CH646680A5 - Hexahydronaphthacenderivate und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Naphthacenderivate. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Hexahydronaphthacenderivaten sowie neue He-xahydronaphthacenderivate.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Hexahydronaphtha-cenderivate sind Verbindungen der allgemeinen Formel I

worin R1 nieder-Alkyl oder eine veresterte Carboxylgruppe oder eine Gruppe der Formel a)

R2 R3 \/ . — C—CH„—X

bedeutet, wobei R2 und R3 zusammen eine Oxogruppe oder eine geschützte Oxogruppe und X Wasserstoff, Hydroxy oder Acyloxy darstellen oder R1 einen Rest der Formel

5 -(CH2)n-OY b darstellt, worin n 1 oder 2 ist und Y Wasserstoff, Alkyl oder Acyl ist.

Der hier verwendete Ausdruck nieder-Alkyl bezieht sich io auf geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit vorzugsweise 1-6 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.Butyl, Pentyl und Hexyl. Als geschützte Oxogruppen iommen alle konventionellen geschützten Oxogruppen in Betracht, beispielsweise Ketale oder Thioke-i5 tale, insbesondere Alkylenketale und Alkylenthioketale.

Eine veresterte Carboxylgruppe kann eine Alkoxycarbonyl-gruppe, z.B. Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, eine Aryloxycabonylgruppe, z.B Phenoxcarbonyl, oder eine Aralkoxycarbonylgruppe, z.B. Benzyloxycarbonyl, sein. 20 Eine bevorzugte Alkoxycarbonylgruppe ist Methoxycarbonyl. Eine Acylgruppe oder der Acylrest einer Acyloxygruppe kann sich von einer Alkancarbonsäure, z. B. Essigsäure oder Propionsäure, einer aromatischen Carbonsäure, z.B. Benzoesäure, oder einer araliphatischen Carbonsäure, z.B. Phe-25 nylessigsäure, ableiten. Beispiele für Arylgruppen sind Phe-nyl, substituiertes Phenyl, wie Methoxyphenyl, und Pyridyl.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel worin R1 nieder-Alkyl oder eine veresterte Carboxylgruppe oder eine Gruppe der Formel

45

2 3 R R

\ / — C — CH.

-X

so bedeutet, wobei R2 und R3 zusammen eine Oxogruppe oder eine geschützte Oxogruppe und X Wasserstoff, Hydroxy oder Acyloxy darstellen oder R1 einen Rest der Formel

-(CH2)„-OY

55

darstellt, worin n 1 oder 2 ist und Y Wasserstoff, Alkyl oder Acyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

# ' - -K1

VI

65

646680

worin R1 die obige Bedeutung hat, mit einer aromatischen Boronsäure umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

0

B

'Ar worin R1 und Ar die obige Bedeutung haben, unter acylie-renden Bedingungen katalytisch hydriert, die erhaltene Verbindung der Formel

à

OR*

IV

OR

Ar worin R1, R4 und Ar die obige Bedeutung haben, mit einem ChromVI-Oxydationsmittel unter wasserfreien Bedingungen oxydiert, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

4

O • OR

III

X)

OR

Ar worin R1 und Ar die obige Bedeutung haben und R4 Acyl ist, deacyliert, und die erhaltene Verbindung der Formel

O OH

0

OK

O

3

'Ar worin R1 die obige Bedeutung hat und Ar eine Arylgruppe ist, mit einem 1,3-Diol umestert.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel VI mit einer aromatischen Boronsäure wird zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel vorgenommen. Bevorzugte Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol. Von den aromatischen Bo-ronsäuren, die in dieser Reaktion verwendet werden können, ist Benzolboronsäure bevorzugt. Andere aromatische Bo-ronsäuren, wie Toluolboronsäure, Xylolboronsäure, Meth-oxybenzolboronsäure, Nitrobenzolboronsäure, Pyridinbo-ronsäure können ebenfalls verwendet werden. Zweckmässig wird die Reaktion in Gegenwart katalytischer Mengen einer Carbonsäure, vorzugsweise einer nieder-Alkancarbonsäure, wie Essigsäure oder Propionsäure, durchgeführt. Die Reaktion wird vorteilhaft bei erhöhter Temperatur, zweckmässig bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.

Geeignete Katalysatoren für die Hydrierung einer Verbindung V sind Edelmetallkatalysatoren, wie beispielsweise Palladium, Platin, Ruthenium und Rhodium. Der Katalysator kann auf einem geeigneten Träger aufgebracht sein, z. B. Palladiumkohle. Die acylierenden Bedingungen werden dadurch geschaffen, dass man die Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Acylierungsmittels, beispielsweise eines Carbonsäureanhydrids, wie Acetanhydrid, durchführt. Zweckmässig ist im Reaktionsgemisch eine tertiäre organische Base als säurebindendes Mittel, z.B. ein Tri(nieder-Alkyl)amin, wie Triäthylamin, oder Pyridin oder Collidin anwesend. Pyridin ist bevorzugt. Die katalytische Hydrierung wird vorteilhaft bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck ausgeführt.

Ein bevorzugtes ChromVI-Oxydationsmittel ist Chrom-trioxid. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Oxydation in Gegenwart eines Gemisches einer geeigneten wasserfreien Carbonsäure und dem entsprechenden Säureanhydrid, z.B. einem Gemisch von Eisessig und Acetanhydrid, durchgeführt. Die Oxydation kann bei Temperaturen zwischen Raumtemperaturen und etwa 60° durchgeführt werden; vorzugsweise arbeitet man bei Raumtemperatur.

Die Deacylierung einer Verbindung der Formel III wird zweckmässigerweise mittels Bortrichlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, und bei niedrigen Temperaturen, z.B. bei etwa —10 °C durchgeführt. Die Deacylierung kann auch mittels wässriger Säuren oder Basen unter konventionellen Bedingungen durchgeführt werden.

Die Umesterung einer Verbindung der Formel II wird zweckmässig durch Umsetzung mit überschüssigem 1,3-Diol in Gegenwart einer Säure durchgeführt. Ein bevorzugtes 1,3-Diol ist 2-Methyl-2,4-pentandiol. Bevorzugte Säuren zur Verwendung bei der Umesterung sind nieder-Alkancarbon-säuren, wie Essigsäure. Die Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. eines halogenierten Kohlenwasserstoffs, wie Dichlormethan, und bei Raumtemperatur durchgeführt.

Jenachdem, welche Bedingungen bei der Durchführung der vorgenannten Verfahrensstufen vorliegen, können gewisse Substituenten verändert werden. Beispielsweise kann eine Acyloxygruppe zur Hydroxygruppe hydrolysiert, oder eine Hydroxygruppe zu einer Acyloxygruppe acyliert werden, oder eine geschützte Oxogruppe kann in eine Oxogruppe umgewandelt werden. Falls solche Umwandlungen auftreten und der ursprüngliche Substituent im Verfahrensprodukt gewünscht wird, kann dieser nach der Durchführung des Verfahrensschrittes oder auf einer passenden späteren Stufe des gesamten Verfahrens unter Anwendung an sich bekannter Methoden regeneriert werden.

4

s io

15

20

25

30

35

40

45

so

55

60

65

5

646680

Die Verbindungen der Formel VI können wie im Formelschema I angegeben, hergestellt werden, wobei R1 die obige Bedeutung hat und R5 eine Acyloxygruppe darstellt.

Formelschema I

OCH

VII

VIII

%OH

ix

*oh

VI

Eine Verbindung der Formel VII kann in einer Verbindung der Formel VIII durch Behandlung mit Ammonium-cernitrat übergeführt werden. Diese Behandlung wird zweckmässig in einem Gemisch von Wasser und einem wassermischbarem organischen Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, ausgeführt werden. Vorteilhaft arbeitet man bei Raumtemperatur.

Eine Verbindung der Formel VIII kann in eine Verbindung der Formel IX durch Umsetzung mit einer transVerbindung der Formel X

15

20

r~

r~

x worin R5 die obige Bedeutung hat übergeführt werden.

Diese Umsetzung wird zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel insbesondere einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol durchgeführt. Vorzugsweise führt man die Reaktion bei erhöhter 25 Temperatur, insbesondere bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches aus. Gewünschtenfalls kann auch unter Inertgasatmosphäre, wie Stickstoff oder Argon gearbeitet werden.

Durch Erhitzen oder Behandlung mit einer Base werden 30 aus einer Verbindung der Formel IX 2 Mole Carbonsäure RSH eliminiert, wobei man eine Verbindung der Formel VI erhält. Das Erwärmen einer Verbindung der Formel IX wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, 35 Toluol oder Xylol durchgeführt. Vorzugsweise erwärmt man bis zum Rückfluss des Reaktionsgemisches. Gewünschtenfalls kann unter Inertgas, wie Stickstoff oder Argon gearbeitet werden. Die Verbindung der Formel IX wird vorzugsweise in situ erhitzt, d.h. ohne sie aus dem Reaktionsmedium, in 40 dem sie hergestellt wird, zu isolieren. Die Behandlung einer Verbindung der Formel IX mit einer Base kann unter Verwendung einer anorganischen oder organischen Base ausgeführt werden. Vorzugsweise verwendet man eine anorganische Base, besonders ein Alkalimetallhydroxyd, wie Na-45 trium- oder Kaliumhydroxid, in einem niederen Alkanol, z.B. Methanol oder Äthanol. Die Behandlung wird zweckmässig bei Raumtemperatur durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel VII können wiederum aus entsprechenden cis/trans-Verbindungen hergestellt werden, so Eine solche cis/trans-Verbindung kann mit einer aromatischen Boronsäure behandelt werden, wobei man ein Gemisch des cis-Boronsäureesters mit unverändertem trans-Diol erhält. Dieses Gemisch kann aufgetrennt werden und der cis-Boronsäureester kann in das cis-Diol umgewandelt 55 werden. Die Behandlung mit einer aromatischen Boronsäure, vorzugsweise Benzolboronsäure, wird am besten in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat, bei erhöhter Temperatur, zweckmässig bei Rückflusstemperatur des Gemisches und gewünschtenfalls unter Inertgas ausge-60 führt. Die Trennung des cis-Boronsäureesters und des trans-Diols kann durch Chromatographie, zweckmässig an Silica-gel, ausgeführt werden. Die Umwandlung des cis-Boronsäureesters in das cis-Diol kann durch Behandlung mit einer Säure, vorzugsweise einer organischen Carbonsäure, wie Es-65 sigsäure, in Gegenwart von überschüssigem 1,3-Diol- wie 2-Methyl-2,4-pentandiol bewerkstelligt werden. Die Behandlung wird zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem halogenierten Kohlenwas-

646 680

6

serstoff, wie Dichlormethan und bei Raumtemperatur durchgeführt.

Ein trans-Diol kann in den entsprechenden cis-Boron-säureester und diser wiederum in das cis-Diol umgewandelt werden. Die Überführung des trans-Diols in den cis-Ester kann durch Behandlung mit einer aromatischen Boronsäure, wie den oben erwähnten, vorzugsweise mit Benzolboronsäure, in Gegenwart einer organischen Sulfonsäure, vorzugsweise einer aromatischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, bewerkstelligt werden. Diese Behandlung wird vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol bei etwa Raumtemperatur durchgeführt. Der erhaltene cis-Boronsäu-reester kann in das cis-Diol in der früher beschriebenen Weise übergeführt werden.

Das nachstehende Formelschema II illustriert die Herstellung von cis/trans-Verbindungen der Formel VII, wobei R1 eine Gruppe der Formel (a) mit R2 und R3 = Alkylen-dioxy und X = Wasserstoff darstellt. R20 und R30 stellen zusammen eine Alkylendioxygruppe dar, insbesondere die Äthylendioxygruppe und R6 und R7 stellen Alkylendithio, insbesondere Athylendithio, dar.

