CH647240A5

CH647240A5 - Verfahren zur herstellung von 2-oxo-dihydrobenzo(d)(1,3)-oxazinen und o-aminobenzylalkoholen.

Info

Publication number: CH647240A5
Application number: CH7242/80A
Authority: CH
Inventors: Peter George Urben; John Graham Thorpe
Original assignee: Sterwin Ag
Priority date: 1979-09-27
Filing date: 1980-09-26
Publication date: 1985-01-15
Also published as: JPS5673049A; IE802024L; FI803041A7; FI73211C; IT8068497A0; IT1129278B; AT375653B; SE8006761L; LU82806A1; ATA482980A; FR2466464A1; DK149887C; DE3035792C2; GB2060631B; DE3035792A1; US4301283A; NO802844L; DK149887B; DK406580A; FR2466464B1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-dihydrobenzo-[d][l ,3]-oxazinen aus o-Carbamoylbenzylalkoholen und die Umwandlung 40 dieser Produkte zu den entsprechenden o-Amino-benzylalko-holen.

o-Aminobenzylalkohole stellen wertvolle Ausgangsstoffe für die Herstellung von Arzneimitteln und Farbstoffen dar.

Bei der synthetischen Herstellung von Anilinen werden 45 üblicherweise zwei Methoden angewandt, nämlich die Umla-gerung von Benzamiden nach Hofmann oder die Hydrierung von Nitrobenzolen. Beide Methoden sind jedoch mit grossen Schwierigkeiten verbunden, wenn sie auf die Herstellung von o-Aminobenzylalkoholen in substituierter oder unsubstitu-50 ierter Form angewandt werden, die durch Nebenreaktionen verursacht werden, an denen die reaktionsfähige -CH2OH-Gruppe beteiligt ist. Im Falle der Umlagerung nach Hofmann kann ein innerer nukleophiler Angriff durch die -CH20H-Gruppe zur Bildung eines Phthalids führen, oder es 55 können durch Oxydation der -CHiOH-Gruppe Benzylalde-hyde und -säuren gebildet werden. Durch Hydrierung kann die -CH2-Gruppe zu einer Methylgruppe hydriert werden.

Soweit bekannt ist, wird als einziger o-Aminobenzylal-kohol nur der o-Aminobenzylalkohol selbst technisch herge-«0 stellt. Dabei kommen jedoch nicht die oben angegebenen Verfahrensmethoden zur Anwendung. Kürzlich hat man gefunden, dass es notwendig ist, hierzu Anthranilsäure mit Lithiumaluminiumhydrid zu hydrieren. Lithiumaluminiumhydrid ist jedoch ein kostspieliges Reagenz und darüber 65 hinaus in jedem Massstab schwierig zu handhaben, insbesondere infolge seiner Neigung, Brände zu verursachen.

Es wurde nun gefunden, dass o-Aminobenzylalkohole aus 2-Oxo-dihydrobenzo[d][l ,3]-oxazinen hergestellt werden

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können, die beständige innere Carbaminsäureester darstellen. Diese inneren Ester können dadurch hergestellt werden, dass man o-Carbamoylbenzylalkohole unter spezifischen Bedingungen einer Hofmannschen Umlagerung unterwirft.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-dihydrobenzo[d][l ,3]-oxazinen der allgemeinen Formel in der R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe ist, R5 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogenatome darstellen, und R6 und R7 ebenfalls gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl- oder Alkoxygruppen, Halogenatome, die Nitrogruppe, Acylamino-gruppen oder Acyloxygruppen bedeuten.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man einen o-Carbamoylbenzylalkohol der allgemeinen Formel

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in der R4, R5, R6, R7 und R8 die angegebene Bedeutung haben, in einem im wesentlichen mit Wasser nicht mischbaren organischen Medium löst oder suspendiert und die gebildete Lösung oder Suspension in Gegenwart eines Phasenübertragungskatalysators mit einer wässrigen alkalischen Lösung eines Hypochlorits und/oder Hypobromits vom pH-Wert mindestens 11 umsetzt. Das erhaltene Oxazin kann, vorzugsweise unter basischen Bedingungen, zum entsprechenden o-Aminobenzylalkohol der allgemeinen Formel

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hydrolysiert werden. In ihr haben R4, Rs, R6, R7 und R8 die angegebene Bedeutung.

