CH647515A5 - Substituierte s-triazinone bzw. thione. - Google Patents
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Description
Gemäss der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren besonders nützlich zur Herstellung von Verbindungen der Formel I durch Cyclisieren der entsprechenden Ausgangsmate-65 rialien und ferner zur Herstellung von Verbindungen vom Typus der Formel I, in welcher Rj eine aliphatische Grappe ist, vorzugsweise Alkyl, unter der Bedingung, dass entweder R3 oder R4 nicht Halogen ist.
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Unter Verwendung der allgemeinen Methode zum Cycli- sehen übereinstimmen. Die folgenden Untersuchungen zeigen sieren von Amidinohamstoffen und Amidinothioharnstof- die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung,
fen, wie oben beschrieben, können entsprechende Thiazinone Diarrhöe bei Tieren zu hemmen, welche bekannt sind als gut und -thione sowie Thionanaloga und deren Salze erhalten übereinstimmend mit der Antidiarrhöe-Wirksamkeit bei werden. s Menschen. Diese Untersuchungen werden als Standard-Tests
Die l-Aryl-l,2-dihydro-l,3,5-triazin-Z-one und -thione betrachtet, welche verwendet werden, um die Antidiarrhöe-der vorliegenden Erfindung haben sich als Verbindungen mit Eigenschaften zu bestimmen. Diese Übereinstimmung kann nützlichen pharmakologischen Eigenschaften erwiesen, wel- durch die Wirksamkeiten der Verbindungen gezeigt werden, che mit Vorteil angewendet werden können durch Verabrei- welche als klinisch aktiv bekannt sind. In Anbetracht der Rechung der Verbindungen an Menschen zur Erzielung ver- io sultate dieser Untersuchungen können die neuen 1,3,5-Tri-schiedener therapeutischer Vorteile ohne schädliche Wirkung, azin-2-one und l,3,5-Triazin-2-thione der vorliegenden Erfin-
1 -Aryl-1,2-dihydro-S-triazinderivate weisen bekanntlich dung als Antidiarrhöe-Mittel betrachtet werden.
ein breites Spektrum an biologischer Wirksamkeit auf [Hete- Die Testverbindung wird in destilliertem Wasser aufge-
rocyclic Compounds Vol. 7, John Wiley & Sons, Inc., 1961, löst, sofern nicht ausdrücklich anders vermerkt. Die ED50-
Seiten 717 bis 718]. Die neuen Erfindungen der vorliegenden is Werte und die 95%igen Sicherheitsgrenzen werden berechnet
Erfindung stellen eine neue Klasse von l-Aryl-l,2-dihydro- nach einer Methode, welche von D. F. Finney [Probit Analy-
1,3,5-triazinen dar, insbesondere von l-Aryl-l,2-dihydro- sis, zweite Ausgabe,University Press, Cambridge, Seite 236,
l,3,5-triazin-2-onen, welche ein ähnliches breites Spektmm 1964] beschrieben ist.
an biologischer Wirksamkeit aufweisen. So haben sich diese
Verbindungen als nützlich zur Bekämpfung gastrointestinaler 20 /) Antagonismus der durch Rizinusöl bei Mäusen hervorgerufe-
Störungen erwiesen und können z.B. als Antidiarrhöe-Mittel nen Diarrhöe für die Behandlung gastrointestinaler Störungen eingesetzt Ein modifizierter Test des von Niemegeers und Mitarbei-
werden. Während Amidinoharnstoffe auch eine lokalanäs- ter in Arzneimittel-Forschung 22, Seite 516 bis 518,1972, be-
thetische Wirkung und andere pharmakologische Wirkungen schriebenen Test wurde verwendet.
aufweisen, wenn sie in einer für die Antidiarrhöe-Wirkung "
wirksamen Dosis verabreicht werden, zeigen gewisse dieser 2) Antagonismus der durch Rizinusöl bei Ratten hervorgerufeneuen Triazinone eine gute Antidiarrhöe-Wirksamkeit ohne nen Diarrhöe lokalanästhetische oder andere Nebenwirkungen in wirksa- Ein Test wurde verwendet, welcher von Niemegeers und men Dosierungen. Gewisse der neuen Triazinderivate weisen Mitarbeiter (siehe oben) beschrieben ist.
andere gastrogene und verwandte Wirkungen auf, insbeson- 30
dere antisekretorische Wirkungen, welche sie nützlich machen 3) Antagonismus der chemisch bei Mäusen hervorgerufenen für die Behandlung solcher gastrointestinaler Störungen, wie Diarrhöe gutartigen Geschwüren des Magen-Darm-Traktes. Verbin- Männliche Swiss-Webster-Mäuse (18 bis 22 g) in Gruppen düngen aus dieser Serie weisen ferner Antimotilitätswirksam- von 10 bis 20 Mäusen wurden willkürlich ausgewählt für die keit und spasmolytische Wirkungen auf, wodurch sie nützlich 35 orale Verabreichung der Testverbindung oder des Vehikels 1
sind für die Regulierang der Muskelspasmen, insbesondere Stunde vor der intraperitonealen Injektion von entweder 400
von Magen- und Darmspasmen. H g/kg «Carbachol» (Carbamycholinchlorid, Signa Chemical
Die Amidinoharnstoffe, aus welchen die neuen Triazinde- Co., St. Louis, Missouri, USA) oder 200 n g/kg Serotonin-
rivate gemäss der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, Creatinsulfat (Schwartz/Mann Biochemicals, Orangeburg,
sind bekannt als Träger nützlicher pharmakologischer Eigen- 40 New York, USA). Nach dem jede Maus gespritzt war, wurde schaffen, einschliesslich Antidiarrhöe-Wirksamkeit in Säuge- sie in einen Einzeldrahtkäfig verbracht und auf Durchfall hin tieren. Im allgemeinen wurde gefunden, dass die Antidiar- beobachtet.
rhöe-Wirkungen der Amidinoharnstoffe nicht verloren gehen bei der Cyclisierung zu den entsprechenden Triazinderivaten. 4) Inhibierung der gastrointestinalen Durchgangszeit einer
Die neuen Triazinderivate der vorliegenden Erfindung sind 4S Holzkohlenmahlzeit bei Mäusen demnach auch nützliche Antidiarrhöe-Mittel, wie durch Test- Eine Holzkohlensuspenison (10 ml/kg einer 10%igen Susresultate bei Tieren nachgewiesen wurde, welche, wie sich aus pension) wurde oral einer Gruppe von 10 männlichen Swiss-vorgängigen Erfahrungen mit den entsprechenden Amidino- Webster-Mäusen (18 bis 22 g) 1 Stunde nach einer oralen Ver-harnstoffen ergeben hat, gute Übereinstimmung mit der abreichung der Testverbindung oder des Vehikels verab-Wirksamkeit bei Menschen ergeben. 50 reicht. Die Mäuse wurden durch cervicale Dislokation 30 Verschiedene Untersuchungen können in Tiermodellen Minuten nach Einnahme der Holzkohlenmahlzeit getötet, durchgeführt werden, um die Fähigkeit der Amidinoharn- und die Distanz in Millimetern, welche die Holzkohle durch stoffe der vorliegenden Erfindung zu zeigen, Reaktionen auf- den Dünndarm (small intestine) zurückgelegt hatte, wurde gezuweisen, welche mit der Antidiarrhöe-Wirksamkeit bei Men- messen und mit den Kontrolltieren verglichen.
Mittlere Distanz in Kontrollen - mittlere Distanz in behandelten Tieren mittlere Distanz in Kontrollen X 100 = Prozent Inhibierung
5) Die Wirkung von «Naloxon» auf die inhibierenden Aktionen durch cervical Dislocation getötet und die Distanz in Milli-
von Triazonen auf die gastrointestinale Motilität metern, welche die Holzkohlenmahlzeit durch den Dünn-
Männliche Swiss-Webster-Mäuse (18 bis 20 g) in Gruppen60 darm hinterlegt hatte, wurde gemessen und mit derjenigen der von 10 Stück wurden willkürlich ausgewählt für die Verabrei- Kontrolltiere verglichen.
chung der Testverbindung oder des Vehikels allein und zusammen mit «Naloxon». Das «Naloxon» war in Kochsalzlö- 6) Untersuchung der fäkalen Ausscheidungstoleranz bei Ratten sung gelöst. Männlichen Wistar-Ratten (140 bis 180 g) wurden orale Den Mäusen wurde eine Holzkohlenmahlzeit (10 ml/kg 65 Dosen von entweder der Testverbindung, Diphenoxylat HCl einer 10%igen Suspension ) 1 Stunde nach oraler Verabrei- (suspendiert in Methylcellulose) oder dem Vehikel (destillier-chung des Vehikels oder einer Testverbindung verabreicht. 30 tes Wasser oder Methylcellulose) einmal täglich während 5 Minuten nach der Holzkohlenmahlzeit wurden die Mäuse aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Das Vehikel oder
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die Testverbindung wurden täglich 30 Minuten vor Sammlung der Fäkalien verabreicht. Die Feces wurden in einem vollständig automatisierten Methabolismuskäfig mit vier Schubladen über eine Zeit von 12 Stunden, zusammengesetzt aus drei vierstündigen Intervallen, gesammelt. Nach der Sammlung wurden die Feces während 4 Stunden bei 200 °C getrocknet und gewogen.
7) Prostaglandin-Test
Eine intraperitoneale Injektion von 100 Mikrogramm pro Kilo PGE2 erzeugt Diarrhöe bei Mäusen innerhalb von 10 Minuten. Gruppen von Mäusen wurden orale Dosen der Testverbindung mit verschiedenen Dosierungshöhen verabreicht, worauf das PGE2 verabreicht wurde und die Mäuse 10 Minuten später auf Diarrhöe hin überprüft wurden, um die ED50 zu bestimmen.
Repräsentative Verbindungen der Formel I, wenn sie den Untersuchungen gemäss der oben erwähnten Methoden unterworfen wurden, zeigten eine Antidiarrhöe-Wirksamkeit, welche vergleichbar ist zu derjenigen der entsprechenden Amidinoharnstoffe.
Die Resultate mit einem repräsentativen neuen Triazinon [l-(2',6'-Dimethylphenyl)-4-methylamino-l,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on-hydrochlorid], welches im folgenden als «die Testverbindung» bezeichnet wird, sind die folgenden:
[1] Antagonismus der mit Rizinusöl bei Mäusen hervorgerufenen Diarrhöe
Eine orale Dosis 0,3 ml Rizinusöl erzeugte Diarrhöe bei 20 Kontrollmäusen innerhalb von 3 Stunden. Die Testverbindung, welche 10 Mäusen pro Dosishöhe 1 Stunde vor einer oralen DosisRizinusöl verabreicht wurde, schützte die Mäuse vor Diarrhöe in einer von der Dosis abhängigen Art über eine Zeit von 6 Stunden.
[2] Antagonismus der durch Rizinusöl bei Ratten hervorgerufenen Diarrhöe
Die Testverbindung schützte weibliche Wistar- und Spra-gue-Dawley-Ratten, welche mit Rizinusöl behandelt worden waren, vor Diarrhöe. Die Verbindungen weisen eine Wirkungsstärke auf, welche sich mit derjenigen von Diphenoxy-lat-Loperamid vergleichen lässt, wobei die Wirkungsdauer der Testverbindung besser ist.
[3] Antagonismus der chemisch hervorgerufenen Diarrhöe Serotonin, welches intraperitoneal in einer Dosis von 200
|i g/kg injiziert wurde, erzeugte bei 15 Kontrollmäusen Diarrhöe innerhalb von 15 Minuten nach der Injektion. Die oral an 10 Mäuse pro Dosishöhe verabreichte Testverbindung schützte die Mäuse vor der durch Serotonin hervorgerufenen
Diarrhöe.