Formelschema II OCH

COCH.

10

15

Vlla

Gemäss Formelschema II wird eine Verbindung der Formel XI mit einem Alkylenglykol, vorzugsweise Äthylengly-20 kol, in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure zu einer Verbindung der Formel XII umgesetzt. Die Umsetzung kann unter den gleichen Bedingungen, wie nachstehend für die Umwandlung einer Verbindung der Formel XIV zu einer Verbindung der Formel XV beschrieben, durchgeführt werden. 25 Eine Verbindung der Formel XII wird in eine Verbindung der Formel XIII durch Behandlung mit einem Queck-silber-II-salz, vorzugsweise einem Gemisch von Quecksilber-II-chlorid und Quecksilber-II-oxid übergeführt. Die Behandlung wird zweckmässig in einem mit Wasser mischbarem or-30 ganischen Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z.B. Methanol oder Äthanol, in Tetrahydrofuran oder einem Gemisch derartiger Lösungsmittel, das auch Wasser enthalten kann, durchgeführt. Die Behandlung wird zweckmässig bei Raumtemperatur durchgeführt.

Die Verbindung der Formel XIII wird danach in an sich bekannter Weise zu einer Verbindung der Formel Vlla reduziert. Die Reduktion wird zweckmässig mit einem Alkalimetallborhydrid, vorzugsweise Lithiumborhydrid in einem üblichen organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran 40 durchgeführt. Zweckmässig arbeitet man bei Raumtemperatur. Gewünschtenfalls kann die Reduktion unter Inertgas, z.B. unter Stickstoff oder Argon durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel XI können wie nachstehend in Formelschema III beschrieben hergestellt werden. 45 Dabei haben R6 und R7 die früher angegebene Bedeutung, R10 ist eine veresterte Carboxygruppe und R60 und R70 stellen eine Alkylendioxygruppe, insbesondere die Äthylendioxygruppe, dar.

Formelschema III

OCH-,

XIV

OCH3 O

OCH3 O

V

7

646 680

1

OCH

OCH

OCH

r6° R70

I

OCH.

r60 r70

I

OCH

coch2soch. oh

COCH.

dann entweder mit Diperoxooxohexamethylphosphorami-domolybdän-VI-pyridin (Mo05-py-HMPT) oder in Sauerstoff in Gegenwart eines Trialkylphosphits überführt. Die Umwandlung einer Verbindung der Formel XV in s das Lithiumenolat kann in an sich bekannter Weise, z.B. mittels Lithiumdiisopropylamid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran bei niedriger Temperatur, z.B. bei —78° ausgeführt werden. XV Das Lithiumenolat wird dann vorzugsweise in situ ent-lo weder mit MoOspy-HMPT, zweckmässig bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und —78°, oder mit Sauerstoff in Gegenwart eines Trialkylphosphits, z. B. Tri-äthylphosphit, zweckmässig unter durchleiten von Sauerstoff durch das Gemisch des Enolats und des Trialkyl-15 phosphits in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei niedriger Temperatur, z.B. —78°, umgesetzt.

Die Verbindung der Formel XVI wird dann in eine Verbindung der Formel XVII umgewandelt. Zunächst wird die 2o durch R60 und R70 dargestellte Alkylendioxygruppe in einer Verbindung der Formel XVI durch eine Alkylendithiogrup-XVI pe, insbesondere die Äthylendithiogruppe, ersetzt. Dieser Ersatz kann durch Behandlung des Ketals mit einem entsprechenden Alkandithiol, z.B. Äthandithiol in Gegenwart 25 von Bortrifluoridätherat bewerkstelligt werden. Diese Umsetzung wird zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlormethan, bei Temperaturen von etwa 0° durchgeführt. Die erhaltene Verbindung wird dann in ein ß-Keto-3o sulfoxid der Formel XVII durch Behandlung mit einem Alkalimetallsalz von Dimethylsulfoxid umgewandelt. Diese Reaktion wird zweckmässig mit dem Dimethylsulfoxid-Natriumsalz in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, bei etwa 0° durchgeführt. 35 Die Verbindung der Formel XVII wird dann in eine Verbindung der Formel XI durch Behandlung mit Aluminium-X VI I amalgam übergeführt. Diese Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. wässrigem Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen etwa 10 und 20° 40 ausgeführt. Gewünschtenfalls kann die Behandlung unter Inertgas, wie Stickstoff oder Argon, durchgeführt werden.

Die cis/trans-Verbindung der Formel VII, in der R1 eine Gruppe der Formel (b) darstellt, worin n = 1 ist, kann z.B. durch Reduktion einer Verbindung der Formel XVIII

45 OCH,

j

10

xi

55

Gemäss Formelschema III wird eine Verbindung der

Formel XIV, die eine bekannte Verbindung oder ein analo ges davon darstellt in eine Verbindung der Formel XV in an sich bekannter Weise durch Ketalisierung der Oxogruppe

übergeführt. Die Ketalisierung kann z.B. mittels eines geeig neten Alkohols in Gegenwart von Paratoluolsulfonsäure und einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel,

z. B. in einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol bei erhöhter Temperatur, z.B. bei Rückflusstemperatur des Re aktionsgemisches ausgeführt werden.

Die Verbindung der Formel XV wird in eine Verbindung der Formel XVI dadurch übergeführt, dass man zunächst das Lithiumenolat der Verbindung XV herstellt und dieses xviii och3

in der R6 , R7 und R10 die obige Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise in eine Verbindung der Formel XIX

OCH

60

,CH2OH

XIX

OCH.

646 680

in der R6 und R7 die obige Bedeutung haben, übergeführt werden, worauf man gewünschtenfalls die Verbindung der Formel XIX in geeigneter Weise veräthert oder acyliert um eine Verbindung der Formel XX

och och ch 2oy1

ch2—oz xxi:

10

och.

xx och.

worin Re und R7 die obige Bedeutung haben und Y' Alkyl oder Acyl darstellt, zu erhalten, worauf man die Verbindung der Formel XIX oder XX mit einem Quecksilber-II-Salz behandelt und die so erhaltene Verbindung der Formel XXI

worin R6 und R7 die obige Bedeutung haben und Z nieder-Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl darstellt, umwandelt. Diese ls Umwandlung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem nieder-Alkylsulfonylchlorid, z.B. Methansulfonylchlorid, oder vorzugsweise mit einem Arylsulfonylchlorid, z.B. p-Toluolsul-fonylchlorid in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. einem 20 tertiären Amin, wie Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin, und bei niedriger Temperatur, z.B. bei 0-5 °C.

Im nächsten Schritt wird eine Verbindung der Formel XXII mit einem Alkalimetallcyanid behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel XXIII

25

och ch2oy

\OH

30

xxi

35

och

,ch2—cn xxiii och.

worin Y die obige Bedeutung hat, reduziert.

Die Reduktion einer Verbindung der Formel XVIII, die wie früher beschrieben aus einer Verbindung der Formel XVI hergestellt werden kann, kann z.B. mittels eines Alkalimetallborhydrids, wie Natriumborhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt werden.

Die falkutative Verätherung einer Verbindung der Formel XIX kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise mit einem Alkylhalogenid, z.B. Me-thyljodid, in Gegenwart eines Base, z.B. Natriumhydrid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan. Die fakultative Acylierung einer Verbindung der Formel XIX kann ebenfalls in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.

Die Behandlung einer Verbindung der Formel XIX oder XX mit einem Quecksilber-II-Salz kann in analoger Weise ausgeführt werden wie früher in Verbindung mit der Umwandlung einer Verbindung der Formel XII in eine Verbindung der Formel XIII beschrieben.

Die Reduktion einer Verbindung der Formel XXI kann in Analogie zu der für die früher beschriebene Reduktion einer Verbindung der Formel XIII zu einer Verbindung der Formel Vlla durchgeführt werden.

Cis/trans-Verbindungen der Formel VII in der R1 eine Gruppe (b) darstellt, in der n = 2 ist und Y Wasserstoff ist, können beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man zunächst eine Verbindung der Formel XIX in eine Verbindung der Formel XXII

40 worin R6 und R7 die obige Bedeutung haben, erhält. Diese Behandlung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, beispielsweise mittels Kaliumcyanid in wässrigem Dimethyl-sulfoxid oder Dimethylformamid.

Eine Verbindung der Formel XXIII wird dann zu einer 45 Verbindung der Formel XXIV

och

50

■cooh xxiv worin R6 und R7 die obige Bedeutung haben, hydrolysiert. Die Hydrolyse wird in für die Hydrolyse von Nitrilen zu den entsprechenden Säuren an sich bekannterWeise durchgeführt, beispielsweise mittels eines Alkalimetallhydroxids, wie 65 Kaliumhydroxid in einem wässrigen niederen Alkanol, wie wässrigem Äthanol.

Die Verbindimg der Formel XXIV wird dann zu einer Verbindung der Formel XXV

och och worin R6 und R7 die obige Bedeutung haben, reduziert. Die Reduktion kann in für die Reduktion von Carbonsäuren zu den entsprechenden Alkoholen an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Beispielsweise kann sie mittels Alkalimetallaluminiumhydriden, z.B. Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan durchgeführt werden. Die Reduktion kann auch mit Diboran durchgeführt werden. Unter gewissen Umständen kann es vorteilhaft sein, eine Verbindung der Formel XXIV in einen Ester, z.B. den Methylester vor der Reduktion überzuführen.

Anschliessend wird die Verbindung der Formel XXV gewünschtenfalls veräthert oder acyliert, sodann mit einem Quecksilber-II-Salz behandelt und reduziert, wie dies früher beschrieben wurde, wobei man eine cis/trans-Verbindung der Formel VII erhält, in der R1 eine Gruppe der Formel (b) enthält, in der n = 2 ist.

Cis/trans-Verbindungen der Formel VII, in der R1 Methyl ist, können beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel XXII mit einem Alkalimetallaluminiumhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid in an sich bekannter Weise reduziert und nachfolgend mit einem Quecksilber-II-Salz behandelt und wie früher beschrieben reduziert. Cis/trans-Verbindungen der Formel VII, in denen R1 eine andere nieder-Alkylgruppe darstellt, können in ähnlicher Weise aus entsprechenden - (nieder-Alkylsulfo-nyloxy oder Arylsulfonyloxy) - nieder-Alkylverbindungen erhalten werden. Beispielsweise kann aus einem von einer Verbindung der Formel XXV abgeleiteten nieder-Alyklsul-fonat oder Arylsulfonat eine der Formel VII entsprechende cis/trans-Verbindung erhalten werden, in der R1 Äthyl ist. Alternativ kann dieses nieder-Alkylsulfonat oder Arylsulfonat nach dem früher beschriebenen Verfahren (d.h. via Nitrii, Säure und Alkohol) einer Kettenverlängerung unterworfen werden. Diese Kettenverlängerung kann natürlich nach Bedarf wiederholt werden.

Verbindungen der Formel I, II, III, IV, V und VI können nicht nur als Racemat sondern auch in optisch aktiver Form vorliegen, wobei alle diese Formen Gegenstand der Erfindung sind. Ein Racemat kann in die Enantiomeren mit an • sich bekannten Methoden gespalten werden. Beispielsweise kann eine Verbindung, in der R1 eine veresterte Carb-oxygruppe darstellt, zur entsprechenden Carbonsäure, z.B. durch Behandlung mit Alkalimetallhydroxiden, wie Natriumhydroxid, verseift werden, worauf die Säure durch Salzbildung mit einer geeigneten Base, wie Brucin gespalten werden kann. Eine so erhaltene optisch aktive Säure kann anschliessend zu einem entsprechenden optisch aktiven Ester verestert werden.

Wenn in dem erfindungsgemässen Verfahren ein optisch aktives Ausgangsmaterial eingesetzt wird, wird die Konfiguration durch die gesamte Reaktionssequenz beibehalten, so dass es möglich ist, Isomere mit spezifischer Chiralität herzustellen.

