CH647762A5 - Pyridinderivate. - Google Patents

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CH647762A5
CH647762A5 CH11475/79A CH1147579A CH647762A5 CH 647762 A5 CH647762 A5 CH 647762A5 CH 11475/79 A CH11475/79 A CH 11475/79A CH 1147579 A CH1147579 A CH 1147579A CH 647762 A5 CH647762 A5 CH 647762A5
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CH
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phenyl
pyridylmethyl
methyl
formula
atoms
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CH11475/79A
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Tadao Tanouchi
Masanori Kawamura
Masaki Hayashi
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical
Ono Pharmaceutical Co
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Pyridinderivate.
Von den Verbindungen mit Pyridinskelett ist bekannt, dass 2-Isopropyl-3-nicotinylindol-(L-8027) eine starke Inhi-60 bitorwirkung auf Thromboxansynthetase aufweist [FEBS. Lett., 82, 107 (1977)]. Ebenfalls bekannt ist, dass (i) Na-triump-benzyl-4-[l-oxo-2-(4-chlorbenzyl)-3-phenylpropyl]--phenylphosphat (N-0164), (ii) Prostaglandine, z.B. 9,11-Epoxymethanoprostansäure, 9,ll-Epoxymethano-15-hy-65 droxyprosta-5,13-diensäure und 9,ll-Azo-15-hydroxyprosta--5,13-diensäure, (iii) Imidazole, z.B. Imidazol und 1-Methyl-imidazol, (iv) Nordihydroguaiaretinsäure und (v) 12L-Hydro-peroxy-5,8,10,14-eicosatetraensäure (HPETE) Inhibitorwir
3
647 762
kung auf Thromboxansynthetase aufweisen [Annual Review of Biochemistry, 47, 1002-4 (1978)]. Diese Inhibitorwirkung auf Thromboxansynthetase ist jedoch sehr schwach und die genannten Verbindungen sind zur Verwendung als Heilmittel wenig geeignet.
Es wurden nun eingehende Untersuchungen durchgeführt mit dem Ziel neue Pyridinderivate mit stärkerer und spezifischerer Inhibitorwirkung auf Thromboxansynthetase zu entwickeln. Als Ergebnis wurde gefunden, dass durch Einführung der Gruppen -A-E-B-Z-D-R1 in den Pyridinring die pharmakologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen von der gewünschten Art sind.
Demzufolge liefert die vorliegende Erfindung Pyridinderivate der Formel
E—B—Z—D—R
worin die Symbole A, E, B, Z, D, Rl und R5 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, wobei jedoch die Verbindungen 3-[2-(2-Pyridyl)phenyl]-acrylsäure und 3-[2-(2-pyridyl-methyl)-phenyl] propionsäure, ausgeschlossen sind, sowie nicht-toxische Säureadditionssalze davon und, wenn R1 Carb-oxy oder Thiocarboxy bedeutet, nicht-toxische Salze davon.
Der Disclaimer ist erforderlich, da die Verbindungen worin
COOH
- eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet, aus J. Org. Chem. 35, 6 PP 1870-1875, 1970 bekannt sind.
Vorzugsweise ist das Pyridin durch A in 3-Stellung und durch R5 in 4-Stellung oder umgekehrt substituiert. Der Benzolkern ist durch A vorzugsweise in 4-Stellung (d.h. p-Stel-lung) und durch R6 vorzugsweise in 3-Stellung (d.h. m-Stel-lung) oder umgekehrt substituiert.
Die in vorliegender Beschreibung genannten Alkyl- und Alkylengruppen stellen Alkyl- und Alkylenreste dar, welche geradkettig oder verzweigtkettig sein können.
Beispiele für Alkylen mit 1-5 C-Atomen, dargestellt durch A, B und D sind Methylen, Äthylen, Trimêfhylen, Tetramethylen, Pentamethylen und ihre Isomeren.
Beispiele für Alkyl mit 1-4 C-Atomen, dargestellt durch R2, R3, R5 und R6 sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl.
Beispiele für Alkyl mit 1-12 C-Atomen, dargestellt durch R4 sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl und ihre Isomeren.
Beispiele für Aralkyl mit 7-13 C-Atomen, dargestellt durch R4 sind Benzyl, 1-Phenyläthyl, 2-Phenyläthyl, 3-Phe-nylbutyl, 4-Phenylbutyl, l-(2-Naphthyl)-äthyl, 2-(l-Naph-thyl)-äthyl und Biphenylmethyl.
Beispiele für Cycloalkyl mit 4-7 C-Atomen, gegebenenfalls substituiert durch mindestens ein Alkyl mit 1-4 C-Atomen und dargestellt durch R4 sind Cyclobutyl, 1-Propyl-cyclobutyl, 1-Butylcyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl, 2-Propyl-cyclobutyl, 3-Äthylcyclobutyl, 3-Propylcyclobutyl, 2,3,4-Tri-äthylcyclobutyl, Cyclopentyl, 3-Äthylcyclopentyl, 3-Propyl-cyclopentyl, 3-Butylcyclopentyl, 3-tert-Butylcyclopentyl,
2,2-Dimethylcyclopentyl, (l-Methyl-3-propyl)-cyclopentyl, (2-Methyl-3-propyl)-cyclopentyl, (2-Methyl-4-propyl)-cyclo-pentyl, Cyclohexyl, 3-Äthylcyclohexyl, 3-Isopropylcyclo-hexyl, 4-Methylcyclohexyl, 4-Äthylcyclohexyl, 4-Propylcyclo-5 hexyl, 4-tert-Butylcyclohexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl, 2,6-Dimethylcyclohexyl, (2,6-Dimethyl-4-propyl)-cyclohexyl und Cycloheptyl.
Beispiele für Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch mindestens ein Halogen, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy io oder Alkylthio mit 1-4 C-Atomen, oder Nitro oder Phenyl, dargestellt durch R4 sind Phenyl, 2-, 3- oder 4-Chlorphenyl,
2.4-Dichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 2-, 3- oder 4-Tolyl,
2-, 3- oder 4-Äthylphenyl, 2-, 3- oder 4-Isopropylphenyl, 2-,
3- oder 4-tert-Butylphenyl, 4-sec-Butylphenyl, 2,4-Dimethyl-15 phenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2,6-Di-
äthylphenyl, (2-Isopropyl-5-methyl)-phenyl, 2,6-Diisopropyl-phenyl, (2-tert-Butyl-6-methyl)-phenyl, (2-tert-Butyl-4-me-thyl)-phenyl, 2,4-di-tert-Butylphenyl, 2,6-di-tert-Butylphenyl,
3.5-di-tert-Butylphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, (2-tert-Bu-2o tyl-4,6-dimethyl)phenyl, (2,6-di-tert-Butyl-4-methyl)-phenyl,
2,4,6-tri-tert-Butylphenyl, 3-TrifluormethyIphenyl, 4-Biphe-nyl, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl, 2-, 3- oder 4-Äthoxyphe-nyl, 2-, 3- oder 4-Methylthiophenyl, 2-, 3- oder 4-Äthylthio-phenyl und 2-, 3- oder 4-Nitrophenyl.
25 Vorzugsweise ist A Alkylen mit 1 oder 2 C-Atomen, B ist vorzugsweise eine Einfachbindung oder ein Sauerstoffoder Schwefelatom, Z ist vorzugsweise eine Einfachbindung oder die Gruppe
_c-—=c-
R2
R3
R1 ist vorzugsweise die Gruppe -COOR4 oder -COSR4, worin R4 vorzugsweise Wasserstoff oder Alkyl mit 1-10 C-Atomen 35 oder Aralkyl mit 7-13 C-Atomen oder gegebenenfalls durch mindestens ein Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl, und stärker bevorzugt ist R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Decyl, Benzyl, Biphenylmethyl, 3-Trifluormethylphenyl, 3,5-di-tert-Butyl-40 phenyl, 2-MethyIphenyl oder Phenyl.
Die erfindungsgemässen Pyridinderivate der Formel I, worin B nicht Sauerstoff und Schwefel, Z eine Gruppe der Formel
- C = C -,
45
R8
R3
R1 eine Gruppe der Formel -COOR4, wobei R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-12 C-Atomen darstellen, d.h. Verbindun-50 gen der Formel
A—E—B —C==C—D-C00R
u -u
4a
R
IA
worin B1 eine Einfachbindung oder Alkylen mit 1-5 C-Ato-6o men, R4a Wasserstoff oder Alkyl mit 1-12 C-Atomen bedeuten, können durch Wittig-Reaktion einer Verbindung der Formel
■E—B1-C=0
I 2
R
Ii
647762
4
mit, wenn D eine Einfachbindung darstellt, (1) einem Natriumderivat eines Dialkylphosphonats der Formel
(R'0)2P—CHCOOR4a
II I
O R3
III
worin R7 Alkyl mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl oder Äthyl darstellt, und wobei die Natriumderivate aus Dialkyl-phosphonaten der Formel III und Natriumhydrid hergestellt werden können, oder (2) eine Phosphoranverbindung der Formel
(Rs)3P=CCOOR4b
R3
IV
worin R4b Alkyl mit 1-12 C-Atomen, R8 Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch mindestens ein Alkyl mit 1-4 C-Ato-men, vorzugsweise Phenyl oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen, vorzugsweise Butyl oder Cyclohexyl darstellen, oder, wenn D Alkylen bedeutet, (3) einem Ylid einer Phosphoniumver-bindung der Formel
(R8)3P—CH—D1—COOR4a . X V
R3
worin D1 Alkylen mit 1-5 C-Atomen und X Halogen darstellen, erhalten werden.
Die Wittig-Reaktion ist beschrieben in 'Organic Reactions', Volume 14, Kapitel 3 (1965), John Wiley & Sons, Inc. (USA), vorzugsweise wird die Wittig-Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxy-äthan, einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol, oder Hexan, einem Dialkylsulfoxid wie Dimethylsulfoxid (im folgenden mit DMSO bezeichnet), einem Dialkylform-amid wie N,N-Dimethylformamid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder Chloroform oder einem Alkanol mit 1-4 C-Atomen wie Methanol oder Äthanol oder einem Gemisch von zwei oder mehreren der genannten Lösungsmittel bei einer Temperatur von —78°C bis Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Das auf diese Weise erhaltene Produkt kann in herkömmlicher Weise, z.B. durch Dünnschicht-, Säulen- oder Hochgeschwindigkeits-Flüssigchromatographie auf Silicagel gereinigt werden, wobei die gewünschten E- oder Z-Verbin-dungen der Formel IA erhalten werden.
Das Ylid einer Verbindung der Formel V kann hergestellt werden durch Reaktion einer Phosphoniumverbindung der Formel V mit einer entsprechenden Base, z.B. Butyl-lithium, Lithiumdiisopropylamid, Dimsylnatrium, Natrium-methoxid, Kalium-tert-butoxid oder Triäthylamin.
Dialkylphosphonate der Formel III, Phosphoranverbin-dungen der Formel IV und Phosphoniumverbindungen der Formel V sind gut bekannt oder können leicht in herkömmlicher Weise erhalten werden. Der Ausdruck «in herkömmlicher Weise» steht in der vorliegenden Beschreibung für bekannte Verfahren und Methoden, wie in der chemischen Literatur beschrieben werden.
Die Pyridinderivate der Formel I, worin B nicht Sauerstoff oder Schwefel, Z eine Gruppe der Formel
- CH — CH -,
I I
R2 R3
und R1 eine Gruppe der Formel -COOR4, wobei R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-12 C-Atomen bedeuten, d.h. Verbindungen der Formel
R5
(3^— A— E—B1—ÇH—<jJH—D-COOR4a io können durch Hydrierung von Verbindungen der Formel IA in herkömmlicher Weise hergestellt werden.
Die geeignete Hydrierung erfolgt in Wasserstoffatmosphäre und in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysators, z.B. Palladium auf Aktivkohle, Palladiumschwarz i5 oder Platindioxid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem Alkanol mit 1-4 C-Atomen wie Methanol oder Äthanol oder Äthylacetat oder einem Gemisch von zwei oder mehreren davon bei Zimmertemperatur und normalem oder erhöhtem Druck, z.B. bei einem Wasserstoff-20 druck von Atmosphärendruck bis 15 kg/cm2.
Die Pyridinderivate der Formel I, worin B weder Sauerstoff noch Schwefel, Z Äthynylen und R1 eine Gruppe der Formel -COOR4, wobei R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-12 C-Atomen bedeutet, darstellen, d.h. Verbindungen der For-25 mei
A—E—B1—C=C—D-C00R
4a
IC
können durch Dehydrohalogenierung (d.h. Dehydrobromie-rung oder Dehydrochlorierung) von Verbindungen der Formel IA, worin R2 Wasserstoff und R3 Brom oder Chlor dar-35 stellen, erhalten werden, d.h. von Verbindungen der Formel
A—E—B1—CH=C—D-C00R4a
ID
Die Dehydrohalogenierung kann mit einem herkömmlichen Dehydrohalogenierungsmittel erfolgen, z.B. einem Bi-45 cycloamin wie DBU (d.h. l,5-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-5), DBN (d.h. l,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5) oder DABCO (d.h. l,4-Diazabicyc!o[2.2.2]octan) oder einem Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumalkoxid, mit 1-4 C-Atomen. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von 110°C bis Zim-50 mertemperatur, vorzugsweise bei 80°C bis Zimmertemperatur und (1) wenn das Reagens ein Bicycloamin ist, in Abwesenheit oder Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. Toluol, Benzol, DMSO oder Dioxan, oder (2) wenn das Reagens ein Alkoxid ist, in Gegenwart eines inerten or-55 ganischen Lösungsmittels, z.B. einem Alkanol mit 1-4 C-Ato-men wie Methanol, Äthanol oder tert-Butanol oder N,N-Di-methylformamid, erfolgen.
Die Pyridinderivate der Formel I, worin B Sauerstoff oder Schwefel, Z eine Einfachbindung, D Alkylen mit 1-5 6o C-Atomen und R1 eine Gruppe der Formel -COOR4, wobei R4 Alkyl mit 1-12 C-Atomen bedeutet, darstellen, d.h. Verbindungen der Formel
A—E—B2-D1-COOR4b
IE
5
647762
werden durch Reaktion von Metallsalzen von Verbindungen der Formel nach dem Verfahren, beschrieben in J. Amer. Chem. Soc., 90 5616 (1967).
Verbindungen der Formel IF werden ebenfalls durch Hydrolyse von Verbindungen der Formel
A—E—B -H
mit Halogenverbindungen der Formel X1—D1—COOR4b
A1—E—B1—Z—D-CN
IX
VII
worin X1 Halogen darstellt, erhalten.
Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Aceton, Acetonitril, N,N-Di-methylformamid, Hexamethylphosphoramid (HMPA), oder einem Gemisch von zwei oder mehreren davon bei einer Temperatur von —78°C bis Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei einer Temperatur von Zimmertemperatur bis Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.
Die Metallsalze können aus Verbindungen der Formel VI durch Reaktion mit einer Base, z.B. einer Lithiumver-bindung wie Butyllithium, einem Alkalimetallhydroxid wie Kalium- oder Natriumhydroxid, einem Alkalimetallalkoxid wie Kalium- oder Natriummethoxid oder -butoxid, einem Alkalimetallcarbonat wie Kalium- oder Natriumcarbonat oder einem Alkalimetallhydrid wie Kalium- oder Natriumhydrid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Aceton, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, HMPA, Methanol, Äthanol, oder einem Gemisch von zwei oder mehreren davon, bei einer Temperatur von —78 bis 100°C hergestellt werden.
Die erhaltenen Metallsalze können ohne Isolation als Reaktionsgemisch weiter verwendet werden.
Halogenverbindungen der Formel VII können in herkömmlicher Weise hergestellt werden.
Die Pyridinderivate der Formel I, worin A Alkylen mit 1-5 C-Atomen, R1 eine Gruppe der Formel -COOR4, wobei R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-12 C-Atomen bedeutet, und B weder Sauerstoff noch Schwefel darstellen, d.h. Verbindungen der Formel erhalten, gefolgt von wahlweiser Veresterung.
Die Hydrolyse zur Umwandlung einer Nitrilgruppe in eine Carboxygruppe ist gut bekannt. Verfahren dazu werden z.B. beschrieben in Referenz A, Section 28. Vorzugsweise i5 wird die Hydrolyse mit konz. Salzsäure bei 80-90°C durchgeführt.
Die Veresterung wird weiter unten beschrieben.
Die Pyridinderivate der Formel I, worin R1 eine Gruppe der Formel -COOR4, wobei R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 20 1-12 C-Atomen bedeutet, D Alkylen mit 2-5 C-Atomen, verzweigt in a-Stellung der Carboxygruppe, B weder Sauerstoff noch Schwefel und A Alkylen mit 1-5 C-Atomen darstellen, d.h. Verbindungen der Formel
* A1— E—B1—Z— G-C-C00R4a
/° V1
)
worin G eine Einfachbindung oder Alkylen mit 1-3 C-Atomen, R10 Alkyl mit 1-4 C-Atomen, R11 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeuten und worin die Gesamtzahl Kohlenstoffatome in der Gruppe
-G —C-
IG
RIO R11
40 werden durch Reaktion von Verbindungen der Formel
A1 — E—B1—Z—G—X2
x
■A1—E—B1—Z— D-C00R4a
IF
worin X2 Halogen darstellt, mit Lithiumverbindungen der Formel
) HC — COOR4a worin A1 Alkylen mit 1-5 C-Atomen darstellt, werden durch Oxidation von Verbindungen der Formel
XI
R10 R11
A1—E—B1—Z—D— R9
VIII
worin R9 Formyl oder Hydroxymethyl bedeutet, hergestellt, worauf wahlweise verestert wird. 60
Die Oxidation zur Umwandlung von Formyl oder Hydroxymethyl in Carboxy ist bekannt. Methoden werden z.B. beschrieben in 'Compendium of Organic Synthetic Methods', Band 1 (1971), 2 (1974) oder 3 (1977), Section 19 (für den Fall der Formylgruppe) oder 18 (für die Hydroxymethyl- 65 gruppe), John Wiley & Sons, Inc. (USA) (im folgenden als Referenz A bezeichnet). Vorzugsweise wird die Oxidation unter Verwendung von Johns-Reagens durchgeführt oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Hexan, HMPA oder einem Gemisch von zwei oder mehreren davon bei einer Temperatur von —78°C bis Zimmertemperatur, erhalten. Die Lithumver-bindungen können aus Verbindungen der Formel XI mit einem Lithiumreagens wie Lithiumdiisopropylamid in herkömmlicher Weise hergestellt werden.
Die Pyridinderivate der Formel I, worin die Gruppierung -B-Z-D- eine Einfachbindung darstellt, R1 eine Gruppe der Formel -COOR4, wobei R4 Alkyl mit 1-12 C-Atomen bedeutet, und A die Gruppe der Formel
- CH — CH2 -,
I
R12
647762
6
Wasserstoff oder Alkyl mit 1-3 C-Atomen bedeutet, darstellen, d.h. Verbindungen der Formel
4b
CH-CH2-E-COOR
werden durch Hydrierung von Verbindungen der Formel
'C—CH-E-COOR
4b worin die Doppelbindung in E- oder Z-Konfiguration vorliegt oder einem Gemisch der beiden Isomeren in gleicher Weise erhalten wie dies für die Umwandlung von Verbindungen der Formel IA zu solchen der Formel IB beschrieben wurde.
