CH647760A5

CH647760A5 - Verfahren zur herstellung von 1-hydroxycalciferolen und deren derivaten.

Info

Publication number: CH647760A5
Application number: CH5495/79A
Authority: CH
Inventors: William Glover Salmond
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1978-06-19
Filing date: 1979-06-12
Publication date: 1985-02-15
Also published as: GB2023146B; FR2443459A1; US4206131A; NL7904585A; FR2443459B1; JPS552686A; GB2023146A; DE2923953A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von 1-Hydroxycalciferolen und Derivaten derselben, und zwar vorzugsweise der la-Hydroxycalciferole und deren Derivaten. Bei diesem erfindungsgemässen Verfahren erfolgt die Herstellung durch Oxydation entsprechender Calciferolderi-vate, wobei vorzugsweise diese Oxydation über die Herstellung von Selenzwischenprodukten erfolgt.

Die 1-Hydroxycalciferole werden auch als 1-Hydroxy-vitamin D bezeichnet. Diese Verbindungen sind gut bekannt und sie werden als hochwirksame Verbindungen zur Bekämpfung von vielerlei Krankheiten des Kalziumstoffwechsels eingesetzt.

Es sind auch bereits viele Herstellungsverfahren für diese la-Hydroxycalciferolderivate und lß-Hydroxycalciferol-derivate beschrieben worden.

In einer kurzen Aufzählung seien folgende Veröffentlichungen genannt: la-Hydroxy cholecalciferol [DeLuca et al. US-PS Nr. 3 741 996; Barton et al. J.A.C.S. 95, 2748 (1973); Fürst et al., Helvetica 56, 1708 (1973)]; lß-Cholecalciferol [Mazur et al., J.O.C. 42, 3597 (1977); DeLuca et al., Chem. Comm., 890 (1977)]; la,25-Dihydroxycholecalciferol [De Luca et al., Tetrahedron Letters, 4147 (1972); Barton et al., Chem. Comm. 203 (1974); Uskokovic et al., US-PS Nr. 3 993 675]; Iß,25-Dihydroxycholecalciferol [DeLuca et al., Chem. Comm., 890 (1977)]; la-Hydroxyergocalciferol [De Luca et al., Science 186, 1038 (1974)]; l«,25-Dihydroxyergo-calciferol [DeLuca et al., Biochemistry 14, 1250 (1975)]; la,24 R- und S-Dihydroxycholecalciferole [Ikekawa et al., J.C.S. Perkin I, 1421 (1975)]; la,24 R und S, 25-Trihy-droxycholecalciferole [Ikekawa et al., Chem. Pharm. Bull., 23, 695 (1975)].

Die obige Aufzählung ist in keiner Weise vollständig,

aber sie ist beispielhaft für die hauptsächlichen Zugangswege für die meist bekannten 1-Hydroxy-Derivate von Calciferol. Eine gemeinsame Eigenschaft nahezu aller dieser Synthesen besteht darin, dass das la-Hydroxycalciferol aus dem la--Hydroxysteroid-Pro-vitamin-Isomeren erhalten wird, aufgrund der üblichen photochemischen und thermischen Um-lagerungen dieses Systems.

Zwei bisher bekannte Verfahrensweisen umgehen diese unerwünschte photochemische Umwandlung. Eine Zugangsweise ist diejenige von Lythgoe et al. [J.C.S. Perkin I, 2654 (1974)] und dort wird die Totalsynthese von la-Hydroxy-

cholecalciferol beschrieben. Es handelt sich dabei um eine langwierige Synthese und sie ist nur von akademischem Interesse, weil sie in keiner Weise für eine Produktion in grösserem Massstab geeignet ist und insbesondere nicht für s höher substituierte Derivate. Der zweite Zugangsweg ist derjenige von Pelc, der in der Zeitschrift [Steroids 30, 193 (1977)] die direkte Oxidation von Cholecalciferol beschreibt, jedoch ist die Ausbeute des erwünschten la-Hydroxychole-calciferols ausserordentlich niedrig.

io Ziel der vorliegenden Erfindung war es, ein neues Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxycalciferolen und deren Derivaten zu entwickeln, das leicht durchführbar ist und diese Produkte in guten Ausbeuten liefert. Insbesondere sollen nach diesem Verfahren die mehr erwünschten la-Hy-i5 droxyderivate in guten Ausbeuten herstellbar sein.

Überraschenderweise zeigte es sich, dass es möglich ist, ausgehend von eis- oder trans-Vitamin D-Materialien bzw. deren an der Hydroxygruppe geschützten Derivaten, die im Handel erhältlich sind oder leicht nach Verfahren hergestellt 2o werden können, die in der Literatur beschrieben sind, durch Oxydation die entsprechenden la-Hydroxy-cis-Derivate oder trans-Derivate oder die entsprechenden lß-Hydroxy-cis- oder trans-Derivate herzustellen, wobei dann anschliessend gegebenenfalls vorhandene Hydroxyschutzgruppen abgespaltet 25 werden können.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung einer Mischung, die Verbindungen der Formeln IV, V, VI und VII

R2 R2

30 *

55 HÖ ^ OR 1

vi enthält, wobei in diesen Formeln 60 R2 entweder

I) eine Gruppierung der Formeln

R.

7

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oder

O

t

O

t

SR

in welcher

R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Tri-methylsilyloxygruppe, eine aliphatische Acyloxygruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyloxygruppe oder eine substituierte Benzoyloxygruppe bedeutet und

R4 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Tri-methylsilyloxygruppe, eine aliphatische Acyloxygruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyloxygruppe oder eine substituierte Benzoyloxygruppe ist oder

R3 und R4 gemeinsam eine Acetonid-, eine Carbonat-oder eine Thiocarbonat-gruppe bilden oder

II) eine Gruppierung der Formeln

0

Rs oder

ArSe — O — Se — Ar

5 oder Diphenyldiselenid oder eine aromatische Selenverbindung der Formel

O

t io Ar — Se — Rg ist, wobei in diesen Formeln

Ar ein Phenylrest oder ein mit Chlor, Brom, Nieder-i5 alkyl, Niederalkoxy oder Nitrogruppe substituierter Phenylrest ist

X für Chlor, Brom, Fluor oder Jod steht und

R6 eine Gruppe der Formeln

T~T" -Ò £> -0 -CO

. TT, 25 S 6 o »

ist, worin

R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Niederalkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist und

Rx ein Wasserstoffatom, eine Trimethylsilylgruppe, eine tert-Butyldimethylsilylgruppe, eine Phenyldimethylsilyl-gruppe, eine aliphatische Acylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxygruppe bedeuten.

Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel Ia oder Ib r2

bedeutet, umsetzt, wobei man eine Mischung aus Selenderivaten der Formeln II und III

oder

SeAr ArSe

Ia

Ib zu der Mischung der Verbindungen der Formeln IV, V, VI und VII oxydiert.

Speziell vorteilhaft ist es dabei, die Oxydation der Ausgangsmaterialien der Formeln Ia oder Ib so durchzuführen, dass man zunächst aus diesen Ausgangsmaterialien entsprechende Selenzwischenprodukte herstellt und diese dann oxydiert.

Bei dieser bevorzugten Ausführungsart des oben beschriebenen Verfahrens wird also die Oxydation der Verbindungen der Formeln Ia oder Ib durchgeführt, indem man diese Verbindungen mit einem Selenreagens, welches ein Arylselenenylhalogenid der Formel

ArSeX

oder ein Arylseleninsäureanhydrid der Formel erhält, worin Ar die im Zusammenhang mit dem Selenreagens definierte Bedeutung besitzt,

und diese Mischung zu der Mischung der Verbindungen der Formeln IV, V, VI und VII oxydiert.

50 Es sei darauf hingewiesen, dass bei dieser bevorzugten Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens sowohl bei der Verwendung des Ausgangsmaterials der Formel Ia als auch bei der Verwendung des Ausgangsmaterials der Formel Ib eine Mischung aus den Selenderivaten der Formeln II 55 und III erhalten wird, wobei jedoch in dieser Mischung die Selenverbindung der Formel III im allgemeinen in grösseren Mengen vorliegt als die Selenverbindung der Formel II.

Wenn man dann im anschliessenden Verfahrensschritt die Mischung aus den Verbindungen der Formeln II und III 60 oxydiert, dann erhält man als Endprodukt eine Mischung aus den Verbindungen der Formeln IV, V, VI und VII.

Wie man aus den Formeln II und III sieht, wurde durch die Behandlung mit dem Selenreagens die exozyklische Doppelbindung der Verbindungen der Formeln Ia und Ib um-65 gelagert, wobei sich ein entsprechendes Zyklohexenderivat bildete und aru die exozyklische CH2-Gruppe die Gruppierung der Formel

Ar — Se —

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8

gebunden wurde. Während der nachfolgenden Oxydationsreaktion wird diese Gruppierung zu einer Gruppierung der Formel

O

t

Ar — Se —

oxydiert und diese Gruppierung wird dann aus dem Molekül unter Bildung der entsprechenden Arylseleninsäure der Formel

O

t

Ar —Ss —OH

und Einführung der Hydroxygruppe in den Zyklohexenring abgespaltet. Gleichzeitig erfolgt wieder die Rückwanderung der Doppelbindung aus dem Zyklohexenring unter erneuter Ausbildung der exozyklischeni Doppelbindung zu der CH2-Gruppe.

