CH647497A5

CH647497A5 - Process for the preparation of O-substituted hydroxylamines

Info

Publication number: CH647497A5
Application number: CH4231/79A
Authority: CH
Inventors: Ulrich Gebert; Werner Thorwart
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1978-05-08
Filing date: 1979-05-07
Publication date: 1985-01-31
Also published as: ES480294A2; AT374448B; SE7903970L; HU179985B; DK188379A; ATA340679A; FI791453A7; DE2820013A1; CA1110642A

Description

Gegenstand der Erfindung ist somit das in den Ansprü-3o chen definierte Verfahren.

In den vorstehenden Definitionen können die Alkylreste R1 bis R5 jeweils geradkettig oder verzweigt und die Arylreste R1, R2 und R3 sowie der Arylsubstituent am zweiten N-Atom im gesättigten Ring mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y-CH2-R6 (VIII) oder

B) ein O-alkyliertes Hydroxylamin-Derivat der Formel

R4

R50

;C=N—O—CH,—Y

(IX)

mit nucleophilen Verbindungen der Formel HR6 (VI) zu den gemeinsamen Zwischenprodukten der Formel

R4

R30

: C=N—O—CH,—CH—CH,—R6

OH

(X)

— N —R2

R3-

gemäss Bedeutung f) jeweils ein- oder mehrfach, z.B. bis zu dreifach substituiert sein.

Alle vorgenannten Halogenalkylreste weisen vorzugsweise 1 bis 2 C-Atome auf.

45 Die Synthese der Verbindung gemäss Formel (I), in der X die Gruppe -0-NH2 darstellt, führt über das beiderseitig geschützte Zwischenprodukt der Formel

R4

R5>'

50 ^ C=N—O—CH2—CH—CH2—O—N=C ;

umsetzt, aus diesen die Schutzgruppen

R4

R5.

(XI)

OH

R4 RsO

als R4-COOR5 hydrolytisch abspaltet und die Produkte der Formel (I) entweder in Form der freien Basen isoliert oder mit geeigneten Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt, wobei in obigen Formeln R4 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 C-Ato-men oder gegebenenfalls mit Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 2 C-Atomen oder Halogen substituiertes Aryl und

R5 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen darstellen,

Re die oben für X angegebenen Bedeutungen hat oder für da man in diesem speziellen Fall als Ausgangsstoffe (III) 55 bzw. (VI) N-geschützte Hydroxylamin-Derivate der Gruppe

—O—N=CR4

I

R5'

60

für R6 einsetzen muss.

Bevorzugte Verbindungen der Formel (II) sind präpara-tiv gut zugängliche Aldoxime und Ketoxime, wie etwa Benzaldoxim bzw. Acetonoxim. 65 Als Ausgangsverbindungen der Formel (III), worin U kein Wasserstoff ist, kommen vorzugsweise 2,3-Epoxypro-pyl-Derivate in Frage, die grösstenteils literaturbekannt oder nach literaturbekannten Verfahren, z.B. aus Epihalogen-

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4

hydrinen, insbesondere Epichlorhydrin, und den nucleophilen Verbindungen der Formel (VI) in Gegenwart basischer Mittel leicht darstellbar sind. Die ebenfalls als Ausgangsverbindungen geeigneten 2-Propanole Z-CH2-CH(OH)-CH2-R6 lassen sich prinzipiell auf demselben Wege, jedoch unter Ausschluss basischer Kondensationsmittel, aus Epoxyden wie Epichlorhydrin, Epibromhydrin und 2,3-Epoxypropylbenzol-sulfonat, -toluolsulfonat, -4-brombenzolsulfonat oder -methan-sulfonat herstellen.

Geeignete Verbindungen der Formel (II), worin T kein Wasserstoff ist, sind vor allem die literaturbekannten 0-(2,3--Epoxypropyl)-oxime, wie 0-(2,3-Epoxypropyl)-acetaldoxim, -benzaldoxim oder -acetonoxim, die sich gemäss Verfahrensvariante B mit Alkoholen, Thiolen, Phenolen, Thiophenolen, Aminen oder fünfgliedrigen aromatischen Stickstoffhetero-cyclen der Formel (VI) umsetzen lassen.