Die Pyridinderivate der Formel I, worin A Alkylen mit 1-5 C-Atomen, R1 eine Gruppe der Formel -COOR4, wobei R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-12 C-Atomen bedeutet, darstellen, d.h. Verbindungen der Formel rid in Abwesenheit oder Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. Benzol, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran, Toluol, Xylol oder einem Gemisch von zwei oder mehreren davon, verwendet und es wird bei einer 5 Temperatur von 100°C bis Zimmertemperatur, vorzugsweise IH 40-80°C gearbeitet.
Die Acetylierung kann unter Verwendung von Acetyl-chlorid oder Essigsäureanhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid oder Pyridin und in io Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. Pyridin oder Tri-äthylamin bei einer Temperatur unterhalb Zimmertemperatur erfolgen.
Die Dehalogenierung erfolgt in gleicher Weise wie in XII Section 160 der Referenz A beschrieben, vorzugsweise wird i5 dabei (insbesondere bei der Dechlorierung) mit Zinkpulver und Essigsäure bei Zimmertemperatur gearbeitet.
Die Deacetoxylierung kann ebenfalls durch Reaktion mit Zinkpulver und Essigsäure bei Zimmertemperatur erfolgen.
o Verbindungen der Formel IJ, worin B kein Schwefelatom ist, Z keine Äthynylengruppe und keine Gruppe der Formel
- C==C -
R2
R3
A1—E—B—Z—D-C00R4a u 30
bedeutet, können durch die Reduktion von Verbindungen der Formel IK, worin B kein Schwefelatom und Z keine Äthynylengruppe oder Gruppe der Formel
= C-
werden durch Halogenierung oder Acetylierung einer Hy-droxygruppe einer Verbindung der Formel
A2—E—B—Z—D-C00R4a
IK
worin A2 Alkylen mit 1-5 C-Atomen, substituiert durch Hy-droxy, bedeutet, erhalten, gefolgt von Dehalogenierung oder Deacetoxylierung der oben genannten Verbindungen.
Die Halogenierung erfolgt wie in Section 138 von Referenz A beschrieben, vorzugsweise wird dazu Thionylchlo-
R? R3
35 bedeutet, erhalten werden.
Die Reduktion erfolgt vorzugsweise unter Wasserstoffatmosphäre mit einem Katalysator, z.B. Palladium auf Aktivkohle, Palladiumschwarz oder Platindioxid, in Essigsäure oder Trifluoressigsäure bei Zimmertemperatur und bei nor-40 malem oder erhöhtem Druck, z.B. bei einem Wasserstoffdruck von atmosphärischem Druck bis 15 kg/cm2.
Ausgangsprodukte der Formel II können in verschiedener Weise erhalten werden, wie dies im nachfolgenden Schema A dargestellt ist, worin X4 Halogen bedeutet und L 45 eine Carbonyl-Schutzgruppe darstellt.
Scheme A
■a1-xa
[a] Met-E-B -C=L ^ R5 R2
A1-E-B1-C=L
[b] si/ R5
a1-e-b1-c=o l2
xx
XXI
-N
-a3-c=o i15
[a] Met-A^-E-B^-C=L 5 '2
>/ y R
a3-c-a4-e-b1-c=l l\
HO R'
15
l2
a3-c-a4-e-b1-c=o l\
HO R'
15
l2
XVII
XXIII
XXIV
IIB
7
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Bezüglich des Schemas A kann die Umwandlung (a) durch Alkylierung mit XXIII erfolgen, wobei in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, THF, Hexan oder einem Gemisch davon bei —78°C bis Zimmertemperatur gearbeitet wird.
Die Umwandlung (b) kann in herkömmlicher Weise erfolgen, wie die Umwandlung einer geschützten Carbonyl-gruppe in eine Carbonylgruppe. So kann z.B. wenn L Äthy-lendioxy, Dimethoxy oder Diäthoxy darstellt, die Umwandlung unter sauren Bedingungen, z.B. durch Reaktion mit Salzsäure in Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur erfolgen. Die Umwandlung (c) kann in gleicher Weise durchgeführt werden, wie beschrieben für die Umwandlung von Verbindungen der Formel IK in solche der Formel IF.
Verbindungen der Formel XVII, XX, XXI und XXIII können in herkömmlicher Weise hergestellt werden.
Ausgangsprodukte der Formel VIII, worin R9 Formyl darstellt und der Formel XIII und XIV können aus entsprechenden Verbindungen nach dem Verfahren aus Schema A erhalten werden.
Ausgangsprodukte der Formel VI, worin B2 ein Schwefelatom darstellt, können aus Verbindungen der Formel
Ausgangsprodukte der Formel XII können durch eine Wittig-Reaktion von Verbindungen der Formel c=o
10 mit Phosphoniumverbindungen der Formel
XXVIII
(R3)SP — CH2 — E — COOR4b . X8
XXIX
X5 — A4 — E — SH
XXV
worin X5 Halogen darstellt, in herkömmlicher Weise erhalten werden, wie dies beschrieben ist für die Umwandlung von Verbindungen der Formel XIX in solche der Formel IO.
Ausgangsprodukte der Formel VIII, worin R9 Hydroxymethyl darstellt, können erhalten werden wie beschrieben für die Umwandlung von Verbindungen1 der Formel XIII in solche der Formel IL.
Ausgangsprodukte der Formel IX können aus Verbindungen der Formel
A1—E—B1— Z—D-X6
XXVI
worin X6 Halogen darstellt hergestellt werden, wie beschrieben in Section 190 von Referenz A, z.B. unter Verwendung von Natrium- oder Kaliumcyanid in DMSO.
Verbindungen der Formel XXVI, worin die Gruppe -Bl-Z-D- eine Einfachbindung darstellt, können aus Verbindungen der Formel
X7 — A1 — E — X6
XXVII
worin X7 Halogen darstellt, durch Reaktion mit einem Lithiumaluminiumsalz von Pyridin (hergestellt aus Pyridin und Lithiumaluminiumhydrid) erhalten werden.
Verbindungen der Formel XXVII, worin die Gruppe -B^Z-D- keine Einfachbindung darstellt, können durch Reaktion von Verbindungen der Formel
R
-E—B —-Z—D-OH
IQ
worin die Gruppe -B^Z-D- keine Einfachbindung darstellt, in gleicher Weise erhalten werden wie dies für die Umwandlung von Verbindungen der Formel IK in solche der Formel IJ beschrieben ist. Ausgangsprodukte der Formel X können ebenfalls nach dem oben beschriebenen Verfahren erhalten werden.
worin X8 ein Halogenatom darstellt, wie dies für die Herls Stellung der Verbindungen der Formel IA beschrieben ist, erhalten werden.
Verbindungen der Formel XXVIII und XXIX können in herkömmlicher Weise hergestellt werden.
Die Pyridinderivate der Formel I, worin R1 eine Gruppe 20 der Formel -COOR4 oder -COSR4 darstellt, wobei R4 kein Wasserstoffatom ist, werden durch Verestern von Säuren der Formel I, worin R4 eine Carboxygruppe darstellt, in herkömmlicher Weise erhalten, z.B. wenn R1 die Gruppe -COOR4 bedeutet, worin R4 Alkyl darstellt, durch Reaktion 25 mit (1) einem Diazoalkan oder (2) einem N,N-Dimethyl-formamid-dialkylacetal, oder wenn R1 eine Gruppe der Formel -COOR4 darstellt, worin R4 Alkyl oder Aralkyl darstellt, durch Reaktion mit (3) einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid, oder wenn R1 eine Gruppe der Formel -COOR4 oder 30 -COSR4 bedeutet, worin R4 Alkyl oder Aralkyl oder irgend eine andere veresterbare Gruppe innerhalb des Definitionsbereiches von R4 darstellt, (4) unter Verwendung von Di-cyclohexylcarbodiimid (nach dem Verfahren beschrieben in unserer JA-PS 762 305), (5) unter Verwendung von Pivaloyl-35 halogenid (nach dem Verfahren aus unserem GB-PS 1 364 125), (6) unter Verwendung eines Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylhalogenids (nach dem Verfahren, beschrieben in unserer GB-PS 1 362 956), (7) unter Verwendung von Isobutylchloroformiat (nach dem Verfahren, beschrieben in 40 GB-PS 1 492 439) oder (8) durch Verwendung von Dipyri-dyldisulfid und Triphenylphosphin [nach dem Verfahren, beschrieben in «Tetrahedron Letters», 3409 (1976)].
Die Herstellung von Estern unter Verwendung eines Diazoalkans erfolgt durch Umsetzen der entsprechenden 45 Säure mit einem geeigneten Diazoalkan in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther, Äthylacetat, Methylenchlorid, Aceton, Methanol, oder einem Gemisch von 2 oder mehreren davon bei einer Temperatur von Zimmertemperatur bis — 10°C, vorzugsweise bei 0°C. 50 Die Herstellung von Estern unter Verwendung eines N.N-Dimethylformamid-dialkylacetals erfolgt durch Umsetzen der entsprechenden Säure mit einem N,N-Dimethyl-formamiddialkylacetal, z.B. N,N-Dimethylformamid-dime-thylacetal, in wasserfreiem Benzol [cf. Helv. Chem. Acta, ss 48, 1746 (1965)].
Die Herstellung von Estern unter Verwendung eines Al-kyl- oder Aralkylhalogenids, erfolgt durch Reaktion der entsprechenden Säure mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid, z.B. Methyliodid, Butylbromid, Decylbromid, Benzylchlorid 60 oder Biphenylmethylbromid
(i) in Aceton in Gegenwart eines Alkalimetall-, z.B. Kalium- oder Natriumcarbonats [cf. J. Org. Chem., 34, 3717 (1969)], (ii) in N,N-Dimethylacetamid oder N,N-DimethyI-formamid in Gegenwart eines Alkalimetall-, z.B. Kalium-65 oder Natriumbicarbonats [cf. Advan. Org. Chem., 5, 37 (1965)], (iii) in Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Calcium-oxid [cf. Synthesis, 262 (1972)] oder (iv) in N,N-Dimethyl-acetamid oder N,N-Dimethylformamid in Gegenwart von
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8
Tetramethylammoniumhydroxid [cf. Synthetic Comm., 2, 215 (1972)], bei einer Temperatur von 0°C bis Zimmertemperatur.
Die Herstellung von Estern unter Verwendung von Di-cyclohexylcarbodiimid erfolgt durch Umsetzen der entsprechenden Säure mit einem entsprechenden Alkohol R4OH, worin R4 kein Wasserstoffatom darstellt oder einem Thiol R4SH, worin R4 kein Wasserstoffatom darstellt in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Chloroform oder Methylenchlorid und in Gegenwart einer Base wie Pyridin oder Picolin, vorzugsweise Pyridin, bei einer Temperatur von 0°C bis Zimmertemperatur.
Die Herstellung von Estern unter Verwendung eines Pivaloyl-, Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylhalogenids oder Isobutylchloroformiats erfolgt durch Umsetzen der entsprechenden Säure mit einem tertiären Amin, z.B. Triäthylamin oder Pyridin und einem Pivaloylhalogenid, z.B. Pivaloyl-chlorid, Arylsulfonylhalogenid, z.B. p-Toluolsulfonylchlorid oder Benzolsulfonylchlorid, Alkylsulfonyhaogenid, z.B. Methansulfonylchlorid oder Äthansulfonylchlorid oder Iso-butylchloroformiat in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels wie eines halogenierten Kohlenwasserstoffs, z.B. Chloroform oder Methylenchlorid oder eines Äthers, z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran zur Herstellung eines gemischten Säureanhydrids der Säure, worauf bei einer Temperatur von 0°C bis Zimmertemperatur ein Alkohol R4OH, worin R4 kein Wasserstoffatom bedeutet, oder ein Thiol R4SH, worin R4 kein Wasserstoffatom bedeutet, zugegeben wird, wobei der gewünschte Ester erhalten wird.
Die Herstellung von Estern unter Verwendung von Di-pyridyldisulfid und Triphenylphosphin erfolgt durch Umsetzen der entsprechenden Säure mit einem geeigneten Alkohol R4OH, worin R4 kein Wasserstoffatom darstellt oder mit einem Thiol R4SH, worin R4 kein Wasserstoffatom darstellt, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Toluol, Benzol oder Xylol bei einer Temperatur von Zimmertemperatur bis 80°C.
Säuren oder Thiosäuren von Pyridinderivaten der Formel I, worin R1 eine Gruppe der Formel -COOR4 oder -COSR4 darstellt, wobei R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, können durch Verseifen der entsprechenden Ester der Formel I, worin R1 eine Gruppe der Formel -COOR4 oder -COSR4 bedeutet, wobei R4 kein Wasserstoffatom darstellt, in herkömmlicher Weise erhalten werden. So werden z.B. Methoden zur Verseifung beschrieben in Section 23 von Referenz A, vorzugsweise erfolgt die Verseifung unter Verwendung einer wässrigen Lösung eines Alkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxids oder -carbonats, oder eines Erdalkalimetall-, z.B. Calcium- oder Bariumhydroxids oder -carbonats in Abwesenheit oder Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels wie eines Äthers, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran oder eines Alka-nols mit 1-4 C-Atomen, z.B. Methanol oder Äthanol bei einer Temperatur von —10 bis 100°C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder unter Verwendung einer wasserfreien Lösung eines Alkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxids oder -carbonats in einem wasserfreien Alkanol, enthaltend 1-4 C-Atome, z.B. absolutem Methanol oder Äthanol bei einer Temperatur von —10 bis 100°C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur.
Verbindungen der Formel I, worin R1 eine Gruppe der Formel -COOR4 oder -COSR4 bedeutet, wobei R4 ein Wasserstoffatom darstellt, können wahlweise in herkömmlicher Weise in Salze übergeführt werden. Vorzugsweise sind diese Salze nicht-toxische Salze. Unter dem Ausdruck «nichttoxisches Salz», wie er in dieser Beschreibung verwendet wird, wird ein Salz verstanden, dessen Kation (oder im Fall eines Säureadditionssalzes dessen Anion) für den Organismus bei Verabreichung in einer gebräuchlichen therapeutischen Dosis nicht toxisch ist und bei dem keine Nebenwirkungen auftreten, welche die erwünschten pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I beeinträchtigen. Vorzugsweise sind die Salze wasserlöslich. Geeignete nichttoxische Salze sind die Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumsalze, die Erdalkalimetall-, z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze und Ammoniumsalze und pharmazeutisch verwendbare (d.h. nicht-toxische) Aminsalze. Amine, die geeignet sind für die Bildung solcher Salze mit Carbonsäuren oder Carbothio-S-Säuren sind gut bekannt und umfassen z.B. Amine, die erhalten werden wenn ein oder mehrere Wasserstoffatome in Ammoniak durch Gruppen ersetzt werden, welche gleich oder verschieden sind und z.B. Alkyl-gruppen mit 1-6 C-Atomen oder Hydroxyalkylgruppen mit 2 oder 3 C-Atomen darstellen. Geeignete nicht-toxische Aminsalze sind z.B. Tetraalkylammoniumsalze wie Tetramethylammoniumsalze und andere organische Aminsalze wie Methylaminsalze, Dimethylaminsalze, Cyclopentylaminsalze, Benzylaminsalze, Phenäthylaminsalze, Piperidinsalze, Mono-äthanolaminsalze, Diäthanolaminsalze, Lysinsalze und Argi-ninsalze.
Salze können hergestellt werden aus den Säuren oder Thiosäuren der Formel I, worin R1 eine Gruppe der Formel -COOR4 oder -COSR4 darstellt, wobei R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei in herkömmlicher Weise z.B. stöchiometrische Anteile einer Säure oder Thiosäure der Formel I mit einer entsprechenden Base, z.B. einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid oder -carbonat, Ammoniumhydroxid, Ammoniak oder einem organischen Amin in einem geeigneten Lösungsmittel zur Reaktion gebracht werden. Die Salze können durch lyophilisieren oder durch Abfiltrieren nach teilweiser Entfernung des Lösungsmittels erhalten werden.
Die Pyridinderivate der Formel I können wahlweise in herkömmlicher Weise in Säureadditionssalze übergeführt werden, welche vorzugsweise wie beschrieben nichttoxisch sind. Geeignete nicht-toxische Säureadditionssalze sind solche mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure und mit organischen Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzol-sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Isethionsäure und Bernsteinsäure.
Säureadditionssalze können aus Verbindungen der Formel I in herkömmlicher Weise, z.B. durch Reaktion von stöchiometrischen Anteilen der Verbindung der Formel I und der entsprechenden Säure z.B. einer anorganischen Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure oder einer organischen Säure, wie Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Isethionsäure oder Bernsteinsäure in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden. Die Säureadditionssalze können durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder aus einem Gemisch von zwei oder mehreren geeigneten Lösungsmitteln aufgearbeitet werden.
Die Pyridinderivate der Formel I der vorliegenden Erfindung weisen eine Inhibitorwirkung auf Thromboxansynthetase aus Blutplättchen-Mikrosomen vom Kaninchen auf. Dies bedeutet, dass die Pyridinderivate der vorliegenden Erfindung die Umwandlung von Prostaglandin H2 in Thromboxan-B2 über Thromboxan-A2, welches ein instabiles
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Zwischenprodukt ist und dafür bekannt ist, dass es eine irreversible Plättchenaggregation und Kontraktion des glatten Muskels und insbesondere des Blutgefässmuskels verursacht [Nature, 261 (6)„ 17 (1976)] hemmen. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Pyridinderivate der vorliegenden Erfindung die Biosynthese von Thromboxan-A2 hemmen und deshalb nützlich sind für die Behandlung oder Verhütung von Erkrankungen, verursacht durch Thromzoxan-A2, wie Entzündungen, Hypertension, Thrombus, cerebrale Apoplexie, Asthma, Myocardinfarkt, Cardiostenosis, cerebraler Infarkt und akuter Herzstillstand.
Die Inhibitorwirkung der erfindungsgemässen Pyridinderivate kann nachgewiesen werden durch Bestimmung des Thromboxan-B2, produziert durch Thromboxansynthetase aus Prostaglandin-H2 über Thromboxan-A2. Ferner kann die Inhibitorwirkung der vorliegenden Pyridinderivate nachgewiesen werden durch Bestimmung der Inhibitorwirkung auf Blutplättchenaggregation, verursacht durch Arachidonsäure (Arachidonsäure wird zu Prostaglandin-H2 durch Cyclooxy-genase umgewandelt und Prostaglandin-H2, welches eine Blutplättchenaggregation induziert, zu Thromboxan-B2 umgewandelt. Ferner kann schliesslich die Inhibitorwirkung der vorliegenden Pyridinderivate durch Bestimmung der hemmenden Wirkung auf plötzliche Todesfälle, verursacht durch Arachidonsäure, nachgewiesen werden.