Wenn bei diesem Herstellungsverfahren in dem verwendeten Ausgangsmaterial der Formeln Ia oder Ib Ri die Bedeutung eines Wasserstoffatomes hat, also entsprechende an der Hydroxylgruppe ungeschützte Ausgangsmaterialien zur Durchführung des Verfahrens verwendet wurden, dann erhält man als Endprodukt eine Mischung der entsprechenden ungeschützten 1 -HydroxyVerbindungen der folgenden Formeln XIII, IX, X und XI

grappe steht, sondern eine in der angeführten Weise geschützte Hydroxygruppe bedeutet und dann aus der Mischung der Verbindungen der Formeln IV' bis VII' die Verbindungen der Formel IV' zu isolieren und anschliessend 5 durch Epimerisierung aus der verbleibenden Mischung weitere Mengen an den Verbindungen der Formel IV' herzustellen und schliesslich durch Hydrolyse die Hydroxylschutz-gruppe der Verbindungen der Formeln IV, bzw. V, bzw. VI, bzw. VII abzuspalten, wobei man dann die entsprechenden io eine freie Hydroxylgruppe aufweisenden Verbindungen der Formeln Vili, IX, X und XI erhält.

Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung dementsprechend ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV

'5 R2

HO OH

VIII

RiO

30 in welcher Rx, R2, R3, R4 und R5 die weiter vorne angegebenen Bedeutungen besitzen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man nach dem weiter vorne beschriebenen Verfahren eine Mischimg aus Verbindungen der Formeln IV, V, VI und VII

Rj> R2

45, 0*

M V0H

IV

X

Von diesen Verbindungen sind die Verbindungen der Formel VIII speziell bevorzugt. Es ist möglich, diese speziell bevorzugten Verbindungen der Formel VIII aus der Mischung zu isolieren und aus der verbleibenden Mischung der Verbindungen der Formeln IX, X und XI durch Epimerisierung weitere Mengen an den Verbindungen der Formel I herzustellen.

Vorteilhafter ist es jedoch im allgemeinen nach dem er-findungsgemässen Verfahren zunächst eine Mischung aus solchen Verbindungen der Formeln IV' bis VII' herzustellen, in welchen die Gruppe -O-Rj nicht für eine Hydroxy-

VII

herstellt und aus dieser Mischung die Verbindungen der «s Formel IV isoliert und anschliessend die verbleibenden Verbindungen der Formeln V, VI und VII unter Bildung weiterer Mengen der Verbindungen der Formel IV epimerisiert. Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Ver-

9

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X

XI

in welchen

R2, R3, R4 und R5 die weiter vorne angegebene Bedeutung aufweisen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Ausgangsmaterial der Formeln Ia' oder Ib'

oder verwendet,

in welchen

R\ eine Trimethylsilylgruppe, eine tert-Butyldimethyl-silylgruppe, eine Phenyldimethylsilylgruppe, eine aliphatische Acylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen oder eine Aroyl-gruppe bedeutet und

R2 die gleiche Bedeutung aufweist, wie weiter vorne erläutert wurde und diese Ausgangsmaterialien zu einer Mischung von Verbindungen der Formeln IV', V', VI' und VII'

30 oxydiert, wobei in diesen Verbindungen R'j und R2 die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in den Verbindungen der Formeln Ia' und Ib' und die Mischung zu einer Mischung der Verbindungen der Formeln Vili, IX, X und XI hydrolysiert oder aus der Mischung zunächst Verbindungen der 35 Formel IV' isoliert und diese zu den Verbindungen der Formeln VIII hydrolysiert oder zunächst Verbindungen der Formel V' isoliert und diese zu den Verbindungen der Formeln IX hydrolysiert oder zunächst die Verbindungen der Formel VI' isoliert und diese zu den Verbindungen der 40 Formel X hydrolysiert oder zunächst die Verbindungen der Formel VII' isoliert und diese zu den Verbindungeffder Formel XI hydrolysiert und wobei ferner im Rest R2 allenfalls vorhandene geschützte Hydroxylgruppen, die unter den angewandten Hydrolysebedingungen ebenfalls hydrolysier-45 bar sind, in entsprechende Hydroxygruppen umgewandelt werden.

Auch bei dieser bevorzugten Ausführungsart des erfin-dungsgemässen Verfahrens wird die Oxydation der Verbindungen der Formeln Ia' oder Ib' zweckmässigerweise durch-50 geführt, indem man diese Verbindungen mit einem Selenreagens behandelt, welches ein Arylselenenylhalogenid der Formel

AsSeX

55 oder ein Arylseleninsäureanhydrid der Formel

O

t o

t

ArSe — O — Se — Ar i

oder Diphenyldiselenid oder eine aromatische Selenverbindung der Formel

O

t

Ar — Se — R„

ist, wobei in diesen Formeln

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10

Ar ein Phenylrest oder ein mit Chlor, Brom, Nieder-alkyl, Niederalkoxy oder Nitrogruppe substituierter Phenylrest ist

X für Chlor, Brom, Fluor oder Jod steht und Re eine Gruppe der Formeln

0 0

11 • 0^ °v\ 11

-O -t> 0 -CO

II ff II

0 ö ü 0

bedeutet, wobei man eine Mischung aus Selenderivaten der

Formeln IIa und lila

SeAr

i

IIa

ArSe lila erhält, worin Ar die im Zusammenhang mit dem Selenreagens definierte Bedeutung basitzt,

diese Mischung zu der Mischung der Verbindungen der Formeln IV', V', VI' und VII' oxydiert und die Mischung als solche zu einer Mischung der Verbindungen der Formeln VIII bis XI hydrolysiert oder zunächst die entsprechenden reinen Verbindungen der Formel IV' bzw. V' bzw. VI' bzw. VIP isoliert und diese dann zu den entsprechenden Verbindungen der Formel VIII bzw. IX bzw. X bzw. XI hydrolysiert.

Speziell vorteilhaft ist es, dieses Verfahren zur Herstellung der besonders bevorzugten Verbindungen der Formel VIII anzuwenden. In diesem Falle erfolgt die Herstellung dieser Verbindungen der Formel VIII

r2

VIII

in welchen R2 die weiter vorne angegebenen Bedeutungen aufweist, indem man aus der Mischung der Verbindungen der Formeln IV', V', VI' und VII' die noch die geschützte Hydroxylgruppe aufweisen, die entsprechenden Verbindungen der Formel IV' isoliert, die verbleibende Mischung der Verbindungen der Formeln V', VI' und VII' unter Bildung von weiteren Mengen der Verbindungen der Formel IV' epimerisiert und schliesslich die Verbindungen der Formel

IV' zu den Verbindungen der Formel VIII hydrolysiert. Die Durchführung der Epimerisierungsreaktionen wird in der Folge anschliessend an die Reaktionsschemen noch näher erläutert.

Speziell bevorzugte, nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Verbindungen der Formel VIII sind dabei diejenigen, in welchen

R2 eine Gruppierung der Formel

-Rh ist, in welcher

R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Tri-methylsilyloxygruppe, eine aliphatische Acyloxygruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyloxygruppe oder eine substituierte Benzboyloxygruppe bedeutet

R4 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Tri-methylsilyloxygruppe, eine aliphatische Acyloxygruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxygruppe oder eine substituierte Benzoyloxygruppe ist oder

R3 und R4 gemeinsam eine Acetonid-, eine Carbonat-oder eine Thiocarbonat-gruppe bilden.

Von diesen zuletzt genannten Verbindungen sind wieder diejenigen speziell bevorzugt, in welchen

R3 eine Hydroxygruppe, eine Trimethylsilyloxygruppe oder eine aliphatische Acyloxygruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Acetoxygruppe, ist und R4 ein Wasserstoffatom bedeutet.

Wenn in den eingesetzten Ausgangsmaterialien der Formeln Ia oder Ib und den daraus erhaltenen Produkten der Formeln IV bis VII bzw. VIII bis XI der Rest R2 die unter I angeführten Bedeutungen aufweist, dann sind Beispiele für die Reste R3 und R4 in der Bedeutung von aliphatischen Acyloxygruppen mit 2-6 Kohlenstoffatomen diejenigen, in welchen der Acylrest eine Acetylgruppe, eine Propionyl-gruppe, Butyrylgruppe oder auch eine entsprechende ungesättigte aliphatische Acylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen ist, wie zum Beispiel eine Pentinoylgruppe oder eine Hexen-oylgruppe.

Wie bereits erwähnt, können in diesem Falle in dem Rest R2 die Reste R3 und R4 auch gemeinsam eine Acetonidgrup-pe der Formel

0

(ch3)2c.

^0

oder eine Carbonatgruppe der Formel o<°—

oder eine Thiocarbonatgruppe der Formel bilden.

Wenn der Rest R2 für eine der unter II genannten Gruppierungen steht, dann kann in diesem der Rest Rg die Bedeutung eines Alkylrestes aufweisen. Bevorzugte Alkylreste sind dabei niedere Alkylreste, wie zum Beispiel ein Methylrest, ein Äthylrest, ein Propylrest, ein Butylrest oder ein Pentylrest. Speziell bevorzugt ist dabei der Methylrest.

Wenn in- diesen Verbindungen der Rest R5 die Bedeutung einer Niederalkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

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aufweist, dann sind spezielle Beispiele für diese niederen

Die bevorzugte Ausführungsart des erfindungsgemässen

Alkoxygruppen Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, Pent- Verfahrens, bei1 dem die Oxydation über das Selenzwischen-

oxy und isomere Formen davon.

produkt der Formeln II und III durchgeführt wird, wird anhand des folgenden Reaktionsschemas näher erläutert:

Reaktionsschema oder

R2

XX

ORi

Jb

(l) "Selen Reagens" Ua

A rSe

I I

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12

Wenn in diesem Reaktionsschema in den Ausgangsmaterialien der Formel IR! die Bedeutung eines Wasserstoff-atomes besitzt, dann erhält man direkt die entsprechenden Verbindungen der Formeln Vili, IX, X und XI, die eine ungeschützte Hydroxylgruppe aufweisen.

