CH646421A5 - Thioalkanoylalkansaeureverbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel. - Google Patents

Thioalkanoylalkansaeureverbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel. Download PDF

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CH646421A5 CH1302878A CH1302878A CH646421A5 CH 646421 A5 CH646421 A5 CH 646421A5 CH 1302878 A CH1302878 A CH 1302878A CH 1302878 A CH1302878 A CH 1302878A CH 646421 A5 CH646421 A5 CH 646421A5
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Description

Die Erfindung betrifft Thioalkanoylalkansäureverbin- gruppe, einen niederen Alkanoylrest oder den Rest düngen der allgemeinen Formel I 35
R3 R2 O A B
R-S- (C) —CH- C— CH - CH - COOR 5 , m 1
(I)
R„
R- R0 O A B 3 2
-S~ (C) — CH - C — CH — CH — COOR,
m
R,
darstellt, A und B Wasserstoffatome sind oder zusammen in der Rl5 R2, R3 und R4 Wasserstoffatome oder niedere AI- eine Alkylengruppe bilden und m den Wert 0 oder 1 hat, so-kylreste bedeuten, R5 ein Wasserstoffatom, eine Benzoyl- wie deren Salze.
Bevorzugte Verbindungen haben die allgemeine Formel
R3 *2 ° ^tCH2>n*
I I
R.-S-(C)— CH- C CH CH-COOR, ,TT.
-> . Iti 1 (II)
R4
in der R1; R2, R3, R4, R5 und m die vorstehende Bedeutung haben, insbesondere wenn m den Wert 1 hat, und n den Wert 2, 3 oder 4 hat, so dass ein Cyclobutan, Cyclopentan-oder Cyclohexanring vorliegt.
65 Weniger bevorzugte Verbindungen von geringerer Aktivität sind Verbindungen und Salze der Formel I, bei denen A und B Wasserstoffatome bedeuten, d.h. 3-Oxohexan- oder 3-Oxopentansäurederivate der allgemeinen Formel III
646421
4
I I I!
VS-(0)m
CH — C — CH,
CH,
-COOR,
(III)
R4
in der die Symbole die vorstehende Bedeutung haben. ist und m den Wert 1 hat, d.h. die Verbindungen der allge-
Gegenstand der Erfindung sind ferner Mittel zur Herstel- meinen Formel IV lung der Verbindungen der Formel II, wenn R.! Wasserstoff
R.
R O
l2 Ii
C=C— c
R
(CH ) 2 n
CH—COOR
4
(IV)
in der R2, R3, R4 und n die vorstehende Bedeutung haben und Ri ein Wasserstoffatom ist.
Zu den Verbindungen der Formel I sind Rx, R2, R3 und R4 Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste, insbesondere Wasserstoffatome oder Methylgruppen und besonders bevorzugt Wasserstoffatome, während Rs ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkanoylrest, insbesondere ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe, ist. Diese bevorzugten Bedeutungen der Reste gelten sowohl für Verbindungen der Formel II als auch der Formel III, jedoch sind die Verbindungen der Formel II gegenüber denen der Formel III bevorzugt.
Die niederen Alkylreste sind geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Iso-butylgruppe, wobei C[_2-Alkylreste bevorzugt sind.
Die niederen Alkanoylreste sind die Acylreste von niederen (bis zu 7 Kohlenstoffatome) Fettsäuren, z.B. die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Isobutyrylgruppe. Hierbei ist die Acetylgruppe besonders bevorzugt.
Die erfmdungsgemässen Verbindungen können auf verschiedene Weise hergestellt werden. In einem erfmdungsgemässen Verfahren wird, wenn m den Wert 1 hat, eine Verbindung der Formel IV
R
R2 O A B
R
\ I Ii
C=C — C-CH—CH coo:^ (IV)
/
umgesetzt. Die Reaktion kann durch Auflösen oder Suspen-25 dieren der Verbindung der Formel IV in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichlormethan, Te-trahydrofuran oder Dioxan, unter langsamer Zugabe des Thiols, vorzugsweise bei verringerter Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 25 ÖC, durchgeführt werden. Das Produkt der 30 Formel V, bei dem R's eine Benzoylgruppe oder ein niederer Alkanoylrest ist, kann dann in das entsprechende Produkt, bei dem R's ein Wasserstoffatom ist, überführt werden, indem man es mit wässrigem Ammoniak oder Natronlauge behandelt.
35 In einer Abwandlung dieses Verfahrens kann man die Verbindung der Formel IV mit dem genannten Thiol umsetzen und dann direkt mit konzentrierter Ammoniumhydro-xidlösung unter direkter Bildung des Produkts, bei dem R's ein Wasserstoffatom ist, umsetzen.
40 Ein anderes Verfahren besteht darin, dass man einen Ester einer Säure der Formel IV, worin Rj Wasserstoff ist, z.B. einen Phenyl-niederalkyl- oder Diphenyl-niederalkyl-ester, vorzugsweise den Diphenylmethylester, mit dem Thiol umsetzt, die Esterschutzgruppe abspaltet, z.B. mit Trifluor-45 essigsäure und Anisol, wenn der Ester ein Diphenylmethylester ist, und dann mit wässrigem Ammoniak behandelt, um den Rest R' 5 abzutrennen, so dass ein Produkt entsteht, bei dem R's ein Wasserstoffatom ist.
Ein weiteres Verfahren besteht darin, dass man insbeson-50 dere, wenn m den Wert 0 hat, einen Ester der Formel VI
AB
1 1 (VI)
HOOC - CH—CH eoo -nieder-àlkyl mit einem Thiol der Formel R'5-SH, in der R's eine Benzoylgruppe oder einen niederen Alkanoylrest bedeutet, zu einem Produkt der Formel
R.
R,
O A B
I II
C—CII CH - COO K,
mit einem Halogenierungsmittel, wie Oxalylchlorid, in das Acylhalogenid der Formel VII
O A B
II I I (VII)
X — C - CH-CH-COO - nieder-alkyl
(V ) überführt und dieses Zwischenprodukt mit einem Diazoal-kan zu einem Diazoalkylketon der Formel VIII
5
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R'
O A
B
I II I. I
(VIII)
N^C — C —CH— CH — COO—nieder-a-lkyl umsetzt.
Die Verbindung der Formel VIII kann dann mit dem Thiol der Formel R'5-SH zu einem Produkt der Formel I umgesetzt werden, bei dem R's eine Benzoylgruppe oder ein niederer Alkanoylrest ist. Durch Behandeln des letztgenannten Produkts mit Ammoniak oder Natronlauge erhält man ein Produkt, bei dem R's ein Wasserstoffatom ist.
Die Ester, bei denen Rx ein niederer Alkylrest ist, können nach üblichen Veresterungsverfahren oder durch Verwendung eines Esters als Ausgangsmaterial hergestellt werden. Sie können auch auf übliche Weise, z.B. durch Hydrolyse, in die freien Säuren überführt werden.
Die Disulfide oder Bisverbindungen der Formel I, bei de-nén R5 den Rest
O A
R.
CH~ C-CH
R.
B
■CH
COOR,
bedeutet, werden aus Verbindungen der Formel I, bei denen R5 ein Wasserstoffatom ist, durch direkte Oxidation, z.B. mit einer alkoholischen Jodlösung, hergestellt.
Die Säuren der Formel IVa können dadurch erhalten werden, dass man ein Anhydrid der Formel IX
(IX)
mit Äthylen in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators, wie Aluminiumchlorid, in einem Lösungsmittel, vorzugsweise 1,2-Dichloräthan, umsetzt, oder ein Ausgangsmaterial der Formel X
A
B
I I
(X)
führt und die Alkoholgruppe mit Chromtrioxid oder Mangandioxid zur Ketogruppe oxidiert.
Die Aldehydester der Formel X können dadurch erhalten werden, dass man ein Anhydrid der Formel IX mit Me-5 thanol umsetzt, die erhaltene Säure mit Diboran zum Alkohol reduziert und den Alkohol mit Chromtrioxid oxidiert. Man kann aber auch eine Halogenverbindung der Formel XII
10
OHC—CH — CH — COO — nieder-alkyl mit einem Grignard-Reagenz der Formel XI
R
C —C —MgBr
/
(XI)
R,
umsetzt, das Reaktionsprodukt mit einer wässrigen Base, wie Natronlauge, hydrolysiert, die erhaltene Hydroxysäure mit Diphenyldiazomethan in den Diphenylmethylester überA B
I I
(XII)
Br2CH — CH-CH —COO - nieder-alkyl mit wässrigem Silbernitrat in die Verbindung der Formel X überführen.