Unter den einsetzbaren Aminen entsprechend Formel (VI) kommen als gesättigte cyclische Verbindungen vorzugsweise Pyrrolidin, 2,5-Dimethylpyrrolidin, Piperidin, 2,6-Di-methylpiperidin, 2,2,6,6-TetramethyIpiperidin, Hexamethylen-imin, Morpholin, Thiomorpholin und das gegebenenfalls in 4-Position substituierte Piperazin in Betracht. Geeignete fünfgliedrige, aromatische, gegebenenfalls anellierte Stick-stoff-Heterocyclen stellen das Pyrrol, Indol, Pyrazol, Indazol, Imidazol. Benzimidazol, Triazol, Benzotriazol, Tetrazol, Carbazol und Xanthine, wie Theophyllin dar. "

Die Reaktionen nach Anspruch 3 und 4 werden zweckmässig in einem gegenüber den Reaktionspartnern inerten Lösungs- oder Verteilungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 200°C, vorzugsweise zwischen 50°C und der Siedetemperatur des jeweils verwendeten Lösungsmittels entweder in Gegenwart basischer Mittel (z.B. Alkali- oder Erdalkali-hydroxyde, -carbonate, -hydride und -alkoholate oder organische Basen, wie Triäthylamin, Pyridin, Picolin und Chino-lin) oder aber unter Einsatz der aus den Oximen gemäss Formel (V) bzw. den Alkoholen, Thiolen, Phenolen, Thipheno-len und Stickstoff-Heteroaromaten entsprechend der Formel (VI) gesondert hergestellten Alkali- oder Erdalkalisalze durchgeführt, wobei die Reaktionszeiten von 1 Stunde bis zu einigen Tagen betragen können.

Als gegenüber den Reaktionspartnern inerte Lösungsmittel kommen hierfür beispielsweise wasserfreie Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol oder Iso-butanol, Äther wie Diäthyläther. Diisopropyläther, Tetra-hydrofuran, Dioxan oder Diäthylenglykoldimethyläther, Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, Petroläther. Benzol, Toluol oder Xvlol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Di-chlormethan. Chloroform. Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphorsäuretrisamid, Dimethylsulfoxyd oder Acetonitril, und ausserdem auch Gemische aus diesen Lösungsmitteln in Frage. Sowohl bei der Umsetzung der Hydroxylaminderivate (V) mit Epoxyden der Formel (III) gemäss Anspruch 3 als auch bei der Addition von Thiolen, Phenolen. Thiophenolen und Stickstoff-Heteroaromaten der Formel (VI) an die Oxirane (II) entsprechend Anspruch 4 bewährt sich das Arbeiten in Dimethylformamid unter Zusatz von Triäthylamin als Katalysator bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C besonders gut, wobei die Reaktionspartner in äquimolaren Mengen oder mit einem leichten Überschuss der die

CH2—CH—CH2 bzw. Z—CH2—CH—CH2-Gruppe tragenden Komponente des Alkylierungsmittels angewendet werden.

Demgegenüber erfolgt die Kondensation von (V) mit den 2-Propanolen der Formel (III) vorteilhaft unter Einsatz der Alkali- oder Erdalkalioximate in alkoholischer Lösung bei Siedetemperatur.

5 Die Aminolyse der Oxirane (II) mit Aminen als Vertreter von Verbindungen der Formel (VI) gemäss Anspruch 4 wird vorzugsweise durch 1- bis 5stündiges Kochen in höhersieden-den Alkoholen wie n-PropanoI oder Isopropanol ohne weiteren Basenzusatz durchgeführt, wobei sich speziell im Falle io primärer Amine deren Einsatz im Überschuss bis zur 4fa-chen stöchiometrischen Menge empfiehlt.

Im allgemeinen ist eine Rein-Isolierung der Zwischenverbindung der Formel (IV) und (XI), die nach Anspruch 3 oder 4 erhalten wird, für die anschliessende hydrolytische i5 Eliminierung der jeweiligen Schutzgruppe nicht erforderlich. Sie kann aber gewünschtenfalls durch fraktionierte Vakuumdestillation oder in vereinzelten Fällen auch durch Kristallisation erfolgen.

Die hydrolytische Spaltung wird vorzugsweise unter sau-2o ren Bedingungen in wässriger, wässrig-alkoholischer oder wässrig-ätherischer Lösung bei Reaktionstemperaturen zwischen 0 und 120°C, vornehmlich von 60 bis 110°C durchgeführt, wobei die Reaktionszeit in der Regel zwischen wenigen Minuten und einigen Stunden beträgt. Besonders ge-25 eignet sind verdünnte Mineralsäuren, wie Salzsäure und Schwefelsäure.

