CH646433A5 - 1,2,3,4,5,12-Hexahydro-5,12-epoxynaphthacene compounds and process for their preparation - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft weiterhin die neuen Verbindungen 3o der Formel XIV.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist Teil einer Reaktionssequenz, in der man 2,3,5,6-Tetramethylen-7-oxabicycIo-[2.2.1]heptan (I) mit einem geeigneten Dienophil zu 1,2,3,4,8a, 9,10,10a-Octahydro-2,3-dimethylen-l,4-epoxy-3s anthracen-5,8-dion (II), 1,2,3,4,9,10-Hexahydro-2,3-dime-thylen-1,4-epoxyanthracen (III) oder einer Verbindung der Formel
VIII
IV
worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben, dehydriert.
worin R2 Methyl oder Niederalkoxy darstellt, umsetzt, die Verbindung II in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure oder Base zu 1,2,3,4,9,10-Hexahydro-5,8-hihydroxy-so 2,3-dimethylen-l,4-epoxyanthracen(V)isomerisiertund dieses zu 1,2,3,4,9,10-Hexahydro-5,8-dimethoxy-2,3-dime-thylen-l,4-epoxyanthracen (VI) methyliert, eine Verbindung der Formel
Auf Grund ihrer beachtlichen Aktivität gegen verschiedene Tumorarten haben die Anthracycline in letzter Zeit erhöhte Bedeutung gewonnen. Verschiedene Arbeitsgruppen haben sich insbesondere mit dem Aufbau des Anthracyclinon-Ring- 60 systems durch Diensynthese beschäftigt, doch blieben an mancher Stelle in bezug auf Ausbeuten und Zahl der Reaktionsschritte in der Totalsynthese noch Wünsche offen (S. Blechert, Nachr. Chem. Tech. Lab. 27,7 [1979]).
Die vorliegende Erfindung betrifft einen neuen synthetischen Zugang zu Anthracyclinonen, der Aglyconen der Anthracycline, insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
VII
worin R1 Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy darstellt, mit einem geeigneten Dienophil im Sinne einer Diensynthese zu einer Verbindung der Formel
3
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Die Verbindungen der Formel XVII können in bekannter Weise in biologisch aktive Anthracycline übergeführt werden z.B. über die folgenden Zwischenprodukte:
VIII
worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, eine Verbindung der Formel VIII zu einer Verbindung der Formel
XIV
dehydriert, den Epoxyring einer Verbindung der Formel XIV öffnet und das erhaltene Gemisch der entsprechenden 5- und 12-HydroxyVerbindungen, gegebenenfalls unter intermediärer Oxydation zu einer Verbindung der Formel u.-.c acetyliert zu einer Verbindung der Formel
XVII
XVIII
XIX
und diese zu einem Chinon der Formel
Adriamycin, Carminomycin, Daunomycin, 1-Methoxydau-nomycin, 4-Desmethoxydaunomycin.
60 Beispiel a) Herstellung des Ausgangsstoffs:
Ein Gemisch aus 11,4 g 2,3,5,6-Tetramethylen-7-oxabi-cyclo[2.2.1]heptan, 2 g wasserfreiem ZnCh, 30 ml Methylvi-XVII nylketon und 75 ml Chloroform, enthaltend 10 mg Hydro-65 chinon, wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden unter Stickstoff gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde unter vermindertem Druck (ca. 15 mmHg, Raumtemperatur) eingeengt und schnell mit Methylenchlorid/Äthylacetat (2:1) an einer
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4
kurzen, mit 18 g SiO: (70-230 mesh) gefüllten Säule eluiert. Die erste Fraktion enthielt Methyl-( 1,2,3,4,5,6,7,8-octa-hydro-2,3-dimethylen-1,4-epoxynaphthalen-6-yl)-keton und nicht umgesetztes Methylvinylketon. Nach Zusatz von 5 mg Hydrochinon wurde das Gemisch bis zur völligen Entfernung des Methylvinylketons unter vermindertem Druck (1 mmHg) bei Raumtemperatur zur Trockne eingeengt. Ausbeute: 14,5 g (86%) Methyl-(l,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-2,3-dimethylen-1,4-epoxynaphthalen-6-yl)-keton in für die nächste Umsetzung hinreichender Reinheit.
Durch Destillation unter vermindertem Druck wurde in 71%iger Ausbeute reines Methyl-(l,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-2,3,-dimethylen-l,4-epoxynaphthalen-6-yl)-keton in Form eines farblosen Öls, Kp.o.i 120°C, erhalten, bestehend aus einem Diastereomerengemisch (95:5).
Zu einer Lösung von 11,4 g Methyl-(l,2,3,4,5,6,7,8-octa-hydro-2,3-dimethylen-l,4-epoxynaphthalen-6-yl)-keton in 60 ml 1,2-Dimethoxyäthan wurden bei 85°C portionsweise während 60 Minuten 14,5 g Anthranilsäure in 90 ml 1,2-Dimetho-xyäthan simultan mit 12,3 g Pentylnitrit in 90 ml 1,2-Dime-thoxyäthan zugesetzt. Das Gemisch wurde bis zur Beendigung der Gasentwicklung (20-45 Minuten) auf 85°C erwärmt und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur mit 100 ml 10%iger wässriger KOH und 200 ml Äther versetzt. Die wässrige Phase wurde 4 X mit je 100 ml Äther extrahiert, der ätherische Extrakt 4 x mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Dem Rückstand wurden 15 ml eines Gemisches aus Dipropyläther und Met-s hanol (3:1, v/v) zugesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit 10 ml des Dipropyläther/Methanol-Gemisches gewaschen. Es wurden 5,4 g (35%) eines Gemisches aus 85% Methyl-(1,2,3,4,5,6,11,12-octahydro-5,12-epoxynaphthacen-2-yl)-keton und 15% (1,2,3,4,5,12-Hexahydro-5,12-epoxy-lo naphthacen-2-yl)-methyl-keton erhalten. Durch Chromatographie der Mutterlauge an Aluminiumoxid (neutral) konnte die Ausbeute auf 50% erhöht werden.
b) Erfindungsgemässes Verfahren:
15 Zu einer Lösung von 0,8.g des vorstehend erhaltenen Gemisches in 20 ml Benzol wurde eine Lösung von 0,65 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon in 30 ml Benzol gegeben. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Die ben-20 zolische Phase wurde mit 50 ml gesättigter wässriger
NaHSCb-Lösung und Wasser bis zur völligen Farblosigkeit gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Es wurde 754 mg (85%) (1,2,3,4,5,12-Hexahydro-5,12-epoxynaphthacen-2-yl)-methyl-keton, Smp. 158-160°C 25 (aus Äthanol), erhalten.
B
Claims (3)
- 646433PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der FormelXIVXIVworin R' Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy und R2 Methyl oder Niederalkoxy darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass worin R1 Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy und R2 Methyl js man eine Verbindung der Formel oder Niederalkoxy darstellen.
- 2. (1,2,3,4,5,12-Hexahydro-5,12-epoxynaphthacen-2-yl)-methylketon, als Verbindung gemäss Anspruch 1.
- 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der FormelXIVVIIIworin R1 Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy und R2 Methyl oder Niederalkoxy darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben, dehydriert.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
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