Zum Beispiel erhielt man in Standard-Laboratoriums-tests mit (Z)-2-Brom-3-[4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-acryl-säure-methylester, 4-(3 -Pyridylmethyl)-phenylessigsäure-hy-drochlorid, 4-(3-Pyridylmethyl)-phenolhydrochlorid, 4-(3--Pyridylmethyl)-phenoxyessigsäure-äthylester, 2- [4-(3 -Pyri-dylmethyl)-phenoxy] -propionsäure-äthylester, (E)-2-Methyl--3- [3-methyl-4-(3-pyridylmethyl)-phenyl] -acrylsäure-äthyl-ester, (E)-2-Methyl-3-[3-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-acrylsäure--äthylester, 3-[4-(3-PyridyImethyl)-phenyl]-propionsäure-äthylester, 2-Methyl-3-[4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-propion-säure-äthylester, (E)-3-[4-(3-Pyridylmethyl)-phenyl]-acryl-säure-hydrochlorid, 3- [4-(3-Pyridylmethyl)-phenyl] -propionsäure-hydrochlorid, (E)-2-Methyl-3-[4-(3-pyridylmethyl)--phenyl] -acrylsäure-hydrochlorid, 2-Methyl-2- [4-(3-pyridyl-methyl)-phenyl]-propionsäure-hydrochlorid, (Z)-2-Brom-3--[4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-acrylsäure-hydrochlorid, 4-(3--Pyridylmethyl)-benzoesäure-hydrochlorid, 2,2-Dimethyl-3-
- [4-(3-pyridylmethyl)-phenyl] -propionsäure-hydrochlorid, (E)-2-Äthyl-3 - [4-(3-pyridylmethyl)-phenyl] -acrylsäure-hydrochlorid, (E)-3- [4-(3-Pyridylhydroxymethyl)-phenyl] -acryl-säure-hydrochlorid, (E)-2-Methyl-3-[4-(l-3'-pyridyläthyl)--phenyl] -acrylsäure-hydrochlorid, (E)-2-Methyl-3- [4-(4-me-thyl-3-pyridylmethyl)-phenyl]-acrylsäure-hydrochlorid, (E)-5-(3-Pyridylmethyl)-2-(2-carboxyvinyl)-thiophen-hydro-chlorid, (E)-5-(3-Pyridylmethyl)-2-(2-carboxy-l-propenyl)--thiophen-hydrochlorid, (E)-3-[4-(3-Pyridylmethyl)-phenyl]--2-butensäure-hydrochlorid, 2-[4-(3-Pyridylmethyl)-phenoxy]--essigsäure-hydrochlorid, 2- [4-(3-Pyridylmethyl)-phenoxy] --propionsäure-hydrochlorid, 2-Methyl-2- [4-(3-pyridylme-thyl)-phenoxy] -propionsäure-hydrochlorid, (E)-2-Methyl--3-[3-methyl-4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-acrylsäure-hydro-chlorid, (E)-3-[3-methyl-4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-acryl-säure-hydrochlorid, (E)-2-Methyl-3-[3-(3-pyridylmethyl)--phenyl]-acrylsäure-hydrochlorid, 2-Methyl-2-[4-(3-pyridyl-methyl)-phenylthio] -propionsäure-hydrochlorid, 2-Methyl-3-
- [4-( 1-3 '-pyridyläthyl)-phenyl] -propionsäure-hydrochlorid, 3-[4-(3-Pyridylmethyl)-phenyl]-buttersäure-hydrochlorid, (E)-2-Methyl-3-[4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-acrylsäure, (E)-2-Methyl-3- [4-(3-pyridylmethyl)-phenyl] -acrylsäure--benzylester, (E)-2-Methyl-3- [4-(3-pyridylmethyl)-phenyl] --acrylsäure-biphenylmethylester, (E)-2-Methyl-3-[4-(3-pyri-dylmethyl)-phenyl] -acrylsäure-phenylester, (E)-2-Methyl-3--[4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-acrylsäure-3-trifluormethyl-
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phenylester, (E)-2-Methyl-3- [4-(3-pyridylmethyl)-phenyl] --acrylsäure-2-methylphenylester, (E)-2-Methyl-3- [4-(3-pyri-dylmethyl)-phenyl]-thioacrylsäure-S-äthylester-hydrochlorid, (E)-2-Methyl-3-[4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-acrylsäure-5 -mesylat und (E)-2-Methyl-3-[4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]--acrylsäure-natriumsalz eine 50% Hemmung von Throm-boxan-synthetase aus Blutplättchenmikrosomen vom Kaninchen in molarer Konzentration von 3 X 10"9 bis 6,5 X 10"7.
10 Bevorzugte Pyridinderivate der vorliegenden Erfindung sind die folgenden:
4-(3-Pyridylmethyl)-benzoesäure
4-(3-Pyridylmethyl)-phenylessigsäure, 3-[4-(3-Pyridylmethyl)-phenyl]-propionsäure,
i5 4- [4-(3-Pyridylmethyl)-phenyl] -buttersäure,
5-[4-(3-Pyridylmethyl)-phenyl]-valeriansäure,
6- [4-(3-Pyridylmethyl)-phenyl] -hexansäure,
7-[4-(3-Pyridylmethyl)-phenyl]-heptansäure,
8- [4-(3-Pyridylmethyl)-phenyl] -octansäure,
20 9- [4-(3 -Pyridylmethyl)-phenyl] -nonansäure,
10-[4-(3-Pyridylmethyl)-phenyl]-decansäure,
3- [4-(3-Pyridylmethyl)-phenyl] -acrylsäure,
4- [4-(3-Pyridylmethyl)-phenyl] -2-butensäure,
5- [4-(3-Pyridylmethyl)-phenyl] -2-pentensäure, 25 6-[4-(3-Pyridylmethyl)-phenyl]-2-hexensäure,
7- [4-(3-Pyridylmethyl)-phenyl] -2-heptensäure, 3 - [4-(3-Pyridylmethyl)-phenyl] -propynsäure,
4-[4-(3-Pyridylmethyl)-phenyl]-2-butynsäure,
5- [4-(3-Pyridylmethyl)-phenyl] -2-pentynsäure,
30 6- [4-(3 -Pyridylmethyl)-phenyl] -2-hexynsäure,
7- [4-(3-Pyridylmethyl)-phenyl] -2-heptynsäure,
2-Methyl-3- [4-(3-pyridylmethyl)-phenyl] -propionsäure, 2,2-Dimethyl-3-[4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-propionsäure, 2-Methyl-3- [4-(3-pyridylmethyl)-phenyl] -buttersäure, 35 3- [4-(3-Pyridylmethyl)-phenyl] -buttersäure,
2-Äthyl-3- [4-(3-pyridylmethyl)-phenyl] -propionsäure,
3-[4-(3-Pyridylmethyl)-phenyl]-valeriansäure, 2-Brom-3-[4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-propionsäure, 2-Chlor-3- [4-(3-pyridylmethyl)-phenyl] -propionsäure,
40 2-Methyl-3- [4-(3-pyridylmethyl)-phenyl] -acrylsäure,
2-Äthyl-3-[4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-acrylsäure,
3- [4-(3-Pyridylmethyl)-phenyl] -2-butensäure,
3- [4-(3-Pyridylmethyl)-phenyl] -2-pentensäure, 2-Methyl-3-[4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-2-butensäure,
45 2-Brom-3- [4-(3-pyridylmethyl)-phenyl] -acrylsäure,
2-Chlor-3- [4-(3 -pyridylmethyl)-phenyl] -acrylsäure,
4-(3-Pyridylmethyl)-phenoxyessigsäure,
2- [4-(3-Pyridylmethyl)-phenoxy] -propionsäure,
2-Methyl-2- [4-(3-pyridylmethyl)-phenoxy] -propionsäure, so 4-(3-Pyridylmethyl)-phenylthioessigsäure,
2- [4-(3-Pyridylmethyl)-phenylthio] -propionsäure, 2-Methyl-2-[4-(3-pyridylmethyl)-phenylthio]-propionsäure, die entsprechenden Thiophen-Analogen und die entsprechenden l-3'-Pyridyläthyl-, 2-3'-Pyridyläthyl- und 3-Pyridyl-55 hydroxymethyl-Analogen, und die entsprechenden 3-Phenyl und/oder 4-Pyridyl-Analogen, und die entsprechenden Pyridin- und/oder Phenylanalogen, substituiert durch Alkyl, und Ester, Thioester, Alkohole, nicht-toxische Salze und nicht-toxische Säureadditionssalze davon.
60 Besonders bevorzugte Pyridinderivate der vorliegenden Erfindung sind die Ester:
(E)-3-[4-(3-Pyridylmethyl)-phenyl]-acrylsäure-methyl-ester, (E)-3- [4-(3-Pyridylmethyl)-phenyl] -acrylsäure-äthyl-ester, (E)-2-Methyl-3- [4-(3-pyridylmethyl)-phenyl] -acryl-65 säure-äthylester, (Z)-2-Brom-3-[4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]--acrylsäure-methylester, (E)-3- [4-(3-Pyridylhydroxymethyl)--phenyl]-acrylsäure-äthylester, (E)-2-Methyl-3-[4-(l-3'-pyri-dyläthyl)-phenyl]-acrylsäure-äthylester, (E)-2-Methyl-3-[4-
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-(4-methyI-3-pyridylmethyl)-phenyl]-acrylsäure-äthylester, (E)-2-Methyl-3-[3-methyl-4-(3-pyridylhydroxymethyl)-phe-nyl] -acrylsäure-äthylester, (E)-3- [3-Methyl-4-(3-pyridylhy-droxymethyl)-phenyl] -acrylsäure-äthylester, (E)-2-Methyl-3--r3-(3-pyridyl-hydroxymethyl)-phenyl]-acrylsäure-äthylester, (E)-2-Methyl-3-[3-(4-pyridylhydroxymethyl)-phenyl]-acryl-säure-äthylester, (E)-5-(3-Pyridylmethyl)-2-(2-äthoxycarbo-nylvinyl)-thiophen, (E)-5-(3-Pyridylmethyl)-2-(2-äthoxycar-bonyl-l-propenyl)-thiophen, (E)-2-Methyl-3-[4-(4-pyridyl-hydroxymethyl)-phenyl]-acrylsäure-äthylester, (E)-3-[4-(l-3'--Pyridyläthyl)-phenyl] -acrylsäure-äthylester, (E)-2-Äthyl--3-[4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-acrylsäure-äthylester, (E)~ -3-[4-(3-Pyridy]methyl)-phenyl]-2-butensäure-äthylester, 4-(3-Pyridylmethyl)-benzoesäure-methylester, 2,2-Dimethyl--3- [4-(3-pyridylmethyl)-phenyl] -propionsäure-äthylester, 2-Methyl-2-[4-(3-pyridylhydroxymethyl)-phenylthio]-propionsäure-äthylester, 4-(3-Pyridylmethyl)-phenoxyessigsäure--äthylester, 2-[4-(3-Pyridylmethyl)-phenoxy]-propionsäure--äthylester, 2-Methyl-2-[4-(3-pyridylmethyl)-phenoxy]-pro-pionsäure-äthylester, (E)-2-Methyl-3- [3-methyl-4-(3-pyridyl-methyl)-phenyl] -acrylsäure-äthylester, (E)-3-[3-Methyl-4--(3-pyridylmethyl)-phenyl]-acrylsäure-äthylester, (E)-2-Me-thyl-3-[3-(3-pyridyl-methyl)-phenyl]-acrylsäure-äthylester, (E)-2-Methyl-3-[3-(4-pyridylmethyl)-phenyl]-acrylsäure-äthyl-ester, (E)-2-Methyl-3-[4-(4-pyridylmethyl)-phenyl] -acrylsäure-äthylester, 2-[4-(3-Pyridylmethyl)-phenylthio]-propion-säure-äthylester, 2-[4-(3-Pyridylmethyl)-phenylthio]-essig-säure-äthylester, 2-Methyl-2-[4-(3-pyridylmethyl)-phenyl-thio]-propionsäure-äthylester, 3-[4-(3-Pyridylmethyl)-phe-nyl]-propionsäure-äthylester, 2-Methyl-3-[4-(3-pyridylme-thyl)-phenyl]-propionsäure-äthylester, 2-Methyl-3-[4-(l-3'--pyridyläthyl)-phenyl] -propionsäure-äthylester, 3- [4-(l-3'--Pyridyläthyl)-phenyl] -propionsäure-äthylester, 3- [4-(3-Pyri-dylmethyl)-phenyl]-buttersäure-äthylester, 4-[2-(3-PyridyI-äthyl)] -benzoesäure-äthylester, (E)-2-Methyl-3- [4-(3-pyridyl-methyl)-phenyl]-acrylsäure-decylester, (E)-2-Methyl-3-[4-(3--pyridyl-methyl)-phenyl] -acrylsäure-benzylester, (E)-2-Me-thyl-3-[4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]acrylsäure-biphenyIme-thylester, (E)-2-Methyl-3-[4--(3-pyridylmethyl)-ph.enyl]--acrylsäure-butylester, (E)-2-Methyl-3-[4-(3-pyridylmethyl)--phenyl] -acrylsäure-phenylester, (E)-2-Methyl-3- [4-(3-pyri-dylmethyI)-phenyI]-acryIsäure-3-trifIuormethylphenylester, (E)-2-Methyl-3- [4-(3-pyridylmethyl)-phenyl] -acrylsäure-3,5--di-tert-butyl-phenylester, (E)-2-Methyl-3-[4-(3-pyridylme-thyl)-phenyl]-acrylsäure-2-methylphenylester; der Thioester: (E)-2-Methyl-3-[4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-thioacrylsäure--S-äthylester; die Säuren: 4-(3-Pyridylmethyl)-phenylessig-säure, (E)-3-[4-(3-Pyridyl-methyl)-phenyl]-acrylsäure, 3-[4--(3-Pyridylmethyl)-phenyl]-propionsäure, (E)-2-Methyl-3-- [4-(3-pyridylmethyl)-phenyl] -acrylsäure, 2-Methyl-3- [4-(3--pyridylmethyl)-phenyl]-propionsäure, (Z)-2-Brom-3-[4-(3--pyridylmethyl)-phenyl]-acrylsäure, 4-(3-Pyridylmethyl)--benzoesäure, 2,2-Dimethyl-3-[4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]--propionsäure, (E)-2-Äthyl-3- [4-(3-pyridylmethyl)-phenyl] --acrylsäure, (E)-2-Methyl-3-[4-(l-3'-pyridyläthyl)-phenyl]--acrylsäure, (E)-2-Methyl-3- [4-(4-methyl-3-pyridylmethyl)--phenyl]-acrylsäure, (E)-5-(3-Pyridylmethyl)-2-(2-carboxy-vinyl)-thiophen, (E)-5-(3-Pyridylmethyl)-2-(carboxy-l-prope-nyl)-thiophen, (E)-3-[4-(3-Pyridylmethyl)-phenyl]-2-buten-säure, 2-Methyl-2-[4-(3-pyridylhydroxymethyl)-phenylthio]--propionsäure, 2-[4-(3-Pyridylmethyl)-phenoxy]-essigsäure, 2-[4-(3-Pyridylmethyl)-phenoxy] -propionsäure, 2-Methyl-2--[4-(3-pyridylmethyl)-phenoxy]-propionsäure, (E)-2-Methyl--3-[3-methyl-4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-acrylsäure, (E)-3--[3-Methyl-4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-acrylsäure, (E)-2--Methyl-3-[3-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-acrylsäure, (E)-2--Methyl-3-[3-(4-pyridylmethyl)-phenyl]-acrylsäure, (E)-2--Methyl-3-[4-(4-pyridylmethyl)-phenyl]-acrylsäure, 2-[4-(3-
10
-Pyridylmethyl)-phenylthio] -propionsäure, 2- [4-(3 -Pyridyl-methyl)-phenylthio]-essigsäure, 2-Methyl-2-[4-(3-pyridyl-methyl)-phenylthio]-propionsäure, 2-Methyl-3-[4-(l-3'-pyri- • dyläthyl)-phenyl]-propionsäure, 3-[4-(l-3'-Pyridyläthyl)-phe-j nyl]-propionsäure, 3-[4-(3-Pyridylmethyl)-phenyl]-butter-säure, 4-[2-(3-Pyridyläthyl)]-benzoesäure, und nichttoxische Salze und nicht-toxische Säureadditionssalze davon.
Die folgenden Referenzversuche und Beispiele illustrieren die Herstellung der erfindungsgemässen Pyridinderivate. io In den Referenzversuchen und Beispielen stehen «TLC», «IR», «NMR» und «MS» für «Dünnschichtchromatogra-phie», «Infrarot-Absorptionsspektrum», «Kernresonanzspektrum» bzw. «Massenspektrum». Soweit Mischungsverhältnisse für Lösungsmittel bei chromatographischen Trennun-i5 gen angegeben sind, beziehen sich die Verhältniszahlen auf das Volumen, die in Klammern angegebenen Lösungsmittel sind die verwendeten Entwicklungsmittel. Soweit nicht anders angegeben, wurden die IR-Spektren nach der Flüssigfilm-Methode aufgenommen und die Kernresonanzspektren wur-20 den in Deuterochloroform (CDC13) aufgenommen.
Referenzversuch 1 4-(3-Pyridylmethyl)-benzaldehyd
25 Zu einer Suspension von 3,26 g 3-Chlormethyl-pyridi-nyl-hydrochlorid (hergestellt wie beschrieben in J. Amer. Chem. Soc., 73, 4926 (1951)) wurde tropfenweise ein Grignard-Reagens (hergestellt aus 1,07 g Magnesium, 11,45 g 4-Brombenzaldehyd-diäthylacetal und 22 ml Tetrahydro-30 furan) unter Abkühlen im Eisbad zugegeben und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 2 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in eine gesättigte wäss-rige Lösung von Ammoniumchlorid gegossen, mit Diäthyläther extrahiert und der Extrakt wurde mit einer gesättigten 35 wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch auf Silicagel aufgearbeitet unter Verwendung einer 1 % Lösung von Äthanol in Chloroform als Elutionsmittel, wobei 2,40 g 4-(3-Pyridyl-40 methyl)-benzaldehyd-diäthylacetal mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurden:
TLC (Chloroform:Methanol = 10:1): Rf = 0,55, IR: v = 2980, 1476, 1420, 1110, 1052, 1024, 713 cm"1. NMR: 5 = 8,4 (2H, m), 7,8-6,7 (6H, m), 5,4 (1H, s), 3,9 45 (2H, s), 3,5 (4H, m), 1,2 (6H, t).
MS: m/e = 271, 227, 226, 198, 168, 167, 92.
Ein Gemisch von 2,40 g der so erhaltenen Acetalverbin-dung und 15 ml IN Salzsäure wurde bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 50 mit 40 ml Chloroform verdünnt und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch auf Silicagel und unter Verwendung einer 1 % Lösung von 55 Äthanol in Chloroform als Elutionsmittel aufgearbeitet, wobei 1,75 g der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurden:
TLC (Chloroform:Methanol = 10:1): Rf = 0,60, IR: v = 3040, 1693, 1608, 1574, 1420,1213, 1167, 763, 60 708 cm-1.
