103 und 91.

Rf-Wert bei der Silicagel-Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Aceton und Methylenchlorid im Verhältnis 1:1 als Laufmitteil: 0,22.

D.(2S,3S)-3-Hydroxymethyl-l,2,5-trihydroxypentan-l-(benzyläther)-5-pivalat (Verbindung der Formel XXVII, worin R12 einen tert.-Butylrest darstellt und R34 für einen Benzylrest steht):

Ein Gemisch aus 0,79 g des Reaktionsprodukts aus Teil C, 40 ml Methylenchlorid und 0,37 g n-Butylboronsäure wird unter Rühren auf eine Temperatur von 50 bis 55° C erwärmt. Abdestilliertes Methylenchlorid wird in Mengen von 2,5 ml ersetzt, um ein konstantes Reaktionsvolumen aufrechtzuerhalten. Nach 2,5-stündiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf 10° C abgekühlt und mit 1,38 mlTriäthylamin in 0,61 ml Pivaloylchlorid behandelt. Danach wird das Reaktionsgemisch 3,5 h lang bei einer Temperatur von 10° bis 25° C und 48 h lang bei einer Temperatur von —14° C weitergerührt. Nach Zugabe von weiteren 1,38 ml Triäthylamin in 0,61 ml Pivaloylchlorid wird das Reaktionsgemisch erneut 3,5 h lang bei einer Temperatur von 0 bis 25° C gerührt. Nun wird das Reaktionsgemisch mit 1,4 ml Triäthylamin und 1,4 ml einer 85 %igen wässrigen Milchsäurelösung behandelt. Nach 10- bis 15-minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit Salzlake verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit eiskalter 0,5m-wässriger Kaliumbisulfatlösung, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlake gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,6 g Rohprodukt der Formel XXVI in Form eines lohfarbenen Öls erhalten werden. Dieses Öl wird in 20 ml Methanoal, 4,0 ml einer 30%igen wässrigen Wasserstoffperoxidlösung und 4,0 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die erhaltene Lösung wird 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Salzlake verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden dann mit Wasser und Salzlake gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rohprodukt der

Formel XXVII in Form eines fahlgelben Öls erhalten wird. Beim Chromatographieren auf 55 g Silicagel einer Teilchengrösse von 0,066 bis 0,208 mm (gepackt mit 10 % Aceton in Methylenchlorid und eluiert mit 10 bis 20 % Aceton in Methylenchlorid) erhält 5 man 0,652 g reines Produkt der Formel XXVII in Form eines farblosen Öls.

Kernresonanzspektralanalyse (in Deuterochloroform): Absorptionen bei 1,18,1,75,3,02,3,48 bis 4,0,4,14,4,57 und 7,34 Ô.

Infrarotspektralanalyse: Absorptionen bei 3438,1727,1483, 1454, 1401, 1368,1288, 1167,1104, 1030, 740 und 703 cm"1.

Massenspektrum des Trimethylsilylderivats: hochauflösender Peak bei 257.1530, weitere Peaks bei 242,217,173,159,155,143, 103, 91 und 57.

15 Rf-Wert bei der Silicagel-Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Aceton und Methylenchlorid im Verhältnis 3:7 als Laufmittel: 0,46.

20 E. 4ß-Benzyloxymethyl-5a-(2'-hydroxyäthyl)-l,3-dioxan-2'-pivalat (Verbindung der Formel XXVIII, worin Rî2 einen tert.-Butylrest darstellt und R34 für einen Benzylrest steht):

Eine Lösung von 0,724 g des Reaktionsprodukts aus Teil D, 25 mlToluol, 1,97 mlDimethoxymethanund0,04gp-Toluolsulfon-25 säuremonohydrat wird 1,5 h lang bei einer Temperatur von 25° C gerührt. Nach Zugabe von weiteren 0,056 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat wird noch 2 h lang weitergerührt. Schliesslich werden weitere 1,97 mlDimethoxymethan zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch erneut 1,5 h lang bei einer Temperatur von 30 25° C und dann 2 h lang bei Rückflusstemperatur gerührt wird. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Salzlake verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die erhaltenen organischen Extrakte werden mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlake gewaschen, über Natriumsulfat 35 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 0,724 g Rohprodukt der Formel XXVIII in Form eines fahlgelben Öls erhalten wird. Beim Chromatographieren auf 75 g Silicagel einer Teilchengrösse von 0,066 bis 0,208 mm (gepackt und eluiert mit 25 % Äthylacetat in einem handelsüblichen 40 Gemisch aus isomeren Hexanen) erhält man 0,55 g reines Produkt der Formel XXVIII in Form eines farblosen Öls.