Die Isolierung der neuen Verfahrensprodukte kann entweder in Form der stabilen freien Basen oder vorzugsweise als nichttoxische Säureadditionssalze erfolgen. Hierfür ge-30 eignete Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Milch-, Malein-, Fumar-, Oxal-, Wein-, Zitronen-, Glukon-, p-Toluol-sulfon-, Methansulfon-, Benzolsulfon- und Cyclohexylamido-sulfonsäure.

35 Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) verfügen aufgrund der Propanol-(2)-Struktur über ein Chirali-tätszentrum und können somit in der optisch aktiven D- oder L-Form vorliegen. Die Erfindung betrifft daher sowohl die enantiomeren Verbindungen als auch deren racemische Ge-40 mische.

Zur Darstellung der reinen Antipoden kann man entweder bei den Umsetzungen gemäss Anspruch 3 und 4 von den enantiomeren Ausgangsverbindungen der Formel (III) bzw. (II) ausgehen oder aber die nach einer der beiden Verfahrens-45 Varianten erhaltenen Racemate mit Hilfe an sich bekannter Verfahren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation der Säureadditionssalze einer optisch aktiven Säure, in die Enantiomeren aufspalten.

Die neuen Hydroxylamine der Formel I und ihre physio-5o logisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.

In Abhängigkeit von der Konstitution des Substituenten X zeigen sie insbesondere blutdrucksenkende aber auch bronchospasmolytische, antikonvulsive, analgetische, anti-55 phlogistische, choleretische, harnsäuresenkende( anthelmin-thische und antimykotische Wirkung. Gleichzeitig stellen sie wichtige Ausgangsstoffe für die Synthese weiterer wertvoller Arzneimittel dar, z.B. für die Herstellung von substituierten 0-(2-Hydroxypropyl)-aldoximen durch Umsetzung mit 2-« -Formyl-5-nitroimidazolen oder 2-Formyl-5-nitrofuran, wie sie in der nicht vorveröffentlichten deutschen Offenlegungsschrift 26 51 084 beschrieben ist, oder zur Herstellung von Produkten, die in den nicht vorveröffentlichten deutschen Offenlegungsschriften 26 58 762 und 26 58 938 beschrieben 65 sind.

Die neuen Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen Salze können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften als Arzneimittel, insbesondere

5

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als solche zur Behandlung hypertoner Zustände, Verwendung finden, wobei man sie entweder allein oder vermischt mit geeigneten Trägerstoffen verabreicht. Gegenstand der Erfindung sind somit auch Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung der Formel (I), gegebenenfalls in Form eines ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, als Wirkstoff enthalten. Die Präparate können oral und parenteral appliziert werden. Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Tabletten, Kapseln, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Tropfen oder injizierbare Lösungen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe. Als häufig verwendete Trägermittel seien z.B. Magnesiumcarbonat, verschiedene Zucker, Stärke, Cellu-losederivate, Gelatine, tierische und pflanzliche Öle, Poly-äthylenglykole und Lösungsmittel genannt.

Eine besondere Anwendung der erfindungsgemässen Verbindungen entsprechend Formel (I) sowie deren Salze liegt in der Kombination mit anderen geeigneten Wirkstoffen, beispielsweise Diuretika, Saluretika, <%- und insbesondere ß-Sympatholytika, Tranquillantien, gefässerweiternden Mitteln und anderen Antihypertensiva.

Beispiele

Die Struktur der nachstehend beschriebenen Verbindungen wurde durch Elementaranalyse sowie anhand des IR- und ^i-NMR-Spektrums bewiesen.

Analyse:

ber.: C 33,75% H 7,28% Cl 28,46% N 11,24% gef.: C 33,61% H 7,39% Cl 28,37% N 11,14%

5 Die freie Base des Dihydrochlorids ist ebenfalls in kristalliner Form isolierbar. Sie besitzt nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther einen, Schmelzpunkt von 80-81°C. C,,H16N203 (MG = 176,2)

io Analyse:

ber.: C 47,41% H 9,15% N 15,90%

gef.: C 47,95% H 9,24% N 15,98%

2) 0-[3-{4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl}-2-hydroxy-15 propylj-hydroxylamin-trihydrochlorid-monohydrat

Gemäss der dem Anspruch 3 entsprechenden Variante erhitzt man eine Lösung von 7,3 g (0,1 Mol) Acetonoxim und 24,8 g (0,1 Mol) l-(2,3-EpoxypropyI)-4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin in 150 ml Isopropanol und 2 ml Triäthyl-20 amin 8 Stunden unter Rückfluss, lässt erkalten, destilliert den Alkohol unter vermindertem Druck ab, versetzt den Rückstand mit 150 ml 3 n Salzsäure und kocht die Mischung 15 Minuten lang unter kräftigem Rühren. Danach wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus 25 Methanol unter Zusatz von Diäthyläther in der Siedehitze bis zur Trübung umkristallisiert.