Die Verbindungen der Formel I bilden mit verschiedenen organischen oder anorganischen Basen basische Salze, die 20 ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind. Derartige Salze sind z.B. Alkalimetallsalze, insbesondere Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, insbesondere Calcium- und Magnesiumsalze, Aluminium-, Dicyclohexylammonium-, Benzathin-, N-Methylglucamin- und Hydrabaminsalze, Sal-25 ze mit natürlichen Aminosäuren, wie Arginin oder Lysin, sowie Salze mit niederen Alkylaminen, wie Methylamin, Äthyl-amin, Dimethylamin oder Triäthylamin. Die nicht-toxischen, physiologisch verträglichen Salze sind bevorzugt, jedoch sind auch andere Salze verwendbar, z.B. bei der Isolie-30 rung oder Reinigung der Produkte, wie dies in den Beispielen erläutert ist. Die Salze werden auf übliche Weise durch Umsetzen des Produkts in Form der freien Säure mit einem oder mehreren Äquivalenten der entsprechenden Base, die das gewünschte Salz ergibt, in einem Lösungsmittel oder 35 Medium, in dem das Salz unlöslich ist, oder in Wasser unter Entfernen des Wassers durch Gefriertrocknen, hergestellt. Durch Neutralisieren des Salzes nach herkömmlichen Verfahren kann man die freie Säure und gegebenenfalls ein anderes Salz herstellen.
40 Die erfmdungsgemässen Verbindungen weisen ein oder mehrere Asymmetriezentren auf. Sie existieren daher in stereoisomeren Formen oder in Form von razemischen Gemischen, die sämtlich Gegenstand der Erfindung sind.
Die erfmdungsgemässen Verbindungen inhibieren die 45 Umwandlung des Dekapeptids Angiotensin I in Angiotensin II durch das Angiotensin umwandelnde Enzym und eignen sich daher als blutdrucksenkende Mittel, insbesondere als Antihypertonika. Durch Verabreichung eines Arzneimittels, das eine oder mehrere Verbindungen der Formel I oder ein so entsprechendes physiologisch verträgliches Salz enthält, lässt sich der Angiotensin-abhängige Hochdruck bei Säugetieren, z.B. Ratten, Katzen oder Hunden, bekämpfen. Eine Einzeldosis oder vorzugsweise zwei bis vier unterteilte Tagesdosen auf der Basis von 0,1 bis 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise etwa S5 1 bis 50 mg/kg/Tag, eignen sich zur Senkung des Blutdrucks in Tiermodellversuchen, wie sie von S.L. Engel, T.R. Schaef-fer, M.H. Waugh und B. Rubin, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Bd. 143, S. 483 (1973) beschrieben wurden. Die Substanz wird vorzugsweise oral verabreicht, jedoch ist auch eine pa-60 renterale Applikation, z. B. subcutan, intramuskulär, intravenös oder intraperitoneal, möglich. Die erfmdungsgemässen Verbindungen können zur Senkung des Blutdrucks verwendet werden, indem man sie zu herkömmlichen Arzneimitteln formuliert, z.B. zu Tabletten, Kapseln oder Elixieren 65 für die orale Verabreichung oder zu sterilen Lösungen oder Suspensionen für die parenterale Applikation. Etwa 10 bis 500 mg einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I oder eines entsprechenden physiologisch verträglichen Salzes wer
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6
den mit einem physiologisch verträglichen Trägerstoff, Bindemittel, Excipienten, Konservierungsmittel, Stabilisator, Geschmacksstoff etc. zu üblichen Dosierungseinheiten konfektioniert. Die Wirkstoffkonzentration in diesen Präparaten wird so gewählt, dass eine geeignete Dosierung innerhalb des oben genannten Bereiches erzielt wird.
Sterile Injektionslösungen können nach herkömmlichen pharmakologischen Methoden dadurch hergestellt werden, dass man den Wirkstoff in einem Trägermittel, z.B. Wasser für Injektionszwecke, natürlichen pflanzlichen Ölen, wie Sesam-, Kokos-, Erdnuss- oder Baumwollöl, oder synthetischen Fettsäuren, wie Äthyloleat, löst oder suspendiert. Gegebenenfalls können auch Puffer, Konservierungsstoffe, Antioxidantien etc. zugesetzt werden. Die Arzneimittel der Erfindung können gegebenenfalls auch andere Wirkstoffe enthalten.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
cis-l,2-Cyclopentandicarbonsäureanhydrid Verfahren A:
[S.F. Birch et al., J. Org. Chem., Bd. 20, S. 1178 (1955)]
Ein Gemisch aus 5,0 g (31,6 mMol) trans- 1,2-Cyclopen-tandicarbonsäure und 30 ml Acetanhydrid wird 18 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluss gekocht. Hierauf entfernt man das Acetanhydrid unter vermindertem Druck und destilliert den Rückstand, wobei 2,75 g cis-l,2-Cyclopentandi-carbonsäureanhydrid, Kp. 110 bis 120°C/0,3 Torr, erhalten werden, das sich beim Stehenlassen verfestigt. Durch direktes Umkristallisieren dieses Materials aus Isopropyläther/ Äther erhält man 1,8 g eines kristallinen Materials, F. 50 bis 60 °C. Eine zweite Umkristallisation aus Äther ergibt 1,4 g eines analytisch reinen Anhydrids, F. 69 bis 72 °C.
Verfahren B:
[Chem. Pharm. Bull., Bd. 6, S. 446,1961)] a) 1 -Cyclopenten-1,2-dicarbonsäure
Ein Gemisch aus 200 g (1,28 Mol) 2-Oxocyclopentancar-bonsäureäthylester, 400 g (430 ml, 4,50 Mol) Acetoncyanhy-drin, 5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 20 Tropfen einer lOprozentigen wässrigen Kaliumcyanidlösung wird über Nacht bei Raumtemperatur im Abzug gerührt. Hierauf filtriert man das Gemisch, säuert das Filtrat vorsichtig mit lOprozentiger Schwefelsäure auf einen pH von etwa 3 an und filtriert unlösliche Materialien ab. Das Methanol wird durch Destillation unter Atmosphärendruck aus dem Filtrat abgetrennt. Durch Destillieren des Rückstands erhält man 128,3 g (55%) des gewünschten Cyanhydrins, Kp. 150 bis 157 °C/8 Torr, das unmittelbar weiter verwendet wird.
Das destillierte Cyanhydrin (128,3 g, 0,7 Mol) wird in einem Eisbad gekühlt und mit 250 ml Pyridin verdünnt. Zu der gerührten kalten Lösung werden innerhalb 45 Minuten 68 ml Phosphoroxychlorid getropft, worauf man das Gemisch 18 Stunden bei 0 bis 5 °C stehen lässt. Das Reaktionsgemisch wird dann 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und zu überschüssiger verdünnter Salzsäure/Eis gegeben. Anschliessend extrahiert man gründlich mit Äther, trocknet die vereinigten Extrakte und engt unter vermindertem Druck ein. Durch Destillieren des Rückstands erhält man 91,4 g (79%) eines Produkts, Kp. 118 bis 120 °C/3 Torr.
Ein Gemisch aus der erhaltenen Flüssigkeit (91,4 g, 0,55 Mol) und 200 ml konzentrierter Salzsäure wird 6 Stunden unter Rückfluss gekocht und abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, direkt aus Wasser (etwa 200 ml) unter Entfärben mit Aktivkohle umkristallisiert und anschliessend bei 60 °C über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei 59,3 g (69%) 1-Cyclopenten-1,2-dicarbonsäure erhalten werden, F. 177 bis 179 °C.
b) eis-1,2-Cyclopentandicarbonsäure
10,0 g (0,064 Mol) l-Cyclopenten-l,2-dicarbonsäure in 200 ml absolutem Äthanol werden in einer Parr-Bombe in Gegenwart von Raney-Nickel bei 2,812 bis 3,515 kg/cm2 und 60 °C hydriert. Nach Aufnahme von 1 Äquivalent Wasserstoff (etwa 24 Stunden) kühlt man das Gemisch ab, filtriert durch Diatomeenerde und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Durch direktes Umkristallisieren des Feststoffs aus Wasser (etwa 30 ml) und anschliessendes Trocknen im Vakuum über Phosphorpentoxid erhält man 6 g (60%) cis-l,2-Cyclopentancarbonsäure, F. 132 bis 135 °C. Die Mutterlauge aus der Umkristallisation kann zu einem Feststoff gefriergetrocknet werden, der für die Verwendung in der nächsten Stufe ausreichend rein ist.
c) cis-l,2-Cyclopentandicarbonsäureanhydrid
Ein Gemisch aus 43,15 g (0,273 Mol) der erhaltenen Di-carbonsäure und 350 ml Acetylchlorid wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Durch Destillieren des Rückstands erhält man 34,6 g (91 %) cis-l,2-Cyclopentandicarbonsäurean-hydrid, Kp. 100 bis 110 °C/0,5 Torr, das beim Stehenlassen kristallisiert.