Kernresonanzspektralanalyse (in Deuterochloroform): Absorptionen bei 1,18,1,2 bis 2,5,3,13 bis 3,73,4,02,4,0 bis 4,11, 4,58, 4,64, 5,08 und 7,31 Ô.

45 Infrarotspektralanalyse: Absorptionen bei 1726,1481,1454, 1401,1365,1285,1184,1156,1084,1044, 943,742 und 704 cm"1.

Rf-Wert bei der Silicagel-Dünnschichtchromatographie in Äthylacetat und einem handelsüblichen Gemisch aus isomeren Hexanen im Verhältnis 1:3 als Laufmittel: 0,26.

50

F. 4ß-Hydroxymethyl-5a-(2'-hydroxyäthyl)-l,3-dioxan-2'-pivalat (Verbindung der Formel XXIX, worin RJ2 einen tert.-Butylrest darstellt):

55 Ein Gemisch aus 0,548 g des Reaktionsprodukts aus Teil E, 10 ml 95%igen wässrigen Äthanols und 0,25 g eines 10 % Paladium-auf-Kohle-Katalysators wird bei einem Druck von 98,1 kPa hydriert. Nach etwa 3 h (Wasserstoffaufnahme: 1 Äquivalent) wird das Reaktionsgemisch durch Diatomeenerde filtriert, 60 gründlich mit Äthylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 0,366 g 4ß-Hydroxymethyl-5a-(2'-hydroxyäthyl)-l ,3-dioxan-2'-pivalat in Form eines farblosen Öls erhalten wird.

Kernresonanzspektralanalyse (in Deuterochloroform): 65 Absorptionen bei 1,18,1,2bis2,43,3,13bis3,87,3,87bis4.33, 4,04, 4,68 und 5,10 Ô.

Infrarotspektralanalyse: Absorptionen bei 3478,1726,1483, 1460,1401,1368,1284,1163,1076,1041 und 943 cm"1.

17 646 163

Beispiel 2 Dimethoxyäthan wird das Reaktionsgemisch 2 h lang bei einer

4ß-(Trans-l '-octenyl)-5<x-(2'-hydroxyäthyl)-l ,3-dioxan (Ver- Temperatur von — 15°C und danach 1 h lang bei einer Temperabindung der Formel XXXIV, worin Y j trans-CH=CH- bedeutet, tur von 0° C gerührt. Unter Kühlen auf eine Temperatur von 0° C

M7 und Lj = a-H:ß-H und R7 für einen n-Butylrest steht): werden tropfenweise 4,4 ml Wasser zugesetzt, wobei gasförmiger s Wasserstoff entweicht. Nun wird das erhaltene Gemisch mit 75

Reaktionsschema B. ml Äthylacetat verdünnt und durch Diatomeenerde filtriert. Das

A. 4,18 g Chromtrioxid werden portionsweise bei einer Tem- Filtrat wird mit 30 ml Salzlake gewaschen, worauf die organische peratur von 20° C in 6,75 ml Pyridin und 70 ml Dichlormethan Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindereingetragen. Danach wird das Gemisch 2 h lang unter Argonat- tem Druck eingeengt wird. Der hierbei erhaltene Verdampfungs-mosphäre gerührt. Das gerührte Gemisch wird nun rasch mit 10 rückstandwirdaufSilicagelchromatographiert. Eluiert wird mit 1,05 g 4ß-Hydroxymethyl-5a-(2'-hydroxymethyl-l ,3-dioxan)-2'- Äthylacetat in Hexan. Hierbei erhält man ein der Formel XXXII pivalat in 7 ml Dichlormethan versetzt. Nach etwa 25 min wird entsprechendes epimeres Alkoholgemisch.

das gesamte Reaktionsgemisch auf 100 g Silicagel chromatogra- Gegebenenfalls können diese epimeren Alkohole durch Chro-

phiert, wobei ein Gemisch aus 35 % Äthylacetat in n-Hexan als matographieren auf Silicagel und Eluieren mit Methanol und

Eluiermittel verwendet wird. Hierbei erhält man den dem primä- 15 Chloroform getrennt werden.

ren Alkohol der Formel XXXI entsprechenden Aldehyd.