Wenn vorliegend molare Mengen angegeben werden, beziehen sich diese auf die verwendete Menge des als Ausgangsmaterial eingesetzten o-Carbamoylbenzylalkohols.

Bei Verwendung geeigneter Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, in der mindestens einer der Substituenten R4, R5, R6, R7 und R8 keinen Wasserstoff darstellt, werden substituierte 2-Oxo-dihydrobenzo[d][l,3]-oxazine hergestellt. Zum Beispiel können 6-Nitro-2-oxo-dihydrobenzo[d][l,3]-oxazine aus einer Verbindung der allgemeinen Formel II erhalten werden, in der R4, R5, R7 und R8 Wasserstoffatome s darstellen und R6 die Nitrogruppe ist. Die Erfindung betrifft jedoch hauptsächlich die Herstellung von unsubstituiertem 2-Oxo-dihydrobenzo[d][l,3]-oxazin, das heisst einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils Wasserstoff sind.

io Zur Lösung oder Suspendierung des o-Carbamoylbenzyl-alkohols der allgemeinen Formel II kann eine Vielzahl von im wesentlichen mit Wasser nicht mischbaren organischen Medien verwendet werden. Der Ausdruck «im wesentlichen mit Wasser nicht mischbar» bedeutet, dass das ausgewählte i5 Medium mit der alkalischen Lösung des Hypochlorits oder Hypobromits ein beständiges Zweiphasensystem bilden muss. Diese Medien müssen nicht vollständig mit Wasser nicht mischbar sein. Es können auch sogenannte «mit Wasser nicht mischbare» organische Flüssigkeiten verwendet 20 werden, die sich mit Wasser vermischen, wenn auch nur in geringem Grad. Es können sowohl aromatische als auch aliphatische organische Flüssigkeiten als organisches Medium verwendet werden. Aromatische Kohlenwasserstoffe, chlorierte Kohlenwasserstoffe und Ester werden bevorzugt. 25 Besonders gute Ergebnisse erhält man mit alkylsubstituierten aromatischen Kohlenwasserstoffen und Carbonsäureestern. Insbesondere wird Isopropylacetat als organisches Medium bevorzugt.

Bei der praktischen Durchführung des erfindungsge-30 mässen Verfahrens wird das Hypobromit oder Hypochlorit zweckmässig in einer Menge von 0,95 bis 1,3 Molen und insbesondere in im wesentlichen äquimolaren Mengen angewandt. Bei Verwendung grösserer Mengen Hypobromit oder Hypochlorit tritt eine Verringerung der Ausbeute an 35 gewünschtem inneren Ester der Carbaminsäure der allgemeinen Formel I ein. Wenn weniger als 0,95 Mole Hypobromit oder Hypochlorit verwendet werden, bleibt ein wesentlicher Teil des als Ausgangsmaterial verwendeten Carbamoylbenzylalkohols unverändert, das heisst er wird 40 nicht umgesetzt.

Im allgemeinen bevorzugt man Hypochlorit, da es preisgünstiger und leichter zugänglich ist. Das Hypochlorit kann aus einem Erdalkalimetallhypochlorit bestehen, jedoch werden Alkalimetallhypochlorite bevorzugt. Die Hypochlo-45 rite sind leicht als wässrige Lösungen erhältlich, die im allgemeinen bis zu 16% verfügbares Chlor enthalten. Man kann Lösungen mit 6% verfügbarem Chlor oder weniger verwenden, vorteilhaft ist jedoch die Verwendung konzentrier-terer Lösungen, da diese im Reaktionsgefäss weniger Raum so einnehmen.

Das Hypochlorit wird am besten als Natriumsalz verwendet.

Das Hypochlorit oder Hypobromit kann unmittelbar vor seiner Verwendung durch Einführung von Chlor oder Brom 55 in eine wässrige Alkalimetallhydroxidlösung hergestellt werden. Für die Einleitung von Chlor unter Bildung von Hypochlorit wird vorteilhaft eine in einem Eisbad gekühlte wässrige Alkalimetallhydroxidlösung verwendet.