NMR: 8 = 9,8 (1H, s), 8,4 (2H, m), 8,0-6,9 (6H, m), 4,0 (2H, s),
MS: m/e = 198, 197, 196, 169, 168, 167, 140, 138, 115, 91, 89, 65, 64.
65
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Referenzversuch 2 4-(3-Pyridylmethyl)-benzylchlorid-hydrochlorid
Ein Gemisch von 0,27 g der Benzylalkohol-Verbindung (hergestellt wie beschrieben in Beispiel 7) und 0,50 ml Thio-nylchlorid wurde bei 70-80°C während 3 h gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Umkristallisieren aus Äthanol-Äthylacetat gereinigt und ergab 0,30 g der gewünschten Verbindung mit folgenden Daten. Smp. 123-126°C,
IR (KBr-Tablette): v = 1632, 1613, 1554, 1515, 1470, 1273,
763, 686, 620 cm-1,
NMR (DMSO-dß-Lösung): 8 = 8,8 (IH, breit s), 8,7 (IH, d), 8,4 (IH, dt), 7,9 (IH, dd), 7,3 (4H, s), 4,7 (2H, s), 4,2 (2H, s),
MS: m/e = 219, 217, 183, 182, 181, 180, 168, 167, 77.
Referenzversuch 3 4-(3-Pyridylmethyl)-phenylacetonitriI
Ein Gemisch von 0,30 g der Benzylchlorid-Verbindung (hergestellt wie beschrieben in Vergleichsversuch 2), 0,24 g Natriumcyanid und 3 ml DMSO wurde bei 80-110°C während 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Eis/Wasser mit 2 ml 2N wässrigem Natriumhydroxid gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wässriger Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch auf Silicagel und unter Verwendung eines Gemisches von Cyclo-hexan und Äthylacetat (1:1) als Elutionsmittel gereinigt, und ergab 0,20 g der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Daten:
TLC (Cyclohexan:Äthylacetat = 1:1): Rf = 0,17,
IR: v = 2250, 1574, 1510, 1476, 1418, 1027, 790, 713 cm"1,
NMR: 8 = 8,5 (2H, m), 7,48 (1H, dt), 7,4-7,1 (5H, m), 3,97
(2H, s), 3,70 (2H, s),
MS: m/e = 209, 208, 207, 169, 168, 167, 77.
Referenzversuch 4
4-[(4-MethyI-3-pyridyI)-hydroxymethyl]-benzaldehyd--diäthylacetal
Unter Stickstoff wurde eine Lösung von 900 mg 4-Brom-benzaldehyd-diäthylacetal in 1,8 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zu 83 mg Magnesium bei 50-60°C gegeben, und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur während 10 min gerührt und dann mit 2 ml Tetrahydrofuran verdünnt. Die so erhaltene Lösung wurde tropfenweise zu einer Lösung von 280 mg 4-Methyl-3-formyIpyridin (hergestellt wie beschrieben in J. Org. Chem. 25, 560 (I960)) in 7 ml Tetrahydrofuran bei 0°C gegeben und das Gemisch wurde bei derselben Temperatur während 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit gesättigter wässriger Lösung von Ammoniumchlorid gequentscht und im Vakuum eingedampft. Zum Rückstand wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumcarbonat gegeben und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde säulenchromatographisch auf Silicagel und unter Verwendung von Äthylacetat und Cyclohexan (7:3) als Elutionsmittel, gereinigt und ergab 406 mg der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Daten:
TLC (Äthylacetat): Rf = 0,57,
IR. v = 3300, 1610, 1450, 1420, 1380, 1345, 1220, 1060 cm-1,
NMR: 8 = 8,48 (1H, s), 8,20 (1H, d), 7,50-7,10 (4H, m), 6,93 (1H, d), 5,90 (1H, s), 5,40 (1H, s), 3,54 (4H, q), 2,17 (3H, s), 1,20 (6H, t).
MS: m/e = 301, 257, 256, 228, 120, 93, 79.
5 Die folgenden Verbindungen wurden nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt.
(a) 4-(3-Pyridylhydroxymethyl)-benzaldehyd-diäthylacetal aus 3-Formylpyridin und 4-Brombenzaldehyd-diäthylacetal. IR: v = 3200, 2990, 1423, 1110, 1052, 712 cm'1.
io NMR: 8 = 8,3 (1H, d), 8,2 (1H, dd), 7,7-5,9 (6H, m), 5,7 (1H, s), 5,4 (1H, s), 3,5 (4H, m), 1,2 (6H, t).
MS: m/e = 243, 242, 214, 108, 106.
(b) 4- [ l-(3-Pyridyl)- 1-hydroxyäthyl]-benzaldehyd-di-äthylacetal aus 3-Acetoxypyridin und 4-Brombenzaldehyd-
i5 -diäthylacetal.
TLC (Äthylacetat:Cyclohexan = 2:1): Rf = 0,34. IR: v = 2980, 1580, 1470, 1410, 1370, 1210, 1090, 1050,
920, 810 cm"1.
NMR: 5 = 8,6-8,0 (2H, m), 7,9-6,8 (6H, m), 5,4 (1H, s),
2o 4,4-3,2 (7H, m), 2,0 (3H, s), 1,5-1,0 (6H, t).
MS: m/e = 301, 286, 272, 256, 228.
Referenzversuch 5 4-(4-Methyl-3-pyridylmethyl)-benzaldehyd
25
Ein Gemisch von 400 mg der Hydroxymethylverbin-dung (hergestellt wie beschrieben in Vergleichs versuch 4), 5 ml Benzol und 196 |jl1 Thionylchlorid wurde bei 40°C während 1 h gerührt und dann im Vakuum eingedampft.
30 Zum Rückstand wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumbicarbonat gegeben und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Zum Rückstand wurden 5 ml Essigsäure und
35 175 mg Zinkpulver gegeben und das erhaltene Gemisch wurde während 1 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Zum erhaltenen Rückstand wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumbicarbonat gegeben und das ganze wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der
40 Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab 166 mg der gewünschten Verbindung mit folgenden Daten: TLC (Äthylacetat): Rf = 0,50.
IR: v = 1700, 1610, 1415, 1220, 1170 cm"1.
45 NMR. 8 = 9,85 (1H, s), 8,43-8,17 (2H, m), 7,66 (1H, s), 7,33-6,67 (4H, m), 4,04 (2H, s), 2,20 (3H, s).
MS: m/e = 212, 211, 210, 182, 157, 105, 91.
Die folgende Verbindung wurde in gleicher Weise hergestellt.
50 (a) 4-[l-(3-Pyridyläthyl)]-benzaldehyd aus dem Produkt aus Vergleichsversuch 4(b).
TLC (Äthylacetal:Cyclohexan = 2:1): Rf = 0,53, IR: v = 3400, 3000, 1700, 1610, 1580, 1420, 1220, 1180, 1030, 850 cm"1.
55 NMR: 8 = 9,75 (1H, s), 8,5-8,2 (2H, m), 7,9-6,8 (6H, m), 4,5-3,8 (1H, q), 1,8-1,5 (3H, d).
MS: m/e = 211, 196, 182, 168, 167.
Referenzversuch 6
60 4-(3-Pyridylhydroxymethyl)-benzaldehyd
Ein Gemisch von 8,55 g der Acetalverbindung [hergestellt wie beschrieben in Vergleichsversuch 4(a)], 40 ml IN Salzsäure und 5 ml Tetrahydrofuran wurde bei Zimmertem-
65 peratur während 2 h gerührt. Zu diesem Gemisch wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumbicarbonat gegeben und das erhaltene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über
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12
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab 6,4 g der gewünschten Verbindung mit folgenden Daten:
Smp.: 104-105° (Umkristallisieren aus Diisopropyläther-Aceton).
TLC (Chloroform.-Methanol = 10:1): Rf = 0,28. IR (KBr-Tablette): v = 1698, 1605, 1426, 1209, 1071, 820,
776, 717 cm"1.
NMR: 8 = 9,96 (1H, s), 8,44 (1H, d), 8,31 (1H, dd), 7,93
(2H, d), 7,70 (1H, dt), 7,54 (2H, d), 7,23 (1H, dd). MS: m/e = 213, 133, 108, 107, 106.
Referenzversuch 7 3-Methyl-4-(3-pyridylhydroxymethyl)-benzaldehyd
Zu einer Lösung von 1,88 g 4-Brom-3-methylbenzalde-hyd-diäthylacetal in 20 ml Diäthyläther wurde tropfenweise 5,0 ml einer 1,4M Lösung von Butyllithium in Hexan bei —70 bis 0°C zugegeben und das Gemisch wurde bei 0 bis —50°C während 50 min gerührt. Dann wurden tropfenweise 0,89 g 3-Formylpyridin bei —30 bis —20°C zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde unter Umrühren auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Nach Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand mit 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml 2N Salzsäure bei Zimmertemperatur während 45 min gerührt, das Reaktionsgemisch wurde mit Natriumbicarbonat basisch gemacht, mit Diäthyläther extrahiert und der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch auf Silicagel und unter Verwendung eines Gemisches von Cyclohexan und Äthylacetat (1:2) als Elutionsmittel gereinigt und ergab 1,20 g der gewünschten Verbindung mit folgenden Daten:
Smp.: 97,5-99,0°C (umkristallisiert aus Diisopropyläther-äthylacetat).
TLC (CycIohexan:Äthylacetat = 1:2): Rf = 0,12. IR (KBr-Tablette): v = 3270, 1697, 1604, 1572, 1423, 1025,
847, 798, 712 cm"1.
NMR: 5 = 9,8 (1H, s), 8,4-8,1 (2H, m), 7,7-7,4 (4H, m),
7,1 (1H, dd), 5,9 (1H, s), 2,2 (3H, s).
MS: m/e = 227, 208, 180, 121, 79.
Die folgende Verbindung wurde nach dem oben beschriebenen Verfahren erhalten.
(a) 2-Formyl-5-(3-pyridylhydroxymethyl)-thiophen aus 5-Brom-2-formylthiophen-diäthylacetal und 3-Formylpyridin. Smp.: 96-99°C (umkristallisiert aus Diisopropyläther-aceton). IR (KBr-Tablette): v = 3080, 2800, 1664, 1457, 1423, 1225,
1216, 1140, 808, 773, 710, 671 cm"1.
NMR: 5 = 9,7 (1H, s), 8,4 (1H, d), 8,3 (1H, dd), 7,7 (1H, dt), 7,5 (1H, d), 7,2 (1H, dd), 6,9 (1H, d), 6,9 (1H, d), 6,0 (1H, s).
MS: m/e = 219, 190, 163, 141, 79.
Referenzversuch 8 2-Formyl-5-(3-pyridylmethyl)-thiophen
Ein Gemisch von 2,718 g der Thiophenverbindung [hergestellt wie beschrieben in Vergleichsversuch 7(a)], 13 ml Pyridin und 1,91 g Essigsäureanhydrid wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand mit gesättigter wässriger Lösung von Natriumbicarbonat behandelt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wässriger Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde säulenchromatographisch auf Silicagel unter Verwendung einer 3%igen Lösung von Äthanol in Chloroform als Elutionsmittel gereinigt und ergab 3,08 g 2-For-myl-5-(3-pyridyIacetoxymethyl)-thiophen mit folgenden physikalischen Daten:
TLC (CycIohexan:Äthylacetat = 1:2): Rf = 0,17.
s IR: v = 1748, 1674, 1459, 1425, 1373, 1226, 1022, 714 cm-1.
NMR: 5 = 9,75 (1H, s), 8,6 (1H, d), 8,5 (1H, dd), 7,7 (1H, dd), 7,6 (1H, d), 7,25 (1H, dd), 7,0 (1H, d), 2,2 (3H, s). Ein Gemisch von 3,08 g der oben erhaltenen Verbindung, io 15 ml Essigsäure und 1,8 g Zinkpulver wurde bei Zimmertemperatur während 10 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat behandelt und mit Di-is äthyläther extrahiert. Dieser Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde säulenchromatographisch auf Silicagel gereinigt unter Verwendung eines Gemisches von 20 Äthylacetat und Cyclohexan (1:1) als Elutionsmittel, wobei 0,592 g der gewünschten Verbindung mit folgenden Daten erhalten wurden:
Smp.: 60-61°C (umkristallisiert aus Diäthyläther/Pentan). TLC (CycIohexan:Äthylacetat = 1:2): Rf = 0,15. 25 IR (KBr-Tablette): v = 1650, 1451, 1422, 1234, 820, 760, 720 cm-1.
NMR: S = 9,7 (IH, s), 8,5 (2H, m), 7,55 (IH, d), 7,5 (IH,
dt), 7,2 (IH, dd), 6,9 (IH, d), 4,2 (2H, s).
MS: m/e = 204, 203, 202, 175, 174.
30
Referenzversuch 9 Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren aus Vergleichsversuch 4 und Vergleichsversuch 6 erhalten.
35 (a) 3-(3-Pyridylhydroxymethyl)-benzaldehyd aus 3-For-mylpyridin und 3-Brombenzaldehyd-diäthylacetat. Smp.: 113-115°C (umkristallisiert aus Äthylacetat/Hexan). TLC (Äthylacetat): Rf = 0,33.
IR (KBr-Tablette) v = 3130, 1700, 1610, 1485, 1435, 1150, 40 1070, 720 cm-1.
NMR: S = 9,82 (IH, s), 8,32 (IH, d), 8,18 (IH, dd), 8,00-
6,93 (6H, m), 5,83 (IH, s), 4,86 (IH, breit s).
MS: m/e = 214, 213, 212, 133, 89.
(b) 3-(4-Pyridylhydroxymethyl)-benzaldehyd aus 4-For-45 mylpyridin und 3-Brombenzaldehyd-diäthylacetat.
Smp.: 142-143°C (umkristallisiert aus Äthylacetat-Hexan). TLC (Äthylacetat): Rf = 0,44.
IR (KBr-Tablette): v = 3150, 1710, 1610, 1420, 1230, 1140, 1060, 1015, 808 cm-1.
so NMR (CDCls + DMSO-d6 Lösung): S = 9,89 (IH, s), 8,40 (2H, dd), 8,17-7,17 (6H, m), 5,80 (IH, s), 5,70-4,33 (IH, breit s).
MS: m/e = 213, 135, 107, 106, 79.
(c) 4-(4-Pyridylhydroxymethyl)-benzaldehyd aus 4-For-55 mylpyridin und 4-Brombenzaldehyd-diäthylacetal.
Smp.: 138-140°C (umkristallisiert aus Chloroform-Cyclo-hexan).
TLC (Chloroform:Methanol = 9:1): Rf = 0,35. IR (KBr-Tablette): v = 1710, 1600, 1430, 1315, 1220, 1070, so 1020, 825, 790 cm-1.
NMR: S = 9,96 (IH, s), 8,7-7,0 (8H, m), 5,85 (IH, s). MS: m/e = 213, 184, 167, 166, 107.
Referenzversuch 10 65 l-Acetyl-4-(3-pyridylmethyl)-benzol
Ein Gemisch von 547 mg des a-Methylbenzylalkohols (hergestellt wie in Beispiel 13), 1,5 g Mangandioxid und 10
13
647762
ml Methylenchlorid wurden bei Zimmertemperatur während 3 h gerührt, filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wobei 407 mg der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurden: TLC (Äthylacetat:Methylenchlorid = 2:1): Rf = 0,41. IR: v = 1685, 1615, 1280 cm"1.
NMR: 8 = 8,42 (2H, breit s), 7,80 (2H, d), 7,50-6,93 (4H,
m), 4,00 (2H, s), 2,53 (3H, s).
MS: m/e = 211, 196, 167.
Referenzversuch 11
(E)-4-[2-(3-Pyridyl)-vinyl]-benzoesäure-äthylester und (Z)-4-[2-(3-Pyridyl)-viniyl]-benzoesäure-äthylester
Ein Gemisch von 16 g Triphenylphosphin, 13,35 g Äthyl-4-brommethylbenzoat und 50 ml Benzol wurde bei Zimmertemperatur während 2 Tagen gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei 20,8 g (4-Äthoxycarbonylbenzyl)-triphenylphospho-niumbromid erhalten wurdeni.
Smp.: 247-250°C.
IR (KBr-Tablette): v = 3420, 2890, 2840, 2770,1719, 1610, 1438, 1276, 1110, 722, 513 cm"1.
Ein Gemisch von 2,02 g der so erhaltenen Phospho-niumVerbindung, 0,432 g 3-Formylpyridin, 5 ml Äthanol und 20 ml 0,2N Lösung von Natriumäthoxid in Äthanol wurde bei Zimmertemperatur während 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit Diäthyläther extrahiert und der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde säulenchromatographisch auf Silicagel und unter Verwendung eines Gemisches von Cyclohexan und Äthylacetat (2:1) als Elutionsmittel gereinigt und ergab 0,593 g des (Z)-Isomeren und 0,351 g des (E)-Isome-ren. DieVerbindungen zeigten die folgenden physikalischen Daten:
(1) (Z)-Isomer:
TLC (Cyclohexan:Äthylacetat = 1:2): Rf = 0,40. IR: v = 1718, 1610, 1369, 1281, 1180, 1107, 1026, 727 cm-1.
NMR: 8 = 8,45 <2H, m), 7,96 (2H, d), 7,48 (1H, dt), 7,26 (2H, d), 7,12 (1H, dd), 6,71 (2H, q), 4,36 (2H, q), 1,38 (3H, t).
(2) (E)-Isomer:
Smp.: 105-106°C (umkristallisiert aus Diisopropyläther-Hexan).
TLC (Cyclohexan:Äthylacetat = 1:2): Rf = 0,36. IR (KBr-Tablette): v = 1700, 1606, 1420, 1365, 1288, 1275,
1180, 1133, 1107, 1022, 978, 763, 707 cm"1. NMR: 8 = 8,74 (1H, d), 8,51 (1H, dd), 8,05 (2H, d), 7,83 (1H, dt), 7,36 (2H, d), 7,08 (1H, dd), 7,16 (2H, s), 4,39 (2H, q), 1,40 (3H, t).
Beispiel 1
(E)-3-[4-(3-Pyridylmethyl)-phenyl]-acrylsäure-methylester
Ein Gemisch von 200 mg 4-(3-Pyridylmethyl)-benzalde-hyd (hergestellt wie beschrieben im Referenzversuch 1), 0,14 g Methoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran und 5 ml Chloroform wurde bei Zimmertemperatur während 3 Tagen gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch auf Silicagel gereinigt unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel, wobei 48 mg der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurden:
IR: v = 3030, 1710, 1633, 1570, 1417, 1320, 1169, 1000, 772, 710 cm"1.
NMR: 8 = 8,4 (2H, m), 7,8-6,9 (7H, m), 6,4 (IH, d), 3,9
(2H, s), 3,7 (3H, s).