Als Alternative zu der Collins-Oxidation des vorhergehenden D- 5a-(2'-Hydroxyäthyl)-4ß-(3a- oder -3ß-tert.-butyldime-

Absatzes erhält man den Aldehyd auch bei Verwendung eines thylsilyloxy-trans-l-octenyl)-l ,3-dioxan-2'-pivalat (Verbindung

Moffatt-Reagenses durch Auflösen von 250 mg 4ß-Hydroxyme- der Formel XXXIII, worin R12 für einen tert.-Butylrest steht, Y !

thyl-5a-(2'-hydroxymethyl-l ,3-dioxan)-2'-pivalat in 5,0 ml 20 = trans-CH=CH-,M7ista-tert.-Butyldimethylsilyloxy-:ß-Was-

Toluol und Behandeln der erhaltenen Lösung mit 170 mg Dicy- serstoff oder a-Wasserstoff : ß-tert.-Butyldimethylsilyloxy, U =

clohexylcarbodiimidin l,5mlToluolund0,5ml lm-Phos- ct-H:ß-H und R7 einen n-Butylrest darstellt):

phorsäure in Dimethylsulfoxid. Nach 120 min wird das Reak- Eine Lösung von 0,5 g des Reaktionsprodukts aus Teil C,

tionsgemisch mit 302 mg von in 0,60 ml Methanol gelöster 0.83 g Imidazol und 0,92 g tert.-Butyldimethylchlorsilen in 2 ml

Oxalsäure behandelt. Nach dem Aufhören des Kohlendioxident- 25 trockenen Dimethylformamids wird unter Stickstoffatmosphäre weichens wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat auf bei Raumtemperatur 20 h lang gerührt, worauf die erhaltene 20 g Silicagel unter Verwendung eines 1:4-Gemisches aus Äthyla- Lösung in einem Eisbad gekühlt und 6 ml Wasser versetzt wird,

cetat und n-Hexan als Eluiermittel chromatographiert. Nach 30 min wird das Gemisch in kalte Salzlake gegossen und mit

Hexan extrahiert. Der organische Extrakt wird mit eiskalter 2n-

B.4ß-(3-Oxo-trans-l-octenyl)-5a-(2'-hydroxyäthyl)-l,3- 30 Natriumbisulfatlösung, eiskalter gesättigter Natriumbicarbonat-dioxan-2'-pivalat: lösung und Salzlake gewaschen und danach über Natriumsulfat

425 mg des Reaktionsprodukts aus Teil A werden in 20 ml getrocknet und eingeengt, wobei das der Formel XXXIII ent-

Diäthyläther gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit 4,8 ml sprechende tert.-Butyldimethylsilylderivat erhalten wird. Wenn

0,5m-2-Oxoheptylidin-tri-n-butylphosphoran in Diäthyläther der 3a-Hydroxyreaktionsteilnehmer aus Teil C verwendet wird,

behandelt wird. Nach 20 min wird das Reaktionsgemisch einge- 35 erhält man das entsprechende 3a-tert.-Butyldimethylsilyloxy-

dampft und der Rückstand auf 80 g Silicagel chromatographiert. produkt der Formel XXXIII. In ähnlicher Weise erhält man bei

Eluiert wird mit einem 1:1-Gemisch aus Äthylacetat und n- Verwendung des 3ß-Hydroxyreaktionsteilnehmers das entspre-

Hexan. Hierbei erhält man das reine Produkt enthaltende Frak- chende 3ß-tert.-Butyldimethylsilylprodukt.

tionen.