Auf jeden Fall muss die wässrige Hypochlorit- oder Hypo-60 bromitlösung alkalisch sein und einen pH-Wert von 11 oder noch höher haben. Bei einem niedrigeren, das heisst mehr sauren pH-Wert wird die Ausbeute an gewünschtem Produkt drastisch verringert und es besteht die Neigung zur Bildung von Hydroxymethylbenzoatsalzen unter Freisetzung von 65 Stickstoff. Zur Erzielung optimaler Ausbeuten an dem gewünschten 2-Oxo-dihydrobenzo[d][l,3]-oxazin beträgt der pH-Wert vorzugsweise mindestens 11,5. Wegen der praktischen Schwierigkeiten bei der Messung des pH-Werts in einer

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stark alkalischen Umgebung ist es schwer, die optimalen Bedingungen der Alkalinität als pH-Wert auszudrücken, man nimmt jedoch an, dass ein pH-Wert von 12 oder höher zu ausgezeichneten Ausbeuten am gewünschten Produkt führt.

Zur Erzielung des angestrebten pH-Werts wird eine geeignete Base zu der Hypochlorit- oder Hypobromitlösung gegeben. Es wird eine starke Base benötigt und zur Erläuterung kann man sagen, dass verwendbare starke Basen solche sind, die wässrige Lösungen mit einem pH-Wert von über 11,5 bilden. Der pH-Wert dieser wässrigen Lösungen hängt nur in begrenztem Masse von der Konzentration ab, so dass angenommen werden kann, dass die vorliegende Erläuterung ausreichende Information hinsichtlich der Wahl der zu verwendenden Basen gibt. Alkalimetallhydroxide sind besonders geeignet, man kann jedoch auch Erdalkalimetallhydroxide und basische Phosphate, wie Trinatriumphosphat verwenden. Carbonate sind jedoch keine geeigneten Basen. Die bevorzugte Base ist Natriumhydroxid.

Im allgemeinen werden von der Base 0,1 Mol.% und mehr verwendet. Zum Beispiel hat es sich bei der Verwendung von Natriumhydroxid als vorteilhaft erwiesen, 3 bis 30 Mol.% Base zu verwenden. Insbesondere bei Verwendung von im wesentlichen äquimolaren Mengen Hypobromit oder Hypochlorit werden vorzugsweise etwa 2%. Gew./Gew. Natriumhydroxid eingesetzt.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird in Gegenwart eines Phasenübertragungskatalysators (PTC) durchgeführt. Solche Katalysatoren sind bekannt und stellen Verbindungen dar, die mit einem reaktionsfähigen Anion ein organisches lösliches Ionenpaar zu bilden vermögen, das dann das reaktionsfähige Anion zwischen der organischen und der wässrigen Phase transportieren kann. Diese Katalysatoren werden im allgemeinen, aber nicht ausschliesslich, zum Transport von Anionen aus einer wässrigen Phase in eine organische Phase verwendet, und man nimmt an, dass dieser Vorgang auch beim erfindungsgemässen Verfahren vor sich geht.

Zur Zeit kennt man drei Hauptklassen von Phasenübertragungskatalysatoren, die für Synthesen verwendet werden:

1) quaternäre Ammoniumsalze und insbesondere solche mit 8 bis 40 Kohlenstoffatomen (Cs-C-to);

2) Tetraalkylphosphoniumsalze, wiederum insbesondere Cs-C4o-Phosphoniumsalze und

3) Polyether, einschliesslich Polyethylenglykolen und insbesondere:

a) Kronen(crown)ether und b) Cryptate (bicyclische Ether).

Von diesen Katalysatoren werden für das erfindungsgemässe Verfahren die quaternären Ammoniumsalze besonders bevorzugt, und von den Halogeniden wiederum die Chloride und Bromide. Beispiele für spezielle Salze sind Tetrabutylam-moniumbromid, Methyltrioctylammoniumchlorid, Benzyl-triethylammoniumchlorid und Benzyltriethylammonium-bromid. Man hat festgestellt, dass C10-C30 quaternäre Ammoniumsalze im erfindungsgemässen Verfahren als Phasenübertragungskatalysatoren am besten geeignet sind. Beispiele für im Handel erhältliche quaternäre Ammoniumsalze sind «Adogen 464», das Methyltrioctylammoniumchlorid enthält und von der Ashland Chemical Company erhältlich ist und das ähnliche «Aliquat 336» der General Mills Chemical Inc.

Die Kataiysatormenge ist nicht kritisch und wird bis zu einem gewissen Grade vom besonderen ausgewählten Phasenübertragungskatalysator bestimmt. Der Katalysator kann im allgemeinen in einer Menge von 0,1 Mol.% bis 5 Mol.%

und in typischer Weise von 1 Mol.% eingesetzt werden.