Beispiel 2
cis-2-(3-Methyl-l-oxo-2-butenyl)-cyclopentan-carbonsäure
Eine gerührte Suspension von 4,38 g (32,86 mMol) wasserfreiem Aluminiumchlorid in 100 ml 1,2-Dichloräthan wird bei Raumtemperatur mit 2,30 g (16,43 mMol) cis-1,2-Cyclopentandicarbonsäureanhydrid versetzt. Hierauf leitet man durch die klare Lösung unter Rühren 4 Stunden lang Äthylen. Die Lösung wird dann in 150 ml 5prozentige wäss-rige Salzsäure gegossen, worauf man die Schichten trennt, die wässrige Schicht mit Äther extrahiert, die Ätherextrakte mit der Dichloräthanlösung vereinigt, trocknet und unter vermindertem Druck einengt. Das erhaltene Öl wird 15 Minuten auf einem Dampfbad mit 25 ml lOprozentiger wässri-ger Kaliumcarbonatlösung erhitzt, dann abgekühlt und mit Äther extrahiert. Hierauf säuert man die wässrige Schicht mit kalter konzentrierter Salzsäure an und extrahiert die Lösung gründlich mit Äther. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,9 g eines Öls erhalten werden, das man in Chloroform aufnimmt, auf eine Silikagelsäule (60 g) aufgibt und mit Chloroform eluiert. Es werden 100 ml-Fraktionen aufgefangen, wobei man die Fraktionen 10 bis 15 vereinigt, unter vermindertem Druck einengt und mit Petroläther digeriert. Dabei erhält man 0,460 g (14,3%) der gewünschten Verbindung, die aus Hexam umkristallisiert wird, F. 85 bis 88 °C.
Beispiel 3
trans-2-[3-(Acetylthio)-l-oxopropyl]-cyclohexan-carbonsäure a) trans-2-[l -Oxo-2-propenyl]-cyclohexancarbonsäure
In einem Gemisch aus 66,7 g (0,5 Mol) Aluminiumchlorid, 38,5 g (0,25 Mol) trans-1,2-Cyclohexandicarbonsäurean-hydrid und 1 Liter 1,2-Dichloräthan, das sich in einem 2 Liter-Dreihalskolben, der mit einem Gaseinlassrohr, einem mechanischen Rührer und einem Trockenrohr ausgerüstet ist, befindet und schnell gerührt wird, wird 4 '/> Stunden Äthylen eingeleitet. Das Gemisch wird dann in 900 ml 5% Salzsäure/Eis gegossen. Hierauf trennt man die Schichten, wäscht die organische Schicht mit Wasser und engt sie unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Die wässrige Schicht wird mit 300 ml Äther extrahiert, worauf man den Extrakt mit Wasser wäscht, mit dem Material aus der ursprünglichen organischen Schicht vereinigt und zur Trockene einengt. Der
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
646 421
Rückstand wird 15 Minuten auf einem Dampfbad mit 300 ml lOprozentiger Kaliumcarbonatlösung erhitzt. Nach dem Abkühlen extrahiert man das Gemisch dreimal mit Äther, säuert die wässrige Schicht an und extrahiert das Produkt: trans-2-[l-Oxo-2-propenyl]-cyclohexancarbonsäure (31,6 g) in Äther, worauf man trocknet und unter vermindertem Druck einengt. Die rohe kristalline trans-2-(l-Oxo-2-propenyl)-cyclohexancarbonsäure wird aus Äther/Hexan umkristallisiert, F. 101 bis 102 °C.
b) trans-2-[3-(Acetylthio)-1 -oxopropyl]-cyclohexan-carbonsäure
22 g der vorstehend erhaltenen rohen Olefinsäure werden in 100 ml Chloroform gelöst und unter leichtem Kühlen und Rühren tropfenweise innerhalb 10 Minuten mit 15 ml (21 Mol) Thiolessigsäure versetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur engt man das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockene ein, wobei ein gelbes, gummiartiges Material entsteht, das in Chloroform aufgelöst und an Silikagel (0,454 kg) chromatographiert wird. Durch Eluieren mit Chloroform erhält man 17 g eines Öls, das beim Digerieren mit Hexan kristallisiert. Eine 3 g-Probe ergibt beim Umkristallisieren aus Isopropyläther 1,7 g trans-2-[3-(Acetyl-thio)-l-oxopropyl]-cyclohexancarbonsäure, F. 65 bis 68 °C.
Beispiel 4
trans-2-(3-Mercapto-1 -oxopropyl)-cyclohexan-carbonsäure
3,0 g (11,6 mMol) trans-2-[3-(Acetylthio)-l-oxopropyl]-cyclohexancarbonsäure werden unter Argon zu einem kalten Gemisch von 5 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid und 5 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Unter Kühlung auf 0 °C wird die Lösung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Hierauf extrahiert man das Gemisch viermal mit Äthylacetat, trocknet die Extrakte und trennt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Das ölige Produkt wird an 90 g Silikagel chromatographiert und mit Äthylacetat eluiert. Hierbei erhält man 2,2 g (88%) eines Materials, das mit etwas polareren Materialien verunreinigt ist. Durch Chromatographieren von 1,9 g dieses Produkts an 60 g Silikagel und Eluieren mit Chloroform und 2% Methanol in Chloroform erhält man 1,4 g des gewünschten Produkts, das aus Isopropyläther/ Hexan umkristallisiert wird. Hierbei erhält man 1,0 g (46%) der Verbindung, F. 71 bis 74 °C.
Beispiel 5
cis-2-[3-(Acetylthio)-l-oxopropyl]-cyclohexan-carbonsäure a) cis-2-[l -Oxo-2-propenyl]-cyclohexancarbonsäure
Ein Gemisch aus 66,7 g (0,5 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid und 38,5 g (0,25 Mol) frisch destilliertem cis-1,2-CycIohexandicarbonsäureanhydridin 1 Liter 1,2-Dichloräthan wird unter Einleiten von Äthylen 4 Zi Stunden kräftig gerührt. Hierauf giesst man das Gemisch in 900 ml 5prozen-tige wässrige Salzsäure/Eis, trennt die Schichten, wäscht die organische Schicht mit Wasser und engt sie unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Die wässrige Schicht wird mit 300 ml Äther extrahiert, worauf man den Extrakt mit Wasser wäscht, mit dem Material aus der ursprünglichen organischen Schicht vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockene einengt. Der Rückstand wird 15 Minuten auf einem Dampfbad mit 150 ml lOprozentiger wässriger Kaliumcarbonatlösung erhitzt. Nach dem Abkühlen extrahiert man das Gemisch mit Äther, säuert die wässrige Schicht an und extrahiert das Produkt: cis-2-[l-Oxo-2-propenyl]-cycIohe-xancarbonsäure in Äther.
Die ursprünglichen Ätherextrakte werden mit 150 ml lOprozentiger wässriger Kaliumcarbonatlösung extrahiert. Hierauf säuert man die wässrige Schicht mit verdünnter wässriger Salzsäure an und extrahiert das Produkt in Äther. Durch Trocknen und Konzentrieren unter vermindertem Druck erhält man 23,4 g eines viskosen Schaums, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
b) Dicyclohexylaminsalz von cis-2-[3-(Acetylthio)-l-oxopropyl]-cyclohexancarbonsäure Zu einer gerührten Lösung von 22 g des erhaltenen rohen Schaums in 100 ml Chloroform werden bei 0 bis 5 °C 15 ml Thiolessigsäure getropft. Nach beendeter Zugabe lässt man die Lösung 1 Stunde bei 0 bis 5 °C stehen und engt sie dann unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und auf eine Silika-gelsäule (450 g) aufgegeben und folgendermassen eluiert:
Fraktionen Volumen Lösungsmittel
1- 2 500 ml CHCL3
3-18 200 ml CHC13
19-21 200 ml 1% CH3OH/CHCI3
22-35 200 ml 5% CH3OH/CHCl3
Die Fraktionen 30 bis 32 werden vereinigt, mit heissem Isopropyläther behandelt, durch Filtrieren von oligomeren Materialien befreit und unter vermindertem Druck eingeengt. Das erhaltene Öl wird in Äther (Gesamtvolumen 200 ml) aufgenommen und mit 10 ml Dicyclohexylamin behandelt. Das erhaltene kristalline Dicyclohexylaminsalz wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 9,45 g erhalten werden, F. 134 bis 138 °C.
c) cis-2-[3-(Acetylthio)-1 -oxopropyl]-cyclohexan-carbonsäure
Eine Suspension von 2,0 g (4,5 mMol) des Dicyclohexyl-aminsalzes aus Abschnitt b) in Äthylacetat wird mit überschüssiger lOprozentiger wässriger Kaliumbisulfatlösung behandelt, worauf man die Schichten trennt, die wässrige Schicht mit Äthylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Schichten trocknet und unter vermindertem Druck einengt. Hierbei erhält man 1,35 g eines Öls, von dem 1,2 g mit Petroläther digeriert werden. Es werden 0,80 g (69%) cis-2-[3-(Acetylthio)-1 -oxopropyl]-cyclohexancarbonsäure erhalten, die man aus Isopropyläther umkristallisiert, F. 79 bis 81 °C.