Andererseits wird eine Lösung von 1,309 gDimethyl-2-oxo- 40 E.5a-(2'-Hydroxyäthyl)-4ß-(trans-l-octenyl)-l,3-dioxan-2'-heptylphosphonat und 30 ml trockenen Tetrahydrofurans unter pivalat (Verbindung der Formeln XXXII bzw. XXXIII, worin Rühren in eine kalte Lösung von 0,60 g Kalium-tert.-butoxid in R12 für einen tert.-Butylrest steht, Yi = trans-CH=CH-, Mt bzw. 25 ml trockenen Tetrahydrofurans unter Stickstoffatmosphäre M7 und Li = a-H:ß-H und R7 einen n-Butylrest darstellt): eingetragen. Nach 1,5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur 15 ml Methylamin werden kondensiert und bei einer Temperawird ein Teil des mit 7,0 ml Methylenchlorid verdünnten Reak- 45 tur von —30 bis —40° C gehalten, während 0,94 g des Reaktions-tionsprodukts aus Teil A zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren produkts aus Teil D in 2 ml eines l:10-Gemisches aus tert.-bei Raumtemperatur erfolgt noch eine Zugabe von 0,35 ml Butanol und Tetrahydrofuran zugegeben wird. Danach werden Essigsäure, worauf das erhaltene Gemisch unter vermindertem drei kleine Stücke metallischen Lithiums (etwa cm lang) in Druck eingeengt wird. Der hierbei erhaltene Verdampfungs- einer Menge von einem Stück pro min zugegeben. 30 min nach rückstand wird mit Äthylacetat verdünnt. Danach wird das 50 der Lithiumzugabe werden 10 g festen Ammoniumchlorids zuge-erhaltene Gemisch mit mit Salzsäure angesäuerter Salzlake und setzt. Das Methylamin wird nun unter einem Stickstoffstrom bei mit mit Natriumbicarbonat alkalisch gemachter Salzlake gewa- Raumtemperatur abdampfen gelassen. Nach Zugabe von eiskal-schen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verminder- ter 2n-wässriger Natriumbisulfatlösung wird das erhaltene tem Druck eingeengt. Beim Chromatographieren des Verdamp- Gemisch mit 10 % Äthylacetat in Hexan extrahiert. Die vereinig-fungsrückstandes erhält man das Produkt des vorhergehenden 55 ten organischen Extrakte werden mit Salzlake gewaschen, über Absatzes. Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein Produkt der

Formeln XXXII bzw. XXXIII mit M7 = <x-H:ß-H erhalten wird.

C. 4ß-(3-Hydroxy-trans-l-octenyl)-5a-(2'-hydroxyäthyl)-l,3-

dioxan-2'-pivalat (Verbindung der Formel XXXII, worin R12 für F- Das5ß-(Trans-l'-octenyl)-5a-(2'-hydroxyäthyl)-l,3-dioxan einen tert.-Butylrest steht, Yi = trans-CH=CH-,M! = Gemisch 60 erhält man aus einer Lösung von 1,0 g des Reaktionsprodukts aus aus a-H: ß-OH und a-OH: ß-H, Lj = a-H: ß-H und R7 einem n- Teil E in 222 ml Methanol. Dieses Gemisch wird mit 15 ml einer

Butylrest entspricht): 10%igen wässrigen Kaliumhydroxidlösung reagieren gelassen.

Ein Gemisch aus 2,18 g wasserfreien Zinkchlorids und 15 ml Nach 48 h wird das Methanol unter vermindertem Druck prak-

1,2-Dimethoxyäthan wird unter Stickstoffatmosphäre und Rüh- tisch vollständig abgedampft. Der hierbei erhaltene Verdamp-

ren mit 0,61 g Borhydrid versetzt. Danach wird das erhaltene 65 fungsriickstand wird zwischen Hexan einerseits und eiskalter 2n-

Gemisch 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt und auf—15° C Natriumbisulfatlösung und Salzlake andererseits verteilt, über gekühlt. Nach tropfenweiser Zugabe während 2 min einer Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck einge-

Lösung von 1,17 g des Reaktionsprodukts aus Teil B und 10 ml engt. Hierbei erhält man das gewünschte Produkt.