MS: m/e = 254, 253, 252, 222, 195, 194, 193, 192,115,
92.
s Die folgenden Verbindungen wurden aus dem entsprechenden Aldehyd nach dem beschriebenen Verfahren hergestellt.
(a) (E)-3-[4-(3-Pyridylylmethyl)-phenyl]-acrylsäure-äthylester aus dem Aldehyd vom Referenzversuch 1 und Äthoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran.
TLC (Cyclohexan:Äthylacetat = 1:1): Rf = 0,23. IR (KBr-Tablette): v = 1704, 1632, 1605, 1320, 1207, 1176,
1030, 992, 772, 713 cm"1.
NMR: 5 = 8,4 (2H, m), 7,7-7,0 (7H, m), 6,3 (1H, d), 4,2 15 (2H, q), 3,9 (2H, s), 1,3 (3H, t).
MS: m/e = 268, 267, 238, 223, 222, 195, 194, 193, 192, 191, 167, 115, 92, 62.
(b) (E)-2-Methyl-3-[4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-acryl-säure-äthylester aus dem Aldehyd von Referenzversuch 1
2" und Äthoxycarbonylmethylmethylentriphenylphosphoran. TLC (Cyclohexan:Äthylacetat = 1:1): Rf = 0,28. IR: v = 2990, 1707, 1634, 1480,1422, 1370,1260, 1208,
1115, 1032, 718 cm"1.
NMR: 8 = 8,5 (2H, m), 7,69 (1H, breit s), 7,6-7,1 (6H, m), 25 4,28 (2H, q), 4,00 (2H, s), 2,10 (3H, d), 1,33 (3H, t). MS: m/e = 281, 280, 236, 209, 208, 207, 115, 93, 92, 65.
(c) (Z)-2-Brom-3-[4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-acryl-säure-methylester aus dem Aldehyd von Referenzversuch I und Methoxycarbonylbrommethylentriphenylphosphoran.
so TLC (Cyclohexan:Äthylacetat = 1:2): Rf = 0,29). IR: v = 1727, 1608, 1432, 1268, 1245, 1207, 1190, 1028, 710 cm"1.
NMR: 5 = 8,5 (2H, m), 8,22 (1H, s), 7,85 (2H, d), 7,50 (1H, dt), 7,4-7,1 (3H, m), 4,01 (2H, s), 3,89 (3H, s). 35 MS: m/e = 333, 331, 253, 252, 193, 192, 115, 92.
(d) (E)-3- [4-(3-Pyridylhydroxymethyl)-phenyl] -acryl-säure-äthylester aus dem Aldehyd von Referenzversuch 6 und Äthoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran.
IR (KBr-Tablette): v = 1709, 1632, 1311, 1203, 1170, 1030, « 818, 792 cm"1.
NMR: 8 = 8,49 (1H, d), 8,35 (1H, dd), 7,8-7,1 (7H, m), 6,40 (1H, d), 5,83 (1H, s), 4,25 (2H, q), 1,31 (3H, t). MS: m/e = 283, 254, 238, 177, 131, 108, 107, 106.
(e) (E)-2-Methyl-3-[4-(l-3'-pyridyläthyl)-phenyl]-acryl-« säure-äthylester aus dem Aldehyd von Referenzversuch 5(a)
und Äthoxycarbonylmethylmethylentriphenylphosphoran. TLC (Cyclohexan:Äthylacetat = 1:2): Rf = 0,59. IR: v = 3000, 1710, 1635, 1425, 1375, 1260, 115, 1030, 720 cm"1.
so NMR: 8 = 8,7-8,3 (2H, m), 7,8-7,0 (7H, m), 4,5-4,0 (3H, m), 2,12 (3H, s), 1,8-1,5 (3H, d), 1,5-1,2 (3H, t).
MS: m/e = 295, 280, 223, 206, 149, 106.
(f) (E)-2-Methyl-3- [4-(4-methyl-3-pyridylmethyl)-phe-nyl]-acrylsäure-äthylester aus dem Aldehyd von Referenz-
55 versuch 5 und Äthoxycarbonylmethylmethylentriphenyl-phosphoran.
TLC (BenzoliÄthylacetat = 2:1): Rf = 0,52.
IR: v = 1710, 1600, 1515, 1450, 1415, 1375, 1265, 1210, 1120 cm"1.
« NMR: 8 = 8,50-8,20 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,45-6,90 (5H, m), 4,27 (2H, q), 4,01 (2H, s), 2,45 (3H, s), 2,15 (3H, d), 1,35 (3H, t).
MS: m/e = 296, 295, 294, 250, 223, 222, 106.
(g) (E)-2-Methyl-3-[3-methyl-4-(3-pyridylhydroxyme-65 thyl)-phenyl]-acrylsäure-äthylester aus dem Aldehyd von
Referenzversuch 7 und Äthoxycarbonylmethylmethylentri-
phenylphosphoran. (Zwischenprodukt)
TLC (Cyclohexan:Äthylacetat = 1:2): Rf = 0,18.
647762
14
IR: v = 3200, 1701, 1632, 1253, 1110, 1028, 757, 715 cm-1.
NMR: S = 8,3 (2H, m), 7,7-7,0 (6H, m), 5,9 (IH, s), 4,2
(2H, q), 2,2 (3H, s), 2,1 (3H, d), 1,3 (3H, t).
MS: m/e = 312, 311, 266, 239, 233, 205.
(h) (E)-3-[3-Methyl-4-(3-pyridylhydroxymethyl)-phenyl]--acrylsäure-äthylester aus dem Aldehyd von Referenzversuch 7 und Äthoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran. Smp. 147-148,5°C (umkristallisiert aus Cyclohexan-Äthyl-
acetat). (Zwischenprodukt)
TLC (Cyclohexan:Äthylacetat = 1:2): Rf = 0,25. IR (KBr-Tablette): v = 3140, 1712, 1631, 1309, 1294, 1179,
1160,1032, 993, 802, 723, 659 cm'1.
NMR: 5 = 8,3 (IH, d), 8,2 (IH, dd), 7,7-6,9 (6H, m), 6,3 (IH, d), 5,9 (IH, s), 4,2 (2H, q) 2,2 (IH, s), 1,3 (3H, t). MS: m/e = 298, 297, 252.
(i) (E)-2-Methyl-3-[3-(3-pyridylhydroxymethyl)-phenyl]--acrylsäure-äthylester aus dem Aldehyd aus Referenzversuch 9(a) und Äthoxycarbonylmethylmethylentriphenylphospho-ran. (Zwischenprodukt)
TLC (Äthylacetat): Rf = 0,55.
IR: v = 3180, 1710, 1480, 1430, 1375, 1270, 1120, 1035 cm-1.
NMR: 5 = 8,38 (1H, d), 8,23 (1H, dd), 7,94-6,94 (7H, m), 5,77 (1H, s), 4,66-3,66 (1H, breit s), 4,22 (2H, q), 2,00 (3H, d), 1,30 (3H, t).
MS: m/e = 298, 297, 296, 253, 252, 225, 224.
(j) (E)-2-Methyl-3-[3-(4-pyridylhydroxymethyl)-phenyl]--acrylsäure-äthylester aus dem Aldehyd von Referenzversuch 9(b) und Äthoxycarbonylmethylmethylentriphenylphos-phoran. (Zwischenprodukt)
Smp.: 101-102°C (umkristallisiert aus Äthylacetat-Hexan). TLC (Äthylacetat): Rf = 0,53.
IR (KBr-Tablette): v = 3130,1710, 1610,1420, 1265, 1240, 1120 cm-1.
NMR: S = 8,27 (2H, dd), 7,66-7,46 (1H, m), 7,46-7,00 (6H, m), 5,70 (1H, s), 4,20 (2H, q), 4,17-3,50 (1H, breit s), 2,00 (3H, d), 1,31 (3H, t).
MS: m/e = 297, 225, 224, 145, 117.
(k) (E)-5-(3-Pyridylmethyl)-2-(2-äthoxycarbonylvinyl)--thiophen aus dem Aldehyd aus Referenzversuch 8 und Äthoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran. TLC (Cyclohexan:Äthylacetat = 1:2): Rf = 0,26. IR. v = 2990, 1707, 1623, 1460, 1423, 1370, 1312, 1278,
1165, 1040, 806, 717 cm"1.
NMR: 5 = 8,5 (2H, m), 7,69 (1H, d), 7,56 (1H, dt), 7,25 (1H, dd), 7,08 (1H, d), 6,75 (1H, d), 6,10 (1H, d), 4,23 (2H, q), 4,14 (2H, s), 1,30 (3H, t).
MS: m/e = 274, 273, 244, 228, 201, 200, 199.
(1) (E)-5-(3-Pyridylmethyl)-2-(2-äthoxycarbonyl-l-prope-nyl)-thiophen aus dem Aldehyd aus Referenzversuch 8 und Äthoxycarbonylmethylmethylentriphenylphosphoran. TLC (Cyclohexan:ÄthyIacetat = 1:2): Rf = 0,31. IR: v = 2995, 1698, 1620, 1423, 1366, 1265, 1207, 1108,
1030, 802, 713 cm"1.
NMR: 5 = 8,5 (2H, m), 7,76 (1H, breit s), 7,58 (1H, dt), 7,27 (1H, dd), 7,12 (1H, d), 6,82 (1H, d), 4,25 (2H, q), 4,18 (2H, s), 2,16 (3H, d), 1,32 (3H, t).
MS: m/e = 288, 287, 258, 242, 215, 214, 213, 212, 135,
121.
(m) (E)-2-Methyl-3- [4-(4-pyridylhydroxymethyl)-phe-nyl]-acrylsäure-äthylester als dem Aldehyd von Referenzversuch 9(c) und Äthoxycarbonylmethylmethylentriphenyl-phosphoran. (Zwischenprodukt)
Smp. 154-156°C (umkristallisiert aus Äthylacetat-Cyclo-hexan).
TLC (Chloroform:Methanol = 9:1): Rf = 0,37. IR (KBr-Tablette): v = 3425, 3100, 3000, 1710, 1635,
1610, 1420, 1375, 1315, 1275, 1215, 1140, 1070, 800, 660 cm-1.
NMR: § = 8,6-8,1 (2H, m), 7,7-7,0 (7H, m), 5,75 (1H, s),
4,5-3,9 (2H, q), 2,06 (3H, s), 1,6-1,1 (3H, t).
MS: m/e = 297, 268, 252, 225, 145.
(n) (E)-3-[4-(l-3'-Pyridyläthyl)-phenyl] -acrylsäure-äthylester aus dem Aldehyd von Referenzversuch 5(a) und Äthoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran. TLC (Äthylacetat:Cyclohexan = 2:1): Rf = 0,60.
Beispiel 2
(E)-2-Äthyl-3- [4-(3-pyridylmethyl)-phenyl] -acrylsäure--äthylester
Zu einer Suspension von 46 mg Natriumhydrid (Gehalt 63 %) in 3 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise 0,33 g Diäthyl-l-äthoxycarbonylpropylphosphonat bei Zimmertemperatur zugegeben, und das Gemisch wurde bei derselben Temperatur während 15 min gerührt. Dann wurde eine Lösung von 206 mg des Aldehyds (hergestellt wie beschrieben im Referenzversuch 1) in 1 ml Lösungsmittel zugegeben und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 1,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Essigsäure angesäuert und im Vakuum eingeengt, zum Rückstand wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumbicarbonat gegeben und es wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wässriger Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, worauf der Rückstand säulenchromatographisch auf Silicagel und unter Verwendung von Cyclohexan und Äthylacetat (2:1) als Elutionsmittel, gereinigt wurde, wobei 273 mg der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurden: TLC (Cyclohexan:Äthylacetat = 1:2): Rf = 0,33. IR: v = 2980, 1707, 1629, 1475, 1421, 1303, 1284, 1237,
1208, 1127, 1048, 1028, 1020, 712 cm"1.
NMR: S = 8,5 (2H, m), 7,66 (IH, s), 7,53 (IH, dt), 7,5-7,1 (5H, m), 4,31 (2H, q), 4,02 (2H, s), 2,58 (2H, q), 1,36 (3H, t), 1,18 (3H, t).
MS: m/e = 295, 223, 222, 129, 128, 115, 93, 92, 65.
Die folgende Verbindung wurde nach dem oben beschriebenen Verfahren erhalten.
(a) (E)-3- [4-(3-Pyridylmethyl)-phenyl] -2-butensäure--äthylester aus l-Acetyl-4-(3-pyridylmethyl)-benzol (hergestellt wie beschrieben im Referenzversuch 10) und Diäthyl-äthoxycarbonylmethylphosphonat. TLC (Cyclohexan:Äthylacetat = 1:2): Rf = 0,46. IR: v = 1710,1630, 1170 cm"1.
NMR: S = 8,50 (2H, m), 7,60-7,02 (6H, m), 4,20 (2H, q),
4,12 (IH, q), 3,98 (2H, s), 2,54 (3H, d), 1,30 (3H, t). MS: m/e = 281, 252, 236, 209, 92, 91.
Beispiel 3
4-(3-Pyridylmethyl)-benzoesäure-methylester
Ein Gemisch von 300 mg des Aldehyds (hergestellt wie beschrieben im Referenzversuch 1), 370 mg Natriumcyanid, 3,0 g Mangandioxid, 0,18 ml Essigsäure und 15 ml Methanol wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, durch Kieselgur filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Zum Rückstand wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumbicarbonat gegeben und es wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, der erhaltene Rückstand wurde säulenchromatographisch auf Silicagel gereinigt unter Verwendung eines Gemisches von Cyclohexan und Äthylacetat (3:2) als Elu-
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io
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25
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35
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60
65
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tionsmittel, wobei 255 mg der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurden: TLC (Cyclohexan:Äthylacetat = 1:1): Rf = 0,23. IR: v = 1720, 1610, 1432, 1282, 1180, 1113, 1022, 760, 719 cm"1.
NMR: 5 = 8,5 (2H, m), 8,01 (2H, d), 7,48 (1H, dt), 7,4-7,1
(3H, m), 4,03 (2H, s), 3,90 (3H, s).
MS: m/e = 227, 196, 169, 168, 157, 166, 141, 140, 139,
115, 92, 89, 65, 63.
Beispiel 4
4-(3-Pyridylmethyl)-phenylessigsäure-hydrochlorid
Ein Gemisch von 0,14 g der Acetonitrilverbindung (hergestellt wie beschrieben im Referenzversuch 3) und 2 ml konz. Salzsäure wurde bei 80-90°C während 15 h gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Zum Rückstand wurde 2N Natriumhydroxid gegeben und die erhaltene Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Diese aufeinanderfolgenden Operationen von Flüssigkeitszugabe und Eindampfen wurden wiederholt mit Wasser, verdünnter Salzsäure und tert.-Buta-nol. Der erhaltene Rückstand wurde dann in Äthanol gelöst, filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Umkristallisieren aus Äthanol/Di-äthyläther gereinigt und ergab 0,10 g der gewünschten Verbindung mit folgenden Daten:
Smp. 151-154°C.
IR (KBr-Tablette): v = 1730, 1557, 1462, 1377, 1056, 800,
768, 688, 614 cm-1.
NMR (D20-Lösung): 5 = 8,74 (2H, m), 8,53 (1H, dt), 8,07
(1H, dd), 7,36 (4H, s), 4,47 (2H, s), 3,75 (2H, s).
MS: m/e = 227, 184, 183, 182, 181, 180, 168, 167, 152, 128, 115, 104, 103, 91, 89, 78, 77, 65, 63.
Beispiel 5
2,2-Dimethyl-3-[4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-propion-säure-äthylester
Zu einer 3,0M Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran [hergestellt aus 0,56 ml Diisopropylamin, 5 ml Tetrahydrofuran und 1,4M Lösung von Butyllithium in Hexan (2,2 ml)] wurden tropfenweise 0,41 ml Äthyliso-butyrat bei —70°C zugegeben und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur während 40 min gerührt. Dann wurde tropfenweise eine Lösung von 0,26 g der Benzylchlorid-Ver-bindung (hergestellt wie in Vergleichs versuch 2 beschrieben) in 2,8 ml eines Gemisches von HMPA und Tetrahydrofuran (1:1) bei —70°C zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde bei dieser Temperatur während 2 h gerührt und dann bei Zimmertemperatur während einer weiteren Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in gesättigte wässrige Lösung von Ammoniumchlorid gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der erhaltene Extrakt wurde mit gesättigter wässriger Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch auf Silicagel gereinigt unter Verwendung eines Gemisches von Cyclohexan und Äthylacetat (2:1) als Elutionsmittel und ergab 0,27 g der gewünschten Verbindung mit folgenden Daten: TLC (Cyclohexan:Äthylacetat = 1:2): Rf = 0,37. IR: v = 2980, 1732, 1513, 1478, 1421, 1186, 1127, 1030 cm-1.
NMR: 8 = 8,5 (2H, m), 7,46 (1H, dt), 7,19 (1H, dd), 7,06 (4H, s), 4,10 (2H, q), 3,93 (2H, s), 2,82 (2H, s), 1,19 (3H, t), 1,14 (6H, s).
MS: m/e = 297, 224, 183, 182, 181, 180, 168, 167, 128,
116, 105, 93, 92, 77, 65, 59.
Beispiel 6
2-[4-(3-Pyridylhydroxymethyl)-phenylthio]-propionsäure--äthylester (Zwischenprodukt)
s Eine Lösung von 0,95 g 4-Bromthiophenol in 20 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 7,5 ml einer 1,4M Lösung von Butyllithium in Hexan bei —70 bis —60°C zugegeben. Nach Erwärmenlassen auf 0°C wurde das Gemisch bei dieser Temperatur während 5 min gerührt, dann wurde io eine Lösung von 0,505 g 3-Formylpyridin in 10 ml Tetrahydrofuran bei —70°C zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde bei —70°C zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde bei —70°C während 30 min gerührt. Zum Gemisch wurden dann 0,91 g 2-Brompropionsäure-äthylester bei i5 —70°C zugegeben und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt. Dann wurde in gesättigte wässrige Lösung von Ammoniumchlorid gegossen, mit Diäthyläther extrahiert und der Extrakt wurde mit gesättigter wässriger Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Na-20 triumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch auf Silicagel gereinigt unter Verwendung eines Gemisches von Cyclohexan und Äthylacetat (1:4) als Elutionsmittel und ergab 0,66 g der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Da-25 ten:
TLC (Cyclohexan:Äthylacetat = 1:2): Rf = 0,35.
Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden Halogenverbindungen nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt. 30 (a) 2-[4-(3-Pyridylhydroxymethyl)-phenylthio]-essig-säure-äthylester aus Jodessigsäureäthylester. TLC (Cyclohexan-.Äthylacetat = 1:2): Rf = 0,16.
(b) 2-Methyl-2-[4-(3-pyridylhydroxymethyl)-phenylthio]--propionsäure-äthylester aus 2-Brom-2-methyl-propionsäure-35 -äthylester.
TLC (Cyclohexan-.Äthylacetat = 1:2). Rf = 0,14.