Die Verbindungen der Formel I (vorausgesetzt dass R2 und R3 zusammen eine geschützte Oxogruppe sind, falls X

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Wasserstoff oder Hydroxy ist) und die Verbindungen der Formel II, III und IV sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Die Verbindungen der Formel I sind Zwischenprodukte, beispielsweise bei der Herstellung anderer tetracyclischer Verbindungen mit antibiotischer oder Antitumor-Aktivität. Beispielsweise können Verbindungen der Formel I in Verbindungen der allgemeinen Formel XXVI

o oh oh

0"

H3c"''' iXT 9-^2 R "-R*

worin R nieder-Alkyl, Carboxy oder eine Gruppe der Formel (a) darstellt, wobei R2 und R3 zusammen eine Oxogruppe sind und X Wasserstoff oder Hydroxy ist oder eine Gruppe der Formel (b) darstellen, in der Y Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist und R8 und R9 jeweils Wasserstoff darstellen oder ein Rest R8 oder R9 Wasserstoff und der andere Hydroxy ist und in pharmazeutisch verwertbare Säureadditionssalze davon umgewandelt werden.

Die Umwandlung von Verbindungen der Formel I in Verbindungen der Formel XXVI und deren pharmazeutisch verwertbaren Säureadditionssalzen, die zum Teil neu und zum Teil bekannt sind, kann wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben oder in Analogie dazu vorgenommen werden.

Beispiel 1

A) Eine Lösung von 760 mg rac-cis-3-(l,l-Äthylen-dioxyäthyl)-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-naphthacen-1,3-diol und 244 mg Benzolboronsäure in einem Gemisch von 150 ml Benzol und 0,5 ml Eisessig wurde unter Rühren 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abkühlen gelassen und das Lösungsmittel verdampft, wobei ein gelber Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde mit 50 ml Diäthyläther verrieben und filtriert und lieferte 830 mg rac-cis-3-(l, l-Äthylendioxyäthyl)-l ,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-1,3-naphthacendiyl-benzolboronat in Form eines leuchtend gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 239-241°.

B) 830 mg rac-cis-3-(l,l-Äthylendioxyäthyl)-

1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-l,3-naphthacendiyl-benzolboronat wurden in einem Gemisch von 40 ml trockenem Pyridin und 20 ml Acetanhydrid gelöst. Nach Zusatz eines 10% Palladium auf Kohle-Katalysators wurde das Gemisch bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck Stunde hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat mit 160 ml Dichlormethan verdünnt. Die erhaltene Lösung wurde dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen,

über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben und fil9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

646 680

10

triert und lieferte 970 mg rac-cis-5,12-Diacetoxy-3-(l,l-äthy-lendioxyäthyl)-! ,2,3,4-tetrahydro-1,3-naphthacendiyl-benzolboronat in Form eines mattgelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 282-283°. Nach Umkristallisieren aus Aceton stieg der Schmelzpunkt auf 287-292°.

C) 331 mgrac-cis-5,12-Diacetoxy-3-(l,l-äthylendioxy-äthyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-naphthacendiyl-benzolboronai wurden in einem Gemisch von 18 ml Eisessig und 6 ml Ace-tanhydrid gelöst. Nach Zusatz von 240 mg fein gemahlenem Chromtrioxid wurden das Gemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann in 250 ml Wasser gegossen und die erhaltene Suspension mit zweimal 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden eingedampft und der Rückstand mit Diäthyläther verrieben und filtriert, wobei 110 mgrac-cis-5,12-Diacetoxy-3-(l,l-Äthylendioxy-äthyl)-1,2,3,4,6,11 -hexahydro-6,11 -dioxo-1,3-naphthacen-diyl-benzolboronat in Form eines mattgelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 210-220° erhalten wurden. Einengen der Diäthyläther-Mutterlauge lieferte eine zweite Fraktion von 100 mg. Die gesamte Ausbeute betrug 210 mg.

D) Eine Lösung von 100 mg rac-cis-5,12-Diacetoxy-3-(1,1 -Athylendioxy äthyl)-1,2,3,4,6,11 -hexahydro-6,11 -dioxo-1,3-naphthacendiyl-benzolboronat in 20 ml Dichlormethan wurde auf —78° gekühlt und unter Rühren mit einer Lösung von 125 mg Bortrichlorid in 5 ml Dichlormethan versetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren auf —10° im Laufe von 1 Stunde aufwärmen gelassen. Danach wurde das Gemisch in 20 ml eiskalte 2n-Salzsäuregegossen, die organische Schicht abgetrennt, mit 20 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit 5 ml Diäthyläther verrieben und filtriert und lieferte 60 mg rac-cis-3-Acetyl-l,2,3,4,6,l l-hexahydro-5,12-dihydroxy-6,1 l-dioxo-l,3-naphthacendiyl-benzolboronat in Form eines leuchtend roten Feststoffes vom Schmelzpunkt 215-223°.

E) 45 mg rac-cis-3-Acetyl-l ,2,3,4,6,1 l-hexahydro-5,12-dihydroxy-6,11 -dioxo-1,3-naphthacendiyl-benzolboronat wurden in 6 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde mit 1,5 ml 2-Methyl-2,4-pentanthiol und 0,25 ml Eisessig versetzt und 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Lösung dreimal mit 15 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölig-kristalline Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben und filtriert und lieferte 25 mg rac-cis-3-Acetyl-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-l,3,5,12-tetrahydroxy-6,ll-dioxonaphthacen in Form eines leuchtend roten Feststoffes vom Schmelzpunkt 125-130°. Nach Umkristallisieren aus Dichlormethan/Diäthyläther stieg der Schmelzpunkt auf 172-176°.

Das als Ausgangsmaterial in Teil A) dieses Beispiels verwendete rac-cis-3-( 1,1 -Äthylendioxyäthyl)-1,2,3,4,5,12-hexa-hydro-5,12-dioxo-naphthacen-l,3-diol kann wie folgt hergestellt werden:

1.) 40 g rac-1,2,3,4-Tetrahydro-5,8-dimethoxy-4-oxonaphthalin-2-carbonsäuremethylester wurden zu einem Gemisch von 800 ml Toluol, 800 ml Hexan, 30 ml Äthy-lenglykol und 0,65 g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Das Gemisch wurde 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt unter Verwendung eines Dean-Stark-Aufsatzes. Die Lösung wurde dann in einem Eisbad gekühlt, mit dreimal 124 ml 10%iger Kaliumhydrogencarbonatlösung und 200 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Methanol bei 70° aufgenommen und mit 0,5 g einer 50%igen Natriumhydrid-Mineralöldispersion versetzt. Die erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und 2 Stunden in einem Eisbad weiter gekühlt. Das Kristallisat wurde abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet.

Man erhielt 28,5 g rac-4,4-Äthylendioxy-l,2,3,4-tetrahy-dro-5,8-dimethoxy-naphthalen-2-carbonsäuremethylester in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 133-134°.

2.a) Zu einer Lösung von 84 ml Diisopropylamin in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden bei —78° unter Argon eine Lösung von 39 ml N-Butyl-lithium in Hexan gegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt und sodann rasch mit einer Lösung von 12,32 g 4,4-Äthylendioxy-l,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy-naphthalin-2-carbonsäu-remethylester in 75 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren 50 Minuten bei —78° gehalten und dann mit 27,8 g fein gemahlenem Diperoxo-oxo-hexamethyl-phosphoramido-molybdänVI-pyridin versetzt. Nach weiteren 80 Minuten wurde das Gemisch auf 0° aufgewärmt, 20 Minuten gerührt und dann mit 400 ml Wasser versetzt. Nach 10 Minuten wurde das meiste Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abgedampft und der wässrige Rückstand fünfmal mit je 200 ml Athylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft und lieferten ein Öl, das durch Chromatographie an Silicagel mit Äthylacetat/ Hexan (1:1 Volumenteile) gereinigt wurde. Nach Elution von 1,57 g Ausgangsmaterial erhielt man 7,51 g rac-4,4-Äthylendioxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-5,8-dimethoxy-naphthalin-2-carbonsäuremethylester in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 74-75°.

2.b) Eine Lösung des Lithiumenolats von 9,84 g rac-4,4-Äthylendioxy-l,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy-naphthalin-2-carbonsäuremethylesters in Tetrahydrofuran wurde im Verlauf von 5 Minuten bei — 78° zu einer gerührten Lösung von 11,2 ml trockenem Triäthylphosphit in 60 ml Tetrahydrofuran gegeben, wobei ein rascher Sauerstoffstrom durch die Lösung geleitet wurde. Das Einleiten von Sauerstoff wurde 50 Minuten fortgesetzt und die Temperatur dabei bei —78° gehalten. Die Reaktion wurde dann durch Zusatz von 8,8 ml Essigsäure abgebrochen. Das Kühlbad wurde entfernt und nach 5 Minuten wurden 200 ml Wasser zugesetzt. Nach weiteren 20 Minuten wurde das meiste Tetrahydrofuran abgedampft und das Produkt mit vier 100-ml-Portionen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit

200 ml 10%iger wässriger Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das so erhaltene gelbe Öl wurde in 130 ml Äther gelöst und kristallisieren gelassen. Man erhielt 6,86 g rac-4,4-Äthylendioxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-5,8-dimethoxy-naphthalin-2-carbonsäuremethylester in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 74-75°.

3.) 10 g rac-4,4-Äthylendioxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-5,8-dimethoxy-naphthalin-2-carbonsäuremethyl-ester wurden in 30 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde auf 0° gekühlt, mit 4 ml Äthandithiol und anschliessend mit 4 ml Bortrifluoridätherat versetzt, 15 Minuten bei 0° gerührt und dann in 200 ml Diäthyläther gegossen. Die organische Schicht wurde mit dreimal 50 ml 5%iger Natronlauge gewaschen und zu einem gelben Öl eingedampft das in 200 ml Methanol aufgenommen wurde. Danach wurden 100 ml 5%ige Natronlauge zugesetzt und die Lösung bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Das meiste Äthanol wurde dann abgedampft, der Rückstand mit 250 ml Wasser verdünnt und mit dreimal 100 ml Äther gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Salzsäure angesäuert und das ausgeschiedene Öl liess man fest werden. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser säurefrei gewaschen und getrocknet. Die rohe Säure wurde durch Suspendieren in 150 ml Äthylacetat und 30 Minuten langes Erhitzen zum Rückfluss gereinigt. Das Gemisch wurde gekühlt, nach 24 Stunden abfiltriert und lieferte 7 g l'^'^'^'-Tetrahydro^'-hydroxy-S'^'-

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dimethoxy-spiro[l,3-dithiolan-2,4'-naphthalin]2'-carbonsäu-re als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 189-189,5°.

4.) 20 g rac-r,2',3',4'-Tetrahydro-2'-hydroxy-5',8'-di-methoxy-spiro[l,3-dithiolan-2,4'-naphthalin]2'-carbonsäure wurden in 200 ml Methanol suspendiert und mit 40 ml Bor-trifluorid/Methanol versetzt. Das Gemisch wurde 3 Vz Stunden bei Raumtemperatur gerührt, bis eine klare Lösung resultierte. Etwa 80 ml Methanol wurden abgedampft und die verbleibende Lösung wurde in 400 ml Dichlormethan gegossen. Die organische Lösung wurde mit 500 ml Wasser,

200 ml 10%iger Kaliumhydrogencarbonatlösung und 200 ml Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 24 g eines gelben Gummis. Kristallisation aus Diäthyläther/Hexan lieferte 19,5 g rac-r,2',3',4'-Tetra-hydro-2'-hydroxy-5',8'-dimethoxy-spiro[l,3-dithiolan-2,4'-naphthalin]-2'-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 103,5-104°.