646 163

18

io

15

20

25

Beispiel 3

5a-(2'-Hydroxyäthyl)-4ß-(3a- oder -3ß-tert.-butyldimethylsi-lyloxy-trans-l-octenyl)-l ,3-dioxan (Verbindung der Formel XXXIV, worin Yj = trans-CH=CH-, M7 ist a-tert.-Butyldime-thylsilyloxy:ß-Wasserstoffbzw. a-Wasserstoff:ß-tert.-Butyldi-methylsilyloxy, Li = a-H:ß-H und R7 einen n-Butylrest darstellt):

Reaktionsschema B

Entsprechend Beispiel 2, Teil F lässt sich das Reaktionsprodukt vonBeispiel 2, Teil D in 5a-(2'-Hydroxyäthyl)-4ß-(3a- oder -3ß-tert.-butyldimethylsilyloxy-trans-l-octenyl)-l,3-dioxan umwandeln.

Entsprechend den Beispielen 2 und 3 und unter Verwendung eines geeigneten Wittig-Reagens in Beispiel 2, Teil B erhält man sämtliche verschiedenen Verbindungen der Formel XXXIV von Reaktionsschema B.

Beispiel 4

5-Oxa-9,ll,15-tridesoxy-10-oxa-TXBi, Methylester (Verbindung der Formel XLIII, worin Xi der Formel -COOCH3 entspricht, g = 1, Yj ist trans-CH= CH-, Li und Mj = a-H: ß-H und R7 einen n-Butylrest darstellt):

Reaktionsschema C

Eine Lösung von 1,77 g Kalium-tert.-butoxid in 30 ml Tetrahydrofuran wird bei einer Temperatur von 0°C unter Rühren zu einer Lösung des der Formel XXXIV entsprechenden Reaktionsprodukts von Beispiel 2in 30 ml Tetrahydrofuran zugege- 30 ben. Das erhaltene Gemisch wird 5 min lang bei einer Temperatur von 0° C gerührt und danach mit 5 ml trimethylortho-4-brombutyrat versetzt. Danach wird noch 2 h lang bei einer Temperatur von 0° C und 16 h bei einer Temperatur von etwa 25°Cgerührt. Danach wird das Gemisch mit 30 ml Dimethyl- 35 formamid und 0,5 g Kalium-tert.-butoxid versetzt und 20 h lang gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Verdampfungsrückstand mit Wasser und einem 3:1-Gemisch aus Diäthyläther und Dichlormethan aufgenommen. Die hierbei erhaltene organische Phase wirdmit Wasser 40 und Salzlake gewaschen, getrocknet und bis zu einem Rückstand eingeengt. Der erhaltene Verdampfungsrückstand wird bei 0°C in 6 ml Methanol gelöst und mit 15 ml kaltem Wasser, das 2 Tropfen Essigsäure enthält, behandelt. Danach wird das Gemisch bei 0° C 5 min lang gerührt und mit 200 ml Diäthyläther, 45 50 ml Dichlormethan und 200 ml Salzlake ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Salzlake gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird einer Silicagel-Chromatographie unterworfen, wobei reiner 5-Oxa-9,11,15-tridesoxy-10-oxa- so TXBi, Methylester erhalten wird.

Entsprechend Beispiel 4, jedoch unter Verwendung der 3a-tert.-Butyldimethylsilyloxy- bzw. 3ß-tert.-Butyldimethylsilyl-oxy Verbindungen der Formel XXXIV erhält man den entsprechenden tert.-Butyldimethylsilyläther der Formel XLII. Dieser 55 Äther der Formel XLII wird dann durch Auflösen in Tetrahydrofuran, 2-stündiges Behandeln mit einer Lösung vonTetra-n-butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran bei 65° C und anschliessendes Abkühlen auf 25°Czu dem 5-Oxa-9,ll-dides-oxy-10-oxa-TXB], Methylester der Formel XLIII hydrolysiert. 60 Das Reaktionsprodukt erhält man durch Einengen unter vermindertem Druck, Verdünnen mit Salzlake, Einengen mit Äthylacetat, Waschen der organischen Extrakte mit Kaliumbisulfat und Salzlake, Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen zu einem Rückstand. 65

Unter Verwendung der verschiedenen Verbindungen der Formel XXXIV aus den Beispielen 2 und 3 erhält man verschiedene Produkte der Formel XLIII mit Xi gleich -C02CH3. Die entsprechende Säure erhält man durch Verseifen des Esters (vgl. Beispiel 2, Teil F). Die Salze lassen sich daraus durch Neutralisation herstellen. Andere Ester, die entsprechenden primären Alkohole, die verschiedenen beschriebenen Amide und ver-5 schiedene Amine erhält man in üblicher bekannter Weise (vgl. beispielsweise US-PS 4109 082,4112224,4070 384,4073 808, 4028419 und 4100192).