Vorzugsweise löst man den Katalysator im organischen Medium, bevor dieses mit der wässrigen alkalischen Hypo-bromit- oder Hypochloritlösung behandelt wird.

Das Zweiphasensystem, das die Reaktionsteilnehmer und den Phasenübertragungskatalysator enthält, sollte zur Förderung der gewünschten Umsetzung unter Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel I vermischt werden, was für Reaktionen in Mehrphasensystemen üblich ist. Die Art des Vermischens ist nicht kritisch, sollte, wie klar ersichtlich ist, jedoch so umfassend wie möglich sein. Vorzugsweise sollten alle vorhandenen Phasen so weit dispergiert werden, dass sie makroskopisch homogen aussehen, und die turbulente Vermischung sollte das gesamte System erfassen. Annehmbare Ausbeuten werden jedoch noch bei partieller Phasenbildung erzielt, oder wenn die Vermischung auf den Bereich begrenzt ist, in den das Hypobromit oder Hypochlorit eingeführt wird, bei geringerem Vermischen in den angrenzenden Bereichen.

Man hat auch gefunden, dass das erfindungsgemässe Verfahren durch Bromidionen katalysiert wird, die entweder als Teil des Phasenübertragungskatalysators oder getrennt als Bromidsalz eingeführt werden können. Für die Einführung von Bromidionen können Metallbromide verwendet werden, wobei Alkalimetallbromide, wie Kaliumbromid besonders bevorzugt werden. Besonders vorteilhaft ist es, wenn die Bromidionen in einer Menge vorhanden sind, die im wesentlichen der des Phasenübertragungskatalysators äquimolar ist. Wenn geringere Mengen Bromidionen verwendet werden, ist der katalytische Effekt geringer, während die Gegenwart grösserer Mengen Bromidionen den Phasenübertragungsmechanismus aufgrund einer Konkurrenz zwischen dem Bromidion und dem reaktionsfähigen, durch den Phasenübertragungskatalysator zu transportierenden Anion beeinträchtigen kann.

Wenn Bromidionen in katalytischen Mengen vorhanden sind, hat man gefunden, dass besonders gute Ausbeuten mit konzentrierteren Hypochloritlösungen mit bis zu 16% verfügbarem Chlor erhalten werden können.

Ohne an eine bestimmte Theorie gebunden zu sein, nimmt man an, dass im erfindungsgemässen Verfahren der Phasenübertragungskatalysator und, sofern vorhanden, die Bromidionen die geschwindigkeitsbestimmende Stufe der Umsetzung im Zweiphasensystem fördern, so dass der als Ausgangsstoff verwendete o-Carbamoylbenzylalkohol der allgemeinen Formel II vor oxydativen Konkurrenzreaktionen in das gewünschte Produkt umgewandelt wird. Nach der Bildung wird der innere Carbaminsäureester der allgemeinen Formel I vor einer Hydrolyse durch Alkali in der wässrigen Phase geschützt, die zur Bildung eines o-Aminobenzylalko-hols führen würde. Dieses Hydrolyseprodukt würde unter den im wässrigen Medium vorherrschenden Bedingungen einer unerwünschten Oxydation unterliegen. Somit vereinigt die erfindungsgemässe Reaktion zwei Wirkungen, nämlich die Förderung der Hofmannschen Umlagerung und die Hemmung unerwünschter weiterer Reaktionen des Produkts, so dass überraschend gute Ausbeuten des inneren Carbamin-säureesters der allgemeinen Formel I erhalten werden.

Dieser Ester kann aus dem Reaktionsgemisch, in dem er gebildet wurde, gewonnen werden. Dies kann zum Beispiel durch Abtrennen der organischen Phase und Abtreiben des organischen Mediums oder durch Kühlen des Reaktionsgemisches und Abfiltrieren des Produktes erreicht werden.

Wie oben schon angegeben, können aus den inneren Car-baminsäureestern der allgemeinen Formel I o-Aminobenzylalkohole hergestellt werden.

Die Erfindung umfasst daher auch die Herstellung von o-Aminobenzylalkoholen der allgemeinen Formel

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in der R4, R5, Rf', R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben, durch Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel I, die wie oben angegeben hergestellt wurden, vorzugsweise durch alkalische Hydrolyse und zweckmässig unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxids.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können wie oben angegeben aus dem Reaktionsgemisch, in dem sie gebildet wurden, isoliert werden, bevor man sie mit der wässrigen Lösung eines Alkalimetallhydroxids behandelt. Oft ist es jedoch zweckmässiger, das mit Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel abzutreiben und den verbleibenden, den Ester enthaltenden Rückstand mit der wässrigen Lösung des Alkalimetallhydroxids zu behandeln.