5.) 2,55 einer 50%igen Natriumhydrid-Mineralöldispersion wurden unter Stickstoff und Rühren zu 30 ml trok-kenem Dimethylsulfoxid gegeben. Das Gemisch wurde bei 70° gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte. Nach Kühlen auf 0° wurden 30 ml trockenes Tetrahydrofuran zugesetzt. Danach wurden im Verlauf von 10 Minuten tropfenweise 4 g rac-r,2',3',4'-Tetrahydro-2'-hydroxy-5',8'-dimeth-oxy-spiro[l,3-dithiolan-2,4'-naphthalin]2-carbonsäureme-thylester in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 15 Minuten Rühren bei 0° wurde das Gemisch in

200 ml Wasser gegossen und mit Salzsäure auf pH 3 gestellt. Die Lösung wurde mit fünfmal 100 ml Dichlormethan extrahiert, die Extrakte mit 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der als Rückstand erhaltene orange Feststoff wurde mit einem Gemisch von Äthylacetat und Diäthyläther verrieben und lieferte 3,5 g rohes ß-Keto-sulfoxid in Form eines braungelben Feststoffes, der ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde.

3,5 g so erhaltenes rohes ß-Keto-sulfoxid wurden in 150 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde unter Stickstoff gerührt und auf 12° gekühlt. Danach wurden aus 3,5 g Aluminiumfolie hergestelltes Aluminiumamalgam zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt, wobei die Temperatur bei 12-15° gehalten wurde. Danach wurde das Gemisch abfiltriert und das Tetrahydrofuran abgedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem cremefarbenen Feststoff eingedampft. Umkristallisation aus Dichlormethan/Diäthyläther lieferte 2,5 g rac-3'-Acetyl-1 ',2',3',4'-tetrahydro-3'-hydroxy-5',8'-dimethoxy-spiro[l ,3-dithiolan-2,l'-naphthalin] in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 152,5-153°.

6.) 2,0 g rac-3'-Acetyl-r,2',3',4'-tetrahydro-3,-hydroxy-5',8'-dimethoxy-spiro[l ,3-dithiolan-2,1 '-naphthalin] wurden in 150 ml Benzol, 15 ml Äthylenglykol, 80 mg p-Toluolsulfonsäure und 5 ml Aceton gelöst. Das Gemisch wurde 6 Stunden unter einem Dean-Stark-Aufsatz zum Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Gemisch wurde mit zweimal 100 ml 10% wässriger Kaliumhydrogencarbonatlösung und zweimal 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der als Rückstand erhaltene weisse Schaum wurde mit Diäthyläther verrieben und lieferte rac-3'-( 1 ^-ÄthylendioxyäthylH'^'^'^'-tetrahydro-S'-hydroxy-5',8'-dimethoxy-spiro[ 1,3-dithiolan-2,1 '-naphthalin] in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 162,5-163°.

7.) 2,0 rac-3/-(l,l-Äthylendioxyäthyl)l',2',3',4,-tetra-hydro-3'-hydroxy-5',8'-dimethoxy-spiro[l ,3-dithiolan-2,1 '-naphthalin] in 20 ml Tetrahydrofuran wurden im Verlauf von 10 Minuten zu einer Suspension von 6,4 g Quecksilber-

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Ii-Oxid, 6,4 g Quecksilber-II-chlorid in 200 ml Methanol und 18 ml Wasser gegeben. Die erhaltene Suspension wurde bei Raumtemperatur 1,25 Stunden gerührt, worauf ca. 100 ml Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wurden. Danach wurden 300 ml Dichlormethan zugesetzt und die erhaltene Suspension filtriert, um unlösliche Quecksilbersalze zu entfernen. Das Filtrat wurde mit dreimal 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem festen Rückstand eingedampft. Verreiben mit Diäthyläther lieferte 1,42 g rac-3-(l,l-Äthylendi-oxyäthyl)-l,2,3,4-tetrahydro-3-hydroxy-5,8-dimethoxy-l-oxo-naphthalin als grauweisses Pulver vom Schmelzpunkt 177,5-178°.

8.) 6,1 grac-3-(l,l-Äthylendioxyäthyl)-l,2,3,4-tetrahy-dro-3-hydroxy-5,6-dimethoxy-l-oxo-naphthalin wurden in 32 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wurde mit 1,2 g Lithiumborhydrid versetzt. Das Gemisch wurde unter Stickoff 3 Vi Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit weiteren 400 mg Lithiumborhydrid versetzt. Nach 30 Minuten wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in 100 ml Äthylacetat und

100 ml 5%igen wässrigen Ammonchlorid aufgenommen. Die wässrige Phase wurde mit dreimal 50 ml Äthylacetat extrahiert und die Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 200 ml trockenem Äthylacetat gelöst und mit 1,8 g Benzolboronsäure und 10 Tropfen Essigsäure versetzt. Das Gemisch wurde unter Stickstoff 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt, gekühlt, mit 10%iger wässriger Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde an einer Silicagel-Säule (2,5 x 20 cm) mit He-xan/Äthylacetat (1:1) filtriert (12 Fraktionen zu 75 ml) und dann mit Äthylacetat Chromatographien. Von den Fraktionen 2-8 wurden 4,3 g rac-cis-3-(l,l-Äthylendioxyäthyl)-l,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy-naphthalin-l,3-diyl-benzolboronat vom Schmelzpunkt 149-149,5° erhalten. Von den Fraktionen 10-16 wurden 1,8 grac-trans-3-(l,2-Äthy-lendioxyäthyl)-l,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy-naphtha-lin-l,3diol vom Schmelzpunkt 125-126° erhalten.

9.) 62 mg rac-trans-3-(l,l-Äthylendioxyäthyl)-l,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy-naphthalin-l,3-diol und 30 mg Benzolboronsäure wurden in 10 ml Benzol gelöst und unter Rühren mit 5 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann mit 5 ml 10%iger Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Diäthyläther/Hexan verrieben. Man erhielt 63 mg rac-cis-3-(l,l-Äthylendioxy-äthyl)-l,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy-naphthalin-1,3-diyl-benzolboronat, das mit dem gemäss vorstehendem Paragraph erhaltenen Präparat identisch war.

10.) 4,3 grac-cis-3-(l,l-Äthylendioxyäthyl)-l,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy-naphthalin-l,3-diyl-benzolboro-nat wurden in 22 ml Dichlormethan und 1 ml Essigsäure gelöst. Die Lösung wurde mit 22 ml 2-Methyl-2,4-pentandiol versetzt und 30 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen.

Das Gemisch wurde in 100 ml 5%ige Kaliumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit viermal 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und lieferten ein farbloses Öl, das in 100 ml Hexan gelöst wurde. Die Lösung wurde angeimpft und das Produkt bei 4° über Nacht kristallisieren gelassen. Nach Trocknen unter vermindertem Druck erhielt man 2,65 g rac-cis-3-(l,l-Äthylendioxyäthyl)-l,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy-naphthalin-l,3-diol vom Schmelzpunkt 127-127,5°.

11.) Eine Lösung von 7,33 g Ammoniumcernitrat in

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100 ml Wasser wurde im Verlauf von 5 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 2,06 g rac-cis-3-(l,l-Äthylendioxy-äthyl)-l,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy-naphthalin-l,3-diol in 100 ml Acetonitril gegeben. Nach weiteren 5 Minuten wurde das Gemisch in 500 ml Wasser gegossen und mit sechsmal 150 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferten 2 g rac-cis-3-(l,l-Äthylendioxy-äthyl)-l,2,3,4,5,8-hexahydro-5,8-dioxo-naphthalin-l,3-diol als orangen Gummi, der in 150 ml Xylol gelöst und so direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.

12.) 2,5 g trans- 1,2-Diacetoxy-l,2-dihydrobenzocyclobu-ten wurden zu einer Lösung von rac-cis-3-(l,l-Äthylendi-oxyäthyl)-l,2,3,4,5,8-hexahydro-5,8-dioxo-naphthalin-l,3-diol in Xylol gegeben, das wie im vorhergehenden Absatz hergestellt wurde. Das Gemisch wurde unter Stickstoff 1,75 Stunden auf 140° erwärmt, danach gekühlt und eingedampft. Man erhielt einen gelben kristallinen Stoff, der mit Diäthyläther gewaschen wurde und 2,12 g rac-cis-3-(l, 1-Äthylendioxyäthyl)-l,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-naphthacen-l,3-diol als hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 217-218° lieferte. Umkristallisation aus Tetrahydro-furan-isopropanol erhöhte den Schmelzpunkt auf 221-223°.

Beispiel 2

A) In Analogie zu Beispiel 1 A) wurde aus (lR)-cis-3-Acetyl-l,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-naphthacen-l,3-diol das (lR)-cis-3-Acetyl-l,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-l,3-naphthacen-diyl-benzolboronat als gelber Feststoff vom Schmelzpunkt 245-246° erhalten, [a]£,°= —120,8 (c = 0,54% in Dioxan).

B) In Analogie zu Beispiel 1 B) wurde aus (lR)-cis-3-Acetyl-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-1,3-naphthacen-diyl-benzolboronat das (lR)-cis-5,12-Diacetoxy-3-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-naphthacen-diyl-benzolboronat als grauweisse Kristalle vom Schmelzpunkt 276-280° erhalten, [a]ß° = —257,1 (c = 0,5% in Dioxan).

C) Oxydation von (lR)-cis-5,12-Diacetoxy-3-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-l ,3-naphthacen-diyl-benzolboronat in Analogie zu Beispiel 1 C) lieferte (lR)-cis-5,12-Diacetoxy-3-acetyl-1,2,3,4,6,1 l-hexahydro-6,1 l-dioxo-l,3-naphthacen-diyl-benzolboronat als grauweisse Kristalle vom Schmelzpunkt 194-199°, [ct]è° = —173,3 (c = 0,5% in Dioxan).

D) In Analogie zu Beispiel 1 D) wurde (lR)-cis-5,12-Diacetoxy-3-acetyl-1,2,3,4,6,11 -hexahydro-6,11 -dioxo-1,3-naphthacen-diyl-benzolboronat mit Bortrichlorid behandelt und lieferte (lR)-cis-3-Acetyl-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-5,12-dihydroxy-6,11 -dioxo-1,3-naphthacen-diyl-benzolboronat als orangefarbene Kristalle vom Schmelzpunkt 223-224°, Md0= —350,4 (c = 0,1 in Dioxan).

E) In Analogie zu Beispiel 1 E) wurde aus (lR)-cis-3-Acetyl-1,2,3,4,6,11 -hexahydro-5,12-dihydroxy-6,11-dioxo-1,3-naphthacen-diyl-benzolboronat das (lR)-cis-3-Acetyl-1,2,3,4,6,11 -hexahydro-1,3,5,12-tetrahydroxy-6,11 -dioxo-naphthacen in Form roter Kristalle vom Schmelzpunkt 176,5-178,5° [a]£,°= —161,5 (c = 0,1% in Dioxan) erhalten.

Das als Ausgangsmaterial im Teil A) dieses Beispiels verwendete 1,3-Diol kann wie folgt hergestellt werden:

1.) Eine Suspension von 3,42 g rac-l',2',3',4'-Tetrahy-dro^'-hydroxy-S'^'-dimethoxy-spirotl^-dithiolan^^'-naphthalin]2'-carbonsäure und 4 g Brucin wurden zum Rückfluss erhitzt bis eine klare Lösung entstand. Nach Animpfen wurde die Lösung langsam auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der kristalline Niederschlag (3,6 g) wurde nach 2 Tagen gesammelt. Der Niederschlag wurde in 1500 ml siedendem Äthylacetat gelöst, die Lösung auf 600 ml eingeengt und langsam abkühlen gelassen. Das kristalline Produkt (2,7 g), [a]p°= —46,6 (c = 0,5% in Dime-

thylformamid) wurde in 150 ml Äthylacetat suspendiert und mit drei 10-ml-Portionen 5n Salzsäure und zwei 100-ml-Portionen Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel entfernt und lieferte ein farbloses Öl, das aus Diäthyläther kristallisiert wurde. Man erhielt 1,22 g (R)-r,2',3',4'-Tetrahydro-2'-hydroxy-5',8'-dimethoxy-spiro[l,3-dithiolan-2,4'-naphtha-lin]2'-carbonsäure als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 147-149°, [aß°= +13,8 (c = 0,5% in Dioxan).