Beispiel 5

4-Oxa-9,ll,15-tridesoxy-10-oxa-TXBi, Methylester (Verbindung der Formel LV, worin Xi, g, Yi, Mi, Li und R7 die im Beispiel 4 angegebene Bedeutung besitzen):

Reaktionsschema D

A. Das Reaktionsprodukt von Beispiel 2 wird durch Oxidation entsprechend Beispiel 2, Teil A zu dem dem primären Alkohol der Formel LI entsprechenden Aldehyd oxidiert.

B.4ß-(trans-l'-Octenyl)-5a-(3'-methoxy-cis-2'-propenyl)-1,3-dioxan (Verbindung der Formel LII, worin R26 für einen Methylrest steht und Yj, Mi, Li und R7 die im Beispiel 4 angegebene Bedeutung besitzen);

Eine Suspension von 32,4 g Methoxymethyltriphenylphospho-niumchlorid in 150 ml Tetrahydrofuran wird auf eine Temperatur von —15° C gekühlt und mit 69,4 ml n-Butyllithium in Hexan (1,6m) in 45 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 30 min wird das Reaktionsprodukt aus Teil A in 90 ml Tetrahydrofuran zugegeben, worauf das erhaltene Gemisch 1,5 h lang unter Erwärmenlassen auf Raumtemperatur gerührt wird. Danach wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt, worauf der Verdampfungsrückstand auf Silicagel chromatographiert wird. Hierbei erhält man die Verbindung der Formel LII mit R26 gleich einem Methylrest.

C. 4ß-(trans-l'-Octenyl)-5a-(3'-oxopropyl)-l,3-dioxan (Verbindung der Formel LIII, worin Yi, Mj, Lt und R7 die im B eispiel 4 angegebene Bedeutung besitzen):

Das Reaktionsprodukt aus Teil B in 20 ml Tetrahydrofuran wird 2,5 h lang bei einer Temperatur von etwa 55° C mit 50 ml einer 66%igen wässrigen Essigsäurelösung reagieren gelassen, worauf das erhaltene Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt wird. Nach Zugabe von Toluol zu dem Verdampfungsrückstand wird die Lösung erneut eingeengt. Danach wird auf Silicagel chromatographiert und mit einem 6:1-Gemisch aus Chloroform und Methanol eluiert. Hierbei erhält man das Produkt der Formel LIII.

D.4ß-(trans-l'-Octenyl)-5a-(3'-hydroxypropyl)-l,3-dioxan (Verbindung der Formel LIV, worin Yi, Mx, Li und R7 die im Beispiel 4 angegebene Bedeutung besitzen):

Eine Lösung des Reaktionsprodukts aus Teil C in 20 ml Toluol wird auf —78° C gekühlt und mit 10ml einer 10%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wird solange gerührt, bis eine dünnschicht-chromatographische Analyse zeigt, dass die Reduktion des Alkohols vollständig ist. Nach Entfernen des Kühlbades wird langsam ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser zugegeben. Danach wird das Reaktionsgemisch gerührt, sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und durch Diatomeenerde filtriert. Der hierbei erhaltene Filterkuchen wird mit Toluol gespült. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei das Produkt der Formel LIV erhalten wird.

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E. Die gewünschte Verbindung erhält man aus der Verbindung der Formel LIV durch Behandeln mit Trimethyl-ortho-3-brompropionat entsprechend Beispiel 4.

Bei der Durchführung der im Beispiel 4 beschriebenen verschiedenen Alternativmassnahmen erhält man aus der Verbindung der Formel LI verschiedene Produkte der Formel LV einschliesslich der jeweiligen Ester, Salze, primären Alkohole, Amine und Amide.