Wenn der Rest Rx jedoch eine Trimethylsilylgruppe, eine tert-Butyldimethylsilylgruppe, eine Phenyldimethylsilyl-gruppe, eine aliphatische Acylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen oder eine Aroylgruppe bedeutet, dann wird die im Reaktionsschema veranschaulichte Hydrolyse durchgeführt, um aus den jeweiligen geschützten Verbindungen der Formeln IV, V, VI und VII die ungeschützten Verbindungen der Formeln Vili, IX, X und XI herzustellen. Die in diesem Reaktionsschema als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formeln Ia und Ib sind, wie bereits erwähnt wurde, eis- oder trans-Vitamin D-Materialien, die im Handel leicht erhältlich sind, oder es bandelt sich um Produkte, die leicht nach in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden können. In dem vorhin angeführten Reaktionsschema wird der Schritt 1 ausgeführt, indem man das Ausgangsmaterial der Formeln Ia oder Ib mit dem erwähnten Selenreagens umsetzt. Üblicherweise führt man diese Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels aus. Die Menge des Selen-Reagens, welche angewandt wird, sollte zwischen 1 und 10 Molen pro Mol Vitamin D-Verbindung ausmachen, und die Reaktion wird bei Temperaturen im Bereich von —80°C bis + 100°C während einer Zeitspanne von wenigen Minuten bis mehreren Stunden ausgeführt, wobei die genauen Bedingungen, die angewandt werden müssen, hauptsächlich durch die Art des verwendeten Selen-Reagens bestimmt werden.

Beispielsweise wird im Falle, dass das Selen-Reagens Phenylselenenylchlorid ist, die Reaktion im Bereich von —80 bis —50°C und vorzugsweise bei einer Temperatur von —68°C während einer Zeitspanne von nur wenigen Minuten mit einem Molverhältnis von 1:1 ausgeführt. Methylenchlorid ist das bevorzugte Lösungsmittel, obwohl auch andere halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie auch Ether, angewandt werden können. Nach Zugabe des Phenylselenenylchlorides wird eine Base, wie z.B. ein Alkalimetallalkoxid oder vorzugsweise ein Amin, wie z.B. Triethylamin, Diazabicyclo-nonen oder Diazabicycloundecen, zugegeben.

Wenn das Selen-Reagens ein Arylseleninsäureanhydrid ist, ist das bevorzugte Reagens Phenylselensäureanhydrid. Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Alkane, Ether, usw., können angewandt werden. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Chloroform und die bevorzugte Temperatur ist die Temperatur des Siedepunktes. Das bevorzugte Molverhältnis ist 1:1.

Wenn das Selen-Reagens ein N-(Arylselenenyl)-succinimid ist, so ist das bevorzugte Reagens N-(Phenylselenenyl)succin-imid. Lösungsmittel, wie z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Methylenchlorid oder Chloroform, aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Benzol oder Toluol, Ether, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, können angewandt werden. Polare aprotische Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetramethylharnstoff oder Hexamethylphosphorsäuretriamid sind bevorzugt. Das molare Verhältnis von Selen-Reagens zum Calciferol-Derivat kann im Bereich von 1 zu 10 variieren, obwohl ein Verhältnis von etwa 4 bevorzugt ist. Die Temperatur der Reaktion kann im Bereich von Zimmertemperatur bis zu 100°C variieren, wobei der bevorzugte Temperaturbereich etwa zwischen 70 und 75°C liegt.

Die Selenverbindung der Formel III kann aus der Reaktionsmischung mittels üblicher Verfahrensweisen isoliert werden, wie z.B. durch Kristillation, Extraktion, Chromatographie und Kombinationen der obigen Techniken. Die Selenverbindung der Formel II wird in relativ kleinen Mengen gebildet und wird üblicherweise nicht rein dargestellt. Bevorzugt führt man sofort den nächsten Verfahrensschritt im Reaktionsablauf aus.

5 In Schritt 2 der nächsten Stufe des Reaktionsablaufes werden die Verbindungen der Formeln II und III mit einem Oxidationsmittel umgesetzt, und zwar vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels. Die bevorzugte Verfahrensweise zur Ausführung der Oxidation besteht darin, die gereinigte io Verbindung der Formel III allein anzuwenden. Die Verbindung der Formel II, welche schwieriger zu isolieren ist als die Verbindung der Formel III, wird üblicherweise in einer Mischung zusammen mit der Verbindung der Formel III oxidiert. Geeignete Oxidationsmittel sind beispielsweise 15 m-Chlorperoxybenzoesäure, Peressigsäure und Ozon, wobei das bevorzugte Oxidationsmittel Wasserstoffperoxid ist. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan. Das bevorzugte Lösungsmittel, welches zusammen mit Wasserstoffperoxid angewandt wird, ist Tetra-20 hydrofuran. Die Molverhältnisse von Wasserstoffperoxid zum allylischen Selenid der Formel III ist im Bereich von 1 bis 5, wobei ein Verhältnis von etwa 2,5 bis 3 bevorzugt ist. Der Temperaturbereich für die Ausführung der Oxidation liegt zwischen —40 und +45°C, und der bevorzugte Bereich liegt 25 zwischen —15 und 0°C. Die Reaktionsprodukte der Formeln IV, V, VI und VII, die aus der Oxidation erhalten werden, werden aus der Reaktionsmischung mittels üblicher Verfahrensweisen, wie z.B. Kristallisation, Extraktion, Destillation, Chromatographie und Kombinationen der oben 30 genannten Techniken, isoliert.

Die Oxidationsprodukte sind die erwünschteren la-Hy-droxy-Derivate und die weniger erwünschten lß-Hydroxy-Derivate. In den Schritten 3 und 4 werden Verfahren zur Verfügung gestellt, um die lß-Hydroxy-Derivate in die er-35 wünschteren la-Hydroxy-Derivate überzuführen, indem man eine Epimerisierung ausführt, beispielsweise gemäss einer Mislow-Umlagerungsreaktionsfolge (siehe dazu Evans et al., Accounts of Chemical Research, 7, 147 (1974)] oder mittels der Verfahrensweise von Loibner et al. I, Helvetica, 40 Vol. 59, S. 2100 (1976) und Loibner et al. II, Helvetica, Vol. 60, S. 417 (1977). .

Das Verfahren der Überführung der lß-Hydroxy- in die la-Hydroxy-Derivate erlaubt, eine höhere Ausbeute der erwünschten la-Hydroxy-Derivate zu erhalten, wobei die Ver-45 bindung der Formel V in die Verbindung der Formel IV übergeführt wird und die Verbindung der Formel VII in die Verbindung der Formel VI.

In Schritt 5 wird das la-Hydroxy-trans-Vitamin D-Deri-vat der Formel VI in das erwünschte 1 a-Hydroxy-cis-Vita-50 min D-Derivat der Formel IV übergeführt, indem man bestrahlt. Diese photochemische Umwandlung eines trans-Vitamin D-Derivates in das cis-Vitamin ist gut nach dem Stand der Technik bekannt, und beruht auf den brillanten Untersuchungen von Havinga et al., [Ree. Trav. Chim. Pays-Bas 55 74, 1125 (1955)] und von Inhoffen et al. [Berichte 90, 2544 (1957); J. Chem. Soc., 385 (1959)], welche Pionierleistungen darstellen.

Es ist gleicherweise möglich, die 1 ß-Hydroxy-trans-Deri-vate der Formel VII in die lß-cis-Derivate der Formel V 60 zu isomerisieren, wie dies im Verfahrensschritt 6 dargestellt ist. Die Verbindung der Formel V kann sodann, wie oben erwähnt, in die Verbindung der Formel TV durch Isomerisa-tion übergeführt werden. Jedoch ist es bevorzugt, dass die Verbindung der Formel VII zuerst in die Verbindung der 65 Formel VI durch Isomerisierung übergeführt wird, indem man das Verfahren 4 anwendet, und sodann die Verbindung der Formel VI photochemisch gemäss dem Verfahren 5 in das cis-Vitamin der Formel IV durch Isomerisierung über

13

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führt. Bei dieser bevorzugten Reaktionsfolge werden die Verbindungen der Formel VII zunächst in die Verbindungen der Formel VI und dann in die Verbindungen der Formel IV umgewandelt. In diesem Falle ist die Ausbeute an den Verbindungen der Formel IV optimal. Bei der Photolyse der Verbindungen der Formel VI bildet sich eine Gleichgewichtsmischung aus den Verbindungen der Formeln IV und VI und es ist daher nötig, aus dieser Gleichgewichtsmischung die Verbindungen der Formel IV abzutrennen. Für diese Abtrennreaktion, die chromatographisch durchgeführt wird, ist es vorteilhaft, wenn die Polarität des Restes R2, also der entsprechenden Seitenkette, möglichst gering ist. Wenn daher Hydroxylgruppen in dem als Ausgangsmaterial eingesetzten Vitamin in den Stellungen 24, 25 und/oder 26 anwesend waren, dann ist es bevorzugt, diese vor der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens mittels einer nicht polaren Schutzgruppe, wie z.B. einer Trimethylsilyl-gruppe oder einer Acetatgruppe zu schützen. Dadurch wird die chromatographische Trennung der entsprechenden Verbindungen der Formel IV von den Verbindungen der Formel VI erleichtert.

Wenn man Verbindungen der Formel IV aus Verbindungen der Formel VII herstellt, wobei im Endprodukt R2 entweder ist und R5 ein Wasserstoff bedeutet, ist es bevorzugt, die Selen-Reaktion und die anschliessend Oxydationsreaktion an Verbindungen auszuführen, in welchen R5 eine Alkyl-oder eine Alkoxygruppe bedeutet, um sodann die Alkyl- oder Alkoxygruppe durch Wasserstoff zu ersetzen.