1) 0-[3-(4-Morpholinyl)-2-hydroxypropyl]-hydroxylamin-dihydrochlorid

Gemäss der dem Anspruch 4 entsprechenden Variante erhitzt man eine Lösung von 12,9 g (0,1 Mol) 0-(2,3-Epoxy-propyl)-acetonoxim und 8,7 g (0,1 Mol) Morpholin in 60 ml Isopropanol 4 Stunden unter Rückfluss, lässt erkalten, destilliert den Alkohol unter vermindertem Druck ab, versetzt den Rückstand mit 150 ml 3 n Salzsäure und kocht die Mischung 15 Minuten lang unter kräftigem Rühren. Danach wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Methanol unter Zusatz von Diäthyläther in der Siedehitze bis zur Trübung umkristallisiert.

Ausbeute:

23,6 g (95% der Theorie)

Schmelzpunkt 178-180°C (unter Zersetzung)

A~\

-ÇH-CH2-N O • 2 HCl

OH ^ '

(MG = 249,1)

h2n-o-ch2

Ausbeute:

29,4 g (72% der Theorie) i Schmelzpunkt: 142°C (unter Zersetzung)

35

H„M-0-CH„-CK 2 ■

C^I^gCljNsO,

x 3 HCl X

H O n2<-

Analyse: ber.: i gef.:

C C

41,14% 40,91%

H H

6,90% 6,91%

Cl 26,02% Cl 26,04%

N N

10,28% 10,30%

C,H18C12N203

v

Claims

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1 bis 4 C-Atomen oder Halogen substituiert sind,

d) Aryl, das gegebenenfalls ein- oder bis zu dreifach mit Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen oder Halogen substituiert ist und das bis zu 10 C-Atome im Aryl teil enthält,

e) Hydroxyl, wenn der andere Rest Wasserstoff ist,

oder beide zusammen mit dem Stickstoff f) einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten Ring, der gegebenenfalls bis zu vierfach mit Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert ist und dessen C-C-Folge gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom in Form von Sauerstoff, Schwefel oder einer ^rN-R-Gruppe unterbrochen ist, wobei R Wasserstoff oder Alkyl oder Hydroxyalkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Aralkyl oder Diarylalkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen im Alkylteil, wobei die ein- oder zweikernigen Arylreste ein- oder zweifach mit Halogen substituiert sein können, oder Aryl, das gegebenenfalls ein- oder bis zu dreifach mit Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Halogen oder Hydroxyl substituiert ist, oder eine 3-Aminooxy-2-hydroxypropyl-gruppe bedeutet, oder g) einen 5gliedrigen, gegebenenfalls mit einem Benzoloder Uracilring anellierten heteroaromatischen Ring, der im Falle der Anellierung an den Benzolring bis zu 3, ansonsten bis zu 4 Stickstoff atome enthalten kann, bedeuten,

und ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man in erster Stufe ein Hy-droxylaminderivat der Formel

R4

^C=N—O—T (II)

R5'

mit einer Verbindung der Formel U-R6 (III) zu den gemeinsamen Zwischenprodukten der Formel

R4

^C=N—O—CH2—CH—CH2—R6 (IV)

R5> |

OH

umsetzt, aus diesen die Schutzgruppen

O

II II

R4—C—F5' als R4—C—R5'

hydrolytisch abspaltet und die Produkte der Formel (I) entweder in Form der freien Basen isoliert oder mit geeigneten Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt, wobei in den obigen Formeln R4 Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder gegebenenfalls bis zu dreifach mit Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 2 C-Atomen oder Halogen substituiertes Aryl und R5' Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder gegebenenfalls bis zu dreifach mit Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 2 C-Atomen oder Halogen substituiertes Aryl darstellen,

R6 die oben für X angegebenen Bedeutungen hat oder für den Rest

R4

—O—N=CC steht,

R5'

T Wasserstoff, wenn U eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, oder die Gruppe

CH2—CH—CH2- oder Z—CH2—CH—CH2-,

\ / I

O OH

U Wasserstoff, wenn T eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, oder die Gruppe

CH2—CH—CH2- oder Z—CH2—CH—CH2-,

\'/ I

O OH

und

Z Halogen oder eine reaktive Sulfonsäureestergruppierung bedeuten, wobei auf jeden Fall T oder U Wasserstoff ist.