Eine intraperitoneale Injektion von 400 |x g/kg Carbachol erzeugte Diarrhöe bei 15 Kontrollmäusen innerhalb von 20 Minuten nach der Injektion. Die Testverbindung, welche oral an 5 oder 10 Mäuse pro Dosishöhe verabreicht wurde, schützte die Mäuse vor der durch Carbachol hervorgerufenen Diarrhöe.
[4]Inhibierung der gastrointestinalen Durchgangszeit einer Holzkohlenmahlzeit bei Mäusen
20 Mäuse wurden als Kontrollen verwendet sowie 10 Mäuse für jede Dosierungshöhe. Die Inhibierung mit der Testverbindung war abhängig von der verwendeten Dosierung.
[5 ] Wirkung von «Naloxon» auf die inhibierende Wirkung von l-(2' ,6'-Dimethylphenyl)-4-methylamino-l ,2-dihydro-l ,3,5-triazin-2-on-hydrochlorid
10
«Naloxon» ist ein gut bekannter spezifischer Antogonist zu morphinartigen Verbindungen. Wie zuvor beschrieben, wurde Diphenoxylat durch «Naloxon» in dem Holzkohlen-Mahlzeiten-Test vollständig antagonisiert. «Naloxon» hatte 5 keinerlei Einfluss auf die Wirkungen von l-(2',6'-Dimethyl-phenyl)-4-methylamino-l,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on-hy-drocUorid. Die in diesem Test angewandte Dosis an «Naloxon» veränderte an sich die gastrointestinale Durchgangszeit einer Holzkohlenmahlzeit nicht.
10
[6] Untersuchung derfäkalen Ausscheidungstoleranz bei Ratten
Gruppen von je 5 Ratten wurden 30 mg/kg Testverbindung und 5 mg/kg Diphenoxylat während 5 aufeindanderfol-ls genden Tagen verabreicht. Das Triazinon wies keine Toleranz im Laufe dieser 5-tägigen Periode auf, während das Diphenoxylat eine Herabsetzung der Aktivität hervorrief, welche am zweiten Tag begann und bis zum fünften Tag andauerte. Nach 5 Tagen hatte das Diphenoxylat 72% seiner ur-20 sprünglich am ersten Tag vorhandenen Aktivität verloren.
[7] Antagonismus der durch Prostaglandin-E2 (PGE2) hervorgerufenen Diarrhöe bei Mäusen
Eine intraperitoneale Injektion von 100 jj. g/kg PGE2 (An-25 albs Inc., North Häven, Connecticut, USA) erzeugte Diarrhöe bei 15 Kontrollmäusen innerhalb von 15 Minuten nach der Injektion. Die Testverbindung, welche an 10 Mäuse pro Dosierungshöhe verabreicht wurde, schützte die Mäuse vor durch PGE2 hervorgerufene Diarrhöe in Abhängigkeit von 30 der Dosierungshöhe.
Die Amidinoharnstoff-Ausgangsmaterialien sind dafür bekannt, dass sie ausser ihren Antidiarrhöe-Eigenschaften auch andere pharmakologische Wirksamkeiten aufweisen, wie lokalanästhetische und cardivaskulare Wirksamkeit. Im 35 Gegensatz zu den Amidinohamstoffen, welche im allgemeinen lokalanästhetische Eigenschaften aufweisen, wurde gefunden, dass die pharmazeutisch nützlichen l-Aryl-l,2-dihy-dro-l,3,5-triazin-2-one und -thione der vorliegenden Erfindung spezifischer sind, und dass überraschend wirkungsvolle •»0 Antidiarrhöe-Dosen sehr wenig oder keine klassischen lokal-anästhetischen Wirkungen aufweisen und keinerlei wesentliche cardiovakulare Effekte zeigen. Die Verbindungen der Formel I sind besonders nützlich als Antidiarrhöe-Mittel, wo es wünschenswert ist, eine Antidiarrhöe-Wirksamkeit mit ei-« nem Minimum von Nebenwirkungen zu erzielen und diese Verbindungen sind daher besonders geeignet für die Behandlung von gastrogenen Diarrhöen. Eine bevorzugte Klasse der neuen Triazinderivate, welche diese Eigenschaften aufweisen, sind durch die folgende Forme VI dargestellt:
50
in welcher
«s R3 Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxy, und
R5 und R9 jedes Niederalkyl, Halogen, Nitro, Niederalkoxy oder Hydroxyniederalkyl darstellen.
Verbindungen, in welchen R5 und R9 Niederalkyl mit 1
11
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bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, sind besonders bevorzugt.
Die Tests, welche verwendet wurden, um die Trennung der lokalanästhetischen und cardiovaskularen Aktivität bei wirksamen Antidiarrhöe-Dosen mit einigen repräsentativen Verbindungen der obigen Formel nachzuweisen, waren die folgenden:
Mehrere verschiedene Verfahren, welche üblicherweise verwendet werden zur Untersuchung der lokalanästhetischen Aktivität, wurden eingesetzt, um die lokalanästhetischen Wirksamkeiten zu bestimmen. Diese Tests wurden bereits früher in grossem Ausmass verwendet und ergaben befriedigende Resultate bei der Bestimmung der lokalanästhetischen Eigenschaften von Verbindungen.
Eine Diskussion der experimentellen Methoden für die Bewertung von lokalanästhetischen Eigenschaften von Arzneimitteln befindet sich in «Evaluation of Drug Activities : Pharmacometrics», Vol. 1, herausgegeben von D. R. Lawrence und A. L. Bacharach, Academic Press, Inc. (London) Ltd. (1964). Kapitel 9 dieses Buches, unter dem Titel «Local An-esthetics», insbesonders die Seiten 204 bis 214, werden hiermit ausdrücklich als zu den ursprünglichen Unterlagen des vorliegenden Gesuches bezeichnet.
Tests, welche das Fehlen von Nebenwirkungen bei den bevorzugten gegen Diarrhöe wirksamen Triazinonen nachweisen, umfassen die folgenden:
1. Wirkung auf durch Hexobarbital her . orgerufenen Verlust des Aufrichte-Reflexes
1 -(2',6'-Dimethylphenyl)-4-methylamino-1,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on-hydrochlorid und ein Vehikel, oral 30 Minuten vor dem Hexobarbital verabreicht, wurden verglichen inbezug auf die Wirkung auf die Dauer des Verlustes des Auf-richtereflexes (Unfähigkeit, sich innerhalb von 5 Sekunden aufzurichten), welcher bei Gruppen von Swiss-Webster-Mäu-sen ( 10 Stück/Gruppe, 18 bis 20 g) durch intraperitoneale Injektion von Hexobarbital (100 mg/kg, l.P.) hervorgerufen wurde.
2. Wirkung auf Plasmaglucose bei Ratten
Gruppen von 5 bis 10 männlichen Sprague-Dawley-Rat-ten (170 bis 210 g) wurde oral Dosen von l-(2',6'-Dimethyl-phenyl)-4-methylamino-1,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-one-hy-drochlorid oder das Vehikel verabreicht. 3 Stunden nach der Verabreichung wurden die Ratten enthauptet und das Blut zur Bestimmung der Plasmaglucose gesammelt.
3. Wirkung auf das Hervorrufen von Brechreiz bei Hunden
Weibliche Beagle-Hunde (6,0 bis 10 kg) wurden willkürlich ausgewählt für die intravenöse Verabreichung von l-(2',6'-Dimethylphenyl)-4-methylamino-l,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on-hydrochlorid. Jede Dosis der Testverbindung wurde entweder 2 oder 4 Hunden verabreicht. Unmittelbar nach der Injektion wurden die Hunde während 1 Stunde auf das Auftreten von Brechreiz beobachtet.
Die Resultate mit einem l-(2',6'-Dimethylphenyl)-4-meth-ylamino-l,2-dihydro -l,3,5-triazin-2-on-hydrochlorid, der repräsentativen Triazinon-Testverbindung, sind die folgenden:
(1) Wirkung auf den durch Hexobarbital hervorgerufenen Verlust des Aufrichtereflexes.
Die Testverbindung wies in Dosen bis zu viermal der ED100-Dosis im Rizinusöltest bei Mäusen keinerlei Wirkung auf die Dauer des durch Hexobarbital hervorgerufenen Verlustes des Aufrichtereflexes auf.
(2) Wirkung auf Plasmaglucose bei Ratten
Gruppen von je 5 Ratten wurden orale Dosen der Testverbindung verabreicht. Eine von der Dosis abhängige Erhöhung der Plasmaglucose wurde beobachtet.
(3) Wirkung auf Erzeugung von Brechreiz bei Hunden s Es trat ein merklicher Unterschied auf zwischen der Tri-azinon-Testverbindung und den entsprechenden Amidinohamstoffen bei der Erzeugung von Brechreiz bei Beagle-Hun-den. Die Triazinon-Testverbindung erzeugte keinerlei Brechreiz bei Dosen von zehnmal der Dosis des Amidinoharnstof-io fes innerhalb 3 Minuten nach der intravenösen Verabreichung.
Verschiedene Untersuchungen und Resultate werden im folgenden angegeben zur Illustrierung der Wirkungen der Triazinone auf das cardio vaskuläre System:
is
Cardiovaskulare Aktivität von l-(2',6'-Dimethylphenyl)-4-methylamino-1,2-dihydro-l ,3,5-triazin-2-on-hydrochlorid
Intravenös verabreichte Dosen von l-(2',6'-Dimethylphen-yl)-4-methylamino-1,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-on-hydro-20 chlorid in Höhen, welche gegen Diarrhöe wirksam sind, be-einflussten den arteriellen Blutdruck nicht wesentlich, erzeugten jedoch eine mässige Herabsetzung der Herzfrequenz. Die sympathetisch vermittelte cardiovaskulare Reflexaktivität war nur leicht herabgesetzt. Das Ansprechen des Blutdruckes 2s auf Reizdosen (challenge doses) von autonomen Agonisten wurde nicht wesentlich verändert.
Antiarrhythmische Wirkungen bei mit Ouabain vergifteten Hunden
30 Nach Intoxikation mit Ouabain erhielt ein Hund eine intravenöse Infusion von l-(2',6'-Dimethylphenyl)-4-methyl-amino-l,2-dihydro-l,3,5-triazin -2-on-hydrochlorid. Nachdem die ganze Dosis verabreicht war, war die Herzfrequenz etwas herabgesetzt und der Blutdruck erhöht in Association 35 mit einer teilweisen Umwandlung von actopischer ventricula-rer Tachycardie in einen primär nodalen Rhythmus. Ein zweiter Hund erhielt eine intravenöse Infusion von l-(2',6'-Dimethylphenyl)-4-methylamino-1,2-dihydro-1,3,5-tri-azin-2-on-hydrochlorid in einer höheren Dosierung. Bei die-40 sem Hund war die Herzfrequenz etwas herabgesetzt und der Blutdruck anschliessend an die Infusion erhöht, aber es trat keine Umwandlung auf bei den mit Ouabain vergifteten Hunden, welche den entsprechenden Amidinoharnstoff erhielten und übereinstimmend zu normalem Sinus-Rhythmus bei 45 niedrigeren Gesamtdosen umgewandelt waren.