In den Schritten 7, 7a, 7b und 7c werden die Verbindungen der Formeln IV, V, VI und VII der Hydrolyse unterworfen, wodurch man die jeweiligen Dihydroxy-Derivate der Formeln VIII, IX, X und XI erhält. Die Hydrolyse wird ausgeführt, indem man Verfahrensweisen und Reagenzien anwendet, welche nach dem Stand der Technik gut bekannt sind. Das jeweilige Reagens, das angewandt wird, hängt ab von derartigen Gegebenheiten wie von der Art des Restes Rj. Beispielsweise ist kalte, verdünnte Chlorwassersäure günstigerweise einsetzbar, wenn Rj eine Trimethylsilylgruppe ist, und eine wässrige, methanolische Kaliumhydroxidlösung kann angewandt werden, wenn Rt eine Benzoylgruppe ist. Die Auswahl eines geeigneten Reagens für die Hydrolyse ist für den Fachmann durchaus einfach. Obwohl die Verfahrensschritte 7a, 7b und 7c leicht ausgeführt werden können und die so erhaltbaren Verbindungen der Formeln IX, X und XI dementsprechend leicht erhalten werden, ist es hinsichtlich der maximalen Umwandlung in die erwünschte Verbindung der Formel VIII vorzuziehen, dass die Umwandlung in die 1 a-Hydroxy-cis-Vitaminstruktur ausgeführt wird, solange noch die 3ß-Hydroxyl-Schutzgruppenfunktion intakt ist. Zwar können die Verfahrensschritte 5 und 6 in gleicher Weise angewandt werden, um die Verbindungen der Formel X in die Verbindungen der Formel VIII überzuführen und die Verbindungen der Formel XI in die Verbindungen der Formel IX umzuwandeln. Eine derartige Arbeitsweise ist jedoch weniger bevorzugt, weil im allgemeinen Schwierigkeiten mit der Abtrennung der A-Ring-Dihydroxy--Verbindungen eintreten.

Bevorzugte nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbare Verbindungen der Formeln II bis VII sind diejenigen, in welchen R2 eine Gruppe der Formel r4

ist, wobei in dieser Gruppierung Rs eine Acetoxy oder Tri-methylsiloxygruppe bedeutet und io R4 ein Wasserstoffatom ist.

Das erfindungsgemässe Verfahren sei nun anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert:

Synthese 1

15 Herstellung von 19-Phenylseleno-9,10-secocholesta--l(10),5E,7E-trien-3ß-ol-3-benzoat.

Zu einer Lösung von Cholecalciferolbenzoat (20 g) in trockenem Dimethylformamid (150 ml) bei 65°C und in einer 20 Argonatmosphäre werden N-Phenylselenosuccinimid (20 g) und Azo-bis-isobutyronitrit (0,5 g) zugefügt, und die Mischung wird bei dieser Temperatur während 4 Stunden gelassen. Die Mischung wird sodann in Wasser eingegossen und mit Hexan (500 ml) extrahiert, und die Extrakte werden 25 mit einer Lösung aus Natriumbicarbonat und anschliessend mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat werden die Extrakte eingedampft, wodurch man einen Rückstand erhielt, welcher aus einer Mischung aus Aceton und Methanol umkristallisiert wurde, 30 wodurch man 19-Phenylseleno-9,10-secocholesta,l(10),5E,-7E-trien-3ß-ol-3-benzoat mit einem Schmelzpunkt von 121°C und einer optischen Drehung von

[a]D(CHCl3 C=0,876) = + 212°C

35 erhielt.

Die Elementaranalyse von C40H52O2Se ergab die folgenden Werte:

berechnet: C 74,62 H 8,14 gefunden: C 74,96 H 7,95 40 Die kernmagnetische Resonanzspektroskopie, aufgenommen in Deuterochloroform, ergab die folgenden Signale: NMR (DCClj) - 5 0,52 s (3H); 3,78 s (2H7); 5,23 m (IH); 5,53 m (IH); 5,90 und 6,62 AB, J= 12Hz, (2H); 7,07-7,63 m (8H); 7,90-8,13 m (2H).

45 Unter Anwendung einer Verfahrensweise entsprechend derjenigen, die in Synthese Nr. 1 beschrieben wurde, jedoch unter Einsatz von geeigneten substituierten Cholecalcife-rolen anstelle von Cholecalciferolbenzoat werden die folgenden Verbindungen erhalten:

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TABELLE 1

14

TABELLE 1 (Fortsetzung)

SeAr ArSe

OR

Ri R2 Ar

Benzoyl Phenyl

2-Methylbenzoyl » Phenyl

3-t-Butylbenzoyl » Phenyl.

4-Pentylbenzoyl » Phenyl 2-Methoxybenzoyl » Phenyl 4-Pentoxybenzoyl » Phenyl

2-Chlorbenzoyl » Phenyl

3-Brombenzoyl » Phenyl

3-Fluorbenzoyl » Phenyl

4-Jodbenzoyl » Phenyl 4-Nitrobenzoyl » Phenyl

2-Cyanobenzoyl J | OH Phenyl

Acetyl » Phenyl

Propionyl » Phenyl

Butyryl » Phenyl

Pentanoyl » Phenyl

Benzoyl » Phenyl

2-Methylbenzoyl » Phenyl

3-Ethylbenzoyl » Phenyl

4-Pentylbenzoyl » Phenyl 4-Isopropylbenzoyl » Phenyl

2-Methoxybenzoyl » Phenyl

3-Propoxybenzoyl » Phenyl

4-Pentoxybenzoyl » Phenyl

2-Chlorbenzoyl » Phenyl

3-Brombenzoyl » Phenyl

Ri

R2

Ar

2-Cyanobenzoyl

^ol-CHa

Phenyl

Acetyl

»

Phenyl

Propionyl s>

Phenyl

Butyryl

»

Phenyl

Pentanoyl

»

Phenyl

Benzoyl

»

Phenyl

2-Methylbenzoyl

»

Phenyl

3-Ethylbenzoyl

»

Phenyl

4-Pentylbenzoyl

»

Phenyl

4-Isopropylbenzoyl

»

Phenyl

2-Methoxybenzoyl

»

Phenyl

3-Propoxybenzoyl

»

Phenyl

4-Pentoxybenzoyl

»

Phenyl

2-Chlorbenzoyl

»

Phenyl

3-Brombenzoyl

»

Phenyl

2-Cyanobenzoyl

"0 S 1 (CH3)3

Phenyl

Acetyl

»

Phenyl

Propionyl

»

Phenyl

Butyryl

»

Phenyl

Pentanoyl

»

Phenyl

Benzoyl

»

Phenyl

2-Methylbenzoyl

»

Phenyl

3-Ethylbenzoyl

»

Phenyl

4-Pentylbenzoyl

»

Phenyl

4-Isopropylbenzoyl

■»

Phenyl

2-Methoxybenzoyl

»

Phenyl

3-Propoxybenzoyl

»

Phenyl

4-Pentoxybenzoyl

»

Phenyl

2-Chlorbenzoyl

»

Phenyl

3-Brombenzoyl

»

Phenyl

3-Fluorbenzoyl

»

Phenyl

4-Iodbenzoyl

»

Phenyl

2-Nitrobenzoyl

»

Phenyl

2-Cyanobenzoyl

»

0

"(CH2)3-CH3

Phenyl

Benzoyl Q C

Phenyl

Benzoyl I ' Phenyl

I i^OC-CeCs

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

5'

60

65

15

647760

Ri

Benzoyl

TABELLE 1 (Fortsetzung)

R,

,S ì (CH3 );

0 II

OC " Ce H5

OH

0

'"c\

0 11

CH-CH3

OH

QSÎ (CH3)3

0

oÜ-CH<

0

II

OC-CßHs

Ar R,

Phenyl Benzoyl

15

Phenyl Benzoyl

Phenyl 35 Benzoyl

Phenyl Benzoyl

50

Pïienyl Benzoyl

TABELLE 1 (Fortsetzung)

R,

Ar j

0C-CHn

S

I I0C-ch3

Phenyl

0 C ( C Hg ) 3 ~ C H 3 Phenyl

0C-(CH2)3-CH3

0

II

OC -Ce H5

I I OC-CeHs

Phenyl

0C-C6H4-4-Cl

Phenyl

0C-C6H4-4-Cl

Phenyl

Benzoyl

OH

'""r—

• I OH

Phenyl Benzoyl

OH

Phenyl

647760 16

TABELLE 1 (Fortsetzung) TABELLE 1 (Fortsetzung)

Ri

R,

Benzoyl

0 II

0C-CH3

Ar Rj

5

Phenyl Benzoyl

Benzoyl

0

II

OC-CsH.

%

lì

0C-C6HE

Phenyl Benzoyl

15

0

Benzoyl

4

Benzoyl

0C-C6H4-^CI

p-YA,,,..

Phenyl Benzoyl

4cl osi (CHa);

'( | 'OSi (CHa);

Phenyl Benzoyl

0

Ii

OC-CHa

0 II

"OC ~ Co Ha 0

Phenyl 35 Benzoyl oc-c6h5

0

Phenyl Benzoyl

CH;

0

-CH:

CH;

D

Phenyl Benzoyl

50

c<

- ^

Phenyl Benzoyl

0

'"i

fi

Phenyl Benzoyl

65

R,

Ar

OH

Phenyl

0

OC-CHa CHa

Phenyl

//.

r°Q'

0 .