Beispiel 6
L-cis-2-(3-Mercapto-1 -oxopropyl)-cyclohexan-carbonsäure
Eine Lösung von 2,5 g (9,68 mMol) cis-2-[3-(Acetylthio)-l-oxopropyl]-cyclohexancarbonsäure in 5 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid und 5 ml Wasser wird 1 Stunde bei 0 bis 5 °C gehalten. Das kalte Reaktionsgemisch wird dann mit kalter konzentrierter Salzsäure angesäuert und gründlich mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Hierbei erhält man 2,3 g eines Öls, das in Chloroform aufgenommen, auf eine Silikagelsäule (60 g) aufgegeben und folgendermassen eluiert wird:
Fraktionen Volumen Lösungsmittel
1- 5 50 ml CHC13
6-15 50 ml 2% CH30H/CHC13
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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Die Fraktionen 6 bis 13 ergeben beim Digerieren mit Hexan einen Feststoff. Die Feststoffe werden vereinigt (insgesamt 1,5 g = 72%) und aus Isopropyläther/Hexan zu 1,1 g der gewünschten Verbindung umkristallisiert, F. 82,5 bis 84,5 °C.
Beispiel 7
trans-2-[3-(Acetylthio)-2-methyl-1 -oxopropyl]-cyclohexancarbonsäure (Isomer A)
a) trans-l,2-Cyclohexandicarbonsäuremono-methylester
Ein Gemisch aus 53,3 g (0,346 Mol) trans-1,2-Cyclohe-xandicarbonsäureanhydrid und 75 ml Methanol wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen trennt man Methanol unter vermindertem Druck ab, behandelt den Rückstand mit Hexan, trennt das kristalline Material ab und wäscht es mit Hexan, wobei 58,2 g (90%) trans-1,2-Cyclohe-xandicarbonsäuremonomethylester, F. 93 bis 97 °C, erhalten werden [J. Amer. Chem. Soc., Bd. 72, S. 4406 (1950)].
b) trans-2-(Hydroxymethyl)-cyclohexancarbonsäure-methylester
Zu einer Lösung von 18,6 g (0,1 Mol) des in Abschnitt a) erhaltenen Esters in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden unter Stickstoff innerhalb 1 Stunde 100 ml einer 1 m Boranlösung in Tetrahydrofuran getropft, wobei man die Temperatur unter gelegentlichem Kühlen bei 20 bis 30 °C hält. Nach beendeter Zugabe rührt man das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur, tropft dann Wasser zu, um überschüssiges Boran zu zersetzen, trennt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert das Produkt: trans-2-(Hydroxyme-thyl)-cyclohexancarbonsäuremethylester in Äther. Durch Trocknen und Abtrennen des Lösungsmittels erhält man 16,8 g (98%) eines Öls. •
c) trans-2-Formylcyclohexancarbonsäuremethylester
60 g (0,6 Mol) Chromtrioxid werden zu einer gerührten, gekühlten Lösung von 95 g (1,2 Mol) Pyridin in 1,5 Liter Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wobei man eine Lösung von 16,8 g (0,098 Mol) des in Abschnitt b) erhaltenen Produkts in 100 ml Methylenchlorid zugibt. Hierauf rührt man das Gemisch 20 Minuten bei Raumtemperatur und dekantiert dann die Lösung von dem dunklen, gummiartigen Material auf der Kolbenseite. Eine kleine Menge Methylenchlorid wird als Waschlösung verwendet. Nach dem Abtrennen des Lösungsmittels aus der dekantierten Lösung unter vermindertem Druck versetzt man den Rückstand mit Äther und entfernt die Chromsalze durch Filtrieren durch Diatomeenerde. Beim Abtrennen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bleiben 15,2 g (91%) trans-2-Formylcyclohexan-carbonsäuremethylester als rötliches Öl zurück.
d) trans-2-(l-Hydroxy-2-methyl-2-propenyl)-cyclohexan-carbonsäure
Das Grignard-Reagens von 2-Brompropen wird in Tetrahydrofuran unter Verwendung von 2,19 g (0,09 Mol) Magnesium und 12,1 g (0,1 Mol) 2-Brompropen hergestellt. Das Produkt wird innerhalb 35 Minuten zu einer gekühlten (0 bis 5 °C) und gerührten Lösung von 15,2 g (0,09 Mol) des rohen Aldehyds aus Abschnitt c) in 125 ml Tetrahydrofuran getropft. Das Rühren und Kühlen wird noch 15 Minuten nach beendeter Zugabe fortgesetzt. Hierauf tropft man eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (etwa 100 ml) zu, trennt die Schichten und reextrahiert den wässrigen Anteil mit Äther. Die vereinigten organischen Schichten werden zweimal mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 12,8 g (79%) eines Öls zurückbleiben, das an 0,454 kg Silikagel chromatographiert und mit Benzol sowie 20% Chloroform/ Benzol eluiert wird. Die bei der Dünnschiehtchromatogra-s phie rein erscheinenden Fraktionen werden vereinigt, wobei man 7,2 g eines öligen Additionsprodukts erhält.
5,2 g (29 mMol) des Öls und 29 ml 1 n Natronlauge werden 90 Minuten unter Stickstoff unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen extrahiert man die Lösung zweimal mit io Äthylacetat, um neutrale Materialien abzutrennen. Die wässrige Schicht wird unter einer Schicht von Äthylacetat mit kalter, lOprozentiger Kaliumsulfatlösung angesäuert. Hierauf trennt man die Schichten und extrahiert die wässrige Schicht zweimal mit Äthylacetat. Die vereinigten organi-15 sehen Schichten werden getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 5,5 g (96%) grob kristalline trans-2-(l -Hydroxy-2-methyl-2-propenyl)-cyclohexan-carbonsäure erhalten werden, die sofort weiter verwendet wird.
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e) trans-2-(l-Hydroxy-2-methyl-2-propenyl)-cyclohexan-
carbonsäurediphenylmethylester
5,5 g (27,7 mMol) der Hydroxyolefmsäure aus Abschnitt d) werden zum Teil in 100 ml Äthylacetat gelöst, worauf 25 man unter Rühren unter Stickstoff innerhalb 30 Minuten
5.4 g (27,7 mMol) Diphenyldiazomethan zutropft. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, worauf man die Lösung zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonat-lösung wäscht, trocknet und unter vermindertem Druck ein-
30 engt. Hierbei erhält man 9,8 g (97%) rohen trans-2-(l-Hydroxy-2-methyl-2-propenyl)-cyclohexancarbonsäuredi-phenylmethylester als rötliches Öl.
f) trans-2-(2-Methyl-l-oxo-2-propenyl)-cyclohexan-35 carbonsäurediphenylmethylester
24 g (240 mMol) Chromtrioxid werden zu einer gerührten, gekühlten Lösung von 38 g (480 mMol) Pyridin in 600 ml Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf man eine Lö-40 sung von 9,8 g (27 mMol) des Esters aus Abschnitt e) in einer geringen Menge Methylenchlorid zugibt und weitere 20 Minuten rührt. Die Lösung wird dann von dem dunklen, gummiartigen Rückstand abdekantiert, wobei man eine geringe Menge Methylenchlorid verwendet, um den Rückstand 45 zu waschen, und sie mit der ursprünglichen dekantierten Lösung vereinigt. Diese wird zur Trockene eingeengt, worauf man Äther zugibt und durch Diatomeenerde filtriert, um Chromsalze abzutrennen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, wobei 8,4 g teilweise kristal-50 liner trans-2-(l-Oxo-2-methyl-2-propenyl)-cyclohexancar-bonsäurediphenylmethylester zurückbleiben, den man aus 150 ml Hexan umkristallisiert. Es werden 4,5 g (46%) der Verbindung erhalten, F. 90 bis 95 °C.
0,5 g des Produkts werden aus Hexan umkristallisiert, 55 worauf450 mg einer analytischen Probe erhalten werden, F. 92 bis 94 °C.
g) trans-2-[3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-60 cyclohexancarbonsäurediphenylmethylester
4,0 g (11 mMol) des kristallinen Materials aus Abschnitt f) werden in 40 ml Methylenchlorid gelöst, worauf man
4.5 ml Thiolessigsäure zugibt und die Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Beim Abtrennen des Lösungsmittels
6S unter vermindertem Druck bleibt ein Öl zurück, das man in Benzol löst und an 250 g Silikagel chromatographiert. Nach dem Eluieren von Verunreinigungsspuren mit Benzol und Benzol/Chloroform (1:1) werden 4,7 g (97%) trans-2-[3-
(Acetylthio)-2-methyl-1 -oxopropyl]-cyclohexancarbonsäure-diphenylmethylester als Öl eluiert.
h) trans-2-[3-(Acetylthio)-2-methyl-1 -oxopropyl]-cyclohexancarbonsäure (Isomer A)
4,7 g (10,7 mMol) der chromatographierten Verbindung aus Abschnitt g) und 21,6 g (200 mMol) Anisol werden unter Stickstoff auf 0 °C abgekühlt, worauf man unter Rühren und Kühlen innerhalb 60 Minuten 60 ml Trifluoressigsäure zutropft. Nach weiterem 60minütigem Kühlen wird die Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck abgetrennt. Anschliessend versetzt man mit Äther, extrahiert das Produkt dreimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, wäscht die vereinigten wässrigen Schichten zweimal mit Äther und säuert dann mit Salzsäure an. Das Produkt wird in Äther extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 3,0 g eines Öls zurückbleiben. Das NMR-Spek-trum des Materials zeigt zwei scharfe Peaks für die S-Acetyl-methylgruppen, was auf ein Isomerengemisch hinweist. Dieses wird aus Isopropyläther/Hexan kristallisiert, wobei man 1,3 g eines Materials erhält, das an trans-2-[3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-cyclohexancarbonsäure (Isomer A) angereichert ist. Durch Einengen der Mutterlauge zur Trockene erhält man 1,1g eines Öls, in dem das Isomer B angereichert ist, und das in Beispiel 9 verwendet wird. Durch Umkristallisieren des kristallinen Materials aus Isopropyläther/ Hexan erhält man 700 mg (24%) trans-2-[3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-cyclohexancarbonsäure, dessen NMR-Spektrum auf das einzige Isomer A hinweist, F. 103 bis 108 °C.