Lokalanästhetische Wirkungen bei Meerschweinchen
Intradermale Injektionen von l-(2',6'-Dimethylphenyl)-4-methylamino-1,2-dihydro-l ,3,5-triazin-2-on-hydrochlorid als so 0,25 %ige Lösung waren praktisch unwirksam zum Schutz gegen dermale Schmerzreize. Höhere Konzentrationen gaben einen gewissen Schutz.
Bei der Ausarbeitung der oben beschriebenen pharmakologischen Eigenschaften der Triazin-2-one und Triazin-2-55 thione der vorhegenden Erfindung, insbesondere der Diarrhöe bekämpfenden Eigenschaften, wurde gefunden, dass einige dieser Verbindungen differenzierte Wirkungsgrade als antisekretorische oder Antimotilitätsmittel aufweisen, wenn sie in allgemein verwendeten Tests an Labortiere verabreicht 60 werden, wobei diese Tests bekannt sind als übereinstimmend - mit der Anwendung bei Menschen. Der zur Feststellung der antisekretorischen Aktivität der Triazinderviate verwendete Test und die Resultate, welche mit einer der zur Verwendung als antisekretorisches Mittel bevorzugten Verbindungen er-65 halten wurden, sind die folgenden:
Inhibierung der Magensäuresekretion bei Ratten
Die verwendete Methode wurde von Shay beschrieben.
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12
Männliche Sprague-Dawley-Ratten (140 bis 160 g) wurden 24 Unterbindung des Magenausgangs wurden die Ratten durch
Stunden vor dem Test fasten gelassen. Die Ratten konnten während der Fastenperiode behebig Wasser trinken. 1 Stunde vor der Pylorix-Ligation wurde den Ratten (5/Gruppe) entweder 1 -(2',6'-Dimethylphenyl)-4-methylamino-1,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on-hydrochlorid, Atropinsulfat oder das Vehikel verabreicht. Die Verbindungen wurden in Methylcellulose zubereitet. Die Pylorix-Ligation erfolgte bei den Ratten unter Anästhesie mit Natriummethohexital. 4 Stunden nach der cervicale Dislocation getötet, die Mägen entfernt und die Mageninhalte auf ihr Volumen, die titrierbare Acidität und die titrierbare Säureausscheidung (titratable acid output-TAO) s untersucht. Ein aliquoter Teil von 1 ml des Mageninhaltes wurde titriert mit 0,1N NaOH auf pH 7,0 für die titrierbare Acidität. Der Prozentsatz an Inhibierung wurde nach der folgenden Formel berechnet:
Durchschnitt der Kontrollen - Durchschnitt der behandelten Tiere Durchschnitt der Kontrollen x 100
Die antisekretorische Wirkung der Verbindungen der Formel I wird anhand der Resultate mit einem repräsentativen Triazinon gezeigt. l-(2',6'-Dimethylphenyl)-4-methylami-no-l,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on-hydrochlorid inhibierte die Magensäuresekretion bei der Shay-Ratte prozentual wie folgt: Orale Dosis mg/kg 20; Anzahl Ratten 5; Volumenverringerung 81%, Konzentrationsverringerung 78%; totale Säureausscheidung herabgesetzt um 96%. Im Gegensatz zu Atropin, einem spezifischen anticholinergischen Heilmittel, welches Mydriasis bei Dosen von bereits 2 mg/kg erzeugt,
wies l-(2',6'-Dimethylphenyl)-4-methylamino-l,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on-hydrochlorid keinen mydriatischen Effekt bei 20 und 16 mg/kg auf.
Verbindungen der vorhegenden Erfindung, welche antisekretorische Aktivität aufweisen, insbesondere jene, bei denen die antisekretorischen Wirkungen bei Dosierungen erhalten werden, welche wenig oder keine anderen Wirkungen erzeugen, sind besonders nützlich bei der Behandlung von gastrointestinalen Problemen, welche durch absornale sekretorische Funktion entstehen. Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen zur Verwendung als differenziertes antisekretorisches Mittel kann durch die Formel VIII hergestellt werden:
■M
SR,
[VIII]
in welcher
X Sauerstoff oder Schwefel (vorzugsweise Sauerstoff) bedeuten,
R3 und R4 dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen und
R5 und R9 jedes Niederalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Halogen darstellen.
Wie angegeben unterdrücken die Verbindungen der obigen Formel die Säuresekretion mit wenig oder keinen Nebenwirkungen durch Einfluss auf jene Teile des Säugetiersystems, welche die gastrischen Sekretionen regulieren, wodurch sie bei der Verhütung und Linderung von Störungen, wie Gastritis und Geschwüren mithelfen.
Allgemein gesprochen weisen die Äntidiarrhöe-Verbin-dungen der vorliegenden Erfindung auch die Fähigkeit auf, die gastrische Motilität zu unterdrücken, und unter diesen Verbindungen besitzt eine bevorzugte Gruppe, welche im allgemeinen gute Antimotilität zeigt, auch nützliche antispas-modische Wirkungen auf, welche sie geeignet machen als spasmolytische Mittel in Dosierungen unterhalb welchen irgendwelche andere Wirkungen auftritt. Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen zur Verwendung als Spasmolytika sind die Verbindungen der Formel IX:
15
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in welcher
25 X Sauerstoff oder Schwefel (vorzugsweise Sauerstoff),
R3 und R4 Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxy, und
R5 und R9 jedes Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen darstellen.
30 Im allgemeinen sind die Verbindungen der Formel I angezeigt zur Verwendung als pharmocotherapeutische Mittel in einer grossen Vielfalt von Säugetierstörungen, welche die Behebung von Symptomen oder die Veränderung der Wirkung des gastrointestinalen oder neuromuskulären Systems erfor-35 dem. Diese Verbindungen, wenn sie z.B. als Antidiarrhöe-, antisekretorische oder antispasmodische Mittel verwendet werden, erweisen sich als wirksam für diese Zwecke bei oraler und/oder parenteraler Verabreichung. Die Bezeichnung «parenteral» umfasst hier intravenöse, intramuskuläre, intraperi-40 toneale und ähnliche Injektionen oder Infusionen.
Die Dosierungsbestimmungen bei der Durchführung der pharmacotherapeutischen Methoden unter Verwendung der Triazin-2-one und Triazin-2-thione der vorliegenden Erfindung sind jene, welche ein Maximum an therapeutischem An-45 sprechen bis zur Besserung sicher stellen und anschliessend die minimale wirksame Höhe, welche Linderung verschafft. Im allgemeinen sind die Dosierungen somit diejenigen, welche therapeutisch wirksam sind bei der Behandlung von Diarrhöe und verwandten gastrointestinalen Störungen. Im allge-50 meinen kann die orale tägliche Dosis etwa 0,1 mg/kg und 70 mg/kg (vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 50 mg/kg/Tag) betragen, wobei zu beachten ist, dass bei der Auswahl der geeigneten Dosierung in jedem spezifischen Fall das Gewicht des Patienten, der allgemeine Gesundheitszustand, das Alter 55 und andere Faktoren, welche das Ansprechen auf das Heilmittel beeinflussen können, zu berücksichtigen sind.
Präparate für den oralen Gebrauch können nach jeder bekannten Methode für die Herstellung pharmazeutischer Präparate zubereitet werden, und solche Präparate können ein 60 oder mehrere Mittel enthalten, welche ausgewählt sind aus der Grappe bestehend aus Süssstoffen, Geschmackstoffen, Farbstoffen, Konservierungsmitteln, Verdickungsmitteln, Suspensionsmitteln, inerten Verdünnungsmitteln, Granulie-rungs- oder Zerkleinerungsmitteln, Bindemitteln, und 65 Schmiermitteln, um ein pharmazeutisch elegantes und wohlschmeckendes Präparat zu erzielen. Sie können oral in Form von überzogenen oder nicht-überzogenen Tabletten, wässerigen oder öligen Suspensionen, dispergierbaren Pulvern oder
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Körnern, Emulsionen, harten oder weichen Kapseln oder Sirups oder Elixieren verabreicht werden. Die pharmazeutischen Präparate können auch in Form eines sterilen injizierbaren Präparates vorliegen, z.B. als sterile injizierbare wässerige Suspension. Diese Suspension kann auf bekannte Weise zusammengestellt werden unter Verwendung der geeigneten Dispergiermittel, welche oben genannt wurden. Das sterile injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen, parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, z.B. eine auf pH 4,0 bis 7,0 gepufferte und mit Natriumchlorid isotonisch gemachte wässerige Lösung.
Ferner kann das aktive Triazinon allein oder im Gemisch mit anderen Mitteln, welche dieselben oder verschiedene pharmakologische Eigenschaften aufweisen, verabreicht werden.
Diese Verbindungen können ferner tablettiert oder auf andere Weise für den oralen Gebrauch verarbeitet sein, so dass in je 100 Gewichtsteilen des Präparates zwischen 5 und 95 Gewichtsteile des aktiven Bestandteiles enthalten sind. Die Dosierungseinheitsform enthält im allgemeinen zwischen etwa 1 mg und etwa 500 mg der aktiven Bestandteile der vorliegenden Erfindung. Die bevorzugte Einheitsdosis liegt zwischen etwa 10 mg und etwa 100 mg. Die Präparate können ein- bis achtmal täglich je nach der erforderlichen Dosierungseinheit eingenommen werden.
Die parenterale Verabreichung kann unter Verwendung von Dosierungen, welche sich mit denen der oralen Präparate vergleichen lassen, durchgeführt werden. Im allgemeinen ist die parenterale Dosierung niedriger als die orale, und hegt üblicherweise im Bereich von lj2 bis 1/io der oralen Dosis, doch hängt dies selbstverständlich von den Absorptionscharakteristiken der verwendeten Verbindung ab. Die Verabreichung erfolgt im allgemeinen auf übliche Weise; im allgemeinen kann jedoch die parenterale Verabreichung des Präparates an sich (neat) erfolgen oder die Verbindung kann mit einem sterilen Vehikel, wie oben erwähnt, verwendet werden. Die Dosierungseinheit liegt im allgemeinen zwischen 1 mg und 500 mg und vorzugsweise im Bereich von 10 mg bis 100 mg. Die tägliche parenterale Dosis beträgt üblicherweise im Bereich von 0,1 mg/kg/Tag und 70 mg/kg/Tag, und liegt vorzugsweise im Bereich von 0,5 mg/kg und 50 mg/kg/Tag.
Die Verbindungen der folgenden Erfindung sind auch nützlich als Tierarzneimittel. Insbesondere sind sie nützlich zur Behandlung von tierischen Erkrankungen (scours), insbesondere bei Tieren, welche der Ernährung dienen. Wenn sie in geeigneten Präparaten verabreicht werden, z.B. als Zusätze zu Futter oder Wasser, können diese Verbindungen Erkrankungen bei Schafen, Kälbern, Schweinen und Geflügel verhindern oder bessern.
Präparation 1
Die Derivatbildung von l-(2',6'-Dimethylphenyl)-3-meth-yl-amidinoharnstoff wird durchgeführt durch Auflösen von etwa 10 mg l-(2',6'-Dimethylphenyl)-3-methyl-amidinoharn-stoff-hydrochlorid in 1 ml Dimethylformamid und Zusatz von 0,1 ml Dimethylformamid-dimethylacetal in einem 1 ml Hypo-Fläschchen. Das Fläschchen wird mit einem Silicon-gummiabschluss versiegelt. Das Gemisch wird geschüttelt und 2 |i Liter davon in einem Gaschromatographen (G.C.) injiziert.
Instrumentbedingungen:
Säule: 6' x 4 mm I.D., Glas, 10% SE-30 auf Chromosorb W (AW-DMCS) H.P.