Beispiel 7
40 4-(3-PyridylmethyI)-phenoxyessigsäure-äthylester
A. 4-(3-Pyridylmethyl)-phenol-hydrochlorid
Unter Wasserstoffatmosphäre wurde ein Gemisch von 1,9 g der Hydroxymethylverbindung (hergestellt wie be-45 schrieben in Beispiel 8), 1,0 g 5% Palladium auf Aktivkohle und 12 ml Essigsäure bei Zimmertemperatur während 24 h gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde in Wasser gelöst, mit Natriumbicarbonat neutralisiert, mit Diäthyläther extra-50 hiert und der Extrakt wurde im Vakuum eingedampft. Nach Zugabe von 6N Salzsäure zum Rückstand wurde die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde durch Umkristallisieren aus Äthanol/Diäthyläther gereinigt und ergab 0,204 g der gewünschten Verbindung mit folgenden 55 physikalischen Daten:
Smp. 138-143°C,
IR (Nulol-Methode): v = 3230, 2630,1614,1557, 1513,
1380, 1268, 1220, 846, 817, 795, 775 cm"1. NMR (DMSO-d6-Lösung): 8 = 8,8 (2H, m), 8,43 (1H, d), so 7,99 (1H, dd), 7,14 (2H, d), 6,77 (2H, d), 4,10 (2H, s). MS: m/e = 186, 185, 184, 168, 156.
B. 4-(3-Pyridylmethyl)-phenoxyessigsäure-äthylester
Ein Gemisch von 0,70 g der Phenolverbindung (herge-65 stellt wie oben beschrieben, 0,30 g Natriumhydrid, (Gehalt 63 %) und 14 ml N,N-DimethyIformamid wurde bei 100°C während 20 min und mit 0,64 g Äthylbromacetat bei 70°C während 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Va-
647 762
16
kuum eingedampft, der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigter wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch auf Silicagel und unter Verwendung einer 0,5 % Lösung von Äthanol in Chloroform als Elutionsmittel gereinigt und ergab 0,166 g der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Daten: TLC (Cyclohexan:Äthylacetat = 1:2): Rf = 0,23. IR: v = 1761, 1737, 1612, 1509, 1196, 1083, 1028, 807, 715 cm-1.
NMR: 8 = 8,45 (2H, m), 7,44 (1H, dd), 7,3-7,0 (3H, m), 6,84 (2H, d), 4,59 (2H, s), 4,26 (2H, q), 3,92 (2H, s), 1,28 (3H, t).
MS: m/e = 272, 271, 270, 198, 185.
Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden Halogenverbindungen nach dem oben beschriebenen Verfahren erhalten.
(a) 2-[4-(3-PyridyImethyl)-phenoxy]-propionsäureäthyl-ester aus Äthyl-2-brompropionat.
TLC (Cyclohexan:Äthylacetat = 1:2): Rf = 0,26.
IR: v = 3040, 2990, 1753, 1732, 1611, 1509, 1245, 1194,
1133, 1096, 1050, 1028, 805, 713 cm"1.
NMR: 8 = 8,45 (2H, m), 7,44 (1H, dt), 7,18 (1H, dd), 7,07 (2H, d), 6,81 (2H, d), 4,70 (1H, q), 4,20 (2H, q), 3,90 (2H, s), 1,59 (3H, d), 1,23 (3H, t).
MS: m/e = 286, 285, 213, 212, 185.
(b) 2-Methyl-2- [4-(3-pyridylmethyl)-phenoxy] -propion-säure-äthylester aus Äthyl-2-brom-2-methylpropionat. TLC (Cyclohexan:Äthylacetat = 1:2): Rf = 0,27.
IR: v = 1735, 1612, 1506, 1287, 1240, 1178, 1141, 1028, 718 cm-1.
NMR: 8 = 8,46 (2H, m), 7,45 (1H, d), 7,18 (1H, dd), 7,05 (2H, d), 6,79 (2H, d) 4,22 (2H, q), 3,91 (2H, s), 1,58 (6H, s), 1,24 (3H, t).
MS: m/e = 299, 226, 186, 185, 184.
Beispiel 8
(E)-2-Methyl-3-[3-methyl-4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]--acrylsäure-äthylester
Ein Gemisch von 0,52 g der Hydroxymethylverbindung [hergestellt wie beschrieben in Beispiel l(g)] und 2 ml Thio-nylchlorid wurde bei 60°C während 1 h gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Diäthyläther gelöst, mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert und die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 4 ml Essigsäure und 0,22 g Zinkpulver bei Zimmertemperatur während 2 h gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Diäthyläther gelöst, mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde säulenchromatographisch auf Silicagel und unter Verwendung eines Gemisches von Cyclohexan und Äthylacetat (2:1) als Elutionsmittel gereinigt und ergab 0,404 g der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Daten:
TLC (Cyclohexan:Äthylacetat = 1:2): Rf = 0,39. IR: v = 1702, 1630, 1476, 1420, 1368, 1263, 1232, 1108,
1027, 715 cm"1.
NMR: 8 = 8,48 (2H, m), 7,67 (1H, breit s), 7,42 (1H, dt), 7,33-7,00 (4H, m), 4,28 (2H, q), 3,99 (2H, s), 2,27 (3H, s), 2,13 (3H, d), 1,34 (3H, t).
MS: m/e = 296, 295, 294, 250, 223, 92.
Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden Hydroxymethylverbindungen nach dem oben beschriebenen Verfahren erhalten.
(a) (E)-3-[3-Methyl-4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-acrylsäure-äthylester aus dem Produkt aus Beispiel l(h).
TLC (Cyclohexan:Äthylacetat = 1:2): Rf = 0,35.
IR: v = 2970, 1710, 1634, 1419, 1320, 1173, 1162, 1127,
984, 713 cm-1.
NMR: 8 = 8,47 (2H, m), 7,66 (1H, d), 7,5-7,0 (5H, m), 6,41 (1H, d), 4,26 (2H, q), 3,99 (2H, s), 2,26 (3H, s), 1,33 (3H, t).
MS: m/e = 282, 281, 252, 237, 236.
(b) (E)-2-Methyl-3-[3-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-acryl-säure-äthylester aus dem Produkt von Beispiel l(i).
TLC (BenzohÄthylacetat = 2:1): Rf = 0,50.
IR: v = 1715, 1483, 1438, 1375, 1270, 1235, 1120 cm"1. NMR: 8 = 8,60-8,40 (2H, m), 7,70-7,60 (1H, m), 7,50 (1H, dt), 7,40-7,00 (5H, m), 4,28 (2H, q), 4,01 (2H, s), 2,08 (3H, d), 1,35 (3H, t).
MS: m/e = 282, 281, 280, 237, 218.
(c) (E)-2-Methyl-3-[3-(4-pyridylmethyl)-phenyl]-acryI-säure-äthylester aus dem Produkt aus Beispiel l(j).
TLC (Benzol:Äthylacetat = 2:1): Rf = 0,45.
IR: v = 1705, 1600, 1415, 1370, 1265, 1225, 1110 cm"1.
NMR: 8 = 8,53 (2H, dd), 7,67 (1H, d), 7,40-7,00 (6H, m),
4,27 (2H, q), 4,00 (2H, s), 2,08 (3H, d), 1,35 (3H, t). MS: m/e = 282, 281, 280, 236, 208.
(d) (E)-2-Methyl-3-[4-(4-pyridylmethyl)-phenyl]-acryl-säure-äthylester aus dem Produkt aus Beispiel l(m). TLC (Cyclohexan:Äthylacetat = 2:1): Rf = 0,44.
IR: v = 3000, 1710, 1600, 1510, 1420, 1370, 1260, 1210,
1125, 1115 cm"1.
NMR: 8 = 8,7-8,3 (2H, m), 7,8-6,9 (7H, m), 4,5-4,1 (2H,
q), 4,00 (2H, s), 2,10 (3H, s), 1,5-1,3 (3H, t).
MS: m/e = 281, 252, 236, 209, 208.
(e) 2- [4-(3-PyridylmethyI)-phenyIthio]-propionsäure--äthylester aus dem Produkt aus Beispiel 6.
TLC (Cyclohexan:Äthylacetat = 1:2): Rf = 0,35.
IR: v = 2980, 1728, 1573, 1420, 1257,1177, 1158, 1027,
1018, 781, 712 cm"1.
NMR: 8 = 8,5 (2H, m), 7,4 (3H, m), 7,3-7,0 (3H, m), 4,10 (2H, q), 3,95 (2H, s), 3,74 (1H, q), 1,46 (3H, d), 1,14 (3H, t).
MS: m/e = 301, 229, 228, 92.
(f) 2-[4-(3-Pyridylmethyl)-phenylthio]-essigsäure-äthyl-ester aus dem Produkt aus Beispiel 6(a).
TLC (Cyclohexan:Äthylacetat = 1:2): Rf = 0,28.
IR: v = 2990, 1734, 1576, 1492, 1475, 1420, 1272, 1150,
1130, 1028, 710 cm"1.
NMR: 8 = 8,5 (2H, m), 7,5-7,0 (6H, m), 4,16 (2H, q), 3,95
(2H, s), 3,60 (2H, s), 1,20 (3H, t).
MS: m/e = 288, 287, 215, 214, 201.
(g) 2-Methyl-2-[4-(3-pyridylmethyl)-phenylthio]-propion-säure-äthylester aus dem Produkt aus Beispiel 6(b).
TLC (Cyclohexan.-Äthylacetat = 1:2): Rf = 0,27.
IR: v = 2990, 1727, 1580, 1480, 1423, 1270,1154, 1122,
1030, 714 cm-1.
NMR: 8 = 8,5 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,42 (2H, d), 7,2 (1H, m), 7,13 (2H, d), 4,10 (2H, q), 3,98 (2H, s), 1,48 (6H, s), 1,19 (3H, t).
MS: m/e = 315, 243, 242, 201, 200.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Beispiel 9
3-[4-(3-Pyridylmethyl)-phenyI]-propionsäure-äthylester
Ein Gemisch von 435 mg der Acrylsäureverbindung (hergestellt wie beschrieben in Beispiel l(a)], 0,2 g 5% Palladium auf Aktivkohle und 5 ml Äthanol wurde über Nacht bei Zimmertemperatur unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, der erhaltene Rückstand wurde säulenchromatographisch auf Silicagel und unter Verwendung einer 0,4% Lösung von Äthanol in Chloroform als Elutionsmittel gereinigt und ergab 435 mg der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Daten: TLC (Chloroform:Methanol = 10:1): Rf = 0,61. IR: v = 1736, 1515, 1478, 1420, 1375, 1185, 1032, 717 cm-1.
NMR: § = 8,5 (2H, m), 7,48 (1H, dt), 7,3-7,1 (1H, m), 7,12 (4H, s), 4,12 (2H, q), 3,94 (2H, s), 2,9 (2H, m), 2,6 (2H, m), 1,20 (3H, t).
MS: m/e = 269, 197, 196, 195, 194, 182, 180, 167, 92.
Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden Verbindungen nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt.
(a) 2-Methyl-3-[4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-propion-säure-äthylester aus dem Produkt aus Beispiel l(b). TLC (Cyclohexan:Äthylacetat = 1:1): Rf = 0,30.
IR: v = 2990, 1734, 1513, 1477, 1420, 1378, 1176, 1028, 715 cm-1.
NMR: 5 = 8,5 (2H, m), 7,48 (1H, dt), 7,25 (1H, dd), 7,12 (4H, s), 4,10 (2H, q), 3,95 (2H, s), 2,1-1,5 (3H m), 1,3-1,1 (6H, m).
MS: m/e = 284, 283, 268, 211, 209, 183, 182, 186, 167, 92, 91.
(b) 3-[4-(3-Pyridylhydroxymethyl)-phenyl]-propionsäure--äthylester aus dem Produkt aus Beispiel l(d).
Smp.: 99-100°C (umkristallisiert aus Aceton-Diisopropyl-äther).
TLC (Chloroform:Methanol = 10:1): Rf = 0,23. IR (KBr-Tablette): v = 3430, 3150, 1730, 1185, 1167, 1062,
1033, 816, 720 cm"1.
NMR: 5 = 8,47 (1H, d), 8,31 (1H, dd), 7,69 (1H, dt), 7,4-7,0 (5H, m), 5,78 (1H, s), 4,09 (2H, q), 2,91 (2H, t), 2,56 (2H, t), 1,18 (3H, t).
MS: m/e = 286, 285, 213, 212, 133.
(c) 2-Methyl-3-[4-(l-3'-pyridyläthyl)-phenyl]-propion-säure-äthylester aus dem Produkt aus Beispiel l(e).
TLC (Cyclohexan:Äthylacetat = 1:2): Rf = 0,68.
IR: v = 3000, 1740, 1580, 1520, 1460, 1430, 1385, 1180,
1030, 720 cm"1.
NMR: 5 = 8,6-8,3 (2H, m), 7,7-6,8 (6H, m), 4,3-3,8 (3H, m), 3,2-2,4 (3H, m), 1,8-1,5 (3H, d), 1,4-0,9 (6H, dt). MS: m/e = 297, 282, 224, 208, 196.
(d) 3 - [4-(l -3 '-PyridyläthyU-phenyl] -propionsäure-äthylester aus dem Produkt aus Beispiel l(n).
TLC (Cyclohexan:Äthylacetat = 1:1): Rf = 0,55. IR: v = 3000,1738, 1515, 1420, 1380, 1185, 1160, 1025, 720 cm-1.
NMR: 8 = 8,7-8,3 (2H, m), 7,6-7,0 (6H, m), 4,3-3,9 (3H,
m), 3,1-2,4 (4H, m), 1,8-1,5 (3H, d), 1,4-1,1 (3H, t). MS: m/e = 283, 268, 211, 210, 194.
(e) 3-[4-(3-Pyridyymethyl)-phenyl]-buttersäure-äthylester aus dem Produkt aus Beispiel 2(a).
TLC (Cyclohexan:Äthylacetat = 1:2): Rf = 0,59. IR: v = 3000, 1740, 1425, 1180, 1035, 720 cm"1. NMR: 8 = 8,6-8,3 (2H, m), 7,6-7,0 (6H, m), 4,06 (2H, q), 3,93 (2H, s), 3,26 (1H, m), 254 (2H, dd), 1,28 (3H, d), 1,15 (3H, t).
MS: m/E = 283, 269, 254, 238, 210.
17 647762
(f) 4-[2-(3-Pyridyläthyl)]-benzoesäure-äthylester aus dem (Z)-Isomer aus Referenzversuch 11. TLC (Cyclohexan:Äthylacetat = 1:2): Rf = 0,31. IR: v = 1713, 1612, 1423, 1370, 1283, 1180, 1109, 1026, 5 718 cm-1.
NMR: 8 = 8,45 (2H, m), 7,96 (2H, d), 7,41 (1H, dt), 7,2
(3H, m), 4,37 (2H, q), 2,97 (4H, s), 1,39 (3H, t).
MS: m/e = 255, 163, 135, 107, 92.
io Beispiel 10
a-Methyl-4-(3-pyridylmethyl)-benzylalkohol
Unter Stickstoffatmosphäre wurden 1,5 ml einer 3M Lösung von Methylmagnesiumjodid in Diäthyläther zu einer i5 Lösung von 830 mg des Aldehyds (hergestellt wie beschrieben in Referenzversuch 1) in 20 ml Tetrahydrofuran bei —70°C zugegeben, das Gemisch wurde während 1 h unter Umrühren von — 70 °C auf Zimmertemperatur gebracht, in gesättigte wässrige Lösung von Ammoniumchlorid gegossen 2o und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch auf Silicagel und unter Verwendung eines Gemi-25 sches von Cyclohexan und Äthylacetat (1:1) als Elutionsmittel gereinigt und ergab 547 mg der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Daten:
TLC (Benzol:Äthylacetat = 1:2): Rf = 0,27.
IR: v = 3400, 2950, 1420, 1090, 710 cm-1.
so NMR: 8 = 8,30 (2H, breit s), 7,50-6,93 (6H, m), 4,80 (1H, q), 3,88 (2H, s), 2,80 (1H, breit s), 1,45 (3H, d).
MS: m/e = 213, 198, 170, 92.
35 Beispiel 11
(E)-3-[4-(3-Pyridylmethyl)-phenyl]-acrylsäure-hydrochlorid
Ein Gemisch von 105 mg der Esterverbindung (hergestellt wie beschrieben in Beispiel l(a)], 0,40 ml 2N wässrige 40 Natriumhydroxidlösung und 1 ml Äthanol wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit IN Salzsäure angesäuert, und im Vakuum eingedampft, worauf nach Zugabe von tert-Butanol zum Rückstand die Lösung im Vakuum einge-45 dampft wurde. Der Rückstand wurde in absolutem Äthanol gelöst, filtriert und das Filtrat wurde wiederum im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde durch Umkristallisieren aus Äthanol/Diäthyläther gereinigt und ergab 68 mg der gewünschten Verbindung mit folgenden physika-50 lischen Daten:
Smp.: 219-222°C.
IR (KBr-Tablette): v = 1702, 1634, 1323, 1226, 1175, 685 cm-1.
NMR (D20-Lösung): 8 = 8,88 (2H, m), 8,65 (1H, d), 8,18 55 (1H, dd), 7,9-7,4 (5H, m), 6,54 (1H, d), 4,39 (2H, s). MS: m/e = 239, 238, 196, 194, 193, 192, 191, 169, 167, 115.
Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden Esterverbindungen nach dem oben beschriebenen 60 Verfahren hergestellt.
(1) 3- [4-(3-Pyridylmethyl)-phenylJ -propionsäure-hydro-cholrid aus dem Produkt aus Beispiel 9.
Smp.: 114-117°C (umkristallisiert aus Äthanol/Diäthyläther).
65 IR (KBr-Tablette): v = 3160, 3120, 1720, 1534, 1450, 1405, 1177, 1009, 922, 791, 680 cm-1.
NMR (D20-Lösung): 8 = 8,76 (2H, m), 8,53 (1H, d), 8,07 (1H, dd), 7,31 (4H, s), 4,26 (2H, s), 3,1-2,6 (4H, m).
647762
18
MS: m/e = 241, 240, 198, 197, 196, 182, 181, 180, 169, 168, 167, 107, 92.
(2) (E)-2-Methyl-3-[4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-acryl-säure-hydrochlorid aus dem Produkt aus Beispiel l(b). Smp.: 178-180°C (umkristallisiert aus Äthanol/Diäthyl-
äther).
IR (KBr-Tablette): v = 1690, 1527, 1450, 1240, 1216,
1123, 851, 800, 522 cm"1.
NMR (D20-Lösung): 5 = 8,85 (2H, m), 8,68 (1H, d), 8,17 (1H, dd), 7,72 (1H, breit s), 7,54 (4H, s), 4,39 (2H, s), 2,10 (3H, d).
MS: m/e = 253, 210, 209, 208, 194, 169, 115, 92.
(3) 2-Methyl-3-[4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-propion-säure-hydrochlorid aus dem Produkt aus Beispiel 9(a). Smp.: 126-131°C (umkristallisiert aus Äthanol/Diäthyl-
äther).