II

OC-Cehs

Phenyl

CeHs

OSI (CH3)3 pkenyl OSi(ch3)3

%

OH

0

OC-CHa

Phenyl

'*r oc-C6h5 Phenyl

OSi (CHa)a

7//,

H 0

Phenyl

17 647760

TABELLE 1 (Fortsetzung) TABELLE 1 (Fortsetzung)

Ri R2 Ar Ri R2 Ar

5

Benzoyl /> ^0 Phenyl 2-Methylbenzoyl ( XQ H Phenyl

S

"h

Benzoyl Phenyl 3-Ethoxybenzoyl ) OH Phenyl

OCsHxi 20 fu.

Benzoyl Phenyl 4-Nitrobenzoyl j 1 ^ OH Phenyl

OH ///(

Benzoyl Phenyl 2-Brombenzoyl | I OH Phenyl

T o

H ///,

Benzoyl j jj Phenyl35 Trimethylsilyl j I 0 H Phenyl

0

Benzoyl Phenyl t-Butyldimethylsilyl | I OH Phenyl

CHa

0

0CH3 ///. ^ ^

0

Benzoyl Phenyl Phenyldimethylsilyl | ^^C-CH Phenyl oc5h11 » n

Benzoyl Phenyl Trimethylsilyl | J \ O C " Ce Hs ^enyl

0

60

4-Chlorbenzoyl 0/ Phenyl Trimethylsilyl S ' (CH ) Phenyl

647760

18

Synthese 2

Herstellung von 19-Phenylseleno-9,10-secocholesta-l(10) 5E, 7E-trien-3ß-ol-3-benzoat

Zu einer Lösung von Cholecalciferolbenzoat (250 mg) in Chloroform (5 ml) wird Phenylseleninsäureanhydrid (250 mg) und Lithiumchlorid (20 mg) zugefügt, und man erhitzt auf 55°C während 20 Minuten. Die Lösung wird in Wasser eingegossen, und die Mischung wird mit mehr Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden mit Natriumbicarbo-nat-Lösung und anschliessend mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen wird die Lösung eingedampft, wodurch man einen Rückstand erhält, welcher auf Silicagel chromatographiert wird (10% Wasser), und man eluiert mit Hexanessigsäureethylester-Mischung, wodurch man 19-Phenylseleno-9,10-secocholesta-l(10)-5E, 7E-trien--3ß-ol~3-benzoat als Ausbeute erhält.

Synthese 3

Herstellung von 19-Phenylseleno-9,10-secocholesta-l(10) 5E, 7E-trien-3 ß-25-diol, 3,25-bis-trimethylsilylether

Zu einer Lösung von 25-Hydroxycholecalciferol-bis-tri-methylsilylether (100 mg), welcher in üblicher Weise ausgehend vom Diol und PyridinChlortrimethylsilan in trockenem Tetrahydrofuran bei —78°C hergestellt wurde, wird tropfenweise während einer Zeitspanne von 5 Minuten eine Lösung von Phenylselenylchlorid (74 mg) in 1 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 20 Minuten wird 1,5-Diaza-bicyclo[4.5.0]undec-5-en (0,3 ml) zugefügt, und die Lösung wird auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wird anschliessend in Wasser eingegossen, und man extrahiert mit Hexan. Die Extrakte werden nacheinander mit gesättigter Kochsalzlösung, mit verdünnter Chlorwassersäure, mit gesättigter Kochsalzlösung und anschliessend mit einer Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen und schliesslich über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird nach Eindampfen über Silicagel chromatographiert, indem man mit Hexan, enthaltend 10%iger Essigsäureethylester, eluierte, wodurch man die rohe Verbindung nämlich 19-Phenylseleno--9,10-secocholesta-l(10) (5E), 7E-trien-3ß-diol, 3,25 bis-tri-methylsilylether in Form eines Öles erhielt.

NMR (CDC13): SO . 135 (18H); 0,58 s (3H); 1,20 s (6H);

3,55 s (24) ;3,55 m (IH); 5,33 m (IH); 5,92 und 6,53

AB, J=12 Hz, (2H); F. 10-7,60 m (5H).

Synthese 4

Herstellung von 19-Phenylseleno-9,10-secocholesta-l(10),

5E, 7E-trien-3ß,25-diol-3-benzoat, 25-trimethylsilylether

(i) Zu einer Lösung von 25-Hydroxycholecalciferol (5,0 g) in 25 ml Pyridin bei einer Temperatur von — 15°C unter einer Argonatmosphäre werden 50 mg 4-(N,N-Dimethyl-amino)-pyridin zugegeben und anschliessend 2,10 ml Benzoyl-chlorid. Die Lösung wird auf 0°C aufgewärmt und man be-lässt bei dieser Temperatur während 1,5 Stunden. Nach Abkühlen auf — 15°C werden 1,75 ml Trimethylchlorsilan zugegeben und sodann wird die Mischung auf Zimmertemperatur während 10 Minuten aufgewärmt, bevor man in Wasser eingibt. Die Mischung wird mit 500 ml Hexan extrahiert und die Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung, verdünnter Chlorwasserstoffsäure, gesättigter Kochsalzlösung, Natriumbicarbonat-Lösung und schliesslich mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Eindampfen der Lösung ergibt 25--Hydroxycholecalciferol-3-benzoat-trimethylsilylether in Form eines Öles.

(ii) Der 25-Hydroxycholecalciferol-3-benzoat-trimethyl-

silyether, der in Schritt (i) erhalten wurde, wurde in Hexa-methylphosphortriamid (25 ml) unter einer Argon-Schutz-gas-Atmosphäre gelöst, und es wurde N-Phenyl-selenosuccin-imid (9,0 g) zugefügt, und die Lösung wurde auf 72°C wäh-5 rend 3,5 Stunden erwärmt, bevor man in Wasser eingoss und mit einer Mischung aus Methylenchlorid (100 ml) und Hexan (200 ml) extrahierte. Der Extrakt wird nacheinander mit Wasser (3mal), Natriumbicarbonat-Lösung und schliesslich mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natrium-10 sulfat wird die Lösung eingedampft, wodurch man ein Öl erhält, und man chromatographiert auf Silicagel (10% Wasser) unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexan. Das Produkt wird sodann aus Isopropanol umkristallisiert, wodurch man 19-Phenylseleno-9,10-secocholesta-l(10), 5Z, 7E-Trien-15 -3ß,25-diol-3-benboat, 25-trimethylsilylether; mit dem Rf-Wert 0,6 (5 % Essigsäureethylester in Skellysolve B) erhielt.

Die optische Drehung war [a]D (CHC13, C=0,8635) + 164°C.

NMR (CDCI3): 5 0,1 s (9H); 0,53 s (3H); 0,93 d, J=6Hz 20 (3H); 1,20 s (6H); 3,80 s (2H); 5,27 m (IH); 5,53 t,

J = 3Hz (IH); AB bei 5,93 und 6,67, J=llHz (2H); 7,17-7,67 complex (8H); 7,80-8,17 complex (2H).

Synthese 4a

25 Trimethylsilylierung von 19-Phenylseleno-9,10-secocholesta--l(10),5E,7E-trien-3ß, 25-diol-3-benzoat

Trimethylchlorsilane (0,10 ml) werden zu einer Lösung von 19-Phenylseleno-9,10-secocholesta-l(10),5E,7E-trien--3ß,25-diol-3-benzoat (330 mg) in 2 ml Pyridin, das 10 mg 30 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin enthielt, bei — 15°C zugegeben. Nach Rühren bei Zimmertemperatur während 0,5 Stunden wird die Mischung in Wasser eingegossen und man extrahiert mit Hexan (150 ml). Der Extrakt wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, mit gesättigter Kochsalzlösung, mit Natriumbicarbonat-Lösung und schliesslich mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert, wodurch man 19-Phenylseleno-9,10-secocholesta-l(10),5E-7E-trien-3ß,25--diol-3-benzoat, 25-trimethylsilylether erhält.

Synthese 5

Herstellung von 19-Phenylseleno-9,10-secocholesta--l(10),5E,7E-trien-3ß,25-diol-3-benzoat

45

Eine Lösung von N-Phenylselenosuccinimid (9,0 g) und des 25-Hydroxycholecalciferol-3-benzoates (6,5 g) wird auf 72°C während 4,5 Stunden erhitzt und sodann giesst man in Wasser ein. Die Mischung wird mit einer 30%igen Lö-50 sung von Methylenchlorid in Hexan (500 ml) extrahiert und die Extrakte werden 2mal mit Wasser, mit Natriumbicarbonat-Lösung, mit Wasser gewaschen und schliesslich über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand auf Silicagel (10% Wasser) chromato-55 graphiert, indem man mit Essigsäureethylester/Hexan eluiert, wobei man eine Gradientenelution anwendet bis auf ca. 7%-igem Essigsäureethylester. Das Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert, wodurch man 19-Phenylseleno-9,10-seco-cholesta-l(10),5E,7E-trien-3ß,25ß-diol-3-benzoat (2,2 g, 60 22,2%) erhält bei einem Rf-Wert von 0,6 (zwei Durchgänge in 20%iger Essigsäureethylester/Skellysolve B) und mit einem Schmelzpunkt von 107-108°C.

Die optische Drehung war [a]D (CHC13, C=0,7635) + 187°C.

65 NMR (CDCI3): § 0,52 s (3H); 0,93 d, J=6Hz (3H); 1,20 s (6H); 5,23 m (IH); 5,53 t, J= 3Hz (IH); AB bei 5,60 und 6,60, J=llHz (2H); 7,17-7,63 complex (8H); 7,93-8,10 complex (2H).