Ofentemperatur: 250 °C Temperatur der Einspritzöffnung: 270 °C Detector-Temperatur: 270 °C
Trägergas: N2,45 ml/Minute Bereich: 103
Aufzeichnungspräsentation: lOOmv ganze Skala Einspritzvolumen: 2,0 (i Liter.
s Die beste Trennung des l-(2',6'-Dimethylphenyl)-3-meth-ylamidinoharnstoffderivates (tR = 5,5 Minuten) von der Lösungsmittelspitze wird auf einer SE-30-Säule erzielt. Tetra-phenyläthylen (tR = 4,7 Minuten) wird als interner Standard gewählt, da es eine gutgeformte Spitze ergibt und nicht mit io anderen Spitzen interferiert. Triphenylmethan (tR = 10,1 Minuten) kann auch als interner Standard verwendet werden.
Um die optimale Derivatbildungstemperatur und -zeit abzuschätzen wird eine Probe, welche l-(2',6'-Diphenyl)-3-methylamidinoharnstoff-hydrochlorid und Triphenyläthylen 15 enthält, derivatisiert, und das Gemisch in einen Gaschromatographen eingespritzt. Das Verhältnis der Spitzenfläche von l-(2',6'-Dimethylphenyl)-3-methylamidinoharnstoff-derivat zu derjenigen des internen Standards wird während 3 Stunden bei Zimmertemperatur verfolgt. Es wird gefunden, dass die 20 Derivatbildung während dieser Zeitspanne nicht vollständig ist. Das selbe Experiment bei einer erhöhten Temperatur (110 °C) ergibt eine komplette Derivatbildung innerhalb von 16 Minuten.
Dimethylformamid wird als Lösungsmittel gewählt, weil 25 ein verhältnismässig gutes Lösungsmittel sowohl für l-(2',6'-Dimethylphenyl)-3-methylamidinoharnstoff-hydrochlorid wie für Triphenyläthylen oder Tetraphenyläthylen ist und einen hohen Siedepunkt aufweist (153 °C).
30 Präparation 2
Isolierung und Bestätigung des DMF-DMA-Derivates von l-(2', 6'-Dimethylphenyl) -3-methylamidinoharnstoff
Etwa 10mg l-(2',6'-Dimethylphenyl)-3-methylamidino-harnstoff werden in einem 1 ml Hypo-Fläschchen in 1 ml 35 DMF gelöst. Der interne Standard (Triphenyläthylen oder Tetraphenyläthylen) wird sodann zugesetzt unter Verwendung von einem Drittel des Probengewichtes. 0,1 ml DMF-Dimethylacetal wird mit einer Spritze zugesetzt. Das Fläschchen wird mit einem Randschleifer (crimper) versiegelt, ge-40 schüttelt und in einen Ofen bei etwa 105 bis 110 °C während 20 Minuten verbracht. Das DMF-DMA-Derivat von l-(2',6'-Dimethylphenyl)-3-methylamidinoharnstoff wird mit Chloroform extrahiert, wobei das Nebenprodukt, nämlich Tetramethylammoniumchlorid, in der wässerigen Schicht ver-45 bleibt. Die Chloroformlösung wird zur Trockene verdampft und das erhaltene Produkt aus 2-Pentanon umkristallisiert.
Die reine Form des Derivates wird nunmehr der I.R.-, N.M.R-, massensprektrographischen und Elementar-Analyse unterworfen, um die Struktur des Derivates zu bestätigen, so I.R.-Analyse: Das Infrarotspektrum des aus Chloroform kristallisierten Materials zeigt ein Singlet bei 3300 cm"1, welches die -NH-Gruppe des sekundären Amins darstellt, ein Doublet bei 1700 cm-1, welches die Gegenwart von -C=N anzeigt und ein starkes Band bei 1620 cm-1, welches die Car-55 bonylfunktion aus einer Amidgruppe bestätigt. Das Spektrum des Materials, das aus 2-Pentanon kristallisiert wurde, ist jedoch etwas verschieden, was auf verschiedene polymorphe Formen des Derivates hinweist.
N.M.R.-Analyse: Das N.M.R.-Spektrum weist sechs Proso tonen der zwei Methylengruppen am aromatischen Ring bei 2,20 ppm (Singlet), drei Protonen der Methylgruppe (NHCH3) bei 3,10 ppm (Doublet), drei Protonen des aromatischen Ringes bei 7,26 ppm (Singlet) und ein Proton (N-CH=N) bei 7,75 ppm (Singlet) auf. Das Doublet bei 3,10 65 ppm wird bei der Deuteration ein Singlet.
Massenspektrometrische Analyse: Das chemische Ionisierungsmassenspektrum dieses Derivates (GC/MS Finnigan Instrument) wird mit Methan als Reagensgas durchgeführt. Das
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stark protonierte molekulare Ion (m/e) 231 im Spektrum bestätigt das Molekulargewicht des Derivates von 230.
Gestützt auf die obigen Daten wird die Struktur des DMF-DMA-Derivates von l-(2',6'-Dimethylphenyl)-3-meth-ylamidinoharnstoff als ein l,2-Dihydro-l,3,5-triazin-2-on bezeichnet.
Beispiel 1
Herstellung von l-(2',6'-Dimethylphenyl)-4-methylamino-l,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-on
Etwa 200 mg l-(2',6'-Dimethylphenyl)-3-methylamidino-harnstoff-hydrochlorid wird in ein Gaschromatograph-Hy-po-Fläschchen eingeführt und in 1 ml Acetonitril gelöst. Zu der Lösung werden 0,2 ml DMF-DMA-Reagens zugesetzt. Das Fläschchen wird mit einem Randschleifer (crimper) versiegelt und während 15 Minuten in einem Ofen auf 105 °C erhitzt. Sieben Fläschchen werden hergestellt. Die Inhalte dieser Fläschchen werden dann in einen Langhals-Rundkolben verbracht und zur Trockene verdampft. Der feste Rückstand wird in einem Gemisch von 30 ml CH Cl3 und 20 ml Wasser gelöst und in einem 60 ml-Scheidetrichter kräftig geschüttelt. Die wässerige Schicht wird verworfen, und 20 ml Wasser werden in den Trichter zugesetzt und der Inhalt wiederum geschüttelt. Die CH Cl3-Schicht wird sodann entnommen und mit etwa 10 g wasserfreiem Na2S04 versetzt, worauf die CH Cl3-Lösung in einen Kolben abdekantiert wird und zur Trok-kene verdampft wird. Der feste Rückstand wird in Penta-non-2 (etwa 80 ml) bei 70 °C gelöst. Die Lösung wird konzentriert und kristallisiert nach dem Abkühlen aus. Die Kristalle werden gesammelt und in einem Vakuum-Eksikator über P205 während 1 Stunde getrocknet. Dünnschichtchromatographie (NH4OH / IPA): ein Fleck bei Rf0,575, keine anderen Flecken; Molekulargewicht 230,26; Schmelzpunkt 225 bis 226 °C.
Beispiel 2
Herstellung von l-(2',6'-Diäthylphenyl)-4-methylamino-l,2-dihydro-l ,3,5-triazin-2-on
Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch unter Verwendung von l-(2',6'-Diäthylphenyl)-3-meth-ylamidinoharnstoff als Ausgangsmaterial und unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus Pentanon und Hexan (30:10) als Umkristallisierungsmedium.
Beispiel 3
l-(2' ,6'-Dimethylphenyl)-4-methylamino-l,2-dihydro-l ,3,5-triazin-2-on-hydrochlorid
Zu einer Suspension von 10,0 g (39,0 Millimol) l-(2',6'-Di-methylphenyl)-3-methylamidino-harnstoff-hydrochlorid in 50 ml Acetonitril (CH3CN) werden 9,3 g (78,0 Millimol) Di-methylformamid-Dimethylacetal (DMF-DMA) zugesetzt und die erhaltene Lösung in einer Bombe während 1 Stunde auf 100 bis 105 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in einen Rundkolben verbracht und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird zwischen Wasser und CH Cl3 aufgeteilt und die Schichten getrennt. Die wässerige Schicht wird mit CH Cl3 (1 x 50 ml) extrahiert. Die vereinten CHC13-Extrakte werden mit 1 x 50 ml
14
H20 gewaschen, über MgS04 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Eine kleine Menge des Rückstandes wird in Hexan verrieben, wobei ein weisser Feststoff vom Schmelzpunkt 224 °C erhalten wird. NMR und IR zeigen, 5 dass das Produkt identisch ist mit demjenigen aus Beispiel 1. Der Rest des Rückstandes wird in MeOH gelöst und mit HCl /MeOH angesäuert. Der Methylalkohol wird sodann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Acrylo-nitril kristallisiert, wobei 6,8 g (65%) l-(2',6'-Dimethylphen-ioyl)-4-methylamino-l,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on-hydro-chlorid vom Schmelzpunkt 234 bis 238 °C (Zersetzung) erhalten werden.
Beispiel 4
151-(2' ,6'-Dimethylphenyl)-4-methylamino-l ,2-dihydro-l ,3,5-triazin-2-on-methansulfonat
Eine Lösung von 6,0 g (0,026 Mol) l-(2',6'-Dimethylphen-yl)-4-methylamino-l,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on in 100 ml iPA wird unter Erwärmen hergestellt. Zu der warmen Lösung 20 werden 2,0 ml (0,031 Mol) Methansulfonsäure zugesetzt. Das Gemisch wird heiss und Kristalle eines weissen kristallinen Feststoffes beginnen sich praktisch sofort zu bilden. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur in Leitungswasser abkühlen gelassen und filtriert. Die Lösung wird mit iPA / EtOH ge-25 waschen und über Nacht bei 50 bis 60 °C im Vakuum getrocknet, wobei 8,0 g l-(2',6'-Dimethylphenyl)-4-methylami-no-1,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on-methansulfonat erhalten werden.
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Beispiel 5
l-(2' ,6'-Diäthylphenyl)-4-methylamino-1,2-dihydro-l ,3,5-tri-azin-2-on-hydrochlorid
Zu einer Suspension von 22,8 g (80,0 Millimol) l-(2',6'-Di-35 äthylphenyl)-3-methylamidinoharnstoff-hydrochloridin 100 ml Acrylonitril werden 19,1 g (160,0 Millimol) DMF-DMA zugesetzt und das Reaktionsgemisch während 3 Stunden am Rückfluss erhitzt Das Acrylonitril wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen CHC13 und H20 40 aufgeteilt. Die Schichten werden getrennt und die wässerige Schicht wird mit CHC13(1 x 100 ml) extrahiert. Die vereinten CHC13-Extrakte werden mit 1 x 100 ml H20 gewaschen, über MgS04 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein nicht ganz weisser Niederschlag erhalten 45 wird, welcher aufgrund des NMR als die gewünschte freie Base bestätigt wird. Die Lösung wird in Methylalkohol gelöst und mit HCl / MeOH angesäuert, worauf der Methylalkohol unter vermindertem Druck entfernt wird und ein nicht ganz weisser Niederschlag erhalten wird, welcher aus Acrylonitril 50 umkristallisiert wird und nach dem Trocknen im Vakuum über das Wochenende (105 °C, Hausvakuum) 16,7 g (71%) rohes Produkt ergibt. Das Material wird aus Acrylonitril umkristallisiert, wobei eine heisse Filtration notwendig ist, um gewisse ungelöste Feststoffe zu entfernen, um 11,0 g (47%) 55 des gewünschten Produktes als weissen kristallinen Feststoff zu ergeben.