Wenn ein Alkalimetallhydroxid zur Hydrolyse verwendet wird, wird dieses vorzugsweise in etwa stöchiometrischen Mengen oder in geringem Überschuss, zum Beispiel in Mengen von 2,1 bis 2,5 Molen eingesetzt. Das Alkalimetallhydroxid ist am zweckmässigsten Natriumhydroxid.

Der gebildete o-Aminobenzylalkohol der allgemeinen Formel III kann aus dem Reaktionsgemisch, in dem er gebildet wurde, in bekannter Weise gewonnen werden, zum Beispiel durch Lösungsmittelextraktion oder durch Kühlen und Filtrieren. Für die Lösungsmittelextraktion eignet sich Isopropylacetat. Der o-Aminobenzylalkohol der allgemeinen Formel III kann durch Umkristallisation, vorzugsweise aus Toluol, durch Destillation oder durch Sublimation gereinigt werden.

Die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren verwendeten o-Carbamoylbenzylalkohole der allgemeinen Formel II erhält man z.B. durch Umsetzung eines in geeigneter Weise substituierten Phthalids mit Ammoniak, wobei man vorzugsweise einen niederen (Ci-Cs)-Alkohol als Lösungsmittel und ein entsprechendes Alkylat als Katalysator verwendet.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Verfahren. In jedem dieser Beispiele lag der pH-Wert der wässrigen Natriumhypochloritlösung über 11.

Beispiel 1

A. 2-Oxo-dihydrobenzo[d][l,3]-oxazin

10 g Adogen 464, ein Katalysator, der im wesentlichen aus Methyltrioctylammoniumchlorid besteht und von der Ashland Chemical Company erhältlich ist, und 2,7 g (0,023 Mol) Kaliumbromid wurden in 700 ml Isopropylacetat gelöst. In der gebildeten Lösung wurden 190 g (1,26 Mol) o-Carba-moylbenzylalkohol aufgeschlämmt und zu dieser Aufschläm-mung wurden innerhalb 45 Minuten 670 ml einer wässrigen Natriumhypochloritlösung (Dichte 1,25 g/1; 15%Gew./Vol. verfügbares Chlor; 1,43 Mol NaOCl) gegeben, in der zuvor 12 g (2,5 Mol) Natriumhydroxid gelöst worden waren. Während der Zugabe des Hypochlorits wurde das Reaktionsgemisch gekühlt, um es auf 30°C zu halten. Die Umsetzung liess man unter Rühren insgesamt 2 Stunden vor sich gehen, worauf die Bildung des gewünschten 2-Oxo-dihydro-benzo[d][l ,3]-oxazins vollständig war. Das 2-Oxo-dihydro-benzo[d][l,3]-oxazin wurde nicht isoliert. Man verwendete das Reaktionsgemisch für die nachfolgende Stufe B.

B. o-Aminobenzylalkohol

Das Reaktionsgemisch der Stufe A wurde zum Sieden erhitzt, um das als Lösungsmittel verwendete Isopropylacetat abzutreiben. Dann gab man eine Lösung von 100 g Natriumhydroxid in 100 ml Wasser zu dem Rückstand und erhitzte das Ganze zwei Stunden unter Rückfluss. Nach dem Kühlen auf 45°C wurde das Produkt viermal mit jeweils 270 ml Isopropylacetat extrahiert. Das Isopropylacetat wurde dann abdestilliert und das Produkt aus Toluol umkristallisiert. Man erhielt 100 g (63% der Theorie) o-Aminobenzylalkohol mit einer Reinheit von 97-98%; F = 83-83,5°C.