19

647760

Beispiel 1

(i) 9,10-Secocholesta-5Z,7E,10(19)-trien-la,3ß-diol-3--benzoat

(ii) 9,10-Secocholesta-5E,7E,10(19)-trien-lß,3ß-diol-3--benzoat

(iii) 9,10-Secocholesta-5E,7E, 10(19)-trien-1 a,3 ß-diol-3--benzoat

Zu einer Lösung von 19-Phenylseleno-9,10-secocholesta--l(10),5Z,7E-trien-3ß-ol-3-benzoat (1,93 g) in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran, welches Diisopropylethylamin (0,05 ml) enthält, werden bei — 16°C unter Rühren 90%iges Wasserstoffperoxid (0,25 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde langsam erwärmen gelassen und bei etwa — 5°C trat eine exotherme Reaktion auf, die zu einer Erwärmung auf etwa + 10°C führte. Die Mischung wurde in Wasser eingegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte wurden mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, mit gesättigter Kochsalzlösung, mit Natriumbicarbonat-Lösung und schliesslich mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, und sodann dampfte man ein, wodurch man einen Rückstand erhielt, welcher auf Silicagel (10% Wasser) chromatographiert wurde, indem man mit einer Hexan/Essigsäureethylester-Mischung eluierte. Es wurden drei Verbindungen isoliert. Es handelte sich dabei in der Reihenfolge ihrer Elution um:

i) 9,10-Secocholesta-5Z,7E, 10( 19)-trien-1 a,3 ß-dioI-3--benzoat

NMR (CDCI3): 0,55 s (3H); 4,48 m (IH); 5,07 s (IH); 5,40 s (IH); 5,47 m (IH), 6,05 und 6,38 AB, J=11,0 Hz, (2H); 7,27-7,60 m (3H); 7,90-8,10 m (2H). Die Hydrolyse dieses Materials mit wässriger, methanolischer Kaliumhydroxid-Lösung ergab kristallines la-Hy-droxycholecalciferol, das identisch mit authentischem Material war.

ii) 9,10-Secocholesta-5E,7E, 10(19)-trien-1 ß,3 ß-diol-3--benzoat

NMR (CDCI3): 0,47 s (3H); 4,22 m (IH); 5,08 s (IH); 5,13 s (IH); 5,13 m (IH); 5,83 und 6,63 AB, J = 12 H3, (2H), 7,27-7,60 m (3H); 7,90-8,10 m (2H).

iii) 9,10-Secocholesta-5E,7E,10(19)-trien-la,3ß-diol-3--benzoat

NMR (CDCI3): 0,40 s (3H); 4,57 t, J=5Hz, (IH); 5,03 s (IH); 5,15 s (IH); 5,50 m (IH); 5,82 und 6,62 AB, J= 12Hz, (2H); 7,27-7,60 m (3H); 7,90-8,10 m (2H).

Unter Anwendung der Verfahrensweisen entsprechend denjenigen, welche in Beispiel 1 beschrieben wurden, jedoch unter Anwendung der gewünschten Selenverbindungen anstelle von 19-Phenylseleno-9,10-secocholesta-l(10),5Z,7E--trien-3ß-ol-3-benzoat, wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

15 (-To

OR1

Ri

Benzoyl

2-Methylbenzoyl

3-t-Butylbenzoyl 30 4-Pentylbenzoyl

2-Methoxybenzoyl

4-Pentoxybenzoyl 3j 2-Chlorbenzoyl

3-Brombenzoyl

3-Fluorbenzoyl

4-Jodbenzoyl

40

4-Nitrobenzoyl 2-Cyanobenzoyl

45 Acetyl Propionyl Butyryl 50 Pentanoyl Benzoyl

2-Methylbenzoyl 55 3-Ethylbenzoyl

4-Pentylbenzoyl 4-Isopropylbenzoyl 60 2-Methoxybenzoyl

3-Propoxybenzoyl

4-Pentoxybenzoyl 65 2-Chlorbenzoyl

3-Brombenzoyl

HO

TABELLE 2

R,

'<

0H

(VII) ORi

Ar

Phenyl

Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl

Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl

647760

TABELLE 2 (Fortsetzung)

20

TABELLE 2 (Fortsetzung)

Ri

2-Cyanobenzoyl

R,

0

OC "CH-

Ar

Phenyl

Ri

Benzoyl

R,

Acetyl

»

Phenyl

Propionyl

»

Phenyl10

Butyryl

»

Phenyl

Pentanoyl

»

Phenyl Benzoyl

Benzoyl

»

Phenyl 15

2-Methylbenzoyl

»

Phenyl

3-Ethylbenzoyl

4-Pentylbenzoyl

» »

Phenyl Phenyl

4-Isopropylbenzoyl

»

Phenyl

2-Methoxybenzoyl

»

Phenyl

3-Propoxybenzoyl

»

Phenyl 2j

4-Pentoxybenzoyl

»

Phenyl Benzoyl

2-Chlorbenzoyl

»

Phenyl

3-Brombenzoyl

»

y

Phenyl

30

2-Cyanobenzoyl

'^v//^pvosi (CH3 )3

Phenyl

Acetyl

»

Phenyl Benzoyl

Propionyl

»

Phenyl35

Butyryl

»

Phenyl

Pentanoyl Benzoyl

» »

Phenyl

Benzoyl

Phenyl 40

2-Methylbenzoyl

»

Phenyl

3-Ethylbenzoyl

»

Phenyl

4-Pentylbenzoyl

Phenyl 45 Benzoyl

4-Isopropylbenzoyl

»

Phenyl

2-Methoxybenzoyl

»

Phenyl

3-Propoxybenzoyl

»

Phenyl 50

4-Pentoxybenzoyl

»

Phenyl Benzoyl

2-Chlorbenzoyl

»

Phenyl

3-Brombenzoyl

»

Phenyl 55

3-Fluorbenzoyl

4-Jodbenzoyl

» »

Phenyl

Benzoyl

Phenyl

2-Nitrobenzoyl

»

Phenyi M

2-Cyanobenzoyl Benzoyl

5>

Y ii

I^OC-(CH2)3~CH3

Phenyl Phenyl

Benzoyl

65

Benzoyl lX0C-CnC-5

Phenyl

%

OSi (CH3);

QSi (CH3)3

r r

0

II

0C-CHa

0

I!

oc-c6h5

ÛH

*/,

OH

0

0C-CH.3 l^OC-CHa

Ar

Phenyl

TABELLE 2 (Fortsetzung)

21

TABELLE 2 (Fortsetzung)

647760

Ri

R,

Benzoyl

0

Ii

Ar Ri

5

R,

Ar

• oc(ch2)3-ch3

^ Phenyl Benzoyl f i n r -

"oc-(ch2)3-ch;

0

OC-CeHs

0

0C-C*H4-4-Cl 0

OC-CaH4-4-Cl OSi (CH3)3

Phenyl

Benzoyl

Phenyl

35 Benzoyl

Phenyl

Benzoyl

Phenyl

Benzoyl

55

Benzoyl

Phenyl

, Benzoyl

OC"CoHs

Benzoyl '/,

0

0C-C6H4-i+Cl

0 Phenyl

0^C6H4-2C1

osi (ch3)3

OSi ( ch3 ) 3 Phenyl

0

II

OC-CHa 0

OC-CeHs

0

OC-CeHs 0

ofc-CH:

ch;

2-V

ch-

\ ^

JO

0

H

S. x0

0

oh oh

Phenyl

0 ii q0c-ch3

c-ch3

0

Ï " Be^yl Phe°yl

POC-CeHs 0C CsH5

647 760 22

TABELLE 2 (Fortsetzung) TABELLE 2 (Fortsetzung)

R,

Ar R.

R,

Ar

Benzoyl

Chlorbenzoyl

-Methylbenzoyl

7//

'h

Uh

"^osi (CH3)3

OS i (CH3)3

OH

0 11

OC-CH3

S

OC-CeHs

Phenyl 3-Ethoxybenzoyl 10

Phenyl 4-Nitrobenzoyl 2-Brombenzoyl

"k

Phenyl 15

Trimethylsilyl

Uh "\

Uh

OH

Phenyl

01-| Phenyl

K

OH Phenyl

Phenyl

20 t-Butyldimethylsilyl OSi ( ch3 ) 3 Phenyl Phenyldimethylsilyl

25

Phenyl Trimethylsilyl

/,

30 7i

Phenyl Trimethylsilyl

OH 0

. H

0C-CH3

Phenyl Phenyl ol'CsHs Phen5"

osi (CH3)3 Phenyl

0

OCsHx,

H

Pheny135 Beispiel 2

9)10-Secocholesta-5E,7E,10(19)-trien-la,3ß,25-triol-3,25--bis-trimethylsilylether

In einer Weise ähnlich zu derjenigen Verfahrensweise, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wurde, wurde 19-Phenyl-seleno-9,10-secocholesta-l(10),5E,7E-trien-3ß,25-diol-3,25--bis-trimethylsilylether oxidiert, wodurch man 9,10-Secocho-lesta-5E,7E,10(19)-trien-la,3ß,25-triol-3,25-bis-trimethyl-silylether erhielt.

NMR (CDClj): 5 0,15 s (9H); 0,20 s (9H); 0,61 s (3H); 125 s (6H); 4,20 m (IH); 4,50 m (IH); 4,98 s (IH); 5,11 s (IH); 5,88 und 6,58 AB, J=12Hz, (2H). Die Hydrolyse mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure ergab kristallines 9,10-Secocholesta-5E,7E,10(19)-trien-la,3ß,-25-triol.

NMR (CDCI3): 8 0,59 s (3H); 0,72 s (6H); 4,19 m (IH); 4,49 m (IH); 4,87 s (IH); 5,12 s (IH); 5,87 und 6,57 AB, J = 12 Hz, (2H).