Die Triazinone der folgenden Tabelle wurden auf analoge Weise wie in den oben stehenden Beispielen hergestellt:
15
647 515
Tabelle Triazinon l-(2',6'-Dimethyl)-6-methyl-4-methylamino-1,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-on l-(2',6'-Dimethyl-phenyl)-4-dimethyl-amino-1,2-dihydro l,3,5-triazin-2-on-hydrochlorid
1 -(2-Chlor-6-methyl-phenyl)-4-methylamino-1,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-on
1-(2',6-Dimethyl-phenyl)-4-amino-1,2-dihydro-l ,3,5-triazin-
2-on l-(2',6'-Dimethyl-phenyl)-4-n-butoxy-amino-1,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on l-(2',6'-Dimethyl-phenyl)-4-sec-butoxy-amino-1,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on
1 -Phenyl-4-methyl-amino-1,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on-hydrochlorid
1 -(2'-Methylphenyl-4-äthylamino-1,2-di-hydro-1,3,5-triazin-2-on l-(2',6'-Dichlorophenyl)-4-methylamino-1,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on
1 -(2'-Methylphenyl)-4-methyl-amino-1,2-dihydro-1,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on
1 -(2',6'-Dimethylphenyl)-4-(2,2,2-trifluoräthyl-amino)-1,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on
1 -(2-Pyridyl)-4-methylamino-1,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-on
1-(2'-Brom-6'-methyl-phenyl)-4-methylamino-1,2-dihydro-k3,5-triazin-
2-on
Schmelzpunkt °C
251,5-252,5
weisser Feststoff
257,5-258,5
258,9-259
144-145
149
208,5-209,5
270
191,5-192,5
212,3
240,5-242
243-246
Umkristallisierungs-lösungsmittel
CH3CN
MeOH/EtoAc oder EtOH
EtOH
Et20/Hexan
CH3OH/CH3CN
EtoAc
MeOH
EtOH
EtOH
MeOH
CH3OH/EtoAc
647515
(Fortsetzung)
Tabelle Triazinon l-(2',6'-Dimethylphenyl)-4-[(2-pyridyl)-methyl-amino]-1,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on l-(2',6'-Dimethylphenyl)-4-methoxyamino-1,2-dihy-dro-l,3,5-triazin-2-on-hydrat l-(2',6'-Dimethylphenyl)-4-methylamino-1,2-dihydro- 1,3,5-triazin-2-on-methansulfonat l-(2',6'-Diäthylphenyl)-4-amino-1,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on l-(2',6'-Diäthylphenyl)-4-dimethylamino-methylen-amino-l,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on l-(2 ', 6'-Diäthylphenyl)-4-methylamino-1,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on-hydrochlorid l-(2',6'-Diäthylphenyl)-4-äthylamino-1,2-dihy-dro-1,3,5-triazin-2-on
1-(2',6'-Diäthylphenyl)-4-n-propylamino-1,2-dihydro-l,3,5-triazin-
2-on-hydrochlorid l-(2',6'-Diäthylphenyl)-4-n-butylamino-1,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on
1 -(2',6'-Diäthylphenyl)-4-methylamino-1,2-di-hydro-1,3,5-triazin-2-on
16
Schmelzpunkt °C
165-166
78-80
264-266 (Zers.)
136,5-138,5
144-146
213-215
200,5-204,5
Umkristallisierungs-lösungsmittel
EtoAc (2 x )
MeOH
EtoAc
EtoAc
CH3CN
EtoAc/MeOH
178-179 210-211
EtoAc
Pentanon-2/ Hexan
C
Claims (42)
- 647 515PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel IR-,$1—N//X'R_—N,\mR,aus Wasserstoff, Hydroxyl, Niederalkanoyl, Niederalkyl, Niedercycloalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Halogennie-deralkyl oder -cycloalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalk-oxy-niederalkyl oder -cycloalkyl, Phenoxy-niederalkyl, Di-5 Niederalkylaminoniederalkyl, oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5-oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, welcher 0 oder 1 zusätzliches Heteroatom enthält, welches Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sein kann, sowie die nicht-toxischen io Salze dieser Verbindungen.
- 3. Verbindungen nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass X Sauerstoff ist.
- 4. Verbindung nach Patentanspruch 3 der Formel in welcherX Sauerstoff oder Schwefel,R) Aryl, Aralkyl, 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppen, oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppen, welche über eine niedere Alkylengruppe an das Triazin gebunden sind,R2 Wasserstoff oder Niederalkyl, -cycloalkyl oder -cyclo-alkylalkyl, undR3 und R4 jedes ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxyl, Acyl, einer aliphatischen oder substituierten aliphatischen Gruppe, einer aromatischen Gruppe, einer aliphatischen oder aromatischen Äthergruppe, oder einer 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, darstellen, oder R3 und R4 zusammen Alkylen oder Alkylen, das durch ein oder zwei Heteroatome unterbrochen ist, welche Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sein können, darstellen, so dass R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden, welcher 1 bis 3 Heteroatome enthält, sowie die nicht-toxi-schen pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindung. 2. Verbindungen nach Patentanspruch 1 der Formel I:-N,R„SR,m in welcherX Sauerstoff oder Schwefel,Ri Phenyl, Benzyl oder Phenäthyl, oder Phenyl, Benzyl, Phenäthyl, in welchen ein oder mehrere der Phenylwasser-stoffatome substituiert sind durch Niederalkyl oder -cycloalk-yl, Niederalkoxy, Halogen, Halogenniederalkyl oder -cycloalkyl, Amino, Nitro, Acyloxy, Acylamino, Hydroxy, Cyano, Carboxyl oder Niederalkyl- oder -cycloalkyl-sulfonyl; Pyrid-yl oder Pyridyl, in welchem ein oder mehrere Wasserstoffatome substituiert sind durch Niederalkyl oder -cycloalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Halogenniederalkyl oder -cycloalk-yl, Amino, Nitro, Acyloxy, Acylamino, Hydroxy, Cyano, Carboxyl oder Niederalkyl- oder -cycloalkyl-sulfonyl,R2 Wasserstoff oder Niederalkyl, -cycloalkyl oder -cyclo-alkylalkyl darstellen undR3 und R4 jedes ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend in welcherR2 Wasserstoff oder Niederalkyl, -cycloalkyl oder -cyclo-alkylalkyl ist,30 R3 und R4 jedes ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxyl, Acyl, einer aliphatischen oder substituierten aliphatischen Gruppe, einer aromatischen Gruppe, einer aliphatischen oder aromatischen Äthergruppe, oder einer 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe; oder35 R3 und R4 zusammen Alkylen oder Alkylen, das durch 1 oder 2 Heteroatome unterbrochen ist, welche N, O oder S sein können, darstellen, so dass R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden, welcher 1 bis 3 Heteroatome enthält,40 undR5, R6, R7, R8 und R9 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Halogenniederalkyl oder -cycloalkyl, Amino, Nitro, Acyloxy, Acylamino, Hydroxy, Cyano, Carboxyl oder Niederalkyl-45 oder -cycloalkylsulfonyl bedeuten,sowie die nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen.
- 5. Verbindung nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R6, Rv und R8 alle Wasserstoff bedeuten, sowie so nicht-toxische pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindung.
- 6. Verbindung nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Wasserstoff ist, sowie die nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindung.55 7. Verbindung nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R5 und R9 Halogen, Niederalkyl, Niedercycloalkyl, Niederalkoxy oder Halogenniederalkyl bedeuten und die nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindung.60 8. Verbindung nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R5 und R9 Niederalkyl oder Niedercycloalkyl ist, sowie die nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindung.
- 9. Verbindung nach Patentanspruch 1 der Formel3647515^/CH=N^^—NH—Niederalkyl oNiederalkyl sowie deren nicht-toxische pharmazeutisch annehmbaren Salze.
- 10. l-(2',6'-Dimethylphenyl)-4-methylamino-l,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on, sowie die nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze davon als Verbindung nach Patentanspruch 1.
- 11. l-(2',6'-Dimethylphenyl)-4-methylamino-l,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-on-hydrochlorid als Verbindung nach Patentanspruch 1.
- 12.1 -(2',6'-Dimethylphenyl)-4-methylamino-1,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-on-methansulfonat als Verbindung nach Patentanspruch 1.
- 13.1 -(2',6'-Dimethylphenyl)-6-methyl-4-methylamino-l,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on, sowie die nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze davon als Verbindung nach Patentanspruch 1.
- 14. l-(2',6'-Dimethylphenyl)-6-methyl-4-methylamino-1,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-on-hydrochlorid als Verbindung nach Patentanspruch 1.
- 15. l-(2',6'-Dimethylphenyl)-4-amino-l,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on, sowie die nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze davon als Verbindung nach Patentanspruch 1.
- 16. l-(2',6'-Dimethylphenyl)-4-n-butoxyamino-l,2-dihy-dro-l,3,5-triazin-2-on, sowie die nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze davon als Verbindung nach Patentanspruch 1.
- 17.1 -(2',6'-Dimethylphenyl)-4-sec.-butoxyamino-1,2-di-hydro-l,3,5-triazin-2-on, sowie die nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze davon als Verbindung nach Patentanspruch 1.
- 18. l-(2',6'-Dimethylphenyl)-4-(2,2,2-trifluoräthylamino)-l,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on, sowie die nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze davon als Verbindung nach Patentanspruch 1.
- 19. l-(2',6'-Dimethylphenyl)-4-[(2-pyridyl)-methylamino]-l,3,5-triazin-2-on, sowie die nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze davon als Verbindung nach Patentanspruch 1.
- 20.1 -(2',6'-Dimethylphenyl)-4-methoxyamino-1,2-dihy-dro-l,3,5-triazin-2.on-hydrat, sowie die nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze davon als Verbindung nach Patentanspruch 1.
- 21.1 -(2',6'-Diäthylphenyl)-4-methylamino-1,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on, sowie die nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze davon als Verbindung nach Patentanspruch 1.
- 22. l-(2',6'-Diäthylphenyl)-4-methylamino-l,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on-hydrochlorid als Verbindung nach Patentanspruch 1.
- 23. l-(2',6'-Diäthylphenyl)-4-amino-l,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on, sowie die nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze davon als Verbindung nach Patentanspruch 1.
- 24. l-(2',6'-Diäthylphenyl)-4-dimethylamino-methylen-amino-l,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on, sowie die nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze davon als Verbindung nach Patentanspruch 1. i5 25. l-(2',6'-Diäthylphenyl)-4-äthylamino-l,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on, sowie die nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze davon als Verbindung nach Patentanspruch!.
- 26. l-(2',6'-Diäthylphenyl)-4-n-propylamino-l,2-dihydro-201,3,5-triazin-2-on-hydrochlorid als Verbindung nach Patentanspruch 1.
- 27.1 -(2',6'-Diathylphenyl)-4-n-butylamino-1,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on, sowie die nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze davon als Verbindung nach Patentan-25 sprach 1.
- 28. l.Phenyl-4-methylamino-l,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on-hydrochlorid als Verbindung nach Patentanspruch 1.
- 29. l-(2'-Methylphenyl)-4-äthylamino-l,3,5-triazin-2-on, sowie die nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze so davon als Verbindung nach Patentanspruch 1.
- 30. l-(2'-Methylphenyl)-4-methylamino-l,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-on, sowie die nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze davon als Verbindung nach Patentanspruch 1.35 31. l-(2'-Chlor-6'-methylphenyl)-4-methylamino-l,2-di-hydro-l,3,5-triazin-2-on, sowie die nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze davon als Verbindung nach Patentanspruch 1.
- 32. l-(2'-Brom-6'-methylphenyl)-4-methylamino-l,2-di-40 hydro-l,3,5-triazin-2-on, sowie die nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze davon als Verbindung nach Patentanspruch 1.