Beispiel 8
trans-2-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-cyclohexan-carbonsäure (Isomer A)
680 mg (2,5 mMol) der kristallinen trans-2-[3-(Acetyl-thio)-2-methyl- l-oxopropyl]-cyclohexancarbonsäure (Isomer A) aus Beispiel 7h) werden unter Argon zu einem kalten Gemisch aus 1,5 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid und 1,5 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann abgekühlt und mit Salzsäure angesäuert. Das Produkt wird in Äthylacetat extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein gelbes Öl zurückbleibt, das beim Stehenlassen kristallisiert. Das Material wird in Chloroform gelöst und an 15 g Silikagel chromatographiert. Das Produkt wird mit 2% Methanol in Chloroform eluiert. Diejenigen Fraktionen, die einen stark positiven Sulfhydryltest beim Besprühen mit Nitroprussidnatrium ergeben und bei der Dünnschichtchromatographie (Silikagel, entwickelt mit Äthylacetat) rein erscheinen, werden aufgefangen und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 500 mg der gewünschten Verbindung in kristalliner Form erhält, die beim Umkristallisieren aus Isopropyläther (etwa 3 ml) 230 mg (40%) eines sehr dichten weissen kristallinen Materials ergibt, F. 87 bis 90 °C.
Beispiel 9
trans-2-(3-Mercapto-2-methyl-1 -oxopropyl)-cyclohexan-carbonsäure (Isomer B)
Die Mutterlauge aus der ersten Kristallisation von trans-2-[3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-cyclohexancarbon-säure in Beispiel 7 wird zur Trockene gebracht. Das NMR-Spektrum zeigt, dass das Isomer B praktisch rein vorliegt. 900 mg (3,3 mMol) des Öls werden in einer Argonatmosphäre mit einem kalten Gemisch aus 2 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid und 2 ml Wasser behandelt. Nach 30minü-tigem Rühren bei Raumtemperatur wäscht man das Gemisch einmal mit Äther, kühlt die wässrige Schicht und säuert sie mit Salzsäure an. Das Produkt wird in Äthylacetat
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extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 0,65 g einen grob kristallinen Materials zurückbleiben, das man in Chloroform löst und an 20 g Silikagel chromatographiert. Das Produkt wird mit 2% Methanol in s Chloroform eluiert. Die bei der Dünnschichtchromatographie (Silikagel, Äthylacetat oder 10% Methanol in Chloroform, Detektion durch Besprühen mit Nitroprussidnatrium) rein erscheinenden Fraktionen werden vereinigt, wobei 550 mg (etwa 72%) kristallines Material erhalten werden.
10 Durch Umkristallisieren aus etwa 2 ml Isopropyläther erhält man 165 mg (22%) der gewünschten Verbindung als flockiges, reines kristallines Produkt, F. 91 bis 93 °C.
Beispiel 10
i5 cis-2-(3-Mercapto-3-methyl-1 -oxobutyl)-cyclopentan-carbonsäure
Eine Lösung von 600 mg (3,06 mMol) roher cis-2-(3-Methyl-l-oxo-2-propenyl)-cyclopentancarbonsäurein 5 ml Chloroform wird mit 1 ml Thiolessigsäure behandelt und 64 2o Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf engt man die Lösung unter vermindertem Druck zu einem Öl ein, das in Chloroform aufgenommen, auf eine Silikagelsäule aufgegeben und mit Chloroform eluiert wird. Es werden 50 ml-Fraktionen aufgefangen, wobei die Fraktionen 8 und 25 9 437 mg (50%) cis-2-(3-Acetylthio-3-methyl-1 -oxobutyl)-cyclopentancarbonsäure als Ol ergeben.
Das Öl wird 30 Minuten bei Raumtemperatur in einem Gemisch aus jeweils 1 ml Wasser und konzentriertem Ammoniumhydroxid gerührt, worauf man die Lösung abkühlt, 30 mit verdünnter Salzsäure ansäuert und gründlich mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 277 mg (74%) eines Öls erhalten werden, das man in Chloroform aufnimmt und auf eine präparative Dünnschichtchromato-35 grammplatte aufgibt (Silikagel, 20 x 20 cm, 2 mm, 5% CH3OH/CHCI3). Die Hauptfraktion (Rf = 0,4) wird mit heissem Äthylacetat extrahiert, wobei man 140 mg eines Öls erhält, das in 5 ml Äther aufgenommen und mit 0,2 ml Di-cyclohexylamin behandelt wird. Hierbei erhält man 73 mg 40 des Dicyclohexylaminsalzes, F. 127 bis 130°C.
Das Dicyclohexylaminsalz wird in die freie Säure durch Behandeln mit lOprozentigem wässrigem Kaliumbisulfat und Extrahierren mit Äthylacetat überführt. Hierbei erhält man 31 mg der gewünschten Verbindung als niedrigschmel-45 zenden Feststoff. Das Kaliumsalz wird durch Behandeln des Öls mit Kalilauge und Gefriertrocknen erhalten.
Beispiel 11
trans-2-[3-(Acetylthio)-1 -oxopropyl]-cyclopentan-50 carbonsäure a) trans-2-Formylcyclopentancarbonsäuremethylester
Eine Lösung von 25 g (83,3 mMol) trans-2-Dibromme-thyl-l-cyclopentancarbonsäuremethylester (hergestellt gemäss Chem. Ber. Bd. 110, S. 1823 (1977) aus Cyclopenten 55 und Dibromketen) in 140 ml Tetrahydrofuran wird in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt. Unter Rühren gibt man innerhalb 10 Minuten eine Lösung von 33,0 g (194 mMol) Silbernitrat in 55 ml Wasser zu. Nach weiterem 30minütigem Erwärmen und Rühren kühlt man das Ge-60 misch ab und gibt eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung zu. Das Gemisch wird dann mit gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung neutralisiert, worauf man unlösliche Salze durch Filtrieren durch Diatomeenerde abtrennt. Der Filterkuchen wird mit Äther gewaschen und das Filtrat 65 mit etwas festem Natriumchlorid versetzt. Hierauf trennt man die Schichten und reextrahiert den wässrigen Anteil zweimal mit Äther. Die vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter
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vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, wobei 7,5 g eines bernsteinfarbenen Öls zurückbleiben. Dieses wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 4,1 g (32%) trans-2-Formylcyclopentancarbonsäuremethylester erhält, Kp. 60 bis 85 °C/0,4 Torr.
b) trans-2-(l-Hydroxy-2-propenyl)-eyclopentan-
carbonsäure
Das Grignard-Reagens von Vinylbromid wird in Tetrahydrofuran unter Verwendung von 0,39 g (16 mMol) Magnesium und 2,5 g Vinylbromid hergestellt. Das Produkt wird innerhalb 30 Minuten zu einer gekühlten (0 bis 5 °C) gerührten Lösung von 2,5 g (16 mMol) des destillierten Aldehyds aus Abschnitt a) in 20 ml Tetrahydrofuran getropft. Das Rühren und Kühlen wird nach beendeter Zugabe noch 15 Minuten fortgeführt. Anschliessend tropft man 20 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung zu, trennt die Schichten und reextrahiert die wässrige Schicht mit Äther. Die vereinigten organischen Schichten werden zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 2,3 g trans-2-(l-Hydroxy-2-propenyl)-cyclopentancarbon-säure als gelbes Öl zurückbleiben.