IR (KBr-Tablette): v = 1720, 1630, 1553, 1466, 1180, 684 cm-1.
NMR (D20-Lösung) 5 = 8,9 (2H, m), 8,55 (1H, d), 8,10 (1H, dd), 7,32 (4H, s), 4,29 (2H, s), 2,86 (3H, m), 1,2 (3H, m).
MS: m/e = 240, 212, 211, 210, 196, 183, 182, 181, 180, 167, 92, 91.
(4) (Z)-2-Brom-3-[4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-acryl-säure-hydrochlorid aus dem Produkt aus Beispiel l(c). Smp. 192-196°C (umkristallisiert aus Äthanol-Diäthyläther). IR (KBr-Tablette): v = 1700, 1607, 1531, 1380, 1214, 808,
681 cm-1.
NMR (D20-Lösung): 6 = 9,0 (2H, m), 8,65 (1H, d), 8,27 (1H, dd), 8,17 (1H, s), 7,88 (2H, d), 7,49 (2H, d), 4,44 (2H, s).
MS: m/e = 319, 317, 274, 272, 195, 194, 193, 192, 191, 167, 165, 139, 115, 89, 65, 63.
(5) 4-(3-Pyridylmethyl)-benzoesäure-hydrochlorid aus dem Produkt aus Beispiel 3.
Smp.: 211-213°C (umkristallisiert aus Äthanol/Diäthyl-äther).
IR (KBr-Tablette): v = 3020, 1714, 1613, 1557, 1428, 1322,
1295, 780, 759, 688 cm"1.
NMR (D20-Lösung): § = 8,9 (2H, m), 8,69 (1H, dt), 8,23
(1H, dd), 8,04 (2H, d), 7,54 (2H, d), 4,45 (2H, s). MS: m/e = 214, 213, 212, 169, 168, 167, 166, 139, 115.
(6) 2,2-Dimethyl-3-[4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-pro-pionsäure-hydrochlorid aus dem Produkt aus Beispiel 5. Smp.: 147-150°C (umkristallisiert aus Äthanol/Diäthyl-
äther).
IR (KBr-Tablette): v = 3400, 2980, 1710, 1628, 1549, 1465,
1180, 1121, 678 cm"1.
NMR (D20 + DMSO-Lösung): S = 8,76 (2H, m), 8,54 (IH, d), 8,06 (IH, dd), 7,29 (4H, s), 4,26 (2H, s), 2,87 (2H, s), 1,18 (6H, s).
MS: m/e = 225, 223, 183, 182, 180, 167, 55.
(7) (E)-2-Äthyl-3- [4-(3-pyridylmethyl)-phenyl] -acrylsäure-hydrochlorid aus dem Produkt aus Beispiel 2. Smp.: 153-163°C (umkristallisiert aus Äthanol-Diäthyl-
äther).
IR (KBr-Tablette): v = 3040, 2960, 2810, 1700, 1623, 1614,
1553, 1390, 1181, 1128, 780, 684, 610 cm"1. NMR (DMSO-de-Lösung): 5 = 9,01 (1H, breit s), 8,89 (1H, d), 8,57 (1H, d), 8,09 (1H, dd), 7,59 (1H, s), 7,47 (4H, s), 4,31 (2H, s), 2,5 (2H, m), 1,10 (3H, t).
MS: m/e = 267, 224, 223, 222, 209, 208, 195, 194, 167, 129, 128, 115, 93, 92, 65.
(8) (E)-3-[4-(3-Pyridylhydroxymethyl)-phenyl]-acryl-säure-hydrochlorid aus dem Produkt aus Beispiel l(d). Smp.: 161-173°C (umkristallisiert aus Äthanol-Diäthyl-
äther).
IR (KBr-Tablette): v = 1690, 1630, 1318, 1286, 812, 683 cm-1.
NMR (D20-Lösung): 5 = 9,12 (1H, m), 9,01 (1H, d), 8,79 • (1H, breit s), 8,30 (1H, dd), 7,70 (1H, d), 7,67 (4H, s), s 6,52 (1H, d), 6,38 (1H, s).
MS: m/e = 255, 211, 210, 132, 79.
(9) (E)-2-Methyl-3-[4-(l-3'-pyridyläthyl)-phenyl]-acryl-säure-hydrochlorid aus dem Produkt aus Beispiel l(e).
IR (KBr-Tablette): v = 1700, 1535, 1455, 1405, 1380, io 1250, 1225, 1130, 830, 690 cm"1.
NMR (D20-Lösung): 8 = 8,8-8,5 (2H, m), 8,5-7,6 (2H, m),
7,5-6,9 (5H, m), 4,6-4,2 (IH, m).
MS: m/e = 267, 252, 223, 208, 206.
(10) (E)-2-Methyl-3- [4-(4-methyl-3-pyridylmethyl)-phe-i5nyl]-acrylsäure-hydrochlorid aus dem Produkt aus Beispiel l(f).
Smp.: 218-221 °C (umkristallisiert aus Wasser). IR (KBr-Tablette): v = 1675, 1438, 1330, 1300 cm"1. NMR (D20-Lösung): 5 = 8,75 (1H, d), 8,65 (1H, s), 8,04 20 (1H, d), 7,70-7,50 (1H, m), 7,39 (4H, s), 4,36 (2H, s), 2,66 (3H, s), 2,05 (3H, d).
MS: m/e = 267, 224, 223, 222, 208.
(11) (E)-5-(3-Pyridylmethyl)-2-(2-carboxyvinyl)-thiophen--hydrochlorid aus dem Produkt aus Beispiel l(k).
25 Smp.: 169-173°C (umkristallisiert aus Äthanol-Diäthyläther). IR (KBr-Tablette): v = 3050, 3000, 1690, 1618, 1529, 1227,
1196, 1177, 957 cm"1.
NMR (DMSO-d6-Lösung): 8 = 8,93 (1H, bret s), 8,85 (1H, d), 8,54 (1H, dt), 8,06 (1H, dd), 7,68 (1H, d), 7,39 (1H, so d), 7,07 (1H, d), 6,10 (1H, d), 4,48 (2H, s).
MS: m/e = 245, 202, 201, 200, 199.
(12) (E)-5-(3-Pyridylmethyl)-2-(2-carboxy-l-propenyl)--thiophen-hydrochlorid aus dem Produkt aus Beispiel 1(1). Smp.: 186-191°C (umkristallisiert aus Äthanol-Diäthyläther).
35 IR (KBr-Tablette): v = 2710, 1680, 1612, 1365, 1248,
1197, 1110, 808, 685 cm-1.
NMR (DMSO-d6-Lösung): 5 = 8,99 (1H, d), 8,88 (1H, d), 8,55 (1H, dd), 8,06 (1H, dd), 7,75 (1H, breit s), 7,37 (1H, d), 7,14 (1H, d), 4,52 (2H, s), 2,06 (3H, d). 40 MS: m/e = 259, 217, 216, 215, 200.
(13) (E)-3-[4-(3-Pyridylmethyl)-phenyl]-2-butensäure--hydrochlorid aus dem Produkt aus Beispiel 2(a).
Smp.: 162-167°C (umkristallisiert aus Äthanol). IR (KBr-Tablette): v = 1705, 1175 cm"1. 45 NMR (DMSO-d6-Lösung): 5 = 9,0-8,7 (2H, m), 8,5-8,3
(1H, m), 8,06-7,8 (1H, m), 7,7-7,2 (4H, m), 6,12 (1H, s), 4,22 (2H, s), 2,47 (3H, s).
MS: m/e = 253, 209, 194, 169, 115.
(14) 2-Methyl-2- [4-(3-pyridylhydroxymethyl)-phenyl-50 thio]-propionsäure-hydrochlorid aus dem Produkt aus Beispiel 6(b).
IR (KBr-Tablette): v = 3400, 1706, 1630, 1463, 1270, 1157,
1122, 790 cm"1.
NMR (DMSO-d6-Lösung) : 5 = 8,95 (1H, breit s), 8,83 (1H, 55 d), 8,53 (lH,d), 8,02 (1H, dd), 7,48 (4H, s), 6,08 (1H, s), 1,39 (6H, s).
MS: m/e = 259, 258, 226, 217, 185.
(15)-2-[4-(3-Pyridylmethyl)-phenoxy]-essigsäure-hydro-chlorid aus dem Produkt aus Beispiel 7.
«0 Smp.: 139-141°C (umkristallisiert aus Äthanol-Diäthyläther). IR (KBr-Tablette): v = 3420, 2980, 1756, 1548, 1512, 1185,
1081, 822, 692, 613 cm"1.
NMR (DMSO-d6-Lösung): S = 8,90 (IH, breit s), 8,80 (IH, d), 8,48 (IH, d), 8,00 (IH, dd), 7,27 (2H, d), 6,88 (2H, 65 d), 4,66 (2H, s), 4,16 (2H, s).
MS: m/e = 243, 199, 198, 184, 170.
(16) 2-[4-(3-Pyridylmethyl)-phenoxy]-propionsäure-hy-drochlorid aus dem Produkt aus Beispiel 7(a).
19
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IR (Nujol-Methode): v = 1738, 1610, 1510, 1467, 1378,
1245, 1183, 1135, 1100, 810, 690 cm-1. NMR (D20-Lösung): 8 = 8,7 (2H, m), 8,48 (IH, dt), 8,03 (IH, dd), 7,30 (2H, d), 6,99 (2H, d), 4,94 (IH, q), 4,21 (2H, s), 1,66 (3H, d).
MS: m/e = 257, 213, 212, 199, 198.
(17) 2-Methyl-2-[4-(3-pyridyImethyl)-phenoxy]-propionsäure-hydrochlorid aus dem Produkt aus Beispiel 7(b).
IR (KBr-Tablette): v - 3400, 1728, 1607, 1550, 1504, 1466,
1238, 1145, 970, 804, 680 cm'1. NMR (DMSO-d6-Lösung): 5 = 8,7 (2H, m), 8,14 (1H, d), 7,74 (1H, m), 7,21 (2H, d), 6,80 (2H, d), 4,06 (2H, s), 1,50 (6H, s).
MS: m/e = 271, 227, 226, 212, 185.
(18) (E)-2-M ethyl-3 - [ 3 -methyl-4-(3 -pyridylmethyl)-phe-nyl]-acrylsäure-hydrochlorid aus dem Produkt aus Beispiel 8. Smp.: 153-157°C (umkristallisiert aus Äthanol-Diäthyläther). IR (KBr-Tablette): v = 3420, 3050, 2760, 2710, 1690, 1630,
1550, 1394, 1370, 1210, 1120, 833, 690 cm"1. NMR (D20-Lösung): 8 = 8,99 (IH, d), 8,89 (IH, breit s), 8,55 (IH, d), 8,23 (IH, d), 7,6-7,1 (4H, m), 4,43 (2H, s), 2,37 (3H, s), 2,02 (3H, d).
MS: m/e = 267, 224, 223, 222, 208.
(19) (E)-3-[3-Methyl-4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-acryl-säure-hydrochlorid aus dem Produkt aus Beispiel 8(a). Smp.: 167-171°C (umkristallisiert aus Äthanol-Diäthyläther). IR (KBr-Tablette): v = 1697, 1628, 1550, 1370, 1268, 1198,
1180, 978, 812, 683 cm'1.
NMR (D20-Lösung): 5 = 8,91 (1H, d), 8,79 (1H, breit s), 8,50 (1H, t), 8,17 (1H, dd), 7,46 (1H, d), 7,32 (3H, m), 6,30 (1H, d), 4,35 (2H, s), 2,32 (3H, s).
MS: m/e = 263, 210, 209, 208, 183.
(20) (E)-2-Methyl-3-[3-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-acryl-säure-hydrochlorid aus dem Produkt aus Beispiel 8(b).
IR (KBr-Tablette): v = 1700, 1635, 1550, 1375, 1210, 1120 cm"1.
NMR (D20-Lösung): 8 = 9,20-8,80 (2H, m), 8,62 (1H, d), 8,23 (1H, dd), 7,70-7,10 (5H, m), 4,43 (2H, s), 2,05 (3H, d).
MS: m/e = 253, 209, 208, 194, 169.
(21 ) (E)-2-Methyl-3- [3-(4-pyridylmethyl)-phenyl] -acryl-säure-hydrochlorid aus dem Produkt aus Beispiel 8(c). Smp.: 196-200°C (umkristallisiert aus Äthanol-Diäthyläther). IR (KBr-Tablette): v = 1700, 1640, 1605, 1510, 1385, 1230,
1125, 800 cm-1.
NMR (D,0-Lösung): 8 = 8,90 (2H, d), 8,07 (2H, d), 7,70-
7,00 (5H, m), 4,46 (2H, s), 2,03 (3H, d).
MS: m/e = 253, 210, 209, 208, 195.
(22) (E)-2-Methyl-3- [4-(4-pyridylmethyl)-phenyl] -acryl-säure-hydrochlorid aus dem Produkt aus Beispiel 8(d). Smp.: 211-213°C (nicht umkristallisiert).
IR (KBr-Tablette): v = 1700, 1640, 1610, 1500, 1385,
1200, 1190, 1120, 825, 780 cm"1. NMR (Methanol-d4-Lösung): 8 = 8,9-8,6 (2H, m), 8,2-7,8
(2H, m), 7,8-7,2 (5H, m), 4,4 (2H, s), 2,06 (3H, s). MS: m/e = 253, 209, 208, 194, 169.
(23) 2-[4-(3-Pyridylmethyl)-phenylthio]-propionsäure--hydrochlorid aus dem Produkt aus Beispiel 8(e).
IR (KBr-Tablette): v = 3400, 1725, 1627, 1607, 1550,
1170, 781, 682 cm"1.
NMR (DMSO-d6-Lösung): 5 = 8,85 (1H, breit s), 8,75 (1H, d), 8,34 (1H, d), 7,90 (1H, dd), 7,37 (4H, m), 4,19 (2H, s), 3,91 (1H, q), 1,37 (3H, d).
MS: m/e = 229, 228, 214, 196, 169.
(24) 2- [4-(3-Pyridylmethyl)-phenylthio] -essigsäure-hydro-chlorid aus dem Produkt aus Beispiel 8(f).
Smp.: 133-136°C (umkristallisiert aus Äthanol-Diäthyläther).
IR (KBr-Tablette): v = 3400, 3000, 2930, 2870, 1728, 1630,
1623, 1547, 1146, 797, 785, 685, 487 cm"1. NMR (DMSO-d6-Lösung): § = 8,90 (1H, breit s), 8,44 (1H, dt), 7,97 (1H, dd), 7,31 (4H, s), 4,18 (2H, s), 3,78 (2H, 5 s).
MS: m/e = 216, 215, 214, 201, 200.
(25) 2-Methyl-2-[4-(3-pyridylmethyl)-phenylthio]-pro-pionsäure-hydrochlorid aus dem Produkt aus Beispiel 8(g). IR (KBr-Tablette): v = 3400, 1714, 1550, 1463, 1216, 1150, io 1124,810,785,687 cm-1.
NMR (DMSO-d6-Lösung): S = 8,93 (IH, breit s), 8,80 (IH, d), 8,45 (IH, d), 7,99 (IH, dd), 7,39 (4H, m), 4,25 (2H, s), 1,37 (6H, s).
MS: m/e = 243, 242, 228, 210, 169. 15 (26) 2-Methyl-3-[4-(l-3'-pyridyläthyl)-phenyl]-propion-säure-hydrochlorid aus dem Produkt aus Beispiel 8(c). IR: v = 1720, 1630, 1550, 1510, 1460,1380, 1270, 1225,
1190, 820, 690 cm"1.
NMR (D20-Lösung): 5 = 8,9-8,4 (3H, m), 8,2-7,8 (1H, m), 20 7,27 (4H, s), 4,9-4,3 (2H, m), 3,1-2,6 (3H, m), 1,9-1,6 (3H, d), 1,4-1,0 (3H, m).
MS: m/e = 270, 269, 268, 254, 225.
(27) 3- [4-( 1 -3 '-Pyridyläthyl)-phenyl] -propionsäure-hy-drochlorid aus dem Produkt aus Beispiel 9(d).
25 IR: v = 1720, 1620, 1380, 1190, 1160, 690cm-1. NMR (D20-Lösung): 8 = 8,8-8,4 (3H, m), 8,2-7,8 (IH, m), 7,3 (4H, s), 4,9-4,3 (2H, m), 3,2-2,5 (4H, m), 1,9-1,6 (3H, d).
MS: m/e = 255, 254, 240, 211, 194. 30 (28) 3-[4-(3-Pyridylmethyl)-phenyl]-buttersäure-hydro-chlorid aus dem Produkt aus Beispiel 9(e).
Smp.: 167-168°C (umkristallisiert aus Äthanol). IR (KBr-Tablette): v = 3000, 1730, 1550, 1165, 690, 620 cm"1.
35 NMR (D20-Lösung): § = 8,42 (2H, m), 8,0 (2H, m), 7,25 (4H, s), 4,21 (2H, s), 3,21 (1H, m), 2,63 (2H, d), 1,24 (3H, d).
MS: m/e = 255, 211, 196, 92.
(29) 4-[2-(3-Pyridyläthyl)]-benzoesäure-hydrochlorid aus 40 dem Produkt aus Beispiel 9(f).
Smp.: 234-240°C (Zersetzung, umkristallisiert aus Äthanol-Diäthyläther).
IR (KBr-Tablette): v = 3430, 3080, 2870, 1689, 1612, 1528, 1384, 1248, 1180, 830, 681 cm"1. 45 NMR (DMSO-d6-Lösung): 8 = 8,87 (1H, breit s), 8,81 (1H, d), 8,52 (1H, d), 8,02 (1H, dd), 7,88 (2H, d), 7,39 (2H, d), 3,14 (4H, m).
MS: m/e = 227, 184, 183, 136, 135.
so Beispiel 12
(E)-2-Methyl-3- [4-(3-pyridylmethyl)-phenyl] -acrylsäure
Ein Gemisch von 5,4 g der Esterverbindung (hergestellt wie beschrieben in Beispiel l(b)], 13 ml 2N wässriges Na-55 triumhydroxid und 40 ml Äthanol wurden bei 30-40°C während 4 h gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, mit Diäthyläther gewaschen und mit IN Salzsäure neutralisiert. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Chloroform und Wasser 60 gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergab 3,98 g der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Daten:
Smp.: 164-166°C (nicht umkristallisiert).
IR (KBr-Tablette): v = 3400, 1700, 1640, 1580, 1510, 1420, 65 1340, 1280, 1120, 1050, 990, 860, 790, 710, 650 cm"1. NMR (Methanol-d4-Lösung): 8 = 8,6-8,2 (2H, m), 7,9-7,0
(7H, m), 4,75 (1H, s), 4,04 (2H, s), 2,05 (3H, s).
MS: m/e = 253, 209, 194, 169, 92.