2.) Gemäss dem in Beispiel 1 (4.) beschriebenen Verfahren wurde die vorstehend erwähnte Säure in den (R)-r,2,,3',4'-Tetrahydro-2'-hydroxy-5,,8'-carbonsäuremethyl-ester übergeführt. Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt

118-120°; [a]â°= +13,0° (c = 0,5% in Chloroform).

3.) Gemäss dem in Beispiel 1 (5.) beschriebenen Verfahren wurde aus dem vorstehend genannten Methylester das (R)-3'-Acetyl-l',2',3',4'-Tetrahydro-3'-hydroxy-5,,8,-di-methoxy-spiro[l,3-dithiolan-2,r-naphthalin] in 53% Ausbeute in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 178-180° erhalten, [a]^°= +23,7° (c = 0,5% in Chloroform).

4.) Ketalisierung des vorstehend genannten Methylke-tons in Analogie zu dem in Beispiel 1 (6.) beschriebenen Verfahren lieferte das (R)-3'-(l,l-Äthylendioxyäthyl)-r,2',3',4'-tetrahydro-3'-hydroxy-5',8'-dimethoxy-spiro[l,3-dithiolan-2,l'-naphthalin] vom Schmelzpunkt 143-145°,

(oJd0 = +42,6 (c = 0,5% in Chloroform).

5.) Das vorstehende Ketal wurde in Analogie zu Beispiel 1 (7.) mit einem Gemisch von Quecksilberoxid und Quecksilberchlorid behandelt und lieferte (R)-3-(l,l-Äthylendioxy-äthyl)-l,2,3,4-tetrahydro-3-hydroxy-5,8-dimethoxy-l-oxo-naphthalin vom Schmelzpunkt 183-184°, [a]£,°= —12,9

(c = 0,5% in Chloroform).

6.) Gemäss dem in Beispiel 1 (8.) beschriebenen Verfahren wurde aus der vorstehend erwähnten Oxoverbindung das (lR)-cis-3-(l,l-Äthylendioxyäthyl)-l,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy-naphthalin-l,3-diyl-benzolboronat vom Schmelzpunkt 124-125° erhalten, [aß>°= —37,7 (c = 0,5% in Chloroform).

7.) Gemäss dem in Beispiel 1 (10.) beschriebenen Verfahren wurde aus dem vorstehenden Benzolboronat das (1R)-cis-3-(l,l-Äthylendioxyäthyl)-l,2,3,4-tetrahydro-5,8-di-methoxy-naphthalin-l,3-diol vom Schmelzpunkt 143,5-144,5° erhalten, [a]o0= —5,7 (c = 0,5% in Chloroform).

8.) Gemäss dem Verfahren der Beispiele 1 (11. und 12.) wurde aus dem vorstehenden Diol das (lR)-cis-3-(l,l-Äthy-lendioxyäthyl)-l,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-naphtha-cen-l,3-diol vom Schmelzpunkt 212-214° erhalten, Md°= —26,5 (c = 0,5% in Dioxan).

9.) 0,5 g(lR)-cis-3-(l,l-Äthylendioxyäthyl)-l,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-naphthacen-l,3-diol wurden in

140 ml Dioxan und 40 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und mit 400 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in 400 ml Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit dreimal 150 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden mit 10%igem Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und lieferten orangegelbe Kristalle. Umristalli-sation aus Dichlormethan/Diäthyläther lieferte 358 mg (1R)-cis-3-Acetyl-l,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-naphthacen-1,3-diol in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 190-191°, [aß°= -66,9 (c = 0,5% in Dioxan).

Beispiel 3

A) In Analogie zu Beispiel 1 A) wurde aus (lR)-cis-3-(1,1 -Äthylendioxyäthyl)-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-naphthacen-l,3-diol das (lR)-cis-3-(l,l-Äthylendioxyäthyl)-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-1,3-naphthacen-diyl-

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benzolboronat vom Schmelzpunkt 235-240° erhalten, [aß° = —126,9 (c = 0,5% in Chloroform).

B) In Analogie zu Beispiel 1 B) wurde aus (lR)-cis-(l,l-Äthylendioxyäthyl)-l,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-l,3-naphthacen-diyl-benzolboronat das (lR)-cis-5,12-Diacet-oxy-3-(l,l-äthylendioxyäthyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-naph-thacen-diyl-benzolboronat vom Schmelzpunkt 280-284° erhalten, [a]g> = -227,4° (c = 0,2% in Chloroform).

C) (1 R)-cis-5,12-Diacetoxy-3-( 1,1 -äthylendioxyäthyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-naphthacen-diyl-benzolboronat wurde in Analogie zu Beispiel 1 C) oxydiert und lieferte (lR)-cis-5,12-Diacetoxy-3-(l,l-Äthylendioxyäthyl)-l,2,3,4,6,ll-hexa-hydro-6,1 1-dioxo-l,3-naphthacen-diyl-benzolboronat das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde.

D) Behandlung von (lR)-cis-5,12-Diacetoxy-3-(l,l-äthylendioxyäthyl)-l ,2,3,4,5,11 -hexahydro-6,11-dioxo-l ,3-naphthacen-diyl-benzolboronat mit Bortrichlorid in Analogie zu Beispiel 1 D) lieferte (lR)-(3R)-cis-3-Acetyl-1,2,3,4,6,1 l-hexahydro-5,12-dihydroxy-6,l 1-dioxo-l,3,naph-thacen-diyl-benzolboronat, das mit dem gemäss Beispiel 2 D) erhaltenen Präparat identisch war und in Analogie zu Beispiel 1 E)in(lR)-cis-3-Acetyl-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-1,3,5,12-tetrahydroxy-6,11-dioxo-naphthacen übergeführt wurde.

Das ( 1 R)-cis-3-( 1, 1-Äthylendioxyäthyl)-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxy-naphthacen-l,3-diol, das als Ausgangsmaterial im Abschnitt A) dieses Beispiels verwendet wurde, kann wie in Beispiel 2 (8.) hergestellt werden.

Beispiel 4

A) In Analogie zu Beispiel 1 A) wurde aus (lS)-cis-3-Acetyl-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-naphthacen-1,3-diol das (lS)-cis-3-Acetyl-l,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-l,3-naphthacen-diyl-benzolboronat in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 246-247° erhalten,

[a]f)° = —120,7 (c = 0,5% in Dioxan).

B) In Analogie zu Beispiel 1 B) wurde aus (lS)-cis-3-Acetyl-l,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-l,3-naphthacen-diyl-benzolboronat das (lS)-cis-5,12-diacetoxy-3-acetyl-

1,2,3,4-tetrahydro-1,3-naphthacen-diyl-benzolboronat in Form grauweisser Kristalle vom Schmelzpunkt 271,5- 272° erhalten, [a]£>°= +263,1° (c = 0,5% in Dioxan).

C) Oxydation von ( 1 S)-cis-5,12-Diacetoxy-3-acetyl-

1,2,3,4-tetrahydro-1,3-naphthacen-diyl-benzolboronat gemäss dem Verfahren von Beispiel 1 C) lieferte (lS)-cis-5,12-Diacetoxy-3-acetyl-l,2,3,4,6,l 1-hexahydro-6,11-dioxo-l,3, -naphthacen-diyl-benzolboronat in Form grauweisser Kristalle vom Schmelzpunkt 192° [a]o°= +171,3° (c = 0,5% in Dioxan).

D) (lS)-cis-5,12-Diacetoxy-3-acetyl-l,2,3,4,5,l 1-hexahy-dro-6,11-dioxo-l,3-naphthacen-diyl-benzolboronat wurde in Analogie zu Beispiel 1 D) mit Bortrichlorid behandelt und lieferte (lS)-cis-3-Acetyl-l,2,3,4,6,l l-hexahydro-5,12-dihy-droxy-6,11-dioxo-l,3-naphthacen-diyl-benzolboronat in Form oranger Kristalle vom Schmelzpunkt 220-222°, [a]£>°= +353,3° (c = 0,1% in Dioxan).

E) In Analogie zu Beispiel 1 E) wurde aus (lS)-cis-3-Acetyl-1,2,3,4,6,11 -hexahydro-5,12-dihydroxy-6,11 -dioxo-1,3-naphthacen-diyl-benzolboronat das (lS)-cis-3-Acetyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-l,3,5,12-tetrahydroxy-6,l 1-dioxo-naphthacen in Form roter Kristalle vom Schmelzpunkt 182-184° erhalten, [a]^°= +164,5° (c = 0,1% in Dioxan).

Das als Ausgangsmaterial im Abschnitt A) dieses Beispiels eingesetzte (lS)-cis-3-Acetyl-l,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-naphthacen-1,3-diol kann wie folgt hergestellt werden:

1.) Die Äthylacetat-Mutterlaugen aus der ersten Kristallisation des in Beispiel 2 1.) beschriebenen Verfahrens wur646 680

den mit dreimal 10 ml 5n-Salzsäure und zweimal 100 ml Kochsalzlösung ausgeschüttelt, getrocknet und eingedampft und lieferten 101,7 g eines festen Rückstandes. Dieser Rückstand wurde in 50 ml Äthylacetat suspendiert und Vi Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wurden 0,6 g rac-r,2',3',4'-Tetrahydro-2'-hydroxy-5',8'-dimethoxy-spiro[l,3-dithiolan-2,4'-naphthalin]2-carbonsäure vom Schmelzpunkt 189-190° erhalten. Die Mutterlaugen wurden eingedampft und der Rückstand in Diäthyläther aufgenommen, filtriert und kristallisiert. Man erhielt 1,12 g (S)-r,2',3',4'-Tetrahy-dro-2'-hydroxy-5',8'-dimethoxy-spiro[l,3-dithiolan-2,4'-naphthalin]2-carbonsäure in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 145-148°, [ol]d°= —13,5° (c = 0,5% in Dioxan).

2.) Gemäss dem in Beispiel 1 4.) beschriebenen Verfahren wurde die vorstehende Säure in den Methylester übergeführt: farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 115-117°, [a]£>°= —12,7° (c = 0,5% in Chloroform).

3.) Nach dem Verfahren von Beispiel 1 5.) wurde aus dem vorstehenden Methylester das (S)-3'-Acetyl-r,2',3',4'-tetrahydro-3'-hydroxy-5',8'-dimethoxy-spiro[l,3-dithiolan-2,r-naphthalin] in 52% Äusbeute erhalten. Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 178-180° [a]£>°= —23,8°

(c = 0,5% in Chloroform).

4.) Ketalisierung des vorstehenden Methylketons gemäss Beispiel 1 6.) lieferte (S)-3-(l,1-Äthylendioxyäthyl)-r,2',3',4'-tetrahydro-3'-hydroxy-5',8'-dimethoxy-spiro[l,3-dithiolan-2,1'-naphthalin] vom Schmelzpunkt 144-146°, [a]f)° = 42,4° (c = 0,5% in Chloroform).

5.) Das vorstehende Ketal wurde in Analogie zu Beispiel 1 7.) mit einem Gemisch von Quecksilberoxid und Quecksilberchlorid behandelt und lieferte (S)-3-(l,l-Äthylendioxy-äthyl)-l,2,3,4-tetrahydro-3-hydroxy-5,6-dimethoxy-l-oxo-naphthalin vom Schmelzpunkt 182,5-184° [a]f>°= 14,0°

(c = 0,5% in Chloroform).