1. Verfahren zur Herstellung von O-substituierten Hy-droxylaminen der allgemeinen Formel

H2N—O—CH2—CH—CH2—X (I)

OH

worin

Rz

X -OR1, SR1 oder -NC

R3

R1 a) Wasserstoff,

b) im Rest OR1 eine Aminogruppe,

c) Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomem oder d) einen ein- oder zweikernigen Arylrest, der gegebenenfalls ein- oder bis zu dreifach mit Halogen, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 C-Atomen, Nitro- oder Cyan-gruppen substituiert ist, bedeuten

R2 und R3

gleich oder verschieden sind und a) Wasserstoff,

b) Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, die gegebenenfalls mit Hydroxyl oder Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sind,

c) Aralkyl oder Diarylalkyl, deren Aîkylteil bis zu 4 C-Atome aufweist und gegebenenfalls mit Hydroxyl und deren ein- oder zweikernige Arylreste gegebenenfalls bis zu dreifach mit einem der Reste Alkoxy mit

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z Chlor oder Brom bedeutet.

2

PATENTANSPRÜCHE

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mit nucleophilen Verbindungen der Formel H-R6 (VI) umgesetzt wird, wobei R4, R5' und T die obige Bedeutung haben, T jedoch kein Wasserstoff ist.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass 0-(2,3-Epoxypropyl)-acetonoxim als Verbindung der Formel (II) mit Morpholin als Verbindung der Formel (VI) umgesetzt wird.

6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch eine nach dem Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5 hergestellte Verbindung.

7.. Arzneimittel nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch eine nach dem Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5 hergestellte Verbindung in Kombination mit anderen Wirkstoffen.

8. Arzneimittel nach Anspruch 6 oder 7 zur Behandlung hypertoner Zustände.

In der deutschen Offenlegungsschrift 2 651 083 sind neue O-substituierte Hydroxylamine der Formel

H2N—O—CH2—CH—CH2—X

OH

(I)

R4

-O—N=Cd steht,

ORs

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennr zeichnet, dass in erster Stufe ein Hydroxylamin-Derivat der allgemeinen Formel

R4

^;C=N—OH (V)

R5>.

mit einer Verbindung der Formel (III) umgesetzt wird, wobei R4, RB' und U die obige Bedeutung haben, U jedoch kein Wasserstoff ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2. dadurch gekennzeichnet, dass in erster Stufe ein O-alkyliertes Hydroxylamin-Derivat der Formel

R4

^C=N—O—T (II)

Rs>

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5 Y die Gruppe

CH2—CH- oder Z—CH2—CH- und

O

/

OH

beschrieben, wobei X die im Anspruch 1 definierte Bedeutung hat.

Diese Verbindungen werden hergestellt, indem man in erster Stufe

A) ein Hydroxylamin-Derivat der allgemeinen Formel

R4

R50

;C=N—OH

(VII)

Z Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder eine reaktive Sulfonsäureestergruppierung bedeuten. Die Synthese dieser pharmakologisch aktiven, mehrfunk-tionellen O-Alkylhydroxylamine gelang also durch Verknüp-i5 fung der pharmakophoren, in 3-Stellung funktionell substituierten 2-Hydroxylpropylgruppierang mit dem Sauerstoffatom des Hydroxylamin-Moleküls. Dabei wurde also von Hydroximsäurealkylester bzw. 0-(2,3-Epoxypropyl)- oder 0-(3-Halogen-2-hydroxypropyl)-hydroxymsäurealkyIestern 20 als N-geschützten Hydroxylamin-Derivaten ausgegangen. Dieses Verfahren hat sich gut bewährt.

In weiterer Ausgestaltung dieses Verfahrens wurde nun gefunden, dass auch Aldoxime und Ketoxime einen reversiblen Schutz der Aminofunktion gewährleisten. Diese Ar-25 beitsweise führt über Verbindungen, in denen RsO durch R5' ersetzt ist und ein C-Atom von R5' direkt an das C-Atom der Gruppierung R4-C=N-0- gebunden ist.