Beispiel 6

4ß-(trans-(l'-Octenyl)-5a-(2'-oxoäthyl)-l,3-dioxan (Verbindung der Formel XXXVI, worin Yj = trans-CH=CH-, Li und Mi = a-H:ß-H und R7 einen n-Butylrest darstellt):

Reaktionsschema B

Entsprechend Beispiel 2, Teil A wird das Reaktionsprodukt des Beispiels 2 zu einer Verbindung der Formel XXXVI oxidiert.

Beispiel 7

4ß-(3a-oder-3ß-Hydroxy-trans-l'-octenyl)-5a-(2'-oxoäthyl)-1,3-dioxan (Verbindung der Formel XXXVI, worin Yj = trans-CH=CH-, Li ist a-Wasserstoff:ß-Wasserstoff, M! ist a-Hydroxy:ß-Wasserstoff bzw. a-Wasserstoff:ß-Hydroxy und R7 einen n-Butylrest darstellt):

Reaktionsschema B

A. 4ß-(3a-bzw. -3ß-tert.-Butyldimethylsilyloxy-trans-l'-octe-nyl)-5a-(2'-oxoäthyl)-l,3-dioxan (Verbindung der Formel XXXV, worin Yx = trans-CH=CH-, Mi ist a-Trimethylsilyl-oxy:ß-Wasserstoff bzw. a-Wasserstoff:ß-Trimethylsilyloxy, Lt ist a-Wasserstoff:ß-Wasserstoff und R7 einen n-Butylrest darstellt):

Entsprechend Beispiel 2, Teil A wird das Reaktionsprodukt von Beispiel 2 in eine Verbindung der Formel XXXV überführt.

B. Eine Lösung des Reaktionsprodukts aus Teil A in einem 20:10:3-Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran wird 18 h lang unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 25° C gerührt, dann in Salzlake gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natriumbicarbonatlösung und Salzlake gewaschen, über

Natriumsulf at getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rohprodukt der Formel XXXVI erhalten wird. Beim Chromatographieren auf Silicagel erhält man reines 5ß-(3a-oder-3ß-Hydroxy-trans-l'-octenyl)-5a-(2'-oxoäthyl)-l,3-dioxan der Formel XXXVI.

Beispiel 8

9,11,15-Tridesoxy-10-oxa-TXB2 (Verbindung der Formel LXII, worin Xj ist -COOH, R2 ein Wasserstoffatom darstellt, g = 1, m = 1, Y] ist trans-CH=CH-, Li und Mj = a-H:ß-H und R7 einen n-Butylrest darstellt):

Reaktionsschema E

1,06 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in Benzol werden in ein Gemisch aus 0,208 g (57%ige Dispersion in Öl) Natriumhydrid in 30 ml Dimethylsulfoxid eingetragen. Das hierbei erhaltene Wittig-Reagens wird mit dem Reaktionsprodukt von Beispiel 6 (1 Äquivalent) in 20 ml dimethylsulfoxid vereinigt, worauf das Gemisch 12 h lang bei Raumtemperatur gerührt, mit 200 ml Toluol verdünnt und mit Kaliumsulfat gewaschen wird. Die zwei unteren Schichten werden mit Dichlormethan gewaschen, worauf die organischen Phasen vereinigt, mit Salzlake gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt werden. Beim Chromatographieren des Rückstandes auf Silicagel erhält man reines Produkt der Formel LXII.

Entsprechend den Massnahmen der Beispiele 6 und 7 erhält man aus den verschiedenen Verbindungen der Formel XXXIV der Beispiele 2 und 3 die verschiedenen Aldehyde der Formel LXI mit m = 1. Die erhaltenen Aldehyde lassen sich in Verbindungen der Formel LXII mit m = 1 überführen, indem man geeignete Wittig-Reagentien, z. B. 4-Carboxybutyltriphenyl-phosphoniumbromid,5-Carboxybromtriphenylphosphonium-bromid, 6-Carboxyhexyltriphenylphosphoniumbromid oder 4,4-Difluor-4-carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid, verwendet.