- 33.1 -(2',6'-Dichlorphenyl)-4-methylamino-1,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on, sowie die nicht-toxischen pharmazeutisch « annehmbaren Salze davon als Verbindung nach Patentanspruch 1.
- 34. l-(2'-Pyridyl)-4-methylamino-l,2-dihydro-l,3,5-tri-azin-2-on, sowie die nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze davon als Verbindung nach Patentanspruch 1. 50 35. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Amidino-Harnstoff oder Amidino-Thioharn-stoff mit einem N,N-disubstituierten Fettsäureamidacetal in Gegenwart von Wasserstoffionen umsetzt.55 36. Verfahren nach Patentanspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säureadditionssalz eines Amidino-Harnstoffes oder eines Amidino-Thiohamstoffes mit einem N,N-disubstituierten Fettsäureamid-Acetal umsetzt.
- 37. Verfahren nach Patentanspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines starkenAlkylierungsmittels vornimmt.
- 38. Verfahren nach Patentanspruch 35 zur Herstellung einer Verbindung gemäss einem der Patentansprüche 3 bis 34, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Amidino-Harnstoff65 mit einem N,N-disubstituierten Fettsäureamid-Acetal in Gegenwart von Wasserstoffionen umsetzt.
- 39. Verfahren nach Patentanspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säureadditionssalz eines Amidino-647515Harnstoffes mit einem N,N-disubstituierten Fettsäureamid-Acetal umsetzt.
- 40. Verfahren nach Patentanspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines starken Alkylierungsmittels vornimmt.
- 41. Verfahren nach einem der Patentansprüche 38 bis 40, dadurch gekennzeichnet, dass das N,N-disubstituierte Fettsäureamid-Acetal eine Verbindung der Formel:>N-C\ [IVRH OR13ist, in welcher R2 Wasserstoff oder Niederalkyl oder Niedercycloalkyl und jeder der Reste R10 bis R13 Niederalkyl oder Niedercycloalkyl oder Halogenniederalkyl bedeuten.
- 42. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung nach einem der Patentansprüche 1 bis 34 und einen pharmazeutischen Träger enthält.
- 43. Präparat nach Patentanspruch 42 gegen Diarrhöe.
- 44. Präparat nach Patentanspruch 42 als spasmolytisches Präparat.
- 45. Präparat nach Patentanspruch 42 zur Verlangsamung der gastrointestinalen Motilität.
- 46. Präparat nach Patentanspruch 42 als antisekretorisches Präparat.
- 47. Präparat nach einem der Patentansprüche 42 bis 46, dadurch gekennzeichnet, dass es in einer zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeigneter Dosierungsform vorhegt.Die vorhegende Erfindung bezieht sich auf neue heterocyclische Verbindungen, auf neue Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen durch Cyclisierung von Amidino-Harn-stoffen und Amidino-Thioharnstoffen und auf pharazeuti-sche Präparate, welche diese neuen heterocyclischen Verbindungen enthalten und insbesondere zur Behandlung gastroin-testinaler Störungen geeignet sind.Bei der Entwicklung pharmacologisch aktiver Verbindungen, welche als Arzneimittel bei der Behandlung menschlicher Erkrankungen verwendet werden sollen, ist es bekannt, dass ausgedehnte Untersuchungen durchgeführt werden, um unter anderem die Wirkungsweise, Toxizität und das Schicksal des Heilmittels zu definieren, welches dem Patienten verabreicht wird. Die gaschromatographische Analyse hat sich als besonders nützliches Werkzeug zur Feststellung der Gegenwart eines Heilmittels in Körpergeweben, Blutserum oder Sekretproben erwiesen, welche eine Vielzahl anderer Materialien enthalten. Für den gaschromatographischen Nachweis muss jedoch das Arzneimittel fähig sein, ohne Zersetzung bei der Temperatur des Trägergases verdampft zu werden, und es muss sowohl gegenüber dem Trägergas wie gegenüber dem Säulenmaterial inert sein.Die direkten gaschromatographischen Verfahren sind ungeeignet für die direkte Analyse von Amidino-Harnstoffen. Im allgemeinen hat sich die gaschromatographische Analyse von polaren organischen Amiden als schwierig erwiesen infolge der starken gegenseitigen Wirkung zwischen den funktionellen Gruppen und den oberflächenaktiven Stellen der stationären Materialien in der chromatographischen Säule. Kürzlich wurden DMF DMA verwendet, um gleichzeitig die Carbonsäure- und die Amingruppen zu derivatisieren durch Umsetzung mit Aminosäuren, welche nur primäre Amino-und Carboxylgruppen enthalten; siehe Analytic Letters, 5(8), 519-529,1972. Die Derivatisierung der in den Amidino-Harnstoffen und Amidino-Thioharnstoffen vorhandenen funktionellen Gruppen durch gaschromatographische Techniken wird daher erleichtert durch eine solche Derivatbildung, wobei sich unerwarteterweise die erhaltenen Derivate als eine neue Klasse von s-Triazinonen und Thionverbindun-gen, insbesondere l,4-substituierten-l,2-Dihydro-l,3,5-tri-azin-2-onen und l,4-substituierten-l,2-Dihydro-l,3,5-triazin-2-thionen erwiesen.Amidino-Harnstoffe und Amidino-Thioharnstoffe und ihre Derivate sind dem Fachmann bekannt und wurden als pharmakologisch wirksam offenbart. Solche Verbindungen sind z.B. in den US-Patenten 4 060 635,4 058 557 und 4 147 804 der Patentinhaberin beschrieben.Wie im US-Patent 4 147 804 beschrieben, welches vollumfänglich als zu den ursprünglichen Akten der vorliegenden Anmeldung gehörend erklärt wird, können die Amidino-Harnstoffe in verschiedenen tautomeren oder alternativen Strukturformen bestehen. Dasselbe trifft für die Amidino-Thioharnstoffe zu. Unter den beschriebenen theoretischen Formen der Amidinoharnstoffe befinden sich Strukturen, welche primäre Aminogruppen enthalten, und es könnte daher angenommen werden, dass das Dimethylamino-Meth-ylen-Derivat solcher Amidino-Harnstoffe hergestellt werden könnte durch Umsetzung mit DMF DMA. Die zahlreichen Bemühungen zur Herstellung der Derivate verschiedener Amidino-Harnstoffe haben jedoch statt dessen zur Herstellung von Triazinverbindungen von neuer Struktur geführt. In analoger Weise werden auch Triazinderivate der entsprechenden Amidino-Thioharnstoffe hergestellt.Die cyclischen Derivate können verwendet werden, um die entsprechenden Amidino-Harnstoffe oder Amidino-Thio-harnstoffe zu prüfen, indem eine Probe zusammen mit einem geeigneten verdampfbaren Träger in einen Gaschromatographen injiziert wird. Die Verbindungen können auch als Phar-macotherapeutika verwendet werden durch Verabreichung an Tiere und Menschen in geeigneter Dosierungsform, welche eine wirksame Menge für die Behandlung gastrointestinaler Störungen, wie z.B. Diarrhöe, enthalten.Substituierte Triazine sind gut bekannt, wie auch eine Vielzahl von Triazinonen und Thionen, welche nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden können, z.B. wie in der US-PS 3 585 197 beschrieben. Es scheint jedoch, dass bisher nirgends offenbart wurde, dass 1,4-disubstituierteTriazinone, • insbesondere jene, welche einen Aryl- oder Aralkylsubstituen-ten tragen, leicht und in annähernd quantitativer Ausbeute hergestellt werden können durch Cyclisierung der entsprechenden Amidino-Harnstoffe mit einem derivatisierenden Mittel gemäss der vorliegenden Erfindung. Die Herstellung von s-Triazin-2-onen und s-Triazin-2-thionen nach diesem Verfahren ergibt eine Vielzahl neuer Triazinderivate, welche nicht auf andere Weise zugänglich sind, nützliche pharakolo-gische Eigenschaften besitzen, dank welchen die neuen Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze für die Behandlung einer Vielzahl physiologischer Störungen, z.B. Diarrhöe und anderen gastrointestinalen Erkrankungen, verwendet werden können.Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine neue Klasse von Triazinen, welche als Derivate von Amidino-Harnstoffen oder Amidino-Thioharnstoffen hergestellt werden.Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen Triazine.Noch ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Präparate, welche nützlich sind insbesondere als Diarrhöe bekämpfende Mittel, Antimotivitäts-, antisekretorischen und antispasmodischen Mittel.Neue s-Triazinverbindungen werden als Derivate der entsprechenden Amidino-Harnstoff und Amidino-Thioharn-stoffverbindungen erhalten durch Umsetzung mit einer akti45101520253035404550556065vierten Form eines Säureamids unter Bildung der substituierten s-Triazinone beziehungsweise Thione der Formel I:R,rR, N/1_\ / \Nc N'[I]R,'C//Xin welcherX Sauerstoff oder Schwefel,R, Aryl, Aralkyl, 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppen oder 5-oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppen, die über eine niedere Alkylidengruppe an das Triazin gebunden sind,R2 Wasserstoff oder Niederalkyl, -cycloalkyl oder -cyclo-alkylalkyl bedeuten, undR3 und R4 jedes ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxyl, Acyl, einer aliphatischen oder substituierten aliphatischen Gruppe, einer aromatischen Gruppe, einer aliphatischen oder aromatischen Äthergruppe, oder einer heterocyclischen Gruppe, oder R3 und R4 zusammen Alkylen oder ein durch 0 bis 2 Atome, welche N, O oder S sein können, unterbrochene Alkylidengruppen bilden, so dass R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welche sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden, welcher 1 bis 3 Heteroatome enthält.Je nach der spezifischen Substitution können die Verbindungen der Formel I in enolisierter oder tautomerer Form vorhanden sein. Einige dieser Verbindungen können auch als Hydrate oder in anderen polymorphen Formen erhalten werden. Die Strukturen, welche hier verwendet werden, um die neuen Verbindungen zu bezeichnen, sollen die Verbindung zusammen mit ihren alternativen oder transienten Zuständen erfassen. Die üblicherweise zur Identifizierung der neuen Triazinderivate der vorliegenden Erfindung verwendete Nomenklatur basiert auf der in Formel I dargestellten Ringstruktur, wobei die Triazinringstellungen im Gegenuhrzeigersinn numeriert sind, beginnend mit dem Stickstoffatom, welches die RrSubstitution aufweist.Sofern nichts anderes angegeben, weisen die folgenden Ausdrücke in der vorliegenden Beschreibung die folgende Bedeutung auf:«Alkyl» bedeutet einen aliphatischen Kohlenwasserstoff, welcher geradkettig oder verzweigt sein kann und vorzugsweise nicht mehr als 20 Kohlenstoffatome aufweist, wobei niedere Alkyle bevorzugt werden. «Cycloalkylgruppen» umfassen z.B. Cyclohexyl, Cyclopropyl, usw. und die «Cycloalkylalkyl-gruppen» z.B. Cyclopropylmethyl und dergleichen.