Unter Anwendung einer Verfahrensweise, die derjenigen, die in Beispiel 2 angewandt wurde, entspricht, jedoch unter Anwendung der 3,25-substituierten Phenylselenverbindun-gen, die in Synthese 1 beschrieben wurden, anstelle von 19--Phenyl-seleno-9,10-secocholesta-l(10),5E,7E-trien-3ß,25--diol-3,25-bis-trimethylsilylether wurde das entsprechende 9,10-Secocholesta-5E,7E,10(19)-trien-la,3ß,25-triol-3,25--Derivat erhalten.

Beispiel 3

9,10-Secocholesta-5Z,7E, 10(19)-trien-1 a,3 ß-diol-3-benzoat.

Phenyl

Phenyl 5J

Phenyl

60

Phenyl

OH

Es wurden 100 mg 9,10-Secocholesta-5E-7E,10(19)-trien-en^ -la,3ß-diol-3-benzoat in 20 ml Hexan in einer Pyrex-Photo- reaktionsröhre gelöst, und die Lösung wurde sorgfältig von

23

647760

Sauerstoff befreit, indem die Atmosphäre oberhalb der Lösung durch Argon ersetzt wurde. Die Lösung wurde mit einer Lampe mit einer Strahlungsemission von 253,7 nm während 3 Stunden bestrahlt. Die Lösung wurde sodann direkt auf eine chromatographische Kolonne, die mit Silicagel (10% Wasser) gepackt war, aufgebracht und das Produkt, nämlich 9,10-Secocholesta-5Z-7E, 10(19)-trien-1 a,3 ß-diol-3-benzoat, wurde vom restlichen Ausgangsmaterial befreit.

Das Produkt zeigte folgende Kernresonanzspektren: "NMR (CDClj): 0,55 s (3H); 4,48 m (IH); 5,07 s (IH);

5,40 s (IH); 5,47 m (IH); 6,05 und 6,38 AB, J= 11,0Hz,

(2H); 7,27-7,60 m (3H); 7,90-8,10 m (2H).

Dieses Material ist identisch zum Produkt (i) in Beispiel 1. Die Hydrolyse dieses Materials mit wässriger, methanolischer Kaliumhydroxid-Lösung ergab 9,10-Secocholesta-5Z, 7E,10(19)-trien-la,3ß-dioI, welches mit einer authentischen Probe identisch war.

Beispiel 4

9,10-Secocholesta-5Z,7E,10(19)-trien-la,3ß,25-triol--3,25-bis-trimethylsilylether

In einer ähnlichen Weise, wie in Beispiel 3 beschrieben, wurde das 9,10-Secocholesta-5E-7E,10(19)-trien-la,3ß-25--triol-3,25-bis-trimethylsilyl-Derivat bestrahlt, wodurch man das 9,10-Secocholesta-5Z,7E,10(19)-trien-la,3ß-25-trioI--3,25-bis-trimethylsilyl-Derivat erhielt.

NMR (CDC13): 8 0,16 s (9H); 0,20 s (9H); 0,61 (3H); 1,25 s

(6H); 4,23 m (IH); 4,45 m (IH); 5,00 s (IH); 5,30 s (IH);

6,03 und 6,40 AB, J= 11,5 Hz, (2H).

Milde Hydrolyse mit kalter, verdünnter Chlorwasserstoffsäure ergab 9,10-SecochoIesta-5Z,7E,10(19)-trien-la,3ß--25-triol, welches identisch mit einer authentischen Probe war.

Beispiel 5

9,10-Secocholesta-5Z,7E,10(19)-trien-lß,3ß-diol-3-benzoat

In einer ähnlichen Weise derjenigen in Beispiel 3 beschriebenen wurde 9,10-Secocholesta-5E,7E,10(19)-trien--lß,3ß-diol-3-benzoat bestrahlt, wodurch man 9,10-Seco-cholesta-5Z,7E,10(19)-trien-lß,3ß-diol-3-benzoat erhielt. NMR (CDCI3): S 0,52 s (3H); 4,20 m (IH); 5,03 s (IH);

5,17 m (IH); 5,40 m (IH); 6,00 und 6,42 AB, J= 11,05,

(2H); 7,27-7,60 m (3H); 7,90-8,10 m (2H).

Die Hydrolyse dieses Materials mit wässriger, methanolischer Kaliumhydroxid-Lösung ergab 9,10-Secocholesta--5Z-7E, 10( 19)-trien-1 ß,3 ß-diol.

NMR (CDC13): 8 0,53 s (3H); 4,07 m (IH); 4,33 m (IH);

4,98 (IH); 5,27 s (IH); 6,05 und 6,43 AB, J= 10,5 Hz,

(2H).

Beispiel 6

Oxidation von 19-Phenylseleno-9,10-secocholesta-l(10),

5E,7E-trien-3ß-25-diol-3-benzoat-25-trimethylsilylether

Zu einer Lösung von 19-Phenylseleno-9,10-secochoIesta--l(10),5Z,7E-trien-3ß,25-diol-3-benzoat-25-trimethylsiIylether (2,40 g) in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml), welches Di-isopropylethylamin (0,05 ml) enthielt, wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von — 15°C tropfenweise einer Lösung von Diphenyldiselenid (50 mg) und Diisopropylethylamin (0,05 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) zugesetzt, welches mit Wasserstoffperoxid (0,20 ml; 90%) auf 50°C erhitzt worden war, bis man eine klare und farblose Lösung erhielt. Die Lösung wurde sodann langsam auf — 10°C erwärmen gelassen, und bei dieser Temperatur trat eine deutliche exotherme Reaktion auf. Die Mischung wurde in kaltes Wasser eingegossen, und man extrahierte mit Methylenchlorid (500 ml). Der Extrakt wurde mit kalter verdünnter Chlorwasserstoffsäure, kalter gesättigter Kochsalzlösung, kalter Natriumbicarbonat-Lösun, kalter gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und anschliessend über 5 Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der ölige Rückstand wurde über Silicagel (10% Wasser) eluiert, indem man mit Essigsäureethylester/Skelly-solve B gradientenartig eluierte. Das Produkt wurde bei etwa 8-9%igem Essigsäureethylester eluiert. Das erste Material, das io eluiert wird, ist 9,10-SecochoIesta-5E-7E,10(19)-trien-lß,3ß--25-triol-3-benzoat-25-trimethylsilylether.

Der Rf-Wert war 0,45 (20% Essigsäureethylester/Skelly-solve B).

Das zweite Material, welches eluiert wurde, war 9,10-15 -Secocholesta-5E,7E,10(19)-trien-l«,3ß-25-triol-3-benzoat--25-trimethylsilylether.

NMR (CDC13): 8 0,1 s (9H); 0,40 s (3H); 0,90 d, J = 6Hz

(3H); 5,03 s (IH); 5,13 (IH); 5,50 m (IH); AB bei 5,80

und 6,60, J= 11Hz (2H); 7,17-7,60 Komplex (3H); 7,90-20 8,10 Komplex (2H).

Beispiel 7

9,10-Secocholesta-5Z,7E,10(19)-trien-la,3ß-25-triol-3-25 -benzoat-25-trimethyIsilylether

52 mg von 9,10-Secocholesta-5E,7E,10(19)-trien-la,3ß--25-triol-3-benzoat-25-trimethylsilylether wurden in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran in einer Pyrexphotoreaktions-30 röhre gelöst, und die Lösung wurde gründlich von Sauerstoff befreit. Die Atmosphäre oberhalb der Lösung wurde durch Argon ersetzt. Die Lösung wurde mit Lampen mit einer Emission von 253,7 nm während 4 Stunden bestrahlt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde 35 auf Silicagel (10% Wasser) chromatographiert, indem man mit Essigsäureethylester/Hexan eluierte. Das Produkt, nämlich 9,10-Secocholesta-5Z,7E, 10(19)-trien-la,3 ß-25-triol-3--benzoat-25-trimethylsilylether (52 mg), wurde zuerst eluiert und anschliessend wurde ein Restausgangsmaterial eluiert, 4o wobei beide Materialien mit etwa 8-9%igem Essigsäureethylester eluieft wurden. Das Produkt wies die folgenden NMR-Daten aufgenommen in Deuterochloroform auf: NMR (CDClj): 8 0,1 s (9H); 0,6 s (3H); 0,93 d, J=6Hz

(3H); 1,20 s (6H); 4,50 m (IH); 5,07 s (IH); 5,40 s (IH); 45 5,47 m (IH); 4B bei 6,05 und 6,38, J=llHz (2H); 7,17-

7,60 Komplex (3H); 7,90-8,10 Komplex (2H).

Beispiel 8

50 la-25-Dihydroxycholecalciferol

Zu einer Lösung von 9,10-Secocholesta-5Z,7E,10(19)--trien-lcc,3ß-25-triol-3-benzoat-25-trimethylsilylether (350 mg) in 2 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Methanol wurde 55 verdünnte Chlorwasserstoffsäure (0,5 ml, 0,5 N) zugefügt. Nach einer Minute wird anschliessend eine Lösung von Natriumhydroxid (0,1 ml; 50%) zugefügt. Die Mischung wird auf 45°C während 0,5 Stunden erhitzt und sodann giesst man in gesättigte Kochsalzlösung ein. Die Mischung wird mit 60 einer 5 %igen Lösung von Methanol in Methylenchlorid (150 ml) extrahiert. Die Extrakte werden 2mal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und man trocknet über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wird aus Methylenchlorid (3 ml) umkristallisiert, wodurch 65 man la-25-Dihydroxycholecalciferol erhält, welches mit einer authentischen Probe identisch ist.

Benzoat in Form eines Öles.