Das Öl, das eine geringe Menge des entsprechenden Lac-tons enthält, wird zu 18 ml 1 n Natronlauge gegeben und 154 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen extrahiert man die Lösung zweimal mit Äthylacetat, um neutrale Materialien abzutrennen. Die wässrige Schicht wird mit kalter, lOprozentiger Kaliumbisulfatlösung angesäuert, worauf man das Produkt in Äthylacetat extrahiert, trocknet und einengt. Hierbei bleiben 2,0 g (73%) des Produkts zurück.
c) trans-2-(l-Hydroxy-2-propenyl)-cyclopentan-
carbonsäurediphenylmethylester
2,0 g (11,7 mMol) des in Abschnitt b) erhaltenen Produkts werden in 50 ml Äthylacetat gelöst, worauf man unter Rühren unter Stickstoff in mehreren Portionen innerhalb 30 Minuten 2,2 g (etwa 11,5 mMol) Diphenyldiazomethan zugibt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird zweimal mit gesättigter Natriumbi-carbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 3,65 g eines rötlichen viskosen Öls zurückbleiben. Dieses wird in Chloroform gelöst und an einer Silikagelsäule (100 g) unter Eluieren mit Chloroform chromatographiert. Die bei der Dünnschichtchromatographie rein erscheinenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, wobei 1,35 g (35%) trans-2-(l-Hydroxy-2-propenyl)-cyclopentan-carbonsäurediphenylmethylester als Öl zurückbleiben.
d) trans-2-(l-Oxo-2-propenyl)-cyclopentancarbonsäure-
diphenylmethylphenylester
1,35 g (4,0 mMol) des in Abschnitt d) erhaltenen Öls werden in 60 ml Methylenchlorid gelöst, mit 13 g aktiviertem Mangandioxid versetzt und über Nacht unter Argon gerührt. Hierauf filtriert man das Mangandioxid ab und engt das Filtrat zur Trockene ein, wobei 1,0 g eines gelben Öls zurückbleiben. Dieses wird an 25 g Silikagel unter Verwendung von Benzol als Eluiermittel chromatographiert. Die bei der Dünnschichtchromatographie fast rein erscheinenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, wobei 0,7 g (52%) trans-2-(l-Oxo-2-propenyl)-cyclopentancarbonsäurediphenylmethylester als gelbes Öl zurückbleiben.
e) trans-2-[3-(Acetylthio)-l-oxopropyl]-cyclopentan-
carbonsäurediphenylmethylester
10
0,7 g (2,1 mMol) des in Abschnitt d) erhaltenen Öls werden in 10 ml Chloroform aufgelöst und mit 0,7 ml Thiolessigsäure versetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur engt man das Gemisch unter vermindertem Druck zur s Trockene ein, wobei 0,8 g eines blassgelben Öls zurückbleiben. Dieses wird an 25 g Silikagel mit Benzol als Eluiermittel chromatographiert. Die bei der Dünnschichtchromatographie rein erscheinenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei.625 mg (72%) io trans-2-[3-(Acetylthio)-l-oxopropyl]-cyclopentancarbonsäu-rediphenylmethylester zurückbleiben.
f) trans-2-[3-(Acetylthio)-l-oxopropyl]-cyclopentan-
carbonsäure i5 625 mg (etwa 1,5 mMol) des in Abschnitt e) erhaltenen Öls in 3,25 g (30 mMol) Anisol werden bei 0 bis 5 °C in einer Stickstoffatmosphäre gerührt und innerhalb 40 Minuten tropfenweise mit 10 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach beendeter Zugabe rührt man das Gemisch unter Kühlen weite-2o re 60 Minuten. Die Trifluoressigsäure wird dann unter vermindertem Druck abgetrennt, worauf man den Rückstand in Äther löst, dreimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlö-sung extrahiert, die vereinigten wässrigen Schichten zweimal mit Äther wäscht, um neutrale Materialien abzutrennen, den 25 wässrigen Anteil mit Salzsäure ansäuert und schliesslich dreimal mit Äther extrahiert. Diese Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 400 mg (100%) trans-2-[3-(Acetylthio)-l-oxopropyl]-cyclopentancarbonsäure als gel-30 bes Öl zurückbleiben. Das Dünnschichtchromatogramm (Silikagel, 10% CH3OH in CHC13, J2) ergibt einen Hauptfleck bei Rf = 0,55.
Beispiel 12
35 trans-2-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-cyclopentan-
carbonsäure
Ein kaltes, mit Argon gesättigtes Gemisch aus 1 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid und I ml Wasser wird zu 1,5 mMol trans-2-[3-(Acetylthio)-l-oxopropyl]-cyclopentan-40 carbonsäure gegeben, 30 Minuten bei Raumtemperatur geschwenkt, abgekühlt und dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wird dreimal mit Äthylacetat extrahiert, worauf man die vereinigten Äthylacetatextrakte trocknet, filtriert und unter vermindertem Druck einengt. 45 Hierbei erhält man etwa 350 mg eines Rückstands, den man in Chloroform löst und auf eine 20 x 20 cm grosse preparative Silikagelplatte aufbringt. Die Platte wird.mit 10% Methanol in Chloroform entwickelt. Unter UV-Detektion wird ein Band, das einem Fleck mit positivem SH-Test entspricht, auf 50 einer analytischen Platte entfernt und mit warmem Äthylacetat eluiert. Die Äthylacetatlösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, wobei 135,7 mg (45%) trans-2-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-cyclopentancarbonsäure als gelbes 55 Öl zurückbleiben.
Dieses Öl (0,67 mMol) wird in einer geringen Menge Isopropyläther aufgelöst und in das Dicyclohexylaminsalz überführt, indem man einen geringen Überschuss Dicyclohe-xylamin zugibt. Es werden 202 mg eines kristallinen Materi-60 als erhalten, das bei der Umkristallisation aus Isopropyläther 171 mg (67%) des Dicyclohexylaminsalzes von trans-2-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-cycIopentancarbonsäure ergibt, F. 126 bis 128 °C.
Der grösste Teil des Salzes (150 mg, 0,39 mMol) wird mit 65 lOprozentiger Kaliumbisulfatlösung wieder in die freie Säure überführt. Die Säure wird in Äthylacetat extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 74,4 mg (94%) der Säure als Öl erhält. Die Dünnschicht-
Chromatographie (Silikagel, 10% CH3OH in CHC13, Nachweis mit SH-Spray und J2) ergibt einen grossen Hauptfleck (SH-positiv) bei Rf = 0,41.
Beispiel 13
cis-2-[3-(Acetylthio)-1 -oxopropyl]-cyclobutancarbonsäure a) cis-2-[l-Oxo-2-propenyl]-cyclobutancarbonsäure
In einem Gemisch aus 66,7 g (0,5 Mol) Aluminiumchlorid, 31,5 g (0,24 Mol) 1,2-Cyclobutandicarbonsäureanhydrid und 1 Liter 1,2-Dichloräthan, das sich in einem 2 Liter-Drei-halskolben befindet, der mit einem Gaseinlassrohr, einem mechanischen Rührer und einem Trockenrohr ausgerüstet ist, und das schnell gerührt wird, wird 4 Vi Stunden Äthylen eingeleitet. Das Gemisch wird dann in 900 ml 5% Salzsäure/ Eis gegossen, worauf man die Schichten trennt, die organische Schicht mit Wasser wäscht und unter vermindertem Druck zur Trockene einengt. Die wässrige Schicht wird mit 300 ml Äther extrahiert, worauf man den Extrakt mit Wasser wäscht und mit dem Material aus der ursprünglichen organischen Schicht vereinigt und zur Trockene einengt. Der Rückstand wird 15 Minuten auf einem Dampfbad mit 150 ml lOprozentiger Kaliumcarbonatlösung erhitzt. Nach dem Abkühlen extrahiert man das Gemisch dreimal mit Äther, säuert den wässrigen Anteil an und extrahiert das Produkt (1,5 g) in Äther. Die ursprünglichen Ätherextrakte werden vereinigt und mit 150 ml lOprozentiger Kaliumcarbonatlösung extrahiert. Die wässrige Schicht wird dann mit Salzsäure angesäuert, worauf man das Produkt: cis-2-[l~ Oxo-2-propenyl]-cyclobutancarbonsäure (24,3 g) in Äther extrahiert. Beide Proben (25,8 g 67%) kristallisieren beim Stehenlassen.
b) cis-2-[3-(Acetylthio)-1 -oxopropyl]-cyclobutan-
carbonsäure
24,3 g (0,16 Mol) der in Abschnitt a) erhaltenen rohen Säure werden in 100 ml Chloroform gelöst, worauf man die Lösung in einem Eisbad abkühlt und tropfenweise innerhalb 20 Minuten mit 15 ml (etwa 0,21 Mol) Thiolessigsäure versetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur engt man das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockene ein, wobei 36 g eines viskosen Öls zurückbleiben. Dieses wird in Chloroform gelöst und an 454 g Silikagel chromatographiert, wobei ein Material erhalten wird, das beim Digerieren mit Hexan kristallisiert. Das kristalline Material (10,6 g 29%) wird aus Isopropyläther zu 6,6 g cis-2-[3-(Acetylthio)-l-oxopropyl]-cyclobutancarbonsäure umkristallisiert, F. 50 bis 54 °C.