6.) Gemäss Beispiel 1 8.) wurde aus der gemäss vorstehendem Absatz erhaltenen Verbindung das (lS)-cis-3-(l,l-Äthylendioxyäthyl)-l,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy-naph-thalin-l,3-diyl-benzolboronat vom Schmelzpunkt 124-126° erhalten, [a]|>0= +36,7° (c = 0,5% in Chloroform). .

7.) Gemäss Beispiel 1 10.) wurde aus dem vorstehenden Benzolboronat das (lS)-cis-3-(l,l-Äthylendioxyäthyl)-l,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy-naphthalin-l,3-diol vom Schmelzpunkt 143-144° erhalten, [a]^°= +6,3° (c = 0,5% in Chloroform).

8.) Gemäss Beispiel 111. und 12.) wurde aus dem vorstehenden Diol das (lS)-cis-3-(l,l-Äthyiendioxyäthyl)-

1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxy-naphthacen-l,3-diol vom Schmelzpunkt 215-216° erhalten, [a]o°= +27,6° (c = 0,5% in Dioxan).

9.) Behandlung des vorstehenden Ketals mit verdünnter Salzsäure in Dioxan in Analogie zu Beispiel 2 9.) lieferte (lS)-cis-3-Acetyl-l,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-naph-thacen-l,3-diol vom Schmelzpunkt 193-195°, [a]^°= 67,6° (c = 0,5% in Dioxan).

Beispiel 5

A) In Analogie zu Beispiel 1 A) wurde aus rac-cis-3-Acetoxymethyl-l,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxy-naphtha-cen-l,3-diol das rac-cis-3-Acetoxymethyl-l,2,3,4,5,12-hexa-hydro-5,12-dioxo-l,3-naphthacen-diyl-benzolboronatin Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 262-263° erhalten.

B) In Analogie zu Beispiel 1 B) wurde aus dem vorstehenden Benzolboronat das rac-cis-5,12-Diacetoxy-3-acet-oxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-naphthacen-diyl-benzol-boronat in Form hellgelber Kristalle vom Schmelzpunkt 236-238° erhalten.

C) Oxydation des rac-cis-5,12-Diacetoxy-3-acetoxyme-

13

s io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

646680 14

thyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-naphthacen-diyl-benzolboronats 10%iger Amonchloridlösung wurden zugesetzt und das Ge-

in Analogie zu Beispiel I C) lieferte rac-cis-5,I2-Diacetoxy- misch wurde mit dreimal 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die

3-acetoxymethyl-1,2,3,4,6,11 -hexahydro-6,11 -dioxo-1,3- vereinigten Äthylacetatextrakte wurden mit gesättigter naphthacen-diyl-benzolboronat in Form hellgelber Kristalle Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrock-

vom Schmelzpunkt 199-200°. s net und eingedampft. Man erhielt ein klares farbloses Öl, das

D) Behandlung von rac-cis-5,12-Diacetoxy-3-acetoxy- in 100 ml Äthylacetat gelöst wurde. Nach Zusatz von methyl-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-6,ll-dioxo-l,3-naphthacen- 500 mg Benzolboronsäure und 1 Tropfen Essigsäure wurde diyl-benzolboronat mit Bortrichlorid in Analogie zu Beispiel die Lösung 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nach Abdamp-1 E) lieferte rac-cis-3-AcetoxymethyI-1,2,3,4,6,11 -hexahy- fen des Lösungsmittels kristallisierten 500 mg rac-cis-3-dro-5,12-dihydroxy-6,l 1-dioxo-l,3-naphthacen-diyl-benzol- 10 Acetoxymethyl-l,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy-naphtha-boronat in Form roter Kristalle vom Schmelzpunkt lin-1,3-diyl-benzolboronat aus Diäthyläther in Form farblo-200-202°. ser Kristalle. Die Mutterlaugen wurden eingedampft xmd der

E) In Analogie zu Beispiel 1 E) wurde aus rac-cis-3- Rückstand mit 50 ml Benzol gelöst. Nach Zusatz von 25 mg Acetoxymethyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-5,12-dihydroxy-6,l 1- p-Toluolsulfonsäure wurde die Lösung über Nacht bei dioxo-1,3-naphthacen-diyl-benzolboronat das rac-cis-3- 15 Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann mit Acetoxymethyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-l,3,5,12-tetrahydro- 10 ml 10%iger Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen, xy-6,11-dioxo-naphthacen in Form roter Kristalle vom getrocknet und eingedampft. Kristallisation aus Diäthyl-Schmelzpunkt 196-197° erhalten. äther lieferte weitere 560 mg des vorstehend erwähnten Ben-

Das im Abschnitt A) dieses Beispiels als Ausgangsmate- zolboronats. Die gesamte Ausbeute betrug 1,06 g, Schmelz-

rial verwendete rac-cis-3-Acetoxymethyl-1,2,3,4,5,12-hexa- 20 punkt 153-154°.

hydro-5,12-dioxo-naphthacen-l,3-diol kann wie folgt herge- 5.) 1 g rac-cis-3-Acetoxymethyl-l,2,3,4-tetrahydro-5,8-

stellt werden: dimethoxy-naphthalin-l,3-diyl-benzolboronat wurden in

1.) 2 g rac-l'^'^'^'-Tetrahydro^'-hydroxy-S'jS'-di- 6 ml Dichlormethan und 0,5 ml Essigsäure gelöst. Die Lö-methoxy-spiro[l ,3-dithiolan-2,4'-naphthalin]2-carbonsäure- sung wurde mit 6 ml 2-Methyl-2,4-pentandiol versetzt und methylester (hergestellt gemäss Beispiel 1 4.)) wurden in 25 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Ge-200 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und mit 2 g Na- misch wurde dann in 50 ml 5%ige Kaliumhydrogencarbo-triumborhydrid versetzt. Das Gemisch wurde unter Stick- natlösung gegossen und mit dreimal 25 ml Dichlormethan Stoff 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungs- extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magne-mittel wurden abgedampft und es wurden 100 ml 10%ige siumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferten ein Ammonchloridlösung zugesetzt. Das Gemisch wurde mit 30 farbloses Öl, das in 50 ml Hexan gelöst wurde. Das Produkt dreimal 30 ml Äthylacetat extrahiert, die Extrakte wurden wurde bei e° über Nacht Kristallisieren gelassen. Filtration getrocknet und eingedampft. Kristallisation des zurückblei- lieferte 600 mg rac-cis-3-Acetoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-benden farblosen Öls aus Äthylacetat/Petroläther lieferte 5,8-dimethoxy-naphthalin-l,3-diol in Form farbloser Kri-1,6 g rac-1^2\3^4'-Tetrahydro-3'-hydroxy-3'-hydroxy- stalle vom Schmelzpunkt 106-107°. methyl-5',8'-dimethoxy-spiro[l,3-dithiolan-2,r-naphthalin] 35 6.) Eine Lösung von 1,1 g Ammoniumcernitrat in 20 ml vom Schmelzpunkt 132,5-133,5°. Wasser wurde zu einer gerührten Lösung von 296 mg rac-

2.) 1,6 g rac-r,2',3',4'-Tetrahydro-3'-hydroxy-3'-hydro- cis-3-Acetoxymethyl-l,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy-xymethyl-5',8'-dimethoxy-spiro[l,3-dithiolan-2,r-naphtha- naphthalin-l,3-diol in 20 ml Acetonitril gegeben. Nach 5 Mi-lin] wurden in 30 ml trockenem Pyridin und 1,5 g Acetanhy- . nuten Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch in drid gelöst. Das Gemisch wurde 20 Stunden bei Raumtem- 40 200 ml Wasser gegossen und mit sechsmal 50 ml Dichlorme-peratur stehen gelassen und dann in eiskalte 5n-Schwefelsäu- than extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wur-re gegossen. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert, den über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und die Extrakte wurden mit Wasser und Natriumhydrogencar- lieferten rac-cis-3-Acetoxymethyl-l,2,3,4,5,8-hexahydro-5,8-bonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man dioxo-naphthalin-l,3-diol in Form eines orangefarbenen erhielt 1,8 g rac-3'-Acetoxymethyl-l ',2',3',4'-tetrahydro-3'- 45 Gummis, der in 20 ml Xylol gelöst und in dieser Form im hydroxy-5',8'-dimethoxy-spiro[l,3-dithiolan-2,r-naphtha- nächsten Reaktionsschritt eingesetzt wurde.

lin] in Form eines farblosen Öls, das in dieser Form weiter- 7.) Die gemäss vorstehendem Abschnitt erhaltene Lö-

verwendet wurde. sung wurde mit 0,3 g trans-l,2-Diacetoxy-l,2-dihydroxy-

3.) 1,9 g rac-3'-Acetoxymethyl-r,2',3',4'-tetrahydro-3'- benzocyclobuten behandelt und das Gemisch wurde 2 Stun-hydroxy-5',8'-dimethoxy-spiro[l,3-dithiolan-2,r-naphtha- 50 den auf 140° aufgewärmt. Nach Kühlen wurde die Lösung lin] in 40 ml Tetrahydrofuran wurden zu einer gerührten . über Silicagel filtriert und das Lösungsmittel eingedampft, Suspension von 6,4 g Quecksilber-Ü-Chlorid und 6,4 g wobei ein gelber fester Rückstand erhalten wurde. Verreiben Quecksilber Ii-Oxid in 200 ml Methanol, die 18 ml Wasser mit Äthylacetat/Diäthyläther lieferte 220 mg rac-cis-3-enthielten, gegeben. Nach 1 Stunde Stehen bei Raumtempe- Acetoxymethyl-l,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxy-naphtha-ratur wurden etwa 150 ml Lösungsmittel abgedampft, da- 55 cen-l,3-diol in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt nach wurden 200 ml Dichlormethan zugesetzt und die erhal- 222-224°.

tene Suspension wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit dreimal 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat ge- Beispiel 6 trocknet und eingedampft. Verreiben des festen Rückstandes A) In Analogie zu Beispiel 1 A) wurde aus (l)-cis-3-mit Diäthyläther lieferte 1 g rac-3-Acetoxymethyl-l,2,3,4- 60 Acetoxymethyl-l,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-naphtha-tetrahydro-3-hydroxy-5,8-dimethoxy-l-oxo-naphthalin in cen-l,3-diol das (lS)-cis-3-Acetoxymethyl-l,2,3,4,5-12-hexa-Form eines grauweissen Pulvers vom Schmelzpunkt hydro-5,12-dioxo-l,3-naphthacen-diyl-benzolboronat in 124-126°. Form eines gelben Öls erhalten, das ohne weitere Reinigung

1 grac-3-Acetoxymethyl-l,2,3,4-tetrahydro-3-hydroxy- verwendet wurde.

5,8-dimethoxy-l-oxo-naphthalin wurde in 100 ml trockenem 65 B) In Analogie zu Beispiel 1 B) wurde aus (lS)-cis-3-

Tetrahydrofuran versetzt. Die Lösung wurde mit 750 mg Acetoxymethyl-l,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-l,3-

Natriumborhydrid versetzt und 2 Stunden bei Raumtempe- naphthacen-diyl-benzolboronat das (1 S)-cis-5,12-Diacetoxy-

ratur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, 100 ml 3-acetoxymethyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-naphthacen-diyl-

benzolboronat in Form hellgelber Kristalle vom Schmelzpunkt 256-258° erhalten, [a]£>°= +251,3° (c = 0,1% in Dioxan).

C) Oxydation von (lS)-cis-5,12-Diacetoxy-3-acetoxyme-thyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-naphthacen-diyl-benzolboronat in Analogie zu Beispiel 1 C) lieferte (lS)-cis-5,12-Diacetoxy-3-acetoxymethyl-1,2,3,4,6,1 l-hexahydro-6,11 -dioxo-1,3-naphthacen-diyl-benzolboronat in Form hellgelber Kristalle vom Schmelzpunkt 204-205°, [a]£,°= +180,3° (c = 0,1% in Dioxan).