Beispiel 2

2-Oxo-dihydrobenzo[d][ 1,3]-oxazin

143 g (0,948 Mol) o-Carbamoylbenzylalkohol, 2,3 g (0,0226 Mol) Natriumbromid, 6,7 g Adogen 464 und 806 ml Isopropylacetat wurden in einem 2-Liter-Kolben gerührt und in einem Wasserbad gekühlt. Zu dieser Mischung wurden unter Rühren innerhalb von 40 Minuten bei 30°C 504 ml einer 14%igen Gew./Vol. Natriumhypochloritlösung (1,0 Mol) gegeben. Während der Zugabe und weiterer zwei Tage wurde heftig gerührt. Das Zweiphasenreaktionsgemisch wurde dann auf 50°C erwärmt, um alle Feststoffe zu lösen. Die organische Phase wurde abgetrennt und das Medium abdestilliert. Der gebildete Feststoff wurde aus drei Volumteilen Toluol umkristallisiert, worauf man 99 g des gewünschten Produktes als hellbraunen Feststoff erhielt; F = 112°C; Ausbeute 70%.

Eine kleine Probe dieses Produkts wurde aus Wasser umkristallisiert. Nach der Umkristallisation betrug der Schmelzpunkt 118-119°C.

Beispiel 3

o-Aminobenzylalkohol (nicht mit Bromidionen katalysiert)

23,4 g (0,155 Mol) o-Carbamoylbenzylalkohol wurden in 120 ml Isopropylacetat zusammen mit 1 g Adogen 464 aufge-schlämmt. Zu der Aufschlämmung wurden innerhalb einer Stunde 0,155 Mol Natriumhypochlorit als wässrige Lösung mit 15% verfügbarem Chlor gegeben, die man vorher mit 1,2 g (0,03 Mol) Natriumhydroxid versetzt hatte. Während der Zugabe wurde die Temperatur unter 30°C gehalten. Die Umsetzung liess man unter Rühren bis zur vollständigen Bildung von 2.-Oxo-dihydrobenzo[d][l,3]-oxazin vor sich gehen.

Das organische Lösungsmittel wurde dann durch azeo-trope Destillation entfernt und der Rückstand hydrolysiert, indem man ihn drei Stunden unter Rückfluss mit 9 g Natriumhydroxid in 30 ml Wasser erhitzte. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch dreimal mit jeweils 75 ml Isopropylacetat extrahiert. Das organische Lösungsmittel wurde entfernt, worauf man rohen o-Aminobenzylalkohol in einer Ausbeute von 56% erhielt.

Das Rohprodukt wurde durch Umkristallisation aus Toluol gereinigt. Die umkristallisierte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 41% bei einer Reinheit von 98% erhalten.

Beispiel 4

o-Aminobenzylalkohol (mit Bromidionen katalysiert)

Das Verfahren des Beispiels 3 wurde mit der Abweichung wiederholt, dass man 0,8 g (0,007 Mol) Kaliumbromid in der Aufschlämmung des o-Carbamoylbenzylalkohols löste. Der rohe o-Aminobenzylalkohol wurde in einer Ausbeute von 83% erhalten. Die Ausbeute an gereinigtem Produkt betrug 63% bei einer Reinheit von über 97%.

Man ersieht daraus, dass Bromidionen die Bildung des o-Aminobenzylalkohols wesentlich katalysieren.

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Beispiel 5

o-Aminobenzylalkohol

80 g (Analyse 90% = 0,48 Mol) o-Carbamoylbenzylalkohol wurden in 250 ml Isopropylacetat zusammen mit 1 g (0,01 Mol) Natriumbromid und 2 g (0,009 Mol) Benzyltriethylam-moniumchlorid aufgeschlämmt. Zu dieser Aufschlämmung wurden innerhalb 2 Vi Stunden unter heftigem Rühren und Kühlen auf 25°C 296 ml handelsübliche Hypochloritlösung (12,5% Gew./Vol. verfügbares Chlor; 0,52 Mol NaOCl) gegeben, in der zuvor zur Erzielung eines pH-Wertes von 12 0,7 g (0,018 Mol) Natriumhydroxid gelöst worden waren.

Die erhaltene Mischung wurde auf 50°C erwärmt und die untere wässrige Schicht verworfen. Die obere organische Schicht wurde mit 50 ml Wasser gewaschen, die ebenfalls verworfen wurden. Dann wurden 160 ml Wasser zu der organischen Schicht gegeben und das Ganze wurde destilliert, bis die Kopftemperatur 97°C erreicht hatte. Die verbliebene Lösung wurde auf 50°C gekühlt, worauf man 40 g (1 Mol) Natriumhydroxid zugab. Die gebildete Mischung wurde 30 Minuten bei 80°C gerührt. Während dieser Zeit schied sich das gewünschte Produkt als obere Schicht ab. Die Mischung wurde dann auf 50°C gekühlt, worauf das Produkt anfing zu kristallisieren. Es wurde zweimal mit jeweils 100 ml und einmal mit 60 ml Isopropylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zur Trockene eingedampft. Die erhaltenen 43,5 g Rohprodukt wurden aus 160 ml Toluol umkristallisiert, worauf man 41,7 g o-Aminobenzylalkohol erhielt. Ausbeute 71%, bezogen auf das verfügbare Ausgangsmaterial; F = 82°C.