Beispiel 14
cis-2-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-cyc!obutancarbonsäure
2,5 g (10,9 mMol) cis-2-[3-(Acetylthio)-l-oxopropyl]-cyclobutancarbonsäure werden in einer Argonatmosphäre zu einem kalten Gemisch aus 5 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid und 5 ml Wasser gegeben. Die Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Unter Kühlen säuert man das Gemisch mit Salzsäure an, extrahiert das Produkt in Äthylacetat, trocknet und engt unter vermindertem Druck ein, wobei 2,1 g eines Öls zurückbleiben. Dieses wird an 50 g Silikagel unter Eluieren mit Chloroform und 2% Methanol in Chloroform chromatographiert. Das erhaltene Öl (dünnschichtchromatographisch rein, Silikagel, 10% Methanol in Chloroform, Rf = 0,43) (1,35 g 66%) wird in Äther gelöst und durch Zugabe eines geringen Überschusses Dicyclohexylamin in das Dicyclohexylaminsalz von cis-2-(3-Mercapto-1 -oxopropyl)-cyclobutancarbonsäure überführt. Der weisse Feststoff ergibt beim Umkristallisieren aus Äthylacetat 2,0 g des Produkts, F. 129 bis 132 °C.
Das Salz wird mit lOprozentiger Kaliumbisulfatlösung in die freie Säure überführt und mit Äthylacetat extrahiert, wo646421
bei 0,95 g cis-2-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-cyclobutancar-bonsäure als Öl erhalten wird.
Beispiel 15
trans-2-(3-Mercapto-1 -oxopropyl)-cyclobutancarbonsäure
Eine Lösung von 460 mg (2 mMol) cis-2-[3-(Acetylthio)-l-oxopropyl]-cyclobutancarbonsäure in 10 ml Methanol wird in einer Argonatmosphäre auf 0 °C gekühlt und mit 324 mg (6 mMol) Natriumäthoxid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 0 °C gerührt und dann mit 2 n Salzsäure angesäuert. Hierauf trennt man das Methanol unter vermindertem Druck ab, versetzt mit Wasser und extrahiert das Produkt in Äthylacetat, wobei 320 mg eines Öls erhalten werden, das man auf einer präparativen DSC-Platte (Silikagel, Entwicklung mit 10% Methanol in Chloroform) reinigt. Der das Produkt enthaltende Streifen wird abgekratzt und mit Äthylacetat eluiert, wobei man 150 mg (40%) eines Öls erhält. Dieses wird in Äther gelöst und durch Zusatz eines geringen Überschusses Dicyclohexylamin in das Dicyclohexylaminsalz überführt. Durch Umkristallisieren des weissen Feststoffs aus Äthylacetat erhält man 250 mg des Di-cyclohexylaminsalzes von trans-2-(3Mercapto-l-oxopropyl)-cyclobutancarbonsäure, F. 140 bis 144 °C.
Das Salz wird mit lOprozentiger Kaliumbisulfatlösung in die freie Säure überführt. Die Säure wird in Äthylacetat extrahiert, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wobei 120 mg trans-2-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-cyclobutancar-bonsäure als Öl zurückbleiben, das man in Wasser, welches einige Tropfen Äthanol enthält, löst und gefriertrocknet.
Das Natriumsalz wird aus dem Öl durch Zugabe einer äquivalenten Menge Natronlauge und anschliessendes Gefriertrocknen erhalten.
Beispiel 16 6-(Acetylthio)-4-oxohexansäure a) 4-Oxo-5-hexensäure [J. Chem. Soc., S. 3922 (1958)]
In einem Gemisch aus 66,7 g (0,5 Mol) Aluminiumchlorid, 25 g (0,25 Mol) Bernsteinsäureanhydrid und 1 Liter 1,2-Dichloräthan, das sich in einem 2 Liter Dreihalskolben befindet, der mit Gaseinleitrohr, mechanischem Rührer und Trockenrohr ausgerüstet ist, und das schnell gerührt wird, wird 4 Vi Stunden Äthylen eingeleitet. Hierauf giesst man das Gemisch in 900 ml 5% Salzsäure/Eis. Die Schichten werden getrennt und die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Die wässrige Schicht wird mit 300 ml Äther extrahiert, worauf man den Extrakt mit Wasser wäscht und mit dem Material aus der ursprünglichen organischen Schicht vereinigt. Nach Abtrennen des Lösungsmittels gibt man 150 ml lOprozentige Kaliumcarbonatlösung zu und erhitzt das Gemisch 15 Minuten auf einem Dampfbad. Nach dem Abkühlen wird die 4-Oxo-5-hexensäure in Äther extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wobei 10,9 g (34%) einer bräunlichen Flüssigkeit zurückbleiben, die sich beim Stehen verfestigt. Durch Destillieren erhält man 7,1 g (22%) einer farblosen Flüssigkeit, Kp. etwa 120 bis 130 °C/0,5 Torr, die sich beim Stehen verfestigt.
b) 6-(Acetylthio)-4-oxohexansäure
6,8 g (58 mMol) der destillierten 4-Oxo-5-hexensäure aus Abschnitt a) werden in 30 ml Methylenchlorid gelöst, worauf man 4,0 g (65 mMol) Thiolessigsäure zutropft. Nach 45minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird eine sehr geringe Menge an unlöslichem Material abfiltriert. Durch Abtrennen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 9,9 g (84%) eines fast weissen Feststoffs. Hierauf gibt man Petroläther zu und filtriert das kristalline Material
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ab. Durch Umkristallisieren aus Benzol erhält man 6,2 g (52%) 6-(Acetylthio)-4-oxohexansäure, F. 72 bis 74 °C.
Beispiel 17 6-Mercapto-4-oxohexansäure
3,5 g (17 mMol) 6-Acetylthio-4-oxohexansäure werden unter Argon zu einer kalten Lösung von 5 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid und 5 ml Wasser gegeben. Die Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf säuert man unterKühlen in einem Eisbad mit konzentrierter Salzsäure an und extrahiert 24 Stunden kontinuierlich mit Äthylacetat, wobei insgesamt 3,6 g extrahiertes Material erhalten werden, das zum grössten Teil aus Öl besteht, jedoch etwas kristallines Material enthält. Durch Digerieren mit Äther erhält man 240 mg eines Feststoffs.
Der ätherlösliche Anteil des Äthylacetatextrakts wird zur Trockene eingeengt und an 90 g Silikagel mit Chloroform als Eluiermittel chromatographiert. Das erhaltene kristalline Material (1,6 g 58%) ergibt beim Umkristallisieren aus Äther/Hexan 850 mg (31%) 6-Mercapto-4-oxohexansäure, F. 40 bis 42 °C.
Das Natriumsalz wird wie in Beispiel 15 hergestellt.
Beispiel 18
trans-2-(Mercaptoacetyl)-cyclohexancarbonsäure a) trans-l,2-Cyclohexandicarbonsäuremonomethylester wird gemäss Beispiel 7a hergestellt. Der Ester wird in das Säurechlorid überführt, indem man 7,4 g (40 mMol) in
100 ml Äther auflöst und mit 4 ml Oxalylchlorid und einigen Tropfen Dimethylformamid behandelt. Die Lösung wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ohne Erwärmen abtrennt. Das Säurechlorid wird in 200 ml Äther gelöst, in einem Eisbad gekühlt und mit einer Ätherlösung von Diazo-methan behandelt, das aus 20 g N-Methyl-N'-nitro-N-nitro-soguanidin hergestellt wurde. Die Lösung wird 1 Stunde unter Kühlen und 1 V* Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf filtriert man eine geringe Menge an unlöslichen Materialien ab, wäscht das Filtrat einmal mit gesättigter Na-triumbicarbonatlosung und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet und trennt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wobei 7,4 g (88%) eines Materials zurückbleiben, das sich beim Stehen verfestigt.
b) 7,4 g (35,2 mMol) des in Abschnitt a) erhaltenen Dia-zomethylketons werden in 70 ml Chloroform und 10,5 ml Thiolessigsäure gelöst. Nach 4tägigem Stehen bei Raumtemperatur trennt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wobei 9,1 g eines gelben Öls zurückbleiben. Dieses wird in Benzol gelöst und an 200 g Silikagel chromatographiert. Nach Entfernen von Verunreinigungen mit Benzol und Gemischen aus Benzol und Chloroform wird die gewünschte 2-(Acetylthio)-cyclohexancarbonsäure mit Chloroform eluiert. Die dünnschichtchromatographisch rein erscheinenden Fraktionen werden vereinigt, wobei man 2,15 g (24%) eines Öls erhält. Eine weitere Sammlung von Fraktionen (2,5 g), die mit nennenswerten Mengen langsamer wandernden Materialien verunreinigt ist, wird beiseite genommen.
c) 2,6 g (10 mMol) der chromatographierten S-Acetylver-bindung aus Abschnitt d) werden mit 50 ml 1 n Natronlauge behandelt, die mit Argon gesättigt ist, worauf man das Gemisch über Nacht unter Argon rührt. Nach zweimaligem Extrahieren mit Äther, um nicht saure Materialien abzutrennen, kühlt man die wässrige Lösung und säuert mit Salzsäure an. Das Produkt wird in Äthylacetat extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wobei 2,1 g eines gelben Öls zurückbleiben. Dieses wird in Chloroform gelöst und unter Eluieren mit Chloroform an 60 g Silikagel chromatographiert. Fraktionen, die beim SH-Spray eine stark positive Reaktion ergeben, werden dünnschichtchromatographisch untersucht. Die rein erscheinenden Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene eingeengt, wobei 900 mg (44%) eines kristallinen Materials erhalten werden. Durch Umkristallisieren aus Isopropyläther mit Aktivkohle-Entfärbung erhält man 618 mg (30%) trans-2-(Mercaptoacetyl)-cyclohexancarbonsäure, Schrumpfen bei 102 °C, F. 112 bis Ì17°C.