D) Behandlung der vorstehend genannten 5,12-Diacet-oxyVerbindung mit Bortrichlorid in Analogie zu Beispiel 1 D) lieferte (lS)-cis-3-Acetoxymethyl-l,2,3,4,6,l 1-hexahydro-5,12-dihydroxy-6,11 -dioxo-1,3-naphthacen-diyl-benzolboro-nat in Form eines roten halbfesten Stoffes, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

E) In Analogie zu Beispiel 1 E) wurde aus der vorstehend genannten 5,12-Diyhdroxyverbindung das (lS)-cis-3-Acetoxymethyl-1,2,3,4,6,11 -hexahydro-1,3-5,12-tetrahydro-xy-6,11-dioxo-naphthacen erhalten, das nach Reinigung durch Chromatographie an Silicagel mit 5% Methanol in Toluol rote Kristalle vom Schmelzpunkt 201-203° bildete. [a]ü>°= +119,8° (c = 0,1% in Dioxan).

Das im Abschnitt A) dieses Beispiels als Ausgangsmaterial verwendete (lS)-cis-3-Acetoxymethyl-l,2,3,4,5,12-hexa-hydro-5,12-dioxo-naphthacen-l,3-diol kann wie folgt hergestellt werden:

1.) Reduktion von (S)-r,2',3',4'-Tetrahydro-2'-hydroxy-5',8'-dimethoxy-spiro[l,3-dithiolan-2,4'-naphthalin]2-carbonsäuremethylester mit Natriumborhydrid in Tetrahydrofuran lieferte in Analogie zu Beispiel 5 1.) das (S)-r^'^'^'-Tetrahydro-S'-hydroxy-S'-hydroxymethyl-S'^'-dimethoxy-spiro[l,3-dithiolan-2,l'-naphthalin] in Form eines farblosen Gummis, der direkt weiterverwendet wurde.

2.) Die vorstehende Hydroxymethylverbindung wurde mit Acetanhydrid in Pyridin in Analogie zu Beispiel 5 2.) behandelt und lieferte (S)-3'-Acetoxymethyl-l',2',3',4'-tetrahy-dro-3'-hydroxy-5',8'-dimethoxy-spiro[l ,3-dithiolan-2,V-naphthalin] in Form eines farblosen Öls, das direkt weiterverwendet wurde.

3.) Die vorstehende Acetoxymethylverbindung wurde mit einem Gemisch von Quecksilberchlorid und Quecksil-ber-Oxid in Analogie zu Beispiel 5 3.) behandelt und lieferte (S)-3-Acetoxymethyl-l,2,3,4-tetrahydro-3-hydroxy-5,8-dimethoxy-l-oxy-naphthalin in Form eines grauweissen Pulvers, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

4.) 2,37 g des vorstehenden Ketons wurden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde mit 2 g Natriumborhydrid versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel abgedampft und 100 ml 10%igem Ammonchloridlösung wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde mit dreimal 100 ml Äthylacetat extrahiert, die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferten einen farblosen Gummi. Dieser Gummi wurde in 200 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde mit 2 g Benzolboronsäure und 3 Tropfen Essigsäure versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt, das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt und 200 ml Toluol wurden zugesetzt. Nach Zusatz von 75 mg p-Toluolsulfonsäure wurde die Lösung 4 Vi Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 50 ml 10%iger Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt rohes (S)-3-Acetoxymethyl-l,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy-naphtha-lin-l,3-diyl-benzolboronat in Form eines halbfesten Rückstandes, der mit 2-Methyl-2,4-pentandiol in Analogie zu Beispiel 5 5.) behandelt wurde und (S)-cis-3-Acetoxymethyl-

1,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy-naphthalin-l ,3-diol in

646 680

Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 97-98° lieferte, [a]p0 = — 2,6°(c = 0,5% in Chloroform).

5.) Das vorstehende Diol wurde in Analogie zu Beispiel 5 6. und 7.) behandelt und lieferte (lS)-cis-3-Acetoxymethyl-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-naphthacen-1,3-diol in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 189-191°, [a]o° = +40,3° (c = 0,5% in Chloroform).

Beispiel 7

A) In Analogie zu Beispiel 1 A) wurde aus rac-cis-

1,2,3,4,5,12-hexahydro-3-methyl-5,12-dioxo-naphthacen-1,3-diol das rac-cis-1,2,3,4,5,12-Hexahydro-3-methyl-5,12-dioxo-l,3-naphthacen-diyl-benzolboronatin Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 267-270° erhalten.

B) In Analogie zu Beispiel 1 B) wurde aus der vorstehenden 5,12-Dioxoverbindung das rac-cis-5,12-Diacetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-l,3-naphthacen-dyil-benzolbo-ronatin Form hellgelber Kristalle vom Schmelzpunkt 292-293,5° erhalten.

C) Oxydation der gemäss Abschnitt B) hergestellten Verbindung in Analogie zu Beispiel 1 C) lieferte rac-cis-5,12-Diacetoxy-1,2,3,4,6,1 l-hexahydro-3-methyl-6,l 1-dioxo-l,3-naphthacen-diyl-benzolboronat in Form grauweisser Kristalle vom Schmelzpunkt 255-259°.

D) Behandlung der gemäss Absatz C) hergestellten 5,12-Diacetoxyverbindung mit Bortrichlorid in Analogie zu Beispiel 1 D) lieferte rac-cis-1,2,3,4,6,l l-Hexahydro-5,12-dihy-droxy-3-methyl-6,11 -dioxo-1,3-naphthacen-diyl-benzolbo-ronat in Form roter Kristalle vom Schmelzpunkt 200-217°.

E) In Analogie zu Beispiel 1 E) wurde aus dem in Abschnitt D) erhaltenen Benzolboronat das rac-cis-1,2,3,4,6,11-Hexahydro-l,3,5,12-tetrahydroxy-3-methyl-6,l 1-dioxo-naphthacen in Form roter Kristalle vom Schmelzpunkt 244-245° erhalten.

Das als Ausgangsmaterial in Abschnitt A) dieses Beispiels verwendete rac-cis-l,2,3,4,5,12-Hexahydro-3-methyl-5,12-dioxy-naphthacen-l,3-diol kann wie folgt hergestellt werden:

1.) 326 mg rac-r,2',3',4'-Tetrahydro-3'-hydroxy-3'-hydroxymethyl-5',8'-dimethoxy-spiro[l,3-dithiolan-2,r-naphthalin] wurden in 10 ml Pyrindin gelöst und auf 0° gekühlt. Danach wurden 400 mg p-Toluolsulfochlorid zugesetzt und das Gemisch wurde 20 Stunden bei 4° gehalten. Die Lösung wurde auf gestossenes Eis gegossen, mit 5n-Schwefelsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und danach mit 5%iger Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels wurde ein weisser Feststoff erhalten. Verreiben des Feststoffes mit Diäthyläther lieferte 400 mg rac-r,2',3',4'-Tetrahydro-3'-hydroxy-5',8'-dimethoxy-spiro[l ,3-dithiolan-2,1 '-naphthyl]3'-methyl-p-toluolsulfonat in Form eines kristallinen Pulvers vom Schmelzpunkt 124-126° (Zersetzung).

2.) 200 mg des gemäss Absatz 1.) erhaltenen p-Toluol-sulfonats wurden in 20 ml trocknem Tetrahydrofuran welches 100 mg Lithiumaluminiumhydrid enthielt, gelöst. Das Gemisch wurde 3 Vi Stunden unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt, sodann gekühlt und mit gesättigter Ammonchloridlösung versetzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen. Die Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert und die Extrakte mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt ein farbloses Öl, das aus Diäthyläther kristallisierte: 100 mg rac-r,2',3',4'-Tetrahydro-3'-hydroxy-3'-methyl-5',8'-dimethoxy-spiro[l,3-dithiolan-2,r-naphthalin], farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 163-165°.

3.) In Analogie zu Beispiel 5 3.) wurde aus rac-l'^'J'^'-Tetrahydro-S'-methyl-S'^'-dimethoxy-spirotl ,3-

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dithiolan-2,r-naphthalin] das rac-l,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-5,8-dimethoxy-l-oxo-naphthalin erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

4.) In Analogie zu Beispiel 5 Absatz 4.) wurde aus rac-l,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-5,8-dimethoxy-l-oxo-naphtha-lin das rac-cis-1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-5,8-dimethoxy-naphthalin-l,3-diyl-benzolboronat in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 138-139° erhalten.

5.) In Analogie zu Beispiel 5 5.) wurde aus dem gemäss Absatz 4.) hergestellten Benzolboronat das rac-cis-1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-5,8-dimethoxy-naphthalin- 1,3-diol in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 142-144° erhalten.

6.) In Analogie zu Beispiel 5 6. und 7.) wurde aus rac-cis-l,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-5,8-dimethoxy-naphthalin-l,3-diol das rac-cis-l,2,3,4,5,12-Hexahydro-3-methyl-5,12-dioxo-naphthacen-l,3-diol in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 223-224° erhalten.

Beispiel 8

A) In Analogie zu Beispiel 1 A) wurde aus (lS)-cis-1,2,3,4,5,12-Hexahydro-3-methyl-5,12-dioxo-naphthacen-1,3-diol das (lS)-cis-l,2,3,4,5,12-Hexahydro-3-methyl-5,12-dioxo-l,3-naphthacen-diyl-benzolboronat erhalten, das ohne Reinigung weiterverwendet wurde.

B) In Analogie zu Beispiel 1 B) wurde aus dem gemäss Absatz A) erhaltenen Benzolboronat das (lS)-cis-5,12-Diacetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-1,3-naphthacen-diyl-benzolboronat erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

C) Oxydation des gemäss Absatz B) hergestellten 5,12-Dioxoverbindung gemäss Beispiel 1 C) lieferte (lS)-cis-5,12-Diacetoxy-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-3-methyl-6,ll-dioxo-l,3 -naphthacen-diyl-benzolboronat, das ohne Reinigung weiterverwendet wurde.

D) Behandlung der gemäss Abschnitt C) erhaltenen 5,12-Diacetoxyverbindung mit Bortrichlorid in Analogie zu Beispiel 1 D) lieferte ( 1 S)-cis-l ,2,3,4,6,1 l-Hexahydro-5,12-dihydroxy-3-methyl-6,ll-dioxo-l,3-naphthacen-diyl-benzol-boronat, das ohne Reinigung weiterverwendet wurde.

E) In Analogie zu Beispiel 1 E) wurde aus (lS)-cis-1,2,3,4,6,1 l-Hexahydro-5,12-dihydroxy-3-methyl-6,l 1-dioxo-l,3-naphthacen-diyl-benzolboronat das (lS)-cis-

1,2,3,4,6,11 -Hexahydro-1,3-5,12-tetrahydroxy-3-methyl-

6.11-dioxo-naphthacen erhalten. Reinigung durch Säulenchromatographie an Silicagel mit 5% Methanol in Toluol lieferte rote Kristalle vom Schmelzpunkt 214-215°, [a]0°= +152,5° (c = 0,1% in Dioxan).

Das im Abschnitt A) dieses Beispiels als Ausgangsmaterial verwendete (lS)-cis-l,2,3,4,5,12-Hexahydro-3-methyl-

5.12-dioxo-naphthacen-l,3-diol kann wie folgt hergestellt werden:

1.) Gemäss Beispiel 71.) erhält man aus (lS)-cis-r,2',3',4'-Tetrahydro-3'-hydroxy-methyl-5',8'-dimethoxy-spiro[l,3-dithiolan-2,r-naphthalin] das (S)-r,2',3',4'-Tetra-hydro-3'-hydroxy-5',8'-dimethoxy-spiro[l ,3-dithiolan-2,1'-naphthyl]3'-methyl-p-toluolsulfonat in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt oberhalb 115° (Zersetzung), Md0 = —37,5° (c = 0,5% in Chloroform).