In entsprechender Weise lassen sich gemäss Beispiel 8 unter Verwendung der verschiedenen Verbindungen der Formel LXI mit m = 2 (vgl. Beispiel 5, Teil C) oder nach sonstigen im Beispiel 5 beschriebenen Verfahren aus geeigneten Ausgangsmaterialien die verschiedenen Carbonsäuren der Formel LXII mit m = 2 und p = 0 herstellen.

Beispiel 9

9,11,15-Tridesoxy-10-oxa-TXBi (Verbindung der Formel LXin, worin X1; R2, g, Y1; Li, Mj und R7 die im Beispiel 8 angegebene Bedeutung besitzen):

Reaktionsschema E

Das Reaktionsprodukt des Beispiels 8, ein 5 % Rhodium-auf-Aluminiumoxid-Katalysator und Äthylacetat werden bei einer Temperatur von 0° C solange bei 98,1 kPa Wasserstoffdruck gerührt, bis 1 Äquivalent Wasserstoff aufgenommen ist. Danach wird das erhaltene Gemisch zur Entfernung des Katalysators filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei reines Produkt der Formel LXIII enthaltende Fraktionen aufgefangen werden.

Entsprechend Beispiel 9 lassen sich die verschiedenen Verbindungen der Formel LXII in die entsprechenden Verbindungen der Formel LXIII überführen.

Ferner lassen sich die verschiedenen Produkte der Beispiele 8 und 9 in die entsprechenden Ester, Salze, Amide, Amine oder primären Alkohole überführen.

Beispiel 10

trans-2,3-Didehydro-9,11,15-tridesoxy-lO-oxa-TXBx, Methylester (Verbindung der Formel LXXXV, worin Xj der Formel -COOCH3 entspricht, g = 1, Yi ist trans-CH=CH-, Li und Mi = a-H:ß-H und R7 einen n-Butylrest darstellt):

Reaktionsschema G

A. 2-Phenylselenidyl-9,ll,15-tridesoxy-10-oxa-TXBi, Methylester (Verbindung der Formel LXXXII, worin Ri2 einen Methylrest darstellt und g, Yl5 Li, Mt und R7 die angegebene Bedeutung besitzen):

Ein Gemisch aus N-Isopropylcyclohexylamin in 30 ml Tetrahydrofuran wird 15 min lang auf eine Temperatur von -28° C gekühlt und mit 2,4 g 9,ll,15-Tridesoxy-10-oxy-TXBi, Methylester in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach Zugabe von 4,7 ml 1,6m n-Butyllithium in Hexan wird das Reaktionsgemisch 30 min lang gerührt. Dann werden bei einer Temperatur von —78°C 1,76 g Diphenylselenid in 15 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach weiterem einstündigen Rühren wird das Gemisch sich auf 0° C erwärmen gelassen, in 150 ml Ammoniumchloridlösung und 150 ml Diäthyläther gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden mit Wasser und Salzlake gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Einengen unter vermindertem Druck erhält man ein Rohprodukt der Formel LXXXII.

B. 3,29 g einer 30%igen wässrigen Wasserstoffperoxidlösung werden bei Raumtemperatur zu dem Reaktionsprodukt aus Teil

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A in 65 ml Methylenchlorid zugegeben. Nun wird 1 h lang kräftig gerührt, worauf die gebildeten beiden Schichten voneinander getrennt werden. Die organische Schicht wird mit einer 5%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung, gesättigterNatriumbicar-bonatlösungund Salzlake gewaschen. Die wässrigen Waschwässer werden mit Methylenchlorid extrahiert, worauf die vereinigten organischen Extrakte zur Bildung eines Rohprodukts getrocknet werden. Beim Chromatographieren auf Silicagel erhält man reinen trans-2,3-Didehydro-9,11,15-tridesoxy-10-oxa-TXBj, Methylester.

Entsprechend Beispiel 10, jedoch unter Verwendung der verschiedenen TXB [-Verbindungen der Formel LXXXI erhält 5 man die verschiedenen, der Formel LXXXV entsprechenden trans-2,3-Didehydro-carbonsäuren, Ester und Salze. Diebetreffenden Carbonsäuren, Ester und Salze lassen sich in die entsprechenden Amide, Amine und primären Alkohole überführen.

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