Ein ähnliches Ergebnis wird erhalten, wenn man im vorstehenden Beispiel Benzyltriethylammoniumbromid anstelle von Benzyltriethylammoniumchlorid und Natriumbromid verwendet.

s Beispiele 6 bis 12

2-Oxo-dihydrobenzo[d][l,3]-oxazin Es wurden jeweils 80 g (0,48 Mol) o-Carbamoylbenzylal-kohol und 1 Äquivalent wässrige alkalische Natriumhypochloritlösung (12% Gew./Vol.) verfügbares Chlor) bei 25°C io in 150 ml Isopropylacetat als mit Wasser nicht mischbarem organischen Medium umgesetzt. Die anderen Verfahrensbedingungen und die erzielten Ausbeuten sind nachfolgend zusammengestellt;

NaOH, % KBr Gew./Gew. in NaOCl-Lösung

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lg

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71,2%

104%

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3,3 %

1 g

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65,8 %

87%

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5,1 %

lg

4g

49,8 %

86%

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1,5%

lg

8g

73,2 %

109%

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1,5%

1 g

2g

60,1 %

99%

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1,5%

2g

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71,6%

103 %

12

1,5%

0,5 g

4g

74,7 %

102%

30 »ermittelt durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie gegen Standard.

Aliquat 336 absolute Gewichts ermittelte* ausbeute Ausbeute

B

Claims

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Medium aus einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Toluol, einem chlorierten Kohlenwasserstoff oder einem Carbonsäureester, vorzugsweise Isopropylacetat besteht.

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-dihydrobenzo[d]-[l,3]-oxazinen der allgemeinen Formel in der R4 Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe ist, R5 und R8 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff- oder Halogenatome oder Alkyl- oder Alkoxy-gruppen darstellen und R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxygruppen, die Nitrogruppe, Acylamino- oder Acyloxy-gruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man einen o-Carbamoylbenzylalkohol der allgemeinen Formel mit Wasser nicht mischbaren organischen Medium gelöst wird, bevor man dieses mit der wässrigen Lösung in Kontakt bringt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch 5 gekennzeichnet, dass man den Katalysator in einer Menge von 0,1 bis 5 Molprozent, bezogen auf die Verbindung II, verwendet.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass im Reaktionsgemisch Bromidionen,

io vorzugsweise in einer im wesentlichen äquimolaren Menge zum Phasenübertragungskatalysator vorhanden sind.

10. Verfahren zur Herstellung von O-Aminobenzylalko-holen der Formel III

in welcher R4, R5, R6, R7 und R8 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man die nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 hergestellten Verbindungen der Formel I hydrolysiert.

30 11. Verfahrennach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse unter basischen Bedingungen erfolgt.

in der R4, R5, R6, R7 und R8 die angegebene Bedeutung haben, in einem im wesentlichen mit Wasser nicht mischbaren organischen Medium löst oder suspendiert und die gebildete Lösung oder Suspension in Gegenwart eines Phasenübertragungskatalysators ist einer wässrigen alkalischen Lösung eines Hypochlorits und/oder Hypobromits mit einem pH-Wert von mindestens 11 umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Hypobromit oder Hypochlorit in einer Menge von 0,95 bis 1,3 Molen und vorzugsweise in einer im wesentlichen äquimolaren Menge verwendet.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert der wässrigen Hypochlorit- und/oder Hypobromitlösung mindestens 11,5 beträgt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man den pH-Wert der wässrigen Hypochlorit- oder Hypobromitlösung durch Zugabe eines Alkalimetallhydroxides, vorzugsweise in einer Menge von etwa 2% Gewicht/Gewicht, einstellt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Phasenübertragungskatalysator aus einem quaternären Ammoniumsalz, vorzugsweise einem Chlorid oder Bromid, mit 8 bis 40 Kohlenstoffatomen und insbesondere 10 bis 30 Kohlenstoffatomen besteht.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator in dem im wesentlichen