«Niederalkyl» bedeutet eine Alkylgruppe wie oben mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; geeignete Niederalkylgruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl, tert.-But-yl, Pentyl und Isopentyl.«Niedercycloalkyl» bedeutet eine aliphatische monocycli-sche gesättigte carbocyclische Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.«Alkenyl» bedeutet einen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff mit im allgemeinen nicht über 20 Kohlenstoffatomen, welche eine oder mehrere Verbindungen enthält und geradkettig oder verzweigt sein kann, wobei Niederal-5 647 515kenyl, d.h. Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt werden.«Niederalkenyl» bedeutet Alkenyl mit vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Äthylen, Propylen, Butylen, Iso-5 butylen, usw.«Alkynyl» bedeutet einen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff mit im allgemeinen nicht über 20 Kohlenstoffatomen, welcher eine oder mehrere Dreifachbindungen enthält, wobei Niederalkynyl, d.h. Alkynyl mit 2 bis 6 Koh-xolenstoffatomen, bevorzugt werden.«Niederalkynyl» bedeutet Alkynyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Propargyl, Butynyl, Pentynyl, usw.«Aryl» bedeutet vorzugsweise Phenyl und substituiertes Phenyl.15 «Substituiertes Phenyl» bedeutet eine Phenylgruppe, in welcher ein oder mehrere Wasserstoffatome durch gleiche oder verschiedene Substituenten ersetzt sind, z.B. Halogen, Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Nitro, Amino, Acylamino, Hydroxy, Niederalkoxy, Aryl-Niederalkoxy, Acyloxy, Cy-20 ano, Halogen-Niederalkoxy oder Niederalkylsulfonyl.«Aralkyl» bedeutet ein Alkyl (vorzugsweise ein Niederalkyl), in welchem ein oder mehrere Wasserstoffatome ersetzt sind durch einen Arylrest (vorzugsweise Phenyl oder substituiertes Phenyl), z.B. Benzyl, Phenäthyl, usw.25 «5- und 6-gliedrige heterocyclische Gruppe» bedeutet einen 5- oder 6-gliedrigen Ring mit 1 bis vorzugsweise 3 Hete-roatomen, welche Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sein können, einschliesslich Pyridyl, 2-Pyridyl oder 3-Pyridyl, Py-rimidyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Furyl, Thienyl, Oxazoyl, 30 Thiazolyl, Piperidyl, Morpholinyl, usw., wobei die Pyridyl-gruppe bevorzugt wird.«Substituiertes Pyridyl» bedeutet ein Pyridyl, in welchem ein oder mehrere Wasserstoffatome an den Ringkohlenstoffen durch Substituenten ersetzt sind, wie sie oben im Zusam-35 menhang mit substituiertem Phenyl erwähnt wurden.Die Bezeichnungen «Halo» und «Halogen» umfassen alle vier Halogene, d.h. Fluor, Chlor, Brom und Jod. Die Halo-genalkyle, Halogenphenyl und halogensubstituiertes Pyridyl umfassen Gruppen, welche mehr als einen Halogensubstitu-40 enten aufweisen, die gleich oder verschieden sein können, wie Trifhiormethyl, l-Chlor-2-bromäthyl, Chlorphenyl, 4-Chlor-pyridyl, usw.Der Ausdruck «Acyloxy» soll einen organischen Säurerest darstellen, wie Acetoxy, Propionoxy und dergleichen. 45 Der Ausdruck «Niederalkanoyl» umfasst den Säurerest einer niederen Fettsäure, wie Acetyl, Propionyl und dergleichen.Unter den Verbindungen der Formel I bilden jene eine besonders bevorzugte Gruppe neuer Verbindungen, in welchen 50 der Substituent Ri ein substituiertes Phenyl und insbesondere ein Phenyl mit Substituenten in Stellung 2 und 6 (d.h. in Or-thostellung zu dem an das Triazinstickstoff gebundenen Kohlenstoff), oder Pyridyl ist. Die bevorzugten Phenylsubstituen-ten sind Niederalkyl, Niederalkoxy und Halogen. Die bevor-55 zugten Substituenten R3 und R, sind jene, in welchen R3 und R4 gleich sind und beide Niederalkyl, Halogenniederalkyl oder Niederalkoxy-Niederalkyl bedeuten. Die bevorzugten Halogensubstituenten sind Chlor und Brom. Die bevorzugten Halogenniederalkylgruppen sind Chlormethyl und Trifluor-60 methyl.Der Pyridylsubstituent kann entweder 2-, 3- oder 4-Pyrid-yl sein; bevorzugte substituierte Pyridyle sind jene, welche Substituenten an dem oder den Kohlenstoffatomen aufweisen, die dem Triazinstickstoffatom benachbart sind. « Gemäss dem Cyclisierungsverfahren der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass ein Amidino-Harnstoff zum entsprechenden s-Triazinon cyclisiert werden kann durch Kondensieren des Amidino-Harnstoffes mit einem organi-647 5156sehen Reagens, welches eine aktivierte Methylidengruppe enthält oder fähig ist, eine aktivierte Methylidengruppe zu bilden, z.B. eine Methylidengruppe mit mindestens einem verfügbaren Wasserstoffatom und einer abspaltbaren Gruppe, wie eine disubstituierte Aminogruppe, welche an das Methyl-iden-Kohlenstoffatom gebunden ist. Als organisches Reagens zur Kondensierung eines Amidinoharnstoff-oder -thioharn-stoff-Ausgangsmaterials zwecks Bildung eines s-Triazinons oder s-Triazinthions wird mit Vorteil eine aktivierte Form eines Säureamids oder eines Orthoesters oder Acylderivates verwendet, wie z.B. Vilsmeir-Reagens, welches die Acylierung und den Ringschluss des Amidinoharnstoffes oder -thioharn-stoffes unter Bildung von s-Triazinonen und s-Triazinthionen der Formel I bewirkt.Das Cyclisierungsverfahren kann in derselben Weise verwendet werden, um s-Triazinthione aus den entsprechenden Amidinothioharnstoffen herzustellen, und es ist zu beachten, dass im vorliegenden Text alle sich auf die Herstellung von Triazinonen beziehenden Angaben ebenso die Herstellung der Thione umfasst. Das Reagens kann das Dialkylacetal eines Dialkyl-niedercarbonsäureamides oder das Reaktionsprodukt eines Dialkyl-niedercarbonsäureamides und eines Alkylierungsmittels sein. Das Reagens kann in situ oder zuvor zubereitet werden, je nach dessen Stabilität. Während diese Reaktion allgemein zur Cyclisierung von Amidinohamstoffen verwendet werden kann, ist sie besonders nützlich bei der Herstellung der neuen s-Triazinone der vorliegenden Erfindung. Die Synthese von Triazinonen gemäss der vorliegenden Erfindung kann als Ausgangsmaterialien bekannte Ami-dinoharnstoffe oder ähnliche Ausgangsmaterialien, welche ebenfalls bekannt sind, einsetzen oder als Vorläufer für die Cyclisierung zur Bildung von s-Triazinonen verwendeten Stoffe können leicht durch Analogie zur Herstellung bekannter Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Geeignete Ami-dinoharnstoff-Ausgangsstoffe sind zum Beispiel jene, welche in den US-Patenten No. 4 060 635, No. 4 058 557 und No. 4 147 804 beschrieben sind, welche Patente vollumfänglich,, wie bereits erwähnt, zu den vorhegenden Gesuchsunterlagen zählen. So kann das neue Cyclisierungsverfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden zur Derivatbildung von Amidinohamstoffen und -thioharnstoffen der untenstehenden Formel II:R--NH ©XII■ C.-NH ©jNH C' vR-y\tu]1015XIINH-,r NH—C=N C . R-r© © \ / MN20\R,in welcher X, Rj, R3 und R4 dieselbe Bedeutung wie oben auf-2s weisen.Es ist zu beachten, dass die Struktur der Ausgangsmaterialien hier in einer besonderen Konfiguration zur Illustrierung dargestellt ist, dass jedoch die verschiedenen Strukturisomeren eingeschlossen sind, wie dies bereits oben erwähnt 30 wurde. Zur Illustrierung ist eine andere Struktur in der Formel IIa dargestellt. Wenn auf die endständigen Stickstoffatome bezug genommen wird, so ist damit das Harnstoffstickstoffatom in Stellung 1 in Formel II und das unsubsti-tuierte Amidinostickstoffatom gemeint.35 So können nach dem Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung l,3,5-Triazin-2-oneund l,3,5-Triazin-2-thione hergestellt werden unter Verwendung aller bekannter Amidi-noharnstoffe oder Amidinothioharnstoffe einschliesslich der 1-Aryl-amidinoharnstoffe und -thioharnstoffe der untenste-40 henden Formel III, welche eine bevorzugte Gruppe von Ausgangsmaterialien darstellen.VX X NHY\ » 11 x/ \\_ NH — C — NH C NI
- R.[III]»R,in welcher X und die Substituenten R3 und R4 dieselbe Bedeutung wie in Formel I oben aufweisen.Wenn in der vorhegenden Beschreibung Bezug genommen wird auf Amidinoharnstoffe oder Triazinone, so bezieht sich dies immer auch auf die entsprechenden Amidinothioharnstoffe oder Triazinthione, und in allen Fällen sind die Triazinone und -thione die l,2-Dihydro-l,3,5-triazin-2-one und die l,2-Dihydro-l,3,5-triazin-2-thione, welche abgekürzte Form der Benennung auch immer dafür verwendet wird.Die Herstellung von s-Triazinonverbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung wird im allgemeinen durchgeführt, indem man ein entsprechendes Amidinoharnstoff- oder Ami-dinothioharnstoff-Ausgangsmaterial mit einer aktivierten55Form eines Säureamides oder Orthoesters oder Acylderivates, wie z.B. Vilsmeir-Reagens, umsetzt, welches die Acylierung und den Ringschluss des Amidinoharnstoffes oder -thio-harnstoffes unter Bildung des entsprechenden s-Triazinons 6ooder -thions des oben beschriebenen Typus bewirkt. Die Reaktion kann durch einfaches Vereinen der Reaktionsteilnehmer in einem geeigneten Lösungsmittel bei Zimmertemperatur unter Rühren durchgeführt werden. Die Reaktionsdauer kann durch Erhitzen des Reaktionsgemisches oder durch Verwendung von erhöhtem Druck oder beidem verkürzt werden. Das gewählte Lösungsmittel sollte einen verhältnismässig hohen Siedepunkt und niederen Dampfdruck aufweisen, damit das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur über 100 °C erhitzt werden kann. Dimethylformamid ist ein geeignetes Lösungsmittel, insbesondere wenn das Cyclisierungsmittel ein Dimethylformamidderivat ist, doch können auch andere organische Lösungsmittel verwendet werden. Die Lösungsmittel, welche verwendet werden können, umfassen gesättigte und ungesättigte Kohlenwasserstoff, aromatische Lösungsmittel, Alkohole, wie Methanol und Äthanol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Äthylenchlorid, oder andere, wie Methylacetat, Äthylace-tat, Acetonitril, Aceton, Äther, Acetamin, Tetrahydrofuran und dergleichen. Geeignete Gemische von Lösungsmitteln können ebenfalls eingesetzt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise unter praktisch wasserfreien Bedingungen durchgeführt, doch kann die Gegenwart von Wasser toleriert werden.Wenn kleine Mengen Wasser anwesend sind, kann die Wirkung durch Verwendung eines Überschusses an Cyclisierungsmittel aufgehoben werden.Die Überführung der meisten Amidinoharnstoffe in die entsprechenden s-Triazinderivate kann in etwa 20 Minuten oder weniger bei Temperaturen in der Grössenordnung von 100 bis 120 °C durchgeführt werden. Höhere oder niedere Temperaturen können verwendet werden, falls erwünscht, und die Reaktion kann auch bei Zimmertemperatur