647 762
20
Beispiel 13
(E)-2-Methyl-3-[4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-acrylsäure-decylester
Eine Lösung von 126,5 mg der Acrylsäure (hergestellt wie beschrieben in Beispiel 12) in 3 ml Methanol wurde mit 0,1 ml einer 10% Lösung von Tetramethylammoniumhy-droxid in Methanol bei Zimmertemperatur während 20 min gerührt und das Gemisch wurde dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 3 ml N,N-Dimethylform-amid gelöst, die Lösung wurde über Nacht mit 0,1033 ml Decylbromid bei Zimmertemperatur gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch auf Silicagel und unter Verwendung einer 1 % Lösung von Äthanol in Chloroform als Elutionsmittel gereinigt und ergab 53 mg der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Daten:
IR: v = 2950, 1710, 1635, 1510, 1425, 1260, 1120, 720 cm"1.
NMR: 5 = 8,6-8,3 (2H, m), 7,8-7,0 (7H, m), 4,4-4,1 (2H, t),
4,0 (2H, s), 2,1 (3H, s).
MS: m/e = 393, 365, 351, 336, 209.
Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden Halogenverbindungen nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt.
(a) (E)-2-Methyl-3-[4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-acryl-säure-benzylester aus Benzylchlorid.
IR: v = 3050, 1710, 1260, 1220, 1120, 760 cm"1. NMR: 5 = 8,6-8,35 (2H, m), 7,8-7,0 (12H, m), 5,26 (2H,
s), 4,0 (2H, s), 2,14 (3H, s).
MS: m/e = 343, 298, 233, 209, 92.
(b) (E)-2-Methyl-3-[4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-acryl-säure-biphenylmethylester aus Biphenylmethylbromid. IR: v = 3050, 1710, 1500, 1455, 1255, 1210, 1120, 750,
710 cm-1.
NMR: S = 8,6-8,3 (2H, m), 8,2-6,9 (18H, m), 4,0 (2H, s),
2,18 (3H, s).
MS: m/e = 419, 375, 237, 236, 167.
(c) (E)-2-Methyl-3-[4-(3-pyridylmethyi)-phenyl]-acryl-säure-butylester aus Butylbromid.
IR: v = 2970, 1710, 1640, 1260, 1120 cm"1.
"NMR: 5 = 8,6-8,4 (2H, m), 7,8-7,0 (7H, m), 4,4-4,1 (2H,
t), 4,0 (2H, s), 2,1 (3H, s).
MS: m/e = 309, 252, 238, 223, 92.
Beispiel 14
(E)-2-Methyl-3-[4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-acrylsäure--phenylester
Eine Lösung von 105 mg Pivaloylchlorid in 1 ml Methylenchlorid wurde zu einer Lösung von 200 mg der Acrylsäure (hergestellt wie beschrieben in Beispiel 12) und 0,1257 ml Triäthylamin in 5 ml Methylenchlorid bei Zimmertemperatur zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt. Dann wurden 1,47 g Phenol und 1,323 ml Pyridin zum Gemisch gegeben und dieses wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Diäthyläther gelöst, mit gesättigter wässriger Lösung von Natriumbicarbonat und gesättigter wässriger Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch auf Silicagel und unter Verwendung eines Gemisches von Cyclohexan und Äthylacetat (3:2) als Elutionsmittel gereinigt und ergab 158 mg der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Daten: Smp. 52-53°C (umkristallisiert aus Diäthyläther-Cyclohexan).
IR (KBr-Tablette): v = 1730, 1635, 1480,1257, 1200, 1090 cm-1.
NMR: 5 = 8,7-8,3 (2H, m), 8,0-7,0 (12H, m), 4,02 (2H, s), 2,23 (3H, s).
s MS: m/e = 329, 236, 208, 92.
Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden Alkoholen nach dem oben beschriebenen Verfahren erhalten.
(a) (E)-2-MethyI-3-[4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-acryl-io säure-3-trifluormethylphenylester aus 3-Trifluormethyl-phe-
nol.
IR: v = 3050, 2950, 1730, 1635, 1450, 1330, 1240, 1200, '
1130, 1085 cm-1.
NMR: 5 = 8,7-8,3 (2H, m), 8,0-7,8 (1H, breit s), 7,7-7,0 15 (10H, m), 4,02 (2H, s), 2,25 (3H, s).
MS: m/e = 397, 378, 236, 208, 149.
(b) (E)-2-Methyl-3-[4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-acryl-säure-3,5-di-tert-butylphenylester aus 3,5-di-tert-Butylphenol. IR: v = 2950, 1730, 1610, 1590, 1480, 1420, 1240, 1200,
2o 1090 cm"1.
NMR: 5 = 8,6-8,4 (2H, m), 8,0-7,8 (1H, m), 7,6-6,9 (9H,
m), 4,01 (2H, s), 2,25 (3H, s), 1,3 (18H, s).
MS: m/e = 443, 255, 236, 191, 92.
(c) (E)-2-Methyl-3-[4-(3-pyridylmethy])-phenyl] -acryl-25 säure-2-methylphenylester aus 2-Methylphenol.
IR: v = 3050, 2950, 1730, 1635, 1490, 1425, 1230, 1190,
1120, 1095 cm"1.
NMR: 5 = 8,7-8,3 (2H, m), 8,0-6,9 (11H, m), 4,02 (2H, s), 2,25 (6H, s).
so MS: m/e = 343, 236, 208, 92.
Beispiel 15
(E)-2-Methyl-3-[4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-thioacryl-S-^ -säure-S-äthylester-hydrochlorid
Zu einer Lösimg von 253 mg der Acrylsäure (hergestellt wie beschrieben in Beispiel 12) in 3 ml N,N-Dimethylform-amid wurden 326 mg Diäthylphosphorcyanidat (DEPC), 88,57 |il Äthanthiol und 0,2438 ml Triäthylamin nachein-40 ander und unter Abkühlen im Eisbad zugegeben, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Benzol verdünnt, mit 5 % wässriger Zitronensäure und gesättigter wässriger Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, über Natriumsulfat 45 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Zum Rückstand wurde IN Salzsäure gegeben und das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft und ergab 164 mg der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Daten: Smp.: 132-135°C (nicht umkristallisiert). 50 IR (KBr-Tablette): v = 1640, 1548, 1460, 1180, 1030, 920, 900, 780, 690 cm"1.
NMR: 5 = 9,0-8,6 (2H, m), 8,4-8,1 (1H, m), 8,1-7,8 (1H, m), 7,8-7,0 (5H, m), 4,28 (2H, s), 3,2-2,8 (2H, q), 2,16 (3H, s), 1,5-1,1 (3H, t).
ss MS: m/e = 297, 269, 236, 208, 92.
Beispiel 16
(E)-2-Methyl-3-[4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-acrylsäure--mesylat
60
Ein Gemisch von 96 mg der Acrylsäure (hergestellt wie beschrieben in Beispiel 12), 24,6 p-1 Methansulfonsäure und 1 ml Wasser wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet und ergab 97 mg der ge-65 wünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Daten: Smp.: 130-155°C (nicht umkristallisiert).
IB (KBr-Tablette): v = 1700, 1570, 1460, 1400, 1380, 1220, 1200, 1065, 860, 790, 690 cm"1.
21
647762
NMR (D20-Lösung): 5 = 9,0-8,4 (3H, m), 8,4-8,0 (IH, m),
7,7-7,3 (5H, m), 4,97 (2H, s), 4,4 (2H, s), 3,02 (3H, s),
2,05 (3H, s).
MS: m/e = 253, 209, 194, 169, 96.
Beispiel 17
(E)-2-Methyl-3-[4-(3-pyridylmethyl)-phenyI]-acrylsäure--Natriumsalz
Eine Lösung von 253 mg der Acrylsäure (hergestellt wie beschrieben in Beispiel 12) in 1 ml IN wässrigem Natriumhydroxid wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser/tert-Bu-tanol gereinigt und ergab 171 mg der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Daten:
Smp.: über 200°C.
IR (KBr-Tablette): v = 1555,1395, 720 cm"1.
NMR (D20-Lösung): 5 = 8,4-8,0 (2H, m), 7,5-6,5 (7H, m),
3,70 (2H, s), 1,97 (3H, s).
MS: m/e = 209, 149, 148, 124, 91.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können als Wirkstoffe in pharmazeutischen Gemischen verwendet werden. Diese enthalten mindestens eine der neuen therapeutisch verwendbaren Verbindungen der Formel I oder ein entsprechendes nicht-toxisches Säureadditionssalz oder nicht-toxi-sches Salz davon, zusammen mit einem pharmazeutischen Trägerstoff oder Beschichtungsmitteln. In der klinischen Praxis werden die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung normalerweise oral, rektal oder parenteral verabreicht.
Feste Gemische für orale Verabreichung sind gepresste Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate. In solchen festen Gemischen wird mindestens eine aktive Verbindung mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel wie Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Dextrin, Alginsäure, Lactose, Mannitol, Glucose oder Kakaobutter gemischt. Die Gemische können ebenfalls wie dies üblich ist weitere Substanzen wie inerte Verdünnungsmittel, z.B. Schmierstoffe wie Magnesiumstearat enthalten. Die Tabletten oder Pillen können wahlweise beschichtet sein und in Zucker beschichteter, Gelatine beschichteter, enterischbeschichter oder filmbeschichteter Form oder mit zwei oder mehreren Schichten vorliegen.
Flüssige Gemische für orale Verabreichung umfassen pharmazeutisch verwendbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, enthaltend inerte Verdünnungsmittel wie sie üblich sind, wie Wasser oder flüssiges Paraffin. Neben inerten Verdünnungsmittel können solche Gemische ebenfalls weitere Zusätze wie Netzmittel und Suspensionshilfsstoffe sowie Süssstoffe, Aromastoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel enthalten.
Die erfindungsgemässen Gemische für orale Verabreichung können ebenfalls Kapseln aus einem absorbierbaren Material sein wie Gelatine, enthaltend mindestens eine aktive Komponente mit oder ohne Zusatz von Verbindungsmitteln oder Zusatzstoffen.
Feste Gemische für intrarektale Verabreichung umfassen Suppositorien, welche in herkömmlicher Weise formuliert sind und mindestens eine aktive Komponente enthalten.
Zubereitungen für parenterale Verabreichung umfassen ebenfalls sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nichtwässrige Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, Äthanol, pflanzliche Öle wie Olivenöl und injizierbare organische Ester wie Äthyloleat und Sorbitolester. Diese Gemische können ebenfalls Zusätze wie Konservier-vierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren und Dispèrgiermittel enthalten. Sie können sterilisiert werden, z.B. durch Filtrieren durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Zugabe von sterilisierenden Agenzien zum Gemisch oder durch Bestrahlen. Sie können ebenfalls in Form von sterilen festen Kompositionen vorliegen, welche vor Verabreichung in steri-5 lem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium aufgelöst werden können.
Der Prozentsatz der aktiven Komponente in den Gemischen kann variiert werden und er muss so gewählt werden, dass mit einer geeigneten Dosis der gewünschte therapeu-lo tische Effekt erreicht wird. Selbstverständlich können zur gleichen Zeit mehrere Dosiseinheiten verabreicht werden. Im allgemeinen sollten die Zubereitungen mindestens 0,025 Gew.-% der aktiven Komponente enthalten bei Verabreichung durch Injektion; und für orale Verabreichung ent-i5 halten die Gemisch normalerweise mindestens 0,1 Gew.-% der aktiven Komponente.
Die verwendete Dosis ist abhängig vom gewünschten therapeutischen Effekt, der Verabreichungsart, der Dauer der Behandlung und vom Alter und Körpergewicht des Pa-20 tienten.
Beim Erwachsenen beträgt die Dose pro Person im allgemeinen zwischen 0,1 mg und 1 g oral, intrarektal, intravenös, intramuskulär oder subkutan für die Behandlung oder Verhütung von Entzündungen, Hypertension, Thrombus, 25 zerebraler Apoplexie, Asthma, Myacordinfarkt, Cardio-stenosis, zerebralem Infarkt oder akutem Herzstillstand. Die Dosis wird im allgemeinen einmal oder mehrmal täglich verabreicht. Die folgenden Formulierungen illustrieren pharmazeutische Gemische.
Formulierung 1 1000 Tabletten für orale Verabreichung wurden aus den folgenden Komponenten in herkömmlicher Weise herge-35 stellt, wobei jede Tablette 10 mg der aktiven Komponente enthielt.
(E)-2-Methyl-3-[4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-acrylsäure-hydrochlorid 10 g
40 Lactose 30 g
Indianische Maisstärke 15 g
Hydroxymethylcellulose 30 g
Calciumcarboxymethylcellulose 2 g
Calciumstearat l g
45
Bei gleichem Vorgehen wie oben beschrieben, jedoch unten Ersetzen von (E)-2-Methyl-3-[4-(3-pyridylmethyl)--phenyl]-acrylsäure-hydrochlorid durch (E)-2-Methyl-3-[4-(3-50 -pyridylmethyl)-phenyl]-acrylsäure-mesylat, (E)-2-Methyl-3-- [4-(3-pyridylmethyl)-phenyl] -acrylsäure-Natriumsalz, (E)-2--Methyl-3-[4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-acrylsäure, (Z)-2--Brom-3- [4-(3-pyridylmethyl)-phenyl] -acrylsäure-hydrochlorid, (E)-2-Äthyl-3-[4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-acrylsäure-55 -hydrochlorid oder (E)-2-Methyl-3-[4-(4-methyl-3-pyridyl-methyl)-phenyl]-acrylsäure-hydrochlorid erhielt man 1000 Tabletten für orale Verabreichung, wobei jede Tablette 10 mg der aktiven Komponente enthielt.
60 Formulierung 2
5 g (E)-2-Methyl-3-[4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-acryl-säure-hydrochlorid und 10 g Chlorbutanol wurden in sterilem Wasser gelöst und auf ein Endvolumen von 1000 ml ergänzt. Ein Tausend Ampullen für Verabreichung durch 65 Injektion wurden aus der genannten Lösung in herkömmlicher Weise hergestellt, wobei jede Ampulle 5 mg der aktiven Komponente enthielt.
Bei gleichem Vorgehen wie beschrieben, jedoch unter
647762
Ersetzen von (E)-2-Methylen-3-[4-(3-pyridylmethyl)-phe-nyl]-acrylsäure-hydrochlorid durch (E)-2-Methyl-3-[4-(3--pyridylmethyl)-phenyl] -acrylsäure-mesylat, (E)-2-Methyl-3--[4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-acrylsäure-Natriumsalz, (E)-2--Methyl-3-[4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-acrylsäure-Natrium-salz, (E)-2-Methyl-3-[4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-acrylsäure,
(Z)-2-Brom-3-[4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-acrylsäure-hydro-chlorid, (E)-2-Äthyl-3- [4-(3-pyridylmethyl)-phenyl]-acryl-säure-hydrochlorid oder (E)-2-Methyl-3-[4-(4-methyl-3-pyri-dylmethyl)-phenyl]-acrylsäure-hydrochlorid erhielt man 1000 5 Ampullen zur Verabreichung durch Injektion, jede Ampulle enthaltend 5 mg der aktiven Komponente.

Claims (9)

  1. 647762
  2. 2. Pyridinderivate nach Anspruch 1, worin A Alkylen mit 1-5 C-Atomen, B und D, gleich oder verschieden sind und eine Einfachbindung oder Alkylen mit 1-5 C-Atomen, Z eine Einfachbindung, Äthynylen oder eine Gruppe der Formel
    . c== C -,
    wobei Re ein Wasserstoffatom bedeutet, darstellen, sowie nicht-toxische Salze davon.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Pyridinderivate der Formel ,5
    A—E—B—Z—D—R
    Rz
    R3
    RE
    R3
    R1 eine Gruppe der Formel -COOR4, wobei R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-12 C-Atomen bedeutet, und R5 Wasserstoff und E eine Gruppe der Formel wobei R8 Wasserstoff bedeutet, darstellen, sowie nichttoxische Salze davon.
  3. 3. Pyridinderivate nach Anspruch 1, worin A Alkylen mit 1-5 C-Atomen, B und D gleich oder verschieden sind und eine Einfachbindung oder Alkylen mit 1-5 C-Atomen, Z eine Einfachbindung, Äthynylen oder eine Gruppe der Formel
    -C-—=C-,
    worin A Alkylen mit 1-5 C-Atomen, B eine Einfachbindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder Alkylen mit 1-5 C-Atomen, D eine Einfachbindung oder Alkylen mit 1-5 C-Atomen und E eine Gruppe der Formel oder wobei R6 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeutet, Z eine Einfachbindung, Äthynylen oder eine Gruppe der Formel
    -C--== C-,
    R2
    R3
    R1 eine Gruppe der Formel -COOR4, wobei R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-12 C-Atomen bedeutet, R5 Alkyl mit 1-4 C-Atomen und E eine Gruppe der Formel
  4. 4. Pyridinderivate nach Anspruch 1, worin A Alkylen 25 mit 1 oder 2 C-Atomen darstellt.
  5. 5. Pyridinderivate nach Anspruch 1 oder 4, worin B eine Einfachbindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet.
  6. 6. Pyridinderivate nach einem der Ansprüche 1-5, worin Z eine Einfachbindung oder eine Gruppe der Formel
    30
    -C=C-
    R2 R3
    darstellt.
    35
  7. 7. Pyridinderivate nach einem der Ansprüche 1 und 4-6, worin E eine Gruppe der Formel darstellt.
    45
  8. 8. Pyridinderivate nach einem der Ansprüche 1 und 4-7, worin der Benzolring durch A in 4-Stellung und durch R6 in 3-Stellung oder umgekehrt substituiert ist.
    ,6
    wobei R2 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen, R3 Wasserstoff, Brom, Chlor oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen, das Symbol eine Einfach- oder Doppelbindung bedeuten, wobei das Kohlenstoffatom am R2 am B gebunden ist und das Kohlenstoffatom am R3 am D gebunden ist, R1 eine Gruppe der Formel -COOR4 oder -COSR4, wobei R4 Wasserstoff, Alkyl mit 1-12 C-Atomen, Aralkyl mit 7-13 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 4-7 C-Atomen, gegebenenfalls substituiert durch mindestens ein Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder gegebenenfalls durch mindestens ein Halogen, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy oder Alkylthio mit 1-4 C-Atomen, Nitro oder Phenyl substituiertes Phenyl bedeutet, und worin R5 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen, unter der Voraussetzung, dass wenn B Sauerstoff oder Schwefel darstellt, Z eine Einfachbindung und D Alkylen mit 1-5 C-Atomen bedeuten, darstellen, wobei jedoch die Verbindungen 3-[2-(2-Pyridylmethyl)phenyl]acrylsäure und 3-[2-(2-PyridyImethyl)-phenyl]propionsäure ausgeschlossen sind, sowie nicht-toxische Säureadditionssalze davon und wenn R1 Carboxy oder Thiocarboxy bedeutet, nicht-toxische Salze davon.
  9. 9. Pyridinderivate nach einem der Ansprüche 1-8, worin der Benzolkern durch A in 3- oder 4-Stellung substituiert ist. so 10. (E)-2-Methyl-3-[4-(3-pyridyImethyl)phenyl]-acryl-säure als Verbindung nach Anspruch 1.
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