Rf-Wert: 0,65 (20% Essigsäureethylester/Skellysolve B).

647760

24

Beispiel 9

9,10-Secocholesta-5E,7E-10(19)-trien-lß,3ß-25-triol-3--benzoat und 9,10-Secocholesta-5E,7E,10(19)-trien-la,3ß--25-triol-3-benzoat

In einer Arbeitsweise exakt gleich zu derjenigen, wie in Beispiel 6 beschrieben, wird 19-Phenylseleno-9,10-seco-cholesta-l(ll),5E,7E-trien-3ß-25-diol-3-benzoat (2,25 g) oxidiert, wodurch man eine Mischung der la- und lß-Hy-droxy-trans-Vitamin-Derivate erhält, welche durch Chromatographie aus Silicagel (10% Wasser) getrennt werden, indem man mit Essigsäureethylester/Hexan in Gradienten-

eluierung eluiert bis auf etwa 20%igen Essigsäureethylester.

Das 9,10-Secocholesta-5E,7E-10(19)-trien-l ß,3 ß-25-triol--3-benzoat wird zuerst eluiert.

Der Rf-Wert war 0,4 (40% Essigsäureethylester/Skelly-5 solve B). Das 9,10-SecochoIesta-5E,7E-10(19)-trien-la,3ß--25-triol-3-benzoat wurde als nächstes eluiert.

Der Rf-Wert war 0,35 (40% Essigsäureethylester/Skelly-solve B).

NMR (CDClg): 8 0,40 s (3H); 0,90 d, J=6Hz (3H); 1,20 s io (6H); 4,53 t, J=3Hz (1H); 5,03 s (IH); 5,13 s (IH);

5,50 m (IH); AB bei 5,80 und 6,60, J= 11Hz (2H); 7,17-7,50 Komplex (3H); 7,90-8,10 Komplex (2H).

v

Claims

647760 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Mischung, die Verbindungen der Formeln IV, V, VI und VII r2 grappe oder eine Niederalkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist und ein Wasserstoffatom, eine Trimethylsilylgruppe, eine ' tert-Butyldimethylsilylgruppe, eine Phenyldimethylsilyl-5 grappe, eine aliphatische Acylgruppe mit 2-6 Kohlenstoff- Ri VI VII enthält, wobei in diesen Formeln R2 entweder I) eine Gruppierung der Formeln R

1! <f bedeutet, wobei man eine Mischung aus Selenderivaten der Formeln IIa und lila oder

SeAr ArSe

IIa lila erhält, worin Ar die im Zusammenhang mit dem Selenreagens definierte Bedeutung besitzt,

diese Mischung zu der Mischung der Verbindungen der Formeln IV', V', VI', und VII' oxydiert und die Mischung als solche zu einer Mischung der Verbindungen der Formeln VIII bis XI hydrolysiert oder zunächst die entsprechenden reinen Verbindungen der Formel IV' bzw. V' bzw. VI' bzw. VII' isoliert und diese dann zu den entsprechenden Verbindungen der Formel VIII bzw. IX bzw. X bzw.

XI hydrolysiert.

3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch ge- 20 VII kennzeichnet, dass man eine Mischung von Verbindungen der Formeln Vili, IX, X und XI

M

in welcher R1; R2, R3, R4 und R5 die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Mischung aus Verbindungen der Formeln IV, V, VI und herstellt, in welchen R2 die gleiche Bedeutung aufweist, wie in den Verbindungen der Formeln IV, V, VI oder VII, indem man ein Ausgangsmaterial der Formeln Ia oder Ib verwendet, in welchem Rx die Bedeutung eines Wasserstoffato-mes hat.

3

647760

SeAr

ArSe erhält, worin Ar die im Zusammenhang mit dem Selenreagens definierte Bedeutung besitzt,

4

r'iO

Y'

X

XI

in welchen

R2, R3, R4 und Rg die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formeln Ia' oder Ib'

oder

VII'

oxydiert, wobei in diesen Verbindungen R'j und R2 die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in den Verbindungen der Formeln Ia' und Ib' und die Mischung zu einer Mischung der Verbindungen der Formeln VIII, IX, X und XI hydro-35 lysiert oder aus der Mischung zunächst Verbindungen der Formel IV' isoliert und diese zu den Verbindungen der Formel VIII hydrolysiert oder zunächst Verbindungen der Formel V' isoliert und diese zu den Verbindungen der Formeln IX hydrolysiert oder zunächst die Verbindungen der 40 Formel VI' isoliert und diese zu den Verbindungen der Formel X hydrolysiert oder zunächst die Verbindungen Formel VIF isoliert und diese zu den Verbindungen der Formel XI hydrolysiert und wobei ferner im Rest R2 allenfalls vorhandene geschützte Hydroxygruppen, die unter den angewand-45 ten Hydrolysebedingungen ebenfalls hydrolysierbar sind, in entsprechende Hydroxygruppen umgewandelt werden.

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV

herstellt und aus dieser Mischung die Verbindungen der

55 Formel IV isoliert und anschliessend die verbleibenden Verbindungen der Formeln V, VI und VII unter Bildung weiterer Mengen der Verbindungen der Formel IV epimerisiert.

4

oder ,,

r in welcher

R4 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Tri-methylsilyloxygrappe, eine aliphatische Acyloxygruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyloxygruppe oder eine substituierte Benzoyloxygruppe ist oder R3 und R4 gemeinsam eine Acetonid-, eine Carbonat- oder eine Thiocarbonat-grappe bilden oder

II) eine Gruppierung der Formeln

0

II oder «

Rs o o t t

35 ArSe—O — Se — Ar oder Diphenyldiselenid oder eine aromatische Selenverbindung der Formel

40 O

t

Ar — Se — Rg ist, wobei in diesen Formeln 45 Ar ein Phenylrest oder ein mit Chlor, Brom, Nieder-alkyl, Niederalkoxy oder Nitrogruppe substituierter Phenylrest ist

X für Chlor, Brom, Fluor oder Jod steht und Rs eine Gruppe der Formeln 50 0 0

11 0V H ^

-O -t> -Ö CO

Ii // jr^ H

o o o o bedeutet, umsetzt, wobei man eine Mischung aus Selenderivaten der Formeln II und III

60

0

ist, worin

R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Hydroxy-

«5 IV überführt.

5. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel VI durch Be-

60 Strahlung in die Verbindungen der Formel IV überführt.

6

r:

ist, in welcher

R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Tri-methylsiloxygruppe, eine aliphatische Acyloxygruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxygruppe oder eine substituierte Benzoyloxygruppe bedeutet

R4 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Tri-methylsilyloxygruppe, eine aliphatische Acyloxygruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxygruppe oder eine substituierte Benzoyloxygruppe ist oder R3 und R4 gemeinsam eine Acetonid-, eine Carbonat- oder eine Thiocarbonat-gruppe bilden.

6. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel VII durch Isomerisierung in Verbindungen der Formel VI umwandelt und diese durch Bestrahlung in Verbindungen der Formel

7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln Vili, IX, X oder XI oder einer Mischung von Verbindungen der Formeln Vili, IX, X oder XI

647760

8. Verfahren nach Patentanspruch 7, dadurch gekeimzeichnet, dass man die Oxydation der Verbindungen der Formeln Ia' oder Ib' durchführt, indem man diese Verbin-50 düngen mit einem Selenreagens, welches ein Arylselenenyl-halogenid der Formel ArSeX oder ein Arylseleninsäurean-hydrid der Formel in welchen

R'j eine Trimethylsilylgruppe, eine tert-Butyldimethyl-silylgruppe, eine Phenyldimethylsilylgruppe, eine aliphatische Acylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen oder eine Aroyl-gruppe bedeutet und

R2 die gleiche Bedeutung aufweist, wie in den Verbindungen der Formeln VIII, IX, X und XI,

zu einer Mischung von Verbindungen der Formeln IV', V', VI' und VII'

O

t o

t

ArSe — O — Se — Ar oder Diphenyldiselenid oder eine aromatische Selenverbindung der Formel

O

t

Ar — Se — Rg

65 ist, wobei in diesen Formeln

X für Chlor, Brom, Fluor oder Jod steht und R6 eine Gruppe der Formeln

O -0

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel VIII

VIII

in welcher R2 die gleiche Bedeutung aufweist, wie in Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formeln Ia oder Ib

Ia'

in welchem

R'j eine Trimethylsilylgruppe, eine tert-Butyldimethyl-silylgruppe, eine Phenyldimethylsilylgruppe, eine aliphatische Acylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen oder eine 20 Aroylgruppe ist und

R2 die gleiche Bedeutung aufweist, wie in Formel VIII, oxydiert, wobei man eine Mischung aus Verbindungen der Formeln IV', V', VI' und VII'

R?

..er rio "oh

V'

VI'

VII'

erhält, in welchen R\ und R2 die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in den Ausgangsmaterialien der Formeln Ia' oder Ib'

und dass man aus der Mischung der Verbindungen der For-60 mein IV', V', VI' und VII' die Verbindungen der Formel IV' isoliert und die zurückbleibende Mischung der Verbindungen der Formeln V', VI' und VII' epimerisiert, wobei man weitere Mengen der Verbindungen der Formel IV' erhält und schliesslich die Verbindungen der Formel IV' zu 65 den Verbindungen der Formel VIII hydrolysiert.

10. Verfahren nach Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VIII herstellt, in welcher R2 eine Gruppe der Formel

647760

11. Verfahren nach Patentanspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Verbindungen herstellt, worin R3 eine Hydroxygruppe, eine Trimethylsilyloxygruppe oder eine aliphatische Acyloxygruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Acetoxygruppe, ist und R4 ein Wasserstoffatom bedeutet.