durchgeführt werden. In jenen Fällen, in welchen die Reaktion langsam fortschreitet, kann sie durch Anwendung von Hitze oder Druck oder beidem beschleunigt werden. Die Reaktion kann bei Atmosphärendruck durchgeführt werden, doch kann sie, falls erwünscht, durch erhöhten Druck gefördert werden. Eine zweckmässige Ausführungsform der Cyclisierungsreaktion ist das Erhitzen des Reaktionsgemisches in einem versiegelten Gefäss, wonach die Reaktion unter autogenem Druck fortschreiten gelassen wird. Eine andere Ausführungsform besteht im Erhitzen des Reaktionsgemisches am Rückfluss während etwa 1 Stunde oder mehr. Wenn das verwendete Ausgangsmaterial das Säureadditionssalz eines Amidinoharnstoffes ist, erfolgt die Reaktion praktisch sofort bei Zimmertemperatur in den meisten Fällen. Wenn das Amidinoharn-stoff-Ausgangsmaterial jedoch in Form der freien Base verwendet wird, ist eine kleine Menge Säure, vorzugsweise Mineralsäure, insbesondere Salzsäure zum Reaktionsgemisch hinzuzufügen. Wie oben erwähnt, wird die Reaktion zweckmässig in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Auswahl des Lösungsmittels hängt im allgemeinen vom verwendeten Cyclisierungsmittel ab. Wenn ein DMF-Reagens verwendet wird, sind die bevorzugten Lösungsmittel DMF, DMF-Dimethylsulfatkomplex oder ein Komplex mit einem Alkohol, je nach der Löslichkeit des erhaltenen Produktes.In den meisten Fällen kann das cyclisierte Endprodukt durch Filtrieren nach der direkten Kristallisation aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden, insbesondere wenn das Lösungsmittel ausgewählt wurde, um die Gewinnung des Endproduktes zu erleichtern. Wenn das Produkt nicht leicht kristallisiert, können die neuen s-Triazinonderivate bequem in reiner Form isoliert werden durch Lösungsmittelextraktion unter Verwendung jedes üblichen organischen Lösungsmittels, welches nicht mit Wasser mischbar ist, wie z.B. die Kohlenwasserstoffe, z.B. Hexan, die chlorierten Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform oder Tetrafluorkohlenstoff, die aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol Xylol, Toluol, o-Chlor-toluol und dergleichen, Äther, wie Dioxan, Ketone, wie 2-Pentanon, usw. Das s-Triazinonprodukt wird in die Lösungsmittelschicht extrahiert, üblicherweise nachdem das Lösungsmittel abgestrippt wurde oder das Reaktionsgemisch konzentriert wurde und es dann mit einem Extraktionsgemisch aus Wasser und Lösungsmittel geschüttelt wurde, und die Lösungsmittelkomponente abgetrennt wurde, wobei die Nebenprodukte in der wässrigen Schicht verbleiben. Das Produkt wird durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Falls7 647 515erwünscht, kann das Produkt weiter gereinigt werden durch Umkristallisieren aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie dem oben genannten. Die Auswahl des Lösungsmittels ist nicht kritisch und im allgemeinen werden jene Lö-5 sungsmittel verwendet, welche am leichtesten erhältlich sind.Die Amidinoharnstoff-Ausgangsmaterialien, welche nach dem erfindungsgemässen Verfahren in ihre Derivate umgewandelt werden, sind bekannte Stoffe, welche wie bereits erwähnt, nach bekannten Methoden hergestellt werden, wie sie io z.B. in den US-Patenten 4 060 635,4 058 557 und 4 147 804 beschrieben sind.Das in der Reaktion verwendete Cyclisierungsmittel kann aus jedem beliebigen kationischen Reagenssystem bestehen, welches fähig ist, im Reaktionsgemisch ein stabilisiertes Caris boniumion zu erzeugen, welches den Oxidationszustand einer Säure oder eines Säureamines aufweist, vorzugsweise ein Im-moniumion. Die bevorzugten Mittels sind die Diälkylcarbon-säureamid-Dialkylacetale, wie Dialkylformamid-Dialkylace-tal, vorzugsweise Dimethylformamid-Dimethylacetal; die 20 Dialkylacetamid-Dialkylacetale, vorzugsweise Dimethylacet-amid-Dimethylacetal; die Dialkylpropionsäureamid-Dialkyl-acetale, vorzugsweise Dimethylpropionamid-Dimethylacetal. Andere Carbonsäureamidderivate, einschliesslich die substituierten Derivate können ebenfalls verwendet werden. Da das 25 Carboxyl-Kohlenstoffatom in den Ring einverleibt wird, bestimmt die Auswahl des Mittels die Substitution durch R2 im Produkt der obigen Formel I. So ist im Fall des Formamidde-rivates R2 = Wasserstoff und das resultierende Triazin ist in 6-Stellung unsubstituiert; wenn das Acetamidderivat als Cy-3o clisierungsmittel verwendet wird, ist R2 gleich Methyl und das resultierende Triazin ist in 6-Stellung substituiert usw. Die bevorzugten Substituenten sind niedere Alkylgruppen, für welche die verwendeten Cyclisierungsmittel die Niederfettsäure-amidderivate sind. Andere Substituenten im Bereich der Be-35 deutung von R2 werden durch Auswahl der entsprechenden substituierten Fettsäureamide bei der Herstellung der Cyclisierungsmittel erhalten.Im allgemeinen sind die bevorzugten Cyclisierungsmittel die Fettsäureamid-Diacetale der Formel IV:40RRn r2o\ I ^>N-C
- OR.2ORl3[IV]'45 in welcher R2 Wasserstoff oder Niederalkyl, und jeder der Reste Rio bis Rn Niederalkyl oder Halogenniederalkyl bedeuten.Andere Methylidenderivate, welche als Cyclisierungsmittel verwendet werden können, umfassen die Kombination ei-50 nes N,N-disubstituierten Fettsäureamids mit einem starken Alkylierungsmittel, vorzugsweise einem starken Methyl-ierungsmittel. Jedes der bekannten Alkylierungsmittel, wie Methyljodid, Methylfluorsulfonat, Alkylmethansulfonate, z.B. Methylmethansulfonat, und Alkyl- oder Dialkylsulfate, 55 z.B. Dimethylsulfat, können eingesetzt werden, doch wird Di-methylsulfat dank seiner leichten Verfügbarkeit bevorzugt. Ein bevorzugtes Cyclisierungsmittel ist ein DMF-Dimethylsulfatkomplex, insbesondere DMF-Methanmethylsulfonat oder DMF-Methylbenzolsulfonat.60 Reagenzien der Art wie sie durch Formel IV oben dargestellt sind, sind Stapelprodukte, welche im Handel erhältlich sind, oder im voraus hergestellt werden können. Bei der Durchführung der Cyclisierungsreaktion wird das Cyclisierungsmittel vorzugsweise in einem leichten Überschuss über 65 die erforderliche auf das Amidinoharnstoff- oder Amidino-thioharnstoff-Ausgangsmaterials berechnete stöchiometri-sche Menge verwendet. Das bevorzugte Mittel ist Dimethyl-formamid-Dimethylacetal, bei dessen Verwendung Dimethyl-647515formamid als Lösungsmittel zweckmässig ist. Ein besonders bevorzugtes Reagenssystem ist ein Gemisch von Dimethylformamid und Dimethylsulfat unter Verwendung eines Uberschusses an Dimethylformamid als Lösungsmittel. Derartige Systeme, welche Dimethylsulfat verwenden, werden nach Bedarf für die Cyclisierung hergestellt oder können in situ im Reaktionsgemisch gebildet werden durch Zusatz der Reagenskomponenten in das Reaktionsgefass in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch. Wenn ein Reagenssystem verwendet wird, welches ein Fettsäureamid und ein starkes Alkylierungsmittel enthält, ist das Reagens selber sauer und die Reaktion erfolgt mühelos mit der freien Base als Ausgangsmaterial. In solchen Fällen kann es vorteilhaft sein, ein Protonen bindendes Lösungsmittel, wie z.B. ein tertiäres Amin, z.B. Triäthylamin, oder cyclische Amine, wie Pyridin, zuzusetzen. Andere mischbare Lösungsmittel können zusammen mit den bevorzugten Aminen verwendet werden, z.B. Lösungsmittel wie Triäthanolamin, Acrylontril, Äthanol, usw., doch wird Dimethylformamid bevorzugt. Die Reaktionsbedingungen für ein Reagenssystem, welches ein Fettsäureamid und ein starkes Alkylierungsmittel enthält, sind analog zu denjenigen des Ringschlusses mit Dimethylform-amid-Dimethylacetal.Einige der Triazinone können jedoch auch unter Verwendung anderer Cyclisierungsmittel hergestellt werden, z.B. Tri-äthylorthoformiat unter Zusatz eines basischen oder sauren Katalysators, doch sind solche Verfahren im allgemeinen weniger geeignet und die üblichen Cyclisierungsmittel, wie Phos-phonylchlorid und Thionylchlorid haben sich als ungeeignet zur Cyclisierung von Amidinohamstoffen erwiesen.Pharmazeutisch annehmbare Salze der erfindungsgemäs-sen Verbindungen können erhalten werden als Säureadditionssalze, hergestellt aus der entsprechenden freien Base durch Umkristallisation aus einer Lösung einer nicht-toxi-schen pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anor-5 ganischen Säure, einschliesslich starker Lewis-Säuren. Andere Salze, z.B. quaternäre Ammoniumsalze, werden nach bekannten Methoden für die Quaternisierung organischer Stickstoffverbindungen erhalten. Die nicht-toxischen Säureadditionssalze, welche auf bequeme Weise aus den neuen Triazin-10 derivaten der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, sind vorzugsweise jene, welche mit starken Säuren niedriger Flüchtigkeit hergestellt werden. Unter den geeigneten Säuren können die folgenden genannt werden:Salzsäure 15 Schwefelsäure Phosphorsäure Methansulfonsäure Benzolsulfonsäure Toluolsulfonsäure, usw.20 Die Synthese der neuen Amidinoharnstoff- und Amidi-nothioharnstoffderivate der vorliegenden Erfindung wird gemäss der neuen Cyclisierungsmethode der vorliegenden Erfindung durchgeführt, welche in ihrem breitesten Aspekt darin besteht, Amidinoharnstoffe und Amidinothioharnstoffe und 25 dergleichen durch Überbrückung der endständigen Stickstoffatome mit Hilfe einer Methyliden-oder substituierten Methylidengruppe zu cyclisieren, welche von einem geeigneten Derivat bildenden Reagens geliefert wird.30 Die neue Cyclisierungsreaktion kann schematisch wie folgt dargestellt werden:VX NHII II -NH-C-NH-C-NN,N-disubsti-+ tuiertes Fett-säureamidacetal/■N 1 \4 C4 C-N//N,N-disubstituiertes FettsäureamidacetalX NHII II -NH-C-NH-C-NAlkylierungs + mittelCyclisierungs-+ mittelkomplex-> Cyclisierungsmittel-komplex/-N 1VNC //\4 C-N/in welchen Formeln X Schwefel oder Sauerstoff darstellt, so dass als Ausgangsmaterial für diese Reaktion entweder ein Amidinoharnstoff oder ein Amidinothiohamstoff verwendet werden kann. Die freien Valenzen können durch jeden geeigneten Substituenten besetzt sein, je nach den zugänglichen Amidinoharnstoff- oder Amidinothiohamstoff-Ausgangsmaterialien.Es ist leicht ersichtlich, dass die freien Bindungen am Endprodukt l,3,5-Triazin-2-on oder l,3,5-Triazin-2-thiondurch60 Gmppen besetzt sind, welche den ähnlichen Substituenten des Ausgangsmaterials entsprechen.
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Legal Events
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| PL | Patent ceased | ||
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