Beispiel 19
trans-2,2'-[Dithiobis-( 1 -oxo-3,1 -propandiyl)]-bis-cyclohexancarbonsäure 3,0 g (13,89 mMol) trans-2-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-cyclohexancarbonsäure werden zum Teil in einem Gemisch aus 15 ml 1 n Natronlauge und 100 ml Wasser gelöst. Zu dem schnell gerührten Gemisch, in dem praktisch alle Feststoffe in Lösung sind, werden 0,5 m Jod in absolutem Äthanol getropft. Während der Zugabe wird der pH des Reaktionsgemisches durch tropfenweise Zugabe von 1 n Natronlauge bei 5,5 bis 6,5 gehalten. Die Lösung wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf man eine Spur von überschüssigem Jod mit wässrigem Natriumthiosulfat zersetzt, mit konzentrierter Salzsäure ansäuert und gründlich mit Äthylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 2,1 g (70%) rohe trans-2,2'-[Dithiobis-(l-oxo-3,l-propandiyl)]-biscyclohexancarbonsäure erhalten werden. Das Öl wird mit 25 ml Äther aufgenommen, mit 3 ml Dicyclohexylamin behandelt und über Nacht in der Kälte stehengelassen, wobei 3,3 g (Umsatz 85%) des Bisdicyclohexyl-aminsalzes erhalten werden. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat/Methanol erhält man 2,9 g einer analytischen Probe, F. 167 bis 170 °C.
Das Dicyclohexylaminsalz wird durch Behandeln mit lOprozentiger wässriger Kaliumbisulfatlösung und Extrahieren mit Äther in trans-2,2'-[Dithiobis-(l-oxo-3,1-propan-diyl)]-bis-cyclohexancarbonsäure überführt.
Beispiel 20
trans-2,2'-[Dithiobis-(l-oxoäthyl)]-biscyclohexan-carbonsäure
Durch Verwendung von trans-2-(Mercaptoacetyl)-cyclo-hexancarbonsäure anstelle von trans-2-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-cyciohexancarbonsäure im Verfahren von Beispiel 19 wird trans-2,2'-(Dithiobis-(l-oxoäthyl)]-bis-eyclohe-xancarbonsäure hergestellt.
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Claims (33)

  1. 646 421
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Thioalkanoylalkansäureverbindungen der allgemeinen Formel I
  2. R.
    B
    R_ 0 A
  3. I .11 I I (U
    R — S - (C ) — CH — C - CH — CH— COOR, 5 m -L
    in der Rl5 R2, R3 und R4 Wasserstoffatome oder niedere Al-kylreste bedeuten, R5 ein Wasserstoffatom, eine Benzoyl-gruppe, einen niederen Alkanoylrest oder den Rest
  4. R.
    R,
    O
    S — (C) — CH - C —CH m
    B
    CH - COOR,
    darstellt, A und B Wasserstoffatome bedeuten oder zusammen eine Alkylengruppe bilden und m den Wert 0 oder 1 hat, sowie deren Salze.
  5. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A und B zusammen eine Alkylengruppe der Formel -(CH2)„- bilden, worin n den Wert 2, 3 oder 4 hat.
  6. 3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R5 ein Wasserstoffatom, eine Benzoylgruppe oder einen niederen Alkanoylrest darstellt und m den Wert I hat.
  7. 4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass m den Wert 1 hat und Rs der Rest r3 R2 O A B
  8. i . i Ii i I
    -S - C CH - C — CH — CH— COOR,
    ist.
  9. 5. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass n den Wert 3 hat.
  10. 6. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass n den Wert 2 hat.
  11. 7. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass n den Wert 4 hat.
  12. 8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rls R2, R3, R4 und R5 Wasserstoffatome sind.
  13. 9. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rl5 R2, R3 und R4 Wasserstoffatome sind und R5 ein niederer Alkanoylrest ist.
  14. 10. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass Rj, R2, R3, R4 und R5 Wasserstoffatome sind.
  15. 11. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass Ri, R2, R3 und R4 Wasserstoffatome sind und R5 ein niederer Alkanoylrest ist.
  16. 12. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass n den Wert 2 hat und Rt, R2, R3, R4 und R5 Wasserstoffatome sind.
  17. 13. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekenn-
    5 zeichnet, dass n den Wert 3 hat und RI; R2, R3, R4 und R5 Wasserstoffatome sind.
  18. 14. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass n den Wert 4 hat und R1; R2, R3, R4 und Rs Wasserstoffatome sind.
    io 15. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein niederer Alkylrest ist.
  19. 16. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R3 und R4 niedere Alkylreste sind.
  20. 17. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekenn-
    15 zeichnet, dass n den Wert 4 hat, Rls R3, R4 und R5 Wasserstoffatome sind und R2 eine Methylgruppe ist.
  21. 18. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass n den Wert 3 hat, Rls R2 und R5 Wasserstoffatome sind und R3 und R4 Methylgruppen sind.
    2o 19. Verbindungen nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass A und B je ein Wasserstoffatom ist.
  22. 20. Verbindungen nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass Rj, R2, R3 und R4 Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste sind, R5 ein Wasserstoffatom, eine
    25 Benzoylgruppe oder ein niederer Alkanoylrest ist, und m den Wert 1 hat, sowie deren Salze.
  23. 21. Verbindungen nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass Rl5 R2, R3, R4 und Rs Wasserstoffatome sind.
    30
  24. 22. Verbindungen nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass Rj, R2, R3 und R4 Wasserstoffatome sind und R5 ein niederer Alkanoylrest ist.
  25. 23. Verbindungen nach Anspruch 20, dadurch gekenn-
    35 zeichnet, dass der niedere Alkanoylrest eine Acetylgruppe ist.
  26. 24. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Rls R2, R3 und R4 Wasserstoffatome sind, m den Wert 1 hat und A und B zusammen eine Tetramethylen-
    40 gruppe bilden.
  27. 25. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Rl5 R2 und Rs Wasserstoffatome sind, m den Wert 0 und n den Wert 4 hat.
    45 26. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 in der R5 eine Benzoylgruppe oder einen niederen Alkanoylrest bedeutet, m den Wert 1 hat und die anderen Symbole die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine so Verbindung der allgemeinen Formel
    O
    II •c
    B
    -Ìh ÌH
    COOR,
    60 mit einem Thiol der Formel R'sSH umsetzt, worin R's eine Benzoylgruppe oder einen niederen Alkanoylrest bedeutet und Ri bis R4, A und B wie in Anspruch 1 definiert sind.
  28. 27. Verfahren nach Anspruch 26 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin A und B zusammen eine 65 Alkylengruppe der Formel -(CH2)n- bildet, worin n 2, 3 oder 4 bedeutet, Rx Wasserstoff bedeutet und die anderen Symbole wie im Anspruch 26 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    3
    646 421
    lCH2»n"\
    CH—COOR,
    (IV)
    in der R2, R3 und R4 die im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, Rj Wasserstoff bedeutet und n den Wert 2, 3 oder 4 hat, umsetzt.
  29. 28. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 in der R5 ein Wasserstoffatom ist, m den Wert 1 hat und R! bis R4, A und B wie in Anspruch 1 definiert sind,
    in der R2, R3, R4 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, Rj ein Wasserstoffatom ist und n den Wert 2, 3 oder 4 hat.
  30. 30. Mittel nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Wasserstoffatom ist, R3 und R4 Methylgruppen sind und n den Wert 3 hat.
  31. 31. Mittel nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet,
    dadurch gekennzeichnet, dass man das Verfahren nach Anspruch 26 durchführt und die erhaltene Verbindung mit Ammoniak oder Natriumhydroxid umsetzt.
    io 29. Mittel zur Ausführung des Verfahrens nach Anspruch 27 in Form von Verbindungen der allgemeinen Formel IV
    (IV)
    dass R2, R3 und R4 Wasserstoffatome sind und n den Wert 4 hat.
  32. 32. Mittel nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass R2, R3 und R4 Wasserstoffatome sind und n den Wert
    25 2 hat.
  33. 33. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 25.
    ICH,,)
    rTX
    _CH—COOR
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