2.) Reduktion des vorstehenden p-Toluolsulfonats mit Lithiumaluminiumhydrid gemäss dem Verfahren von Beispiel 6 2.) lieferte (S)-r,2',3',4'-Tetrahydro-3'-hydroxy-3'-methyl-5',8'-dimethoxy-spiro[l,3-dithiolan-2,r-naphthalin] in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 152-153°, Md0= —48,0° (c = 0,5% in Chloroform).

3.) Die vorstehende Verbindung wurde nacheinander gemäss dem Verfahren von Beispiel 5 3., 4. und 5.) behandelt, ohne Reinigung der erhaltenen Produkte. Man erhielt (S)-

cis-l,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-5,8-dimethoxy-naphthalin-1,3-diol in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 166-167°, [cc]q°= —7,8° (c = 0,5% in Chloroform).

4.) Das vorstehende Diol wurde in Analogie zu Beispiel 5 6. und 7.) behandelt und lieferte (lS)-cis-l,2,3,4,5,12-Hexa-hydro-3-methyl-5,l 2-dioxo-naphthacen-1,3-diol in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 209-211°,

[<x]d°= +52,6° (c = 0,5% in Chloroform).

Die folgenden Beispiele illustrieren die Umwandlung von Verbindungen der Formel I in Glykoside.

Beispiel 9

A) Eine Lösung von 1 g(lS)-cis-3-Acetoxymethyl-

1,2,3,4,6,11 -hexahydro-1,3,4,5,12-tetrahydroxy-6,11 -dioxo-naphthacen (hergestellt gemäss Beispiel 6 E)) in 100 ml Tetrahydrofuran wurde auf — 5° gekühlt und mit 1 g 2,3,6-Tri-deoxy-4-0-p-nitrobenzoyl-3-trifluoro-acetamido-a-L-lyxo-pyranosyl-chlorid versetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren mit einer Lösung von 0,48 g Silbertrifluormethansulfo-nat in 15 ml trockenem Diäthyläther im Verlauf von 20 Minuten versetzt. Danach wurde noch 1 g des vorstehend genannten Chloro-Zuckers und weitere 0,48 g Silbertrifluor-methansulfonat in 15 ml trockenem Diäthyläther im Verlauf von 20 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde dann Vi Stunde bei —5° gerührt, in 300 ml 10%ige Kaliumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit viermal 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferten einen roten Gummi, der durch Säulenchromatographie an Silicagel mit Hexan/Äthylacetat (1:1 Volumenteile) gereinigt wurde. Neben 132 mg nichtumgesetztem Dioxonaphthacen-Ausgangs-material wurden 1,4 g ( 1 S)-cis-3-Acetoxymethyl-1 [2,3 jö-trideoxy-S-trifluoro-acetamido^O-p-nitrobenzoyl-a-L-lyxohexo-pyranosytyoxyll^Aöjll-hexahydro-SA^-trihydroxy-6,11-dioxo-naphthacen in Form eines Gummis erhalten, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

B) 1,4 g des vorstehend erwähnten Nitrobenzoylderivats wurden in einem Gemisch von 40 ml Dichlormethan und 100 ml Methanol gelöst und auf 0° gekühlt. Die Lösung wurde tropfenweise mit 0, ln-Natronlauge versetzt bis eine Braun-Purpur-Färbung bestehen blieb. Nach 10 Minuten zeigte die Dünnschichtchromatographie, dass kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war. Die Reaktion wurde dann durch Zusatz von Essigsäure beendet, wobei sich die Lösung orangerot färbte. Das Gemisch wurde mit 250 ml Wasser verdünnt und mit viermal 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferten einen orangen Gummi, der durch Säulenchromatographie mit Aceton/ Dichlormethan (1:10 Volumenteile) gereinigt wurde. Kristallisation aus Aceton/Diäthyläther lieferte 0,9 g (lS)-cis-3-Acetoxymethyl-l[(2,3,6-trioxy-3-trifluoro-acetamido-a-L-lyxohexo-pyranosyl)oxy] 1,2,3,4,6,1 l-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxo-naphthacen in Form orangeroter Kristalle vom Schmelzpunkt 138-41°, [a]^>°= +170,3°

(c = 0,1% in Chloroform).

C) 0,8 g der vorstehend genannten Acetoxyverbindung wurden in einem Gemisch von 100 ml Dichlormethan und 50 ml Methanol gelöst und auf 0° gekühlt. Die Lösung wurde mit 0, ln-Natronlauge versetzt, bis eine tiefe Purpurfärbung entstand. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen und 2 bis 2 Vi Stunden gerührt, bis die Dünnschichtchromatographie kein Ausgangsmaterial mehr anzeigte.

Die Reaktion wurde dann durch Zusatz von Essigsäure beendet, wobei eine orangerote Färbung auftrat. Die erhaltene Lösung wurde mit 250 ml Wasser verdünnt und mit

16

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

viermal 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und zu einem orangen Feststoff eingedampft. Kristallisation aus Te-trahydrofuran/Diäthyläther lieferte 0,65 g (lS)-cis-l[(2,3,6-trioxy-3-trifluoro-acetamido-a-L-lyxohexopyranosyl) oxy]l,2,3,4,6,1 l-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-hydroxyme-thyl-6,11-dioxo-naphthacen als orangerote Kristalle vom Schmelzpunkt 239-240°, [aß°= 151,6° (c = 0,1% in Chloroform).

D) 500 mg der vorstehend genannten Trifluoroacetami-doverbindung wurden in 50 ml 0,ln-Natronlauge 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde durch Zusatz von 0,ln Salzsäure auf pH 8-9 eingestellt und dann mehrmals mit Dichlormethan, das 10% Äthanol enthielt, extrahiert, bis die Extrakte praktisch farblos waren. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem roten Feststoff eingedampft. Der Feststoff wurde in 10 ml Dichlormethan, das 2 ml Methanol enthielt, gelöst und filtriert. Danach wurden unter Umschwenken 4 ml 0,25 n-methanolische Salzsäure zugegeben und die Lösung auf ca. 5 ml eingeengt. Nach Ausfallen durch Zusatz von 50 ml wasserfreiem Diäthyläther, Filtrieren, Waschen des Filterrückstandes mit Diäthyläther und Trocknen wurden 455 mg (lS)-cis-l[(3-Amino-2,3,6-trideoxy-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-l,2,3,4,6,ll-hexahy-dro-3,5-12-trihydroxy-3-hydroxymethyl-6,11-dioxo-naph-thacen-hydrochlorid als orangeroter Feststoff vom Schmelz-

17 646 680

punkt 183-186° (Zersetzung) erhalten, [a]£>°= +153,2° (c = 0,05% in Methanol).

Beispiel 10

5 A) In Analogie zu Beispiel 9 A) wurde aus (lS)-cis-1,2,3,4,6,11 -Hexahydro-1,3,5,12-tetrahydroxy-3-methyl-6,11-dioxo-naphthacen (hergestellt wie in Beispiel 8 E) beschrieben) das (lS)-cis-[(2,3,5-trideoxy-3-trifluoroacetami-do-4-op-nitrobenzoyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy] 10 1,2,3,4,6,1 l-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-methyl-6,11-dioxo-naphthacen in Form orangeroter Kristalle vom Schmelzpunkt 225-226° (aus Tetrahydrofuran/Hexan) erhalten. [cc]d°= -101,8° (c = 0,1% in Chloroform).

B) Das im vorstehenden Absatz hergestellte Produkt 1S wurde gemäss Beispiel 9 B) in (lS)-cis-l[(2,3,6-trideoxy-3-

trifluoro-acetamido-a-L-lyxohexo-pyranosyl)oxy]

1,2,3,4,6,1 l-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-methyl-6,l 1-dioxo-naphthacen übergeführt. Orangerote Kristalle vom Schmelzpunkt 253-254° [a]è0= +180,9° (c = 0,1% Chloro-20 form).

C) Das im vorstehenden Absatz erhaltene Produkt wurde gemäss Beispiel 9 D) zu (lS)-cis-l[(3-Amino-2,3,6-trioxy-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy] 1,2,3,4,6,1 l-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-methyl-6,11-dioxo-naphthacen-hydrochlorid

25 umgesetzt. Orangerote Kristalle vom Schmelzpunkt

174-176° (Zersetzung), [a]^°= +160,1° (c = 0,05% in Methanol).

Claims (6)

1. 646 680
2. 2 „3 R R \ / — C—CH.

   :X

   bedeutet, wobei R2 und R3 zusammen eine Oxogruppe oder eine in Form eines Ketals oder Thioketals geschützte Oxogruppe und X Wasserstoff, Hydroxy oder Acyloxy darstellen, oder R1 einen Rest der Formel

   ~(CH2)n-OY b darstellt, worin n 1 oder 2 ist und Y Wasserstoff, Alkyl oder Acyl ist, wobei R2 und R3 eine geschützte Oxogruppe darstellen, wenn X Wasserstoff oder Hydroxy ist.

   „2 „3

   RR 2o

   . —^c—ch2—x a bedeutet, wobei R2 und R3 zusammen eine Oxogruppe oder 25 eine geschützte Oxogruppe und X Wasserstoff, Hydroxy oder Acyloxy darstellen, oder R1 einen Rest der Formel

   -(CH2)n-OY b darstellt, worin n 1 oder 2 ist und Y Wasserstoff, Alkyl oder Acyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel iii

   35

   worin R1, R4 und Ar die obige Bedeutung haben, deacyliert, und die erhaltene Verbindung der Formel vi 40

   worin R1 die obige Bedeutung hat mit einer aromatischen Boronsäure umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel worin R1 und Ar die obige Bedeutung haben, unter acylie-renden Bedingungen katalytisch hydriert, die erhaltene Verbindung der Formel

   55 worin R1 die obige Bedeutung hat und Ar eine Arylgruppe ist, mit einem 1,3-Diol umestert.

   Y 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   dass das 1,3-Diol 2-Methyl-2,4-pentandiol ist.

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Hexahydronaphtha-cenderivaten der allgemeinen Formel or"

   15 worin R1 und Ar die obige Bedeutung haben und R4 Acyl worin R1 nieder-Alkyl oder eine veresterte Carboxylgruppe ist, mit einem ChromIV-Oxydationsmittel unter wasserfreien oder eine Gruppe der Formel * Bedingungen oxydiert, die erhaltene Verbindung der allge meinen Formel
3. 3

   646 680

   worin R1 nieder-Alkyl oder eine veresterte Carboxylgruppe oder eine Gruppe der Formel

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 60 dass die Deacylierung mittels Bortrichlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel bei niedriger Temperatur durchgeführt wird.
4. 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung

   65 hat, mit der Bedingung, dass in der Gruppe (a) R2 und R3 eine in Form eines Ketals oder Thioketals geschützte Oxogruppe darstellen, wenn X Wasserstoff oder Hydroxy ist.
5. 5. Verbindungen der allgemeinen Formel
6. 6. rac-cis-3-Acetoxymethyl-l,2,3,4,6,l 1-hexyhydro-1,3,5,12-tetrahydroxy-6,11-dioxo-naphthacen, (1 S)-cis-3-Acetoxymethyl-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-l,3,5,12-tetrahydro-xy-6,11-dioxonaphthacen, rac-cis-i ,2,3,4,6,11 -Hexahydro-1,3,5,12-tetrahydroxy-3-methyl-6,11 -dioxonaphthacen und ( 1 S)-cis-1,2,3,4,6,11 -Hexahydro-1,3,5,12-tetrahydroxy-3-methyl-6,11-dioxonaphthacen als Verbindungen gemäss Anspruch 5.